Lernziele Toxikologie

1. Was ist Toxikologie? Was sind toxischeReaktionen? Wie wird die Giftigkeit von Stoffenund ihr Gefahrenpotential ermittelt?

2. Welche generellen Grundsätze gelten für dieTherapie von Vergifteten? Toxische Syndrome.Einsatz und Wirkung spezifischer Antidote.

Selbststudium:

3. Spezielle Toxikologie: Vergiftungsbilder undWirkungsmechanismen ausgewählter Gruppenspezieller Giftstoffe gemäss Substanzenliste(Schwermetalle, Gase, Lösungsmittel,Insektizide Pflanzenschutzmittel, Naturstoffe)und Grundzüge stoffspezifischer Therapie.

InternetToxikologische Informationen (deutsch)www.toxi.chwww.giftinfo.uni-mainz.de

Tutorium (englisch)

sis.nem.nih.gov/Tox/Tox Tutor.html

Definition

Toxikologie ist die Wissenschaft von denschädlichen Wirkungen chemischer Substanzenauf den lebenden Organismus

Deskriptive ToxikologieMechanistische ToxikologieRegulatorische Toxikologie

Toxikologie

Arzneimittel-Toxikologie

'gewerbliche'Toxikologie

Kenntnis des toxischenPortentials eines Pharmakonsist eine Voraussetzungfür die Zulassung(Vermarktung).

Kenntnis des toxischenPotentials ist eine Grund-lage für die Risiko-abschätzung.

Malariamorbidität vor und nach Bekämpfungmit DDT

Türkei 1950

1969

1'188’969

2’173

Italien 1945

1968

411’602

37

Rumänien 1948

1969

338’198

4

Ceylon 1946

1961

1968/694 Jahre ohneDDT

2'800’000

110

2'500’000

0

100

Sicherheitsfaktor Dosislog

Wirkung %

Grenzwert NOEL

LOEL

Dosis-Wirkungskurve für einen toxischen Effekt und der Dosisbereich zurAbschätzung von Grenzwerten. NOEL = No Observed Effect Level, LOEL = LowestObserved Effect Level

Grenzwerte

MAK = Maximale ArbeitsplatzKonzentration

MIK = Maximale ImmissionsKonzentration

BAT = Biologischer ArbeitsstoffToleranzwert

ADI = Acceptable Daily Intake

TRK = Technische RichtKonzentration

NOEL

Sicherheitsfaktor= 'zulässige Höchstmenge'

Typen toxischer Reaktionen

Reaktionstyp Beispiel

Allergische Reaktion Penicillin, Nickel

Idiosynkratische Reaktion Succinylcholin

Sofortreaktion Nikotin, Benzol

Verzögerte Reaktion Diethylstilöstrol,Asbest

Chronische Reaktion Benzol

Reversible Reaktion Schlafmittelüberdosis

Irreversible Reaktion Karzinogenese

Lokale Reaktion Verätzung

Systemische Reaktion Bleivergiftung

Mechanismen Toxischer EffekteVerstärkung der pharmakologischen Wirkung (z.B.Hypnotika)

Pathologische Wirkung ohne direkten Bezug zurpharmakologischen Wirkung (z.B. Paracetamol)

Genotoxische Wirkung (z.B. DNS Effekte durchTumorchemotherapeutika)

Organspezifität

Systemische Toxizität trifft in abnehmender Häufigkeit

ZNSHerz-KreislaufHämatopoetisches System, BlutInnere OrganeHautMuskel-Knochen

Auf

wan

d

ZeitWochen Monate Jahre

akute Toxizität Mutagenizität

Pharmakokinetik

Reproduktiontoxizität

chronische Toxizität

Karzinogenizität

Grundmuster der Strategie von ToxizitätsprüfungenVerhältnis von Dauer und akkumulativen Aufwand

Toxizität bei wiederholter Verabreichung

(nach Forth et al. Allg. u. Spez. Phatrmakologie und Toxikologie, 8. Aufl. 2001)

Die Testung der Toxizität am Tier beruht auf zweiGrundannahmen:

1. Der Effekt einer toxischen Substanz imTierversuch tritt in ähnlicher Form auch beimMenschen auf.

2. Die Exposition des Versuchstiers gegen hoheKonzentrationen der potentiell toxischenSubstanz ist eine notwendige und geeigneteMethode um eine mögliche Gefährdung desMenschen zu entdecken.

Kon

zent

ratio

n am

Rez

epto

r (c

)

Einwirkungszeit (t)

Habersche Regel: c x t = W = const.

Bereich gleichstarker Wirkung

Kon

zent

ratio

n am

Rez

epto

r (c

)

Einwirkungszeit (t)

Habersche Regel: (c-e) x t = W = const.

Bereich gleichstarker Wirkung

Schwellenkonzentration (e)

Modifiziert nach Forth et al. 7. Aufl. 1996

Mögliche Ursachen für die Nichtübertragbarkeitvon Befunden an Tieren auf den Menschen:

• Arzneimittelwirkung kann am Tier schlecht beobachtetwerden (z.B. psychische Effekte)

• Unterschiedlicher Arzneimittelstoffwechsel

• Das Ereignis tritt sehr selten auf

• Immunologische Unterschiede

Die Arzneimittelwirkung tritt erst nach sehr langerchronischer Verabreichung auf

Therapie von Vergiftungen

1. Aufrechterhaltung der Vitalfunktionen

2. Primärdekontamination (Hemmung der Absorption,Beschleunigung der Elimination mit einfachen Mitteln)

3. Sekundärdekontamination (wie 2., IntensivmedizinischeMassnahmen)

4. Spezifische Antidote (falls indiziert)

5. Weitere symptomatische Massnahmen

Spezifische Dekontamination

Erfordert Informationen über

Verteilungsvolumen(hohes Vd = ungeeignet für Hämodialyse)

Clearance(überwiegend hepatische Metabolisierung = ungeeignet fürforcierte Diurese)

Toxikodynamik (Dosis-Wirkungskurve)

Fehler bei der Erstbehandlung vonVergifteten

• Unterdosierung von Aktivkohle(mindestens 50 g, keine Kohletabletten geben!)

• Behandlung von Säure- und Laugenvergiftungendurch Neutralisation

• Magenspülung bei Vergiftung mit flüchtigenKohlenwasserstoffen (Benzin) oder mitSäuren/Laugen

• Auslösen von Erbrechen durch Seifenwasser,hypertone Salzlösung oder mechanischen Reiz

• Gabe von öligen Abführmitteln (Rizinus)

• Gabe von Stimulantien (‚Analeptika’) beiBewusstseinstrübung (Gefahr vonKrampfanfällen)

Die häufigsten toxischen Syndrome

Symptome Auslöser

SympathomimetischesSyndrom

Wahnvorstellungen,Tachykardie, Hypertension,Hyperpyrexie, Schwitzen,Mydriasis. In schwerenFällen: Krampfanfälle,Hypotension, Herzarrhytmien

Kokain, Amphetaminund Derivate,‚Grippemittel’ mitEphedrin u.ä.,Koffein, Theophyllin.

Cholinerges Syndrom Verwirrtheit, Muskelschwäche,Speichelfluss, Harn- undStuhlinkontinenz, Magen-Darmkrämpfe, Erbrechen,Schwitzen, Muskelzuckungen,Lungenödem, Miosis,Bradykardie oder Tachykardie,Krampfanfälle

Insektizide,Physostigmin,Edrophonium,Pilzvergiftungen

AnticholinergesSyndrom

Delir, verwaschene Sprache,Tachykardie, trockene,gerötete Haut, Mydriasis,erhöhte Temperatur,Harnverhaltung, verminderteDarmgeräusche,Krampfanfälle,Herzrhythmusstörungen

Antihistaminika,Anti-ParkinsonMedikamente,Atropin, Scopolamin,Antipsychotika,Antidepressiva,Spasmolytika,mydriatischeAugentropfen,Muskelrelaxantien,vielePflanzeninhaltsstoffe(z. B. Tollkirsche,Stechapfel,Fliegenpilz

Opiat-, Sedativa-,Alkoholsyndrom

Koma, Atemdepression,Miosis, Hypotension,Bradykardie, Hypothermie,

Narkotika, Drogen,Barbiturate,Benzodiazepine,

Lungenödem, verminderteDarmgeräusche,Nadeleinstiche, manchmalKrampfanfälle

Alkohol, Clonidin

Mechanismen der Antidot Therapie

Antidot bindet und inaktiviert Toxin (z. B. Schwermetalle)

Antidot beschleunigt metabolische Umwandlung inuntoxisches Produkt (CN-)

Antidot blockiert Bildung eines toxischen Metaboliten(Methanol)

Antidot beschleunigt Ausscheidung (z. B. Bromide)

Antidot hat kompetitiven Effekt an spezifischenRezeptoren (CO, Opiate, Benzodiazepine)

Antidot blockiert Rezeptoren, die den toxischen Effektvermitteln (AChE-I)

Important novel findings in Toxicology

March 2007: It has been discovered that the enigmatic intracellular dioxinreceptor (AhR for arylhydrocarbon receptor) is a component of a novel cullin4B ubiquitin ligase complex (CUL4BAhR). AhR was previously known as asequence-specific transcription factor. It was also known that AhR ligandsmodulate sex hormone signalling, both positively and negatively. Howeverpart of their mode of action could not be explained by alterations oftranscriptional activity. This new work addresses the non-genomic actions ofAhR-ligand complexes. The ubiquitin-proteasome system regulates selectiveprotein degradation, in which the E3 ubiquitin ligases determine targetspecificity. Ubiquitin ligase activity of this CUL4B complex and also itsassembly are dependent on the AhR ligand. The ligand-activated AhR acts asan adaptor component that targets sex steroid receptors for degradation.(Nature, 446, 562, 2007)

Indikation, Anwendung und Wirkungsweise der Antidota

Substanz Indikation Wirkung

Aktivkohle "Universales Antidot" zur Bindung vieler Noxen 1. Verhinderung der Absorption2. bei wiederholter Gabe: Erhöhung der nichtrenalen Clearance

Atropin Phosphorsäureester- und Carbamatvergiftung Blockierung der muskarinartigen Wirkungen an denparasympathischen Nervenendungen

Nikotinvergiftung Antagonismus an den Muskarinrezeptoren

Digitalisvergiftung Bekämpfung der Bradykardie und der AV-Über-leitungsstörungen

Prämedikation Hemmung der vascovagalen Reflexe

Biperiden Extrapyramidale Symptomatik z.B. bei Neuroleptika-, Zentral anticholinerg mit geringen peripheren para-Antihistaminika- und Antiemetikaintoxikationen sympatholytischen Eigenschaften

Calcium Vergiftung mit Calciumkanalblockern Erhöhung der intrazellulären Calcium-Konzentrationüber nicht blockierte Calciumkanal-Subtypen

Vergiftungen mit Ethylenglykol, Fluoriden und Oxalsäure Therapie der Hypokalzämie

Flusssäure-Verätzungen Bindung der Fluorid-Ionen

Calcium-dinatrium-EDTA Blei- und andere Schwermetallvergiftungen Chelatbildung durch Austausch von Ca gegenVergiftung mit Radionukleiden Metall-Ionen

Calciumgluconat-Hydrogel Flusssäure-Verätzungen Bindung der Fluorid-Ionen

INHALTSSTOFFE BAKTERIELLER GIFTE ALSEXPERIMENTELLE WERKZEUGE

FÜR PHARMAKOLOGISCHE UND PHYSIOLOGISCHEFORSCHUNG

ZIELSTRUKTUR TOXIN EFFEKT

Gs Proteine Choleratoxin irreversibleAktivierung

Gi/o Proteine Pertussistoxin irreversibleInaktivierung

Rho-, Rac-, Cdc42-Proteine

Clostridientoxine(C3, difficile A, B)

Inaktivierung,Zerstörung desZytoskeletts

Aktin C. botulinum C2 Toxin Hemmung derPolymerisation,Zerstörung desZytoskeletts

SynaptischeTransmission

BotulinustoxineTetanustoxine

enzymatischeSpaltung synaptischerProteine, Blockadeder Neurotransmitter-freisetzung