Lothar Gail· Hans-Peter Hortig (Hrsg.)

Reinraumtechnik

Springer-Verlag Berlin Heidelberg GmbH

L. Gail· H.-P. Hortig (Hrsg.)

Reinraumtechnik

Mit 245 Abbildungen

Springer

Dr. Lothar Gail Siemens Axiva GmbH & Co. KG Industriepark Hochst, G 810 65926 Frankfurt/Main

Prof. Dr. Hans-Peter Hortig Wickerer Weg 8 65795 Hattersheim

Die Deutsche Bibliothek - CIP-Einheitsaufnahme Reinraumtechnik / Hrsg.: Lothar Gail ; Hans-Peter Hortig.

(VDI-Buch) ISBN 978-3-662-09735-9 ISBN 978-3-662-09734-2 (eBook) DOI 10.1007/978-3-662-09734-2

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© Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2002 Urspriinglich erschienen bei Springer-Ver1ag Berlin Heidelberg N ew York 2002 Softcover reprint of the hardcover 1 st edition 2002

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Einfiihrung

Wie schlitzt man einen Arbeitsplatz vor Kontamination durch die Umgebung? Wie schlitzt man ihn vor luftgetragenen Partikeln, vor Mikrokontamination? Die Antwort, die W. Whitfield von der Sandia Corporation in den sechziger Jahren auf diese Fragen gab, wurde unter dem Begriff des "Laminar flow" bekannt und markiert bis heute den Einstieg in die moderne Reinraumtech­nik.

Die Entwicklung ist dabei nicht stehengeblieben. Innerhalb von weniger als drei Jahrzehnten ist aus dies em Ansatz eine Technologie hervorgegangen, die den Aufstieg neuer, bedeutender Industrien ermoglicht hat. Ohne feste Anbindung innerhalb der angewandten Technik ist ein Fachgebiet entstan­den, das binnen kurzem zum Synonym technischen Fortschritts geworden ist, ein Gebiet mit einer Vielzahl von Teilaufgaben und Anwendungen, das nicht mehr leicht zu liberblicken ist.

Was ist neu an der Reinraumtechnik? Was macht ihre Bedeutung aus? Man hatte gelernt, dass empfindliche Prozesse der Pharmazie und der Mikro­elektronik nur dann mit der gewiinschten Sicherheit und Ausbeute durchzu­flihren sind, wenn es gelingt, Mikrokontaminationen unterschiedlicher Art vom Prozess fernzuhalten.

Die Reinraumtechnik erweiterte die klassischen Aufgaben der Hygiene auf jede Art von Mikrokontamination - partikulii.rer und molekularer Natur. Aus dieser Erweiterung folgten neue Fragen: Welche Kontaminationsquellen sind zu beachten? Welch en Einfluss haben sie einzeln und gemeinsam auf das Pro­zessgeschehen? Wie lassen sich einzelne Kontaminationsmechanismen be­herrschen? Wie werden Kontaminationen analytisch bestimmt? Wie emp­findlich sind die Analysenverfahren?

Anfangs vorwiegend zur Uberprlifung von Reinraumen eingesetzt, be­wahrten sich Streulicht-Partikelzahler bald auch als optimale Systeme zur Uberprlifung der Leckdichtigkeit von Hochleistungs-Schwebstofffiltern. Als hochempfindlic.he on-line-Methode setzt man die Partikelmesstechnik inzwi­schen aber auch zunehmend ein, urn Reindiume und Arbeitszonen kontinu­ierlich zu liberwachen.

Schon die prazise Definition und Analytik von Mikrokontamination kann extrem aufwendig sein und wesentliche Konsequenzen flir die gesamte Pro­zessflihrung haben. Die Spezifikation von Anforderungen an die Beherr­schung der Mikrokontamination wird deshalb zu Recht als die zentrale Auf­gabe der Reinraumplanung angesehen.

VI Einfiihrung

Bei der Definition von Reinraum-Speziflkationen geht es immer auch urn den Gesichtspunkt der Wirtschaftlichkeit. Zur optimalen Spezifikation gehOrt somit vor allem, dass die Anforderungen flir jede der einzelnen Kontamina­tionsquellen richtig'verstanden und umgesetzt werden und eine Gesamtlo­sung fUr die Vielfalt an Kontaminationsfaktoren erreicht wird! Aus einer zunachst fest mit der Raumlufttechnik verbundenen Reinraumtechnik ist dabei langst ein Partner fUr die Prozessentwicklung geworden, und zwar immer da, wo die Prozessumgebung einen kritischen Qualitatsfaktor dar­stellt. Die luftgetragene Kontamination hangt eben nicht alleine von der Qua­litat der raumlufttechnischen Anlagen ab, sondern ebenso yom Personal, von der Personalbekleidung, von Transportvorgangen und Produktionseinrich­tungen.

Die verbesserte Abgrenzung kritischer Bereiche hangt schlieBlich auch eng mit dem Energieverbrauch von Reinraumanlagen zusammen. Das BemUhen urn die Senkung der Betriebskosten fUhrt schon seit Jahren zur schrittweisen Ablosung der traditionellen Konzepte zentraler Raumlufttechnik. Wo es nicht primar urn die thermodynamische, sondern urn reinraumtechnische Luftbe­handlung geht, bietet die dezentrale Luftbehandlung erhebliche Vorteile. In der Form von Filter-Fan-Modulen stehen dafUr inzwischen optimierte Syste­me zur VerfUgung.

Zu den traditionellen Arbeitsgebieten der Reinraumtechnik kommen ste­tig neue hinzu. Man strebt nach weiter verbesserten Umgebungsbedingun­gen, d. h. wirksamerem Schutz vor den EinflUssen von Personaltatigkeit und Raumumgebung. Diese Trends fUhren folgerichtig zu Reinraumkonzepten mit zusatzlichen Barrieren zwischen dem Personalbereich und dem Prozess­bereich. Die neuen Minienvironments und Isolatoren flihren zu vedinderten Fertigungslinien und erfordern Anpassungen im Bereich der technischen GebaudeausrUstung sowie der Gebaudearchitektur.

Bei der Bewertung prozessspezifischer Kontaminationsrisiken gelangt man in vielen Fallen zu dem Ergebnis, dass das groBte Kontaminationsrisiko nicht einmal yom Reinraum selbst, sondern yom Kontakt des Produkts mit gasfor­migen und flUssigen Medien ausgeht. Die Anforderungen an jedes dieser Medien werden analog zum Reinraumkonzept spezifiziert: Anlagen, Kompo­nenten, Werkstoffe, Reinigungsverfahren, PrUf-, Abnahme- und "Oberwa­chungsverfahren. Die Komplexitat derartiger Systeme lasst nur in Ausnahme­fallen die Untersuchung einzelner Kontaminationsfaktoren zu.

Ein weiterer Schritt in neue Arbeitsgebiete ergibt sich mit dem fUr die Mikroelektronik wichtigen Thema der Beherrschung molekularer Kontami­nation. Die Forderung etwa, die Kontamination der Raumluft durch organi­sche Verbindungen zu begrenzen, fUhrt zu der Forderung, samtliche Bau- und AusrUstungsmaterialien auf die Freisetzung organischer Verbindungen hin zu Uberpriifen.

Die gleiche Technik, die einen besonders wirksamen Schutz des Prozessbe­reichs bietet, lasst sich auch zum Schutz der Umgebung und des Personals nutzen. Die neuen Barrieretechniken der Reinraumtechnik ermoglichen Arbeitsbereiche, die zum Raum hin offen und dennoch wirksam geschUtzt sind. Andere Systeme ermoglichen, die Vorteile der Isolatortechnik sogar mit

Einflihrung VII

kontinuierlichem Produktfluss zu verbinden. Beides kommt nicht nur dem Produktschutz sondern auch dem Arbeitsschutz zugute.

Mit der Erweiterung ihrer AufgabensteIlungen zeigt die Reinraumtechnik wichtige ParaIlelen zur Hygiene. Unter dem Begriff der Good Manufacturing Practices (GMP) strebt man danach, aIle EinflussgroBen zu kontrollieren, die fur die Absicherung einer bestimmten Produktqualitat relevant sind. Ein sol­ches Konzept ist nicht auf die HersteIlungsablaufe beschrankt, sondern soIl mit dem Material- und Personalfluss, dem Schleusenkonzept, der Personal­ausrustung und Personalschulung aIle qualitatsrelevanten Funktionen erfas­sen.

Wie integriert man samtliche Teilfunktionen reinraumtechnischer Syste­me? Wie wird sichergesteIlt, dass eine Anlage mit einer Vielzahl qualitatsbe­stimmender Funktionen den festgelegten Prozessanforderungen und dem Stand der Technik entspricht, wenn sie zum Betrieb freigegeben wird? Die Qualifizierungskonzepte der Reinraumtechnik mussen bereits in der Kon­zeptphase fur jede Neuanlage greifen und uber Planung, Bau und Inbetrieb­nahme bis zum Nachweis der fortlaufenden Ubereinstimmung mit den fest­gelegten Leistungsmerkmalen fortgefuhrt werden. Die Absicherung von Qualitat im subvisueIlen Bereich erfordert eigene Konzepte, und die Erfah­rungen mit diesen Konzepten zeigen, wie die ProzesskontroIle auf Kosten der ProduktkontroIle dabei stan dig an Bedeutung gewinnt.

Die enge Verbindung von Reinraumtechnik und GMP wird auch durch die Aufnahme reinraumtechnischer Speziftkationen in einschlagige prozesso­rientierte GMP-Regelwerke belegt, wie die GMP-Regelwerke europaischer und US-amerikanischer Behorden fur die Sterilproduktion. Reinraumtechni­sche Normen, etwa fur die Raumklassifizierung, werden herangezogen, urn Basisanforderungen fur die GMP-gerechte Produktion von Arzneimitteln zu definieren.

Reinraumkonzepte werden demnach auch innerhalb der Pharmazie genutzt, urn Prozessanforderungen zu definieren. Die Nachteile einer solchen Integration durfen dabei nicht ubersehen werden. In den prozessorientierten Regelwerken wird zwar noch auf die einschlagigen Reinraumregelwerke ver­wiesen, bei der Spezifikation reinraumtechnischer Anforderungen weicht man jedoch von dem ab, was innerhalb der Reinraumtechnik als Stand der Tech­nik gilt. So entsteht hier durch mangelhafte Anwendung ein wachsender Kor­rektur- und Deregulierungsbedarf. Die Fachgremien der Reinraumtechnik haben diese Mangel erkannt und sind diesbezuglich tatig geworden. Das internationale Normungsprojekt ISO/TC 209 arbeitet mit groBem Druck daran, weltweit akzeptierte Grundregeln der Reinraumtechnik zu ersteIlen. Elemente dieses Projekts sind nicht nur ein verbessertes Klassifizierungssys­tern fur die Partikelkontamination der Luft, sondern ebenso die Beherr­schung der Biokontamination nach dem HACCP-Konzept, die Reinraum­Messtechnik, Planung sowie Bau und Betrieb von Reinraumanlagen.

Das Spektrum der hier behandelten Themen zeigt die Entwicklung der Reinraumtechnik von der Losung einzelner Kontaminationsprobleme zu umfassenden Technologiekonzepten hin. In dem MaBe, wie deutlich wird, dass die Fortschritte der Anwender nicht mehr von einzelnen Verbesserungen

VIII Einfiihrung

abhangen, sondern von Gesamtkonzepten, die aIle Werkzeuge der Reinraum­technik beinhaIten, formiert sich auch eine industrielle Infrastruktur, die eben diese Konzepte aIs Dienstleistung anbietet.

In der vorliegenden Schrift wird versucht, aIle wichtigen Teilgebiete und Methoden der Reinraumtechnik darzustellen, urn dem Anwender die Orien­tierung innerhalb dieses innovativen Arbeitsgebietes zu erleichtern. Das Ziel dieses Buches ist, dem Leser aus der Hille von Teilgebieten genau das Spek­trum an Informationen aufzubereiten, das er flir den Bau und Betrieb von Reinraumanlagen braucht und das ihm hilft, Reinraumprozesse mit der ange­strebten QuaIitat und Sicherheit zu betreiben. Das Buch versteht sich damit eher als Orientierungshilfe denn aIs Lehrbuch und richtet sich damit an Rein­raumpraktiker aller Fachrichtungen.

Frankfurt, Hattersheim September 2001

Lothar Gail Hans-Peter Hortig

Inhaltsverzeichnis

1 Systeme und Konzepte der Reinraumtechnik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 HANS-PETER HORTIG

1.1 Historie .............................................. 1 1.2 Heutige Reinraumsysteme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 1.3 Integrales Beliiftungskonzept ............................ 12

Literatur ............................................. 18

2 Integrales Reinheitssystem ................................. 19 JOCHEN SCHLIESSER, DIETER WERNER

2.1 Einleitung - Anwendungsbereiche ....................... 19 2.2 Definition ............................................ 20

2.2.1 Integrales Reinheitssystem ......................... 20 2.2.2 Produktumgebung ................................ 20

2.3 Reinheit in der Produktumgebung ....................... 21 2.4 Ursachen, Anforderungen und Ziele ...................... 22 2.5 Beispiele ausgefiihrter Integraler Reinheitssysteme .......... 25 2.6 Vorgehensweise zur Auslegung und Realisierung ........... 26 2.7 Beispiele durchgefiihrter Anpassungen .................... 28

2.7.1 Stromungstechnische Anpassung .................... 28 2.7.2 Thermische Anpassung ........................... 29 2.7.3 Anpassung der Produktiibergabe ................... 29 2.7.4 Anpassung der Arbeitsplatzanordnung .............. 30 2.7.5 Wirtschaftliche Anpassung ........................ 31 Literatur ............................................. 34

3 Physikalische Grundlagen gasgetragener partikularer Kontaminationen .............................. 35 HEINZ FIfiAN, ANDREAS TRAMPE

3.1 Problemstellung ....................................... 35 3.2 Partikelquellen ........................................ 36

3.2.1 Dispergierung ................................... 36 3.2.2 Zerkleinerung ................................... 36 3.2.3 Nukleation (Gasquellen, Gas/Partikelumwandlung) .... 37 3.2.4 Kondensation (Partikelwachstum) ................... 37 3.2.5 Koagulation (PartikellPartikelumwandlung) .......... 38

X Inhaltsverzeichnis

3.3 Partikeleigenschaften .................................. 39 3.3.1 PartikelgroBe und Form ........................... 39 3.3.2 Verteilungen ..................................... 42 3.3.3 Bewegung von Partikeln in Gasen ................... 46 3.3.4 Partikelbewegung aufgrund der Gravitation .......... 51 3.3.5 Partikelbewegung im elektrischen Feld ............... 52 3.3.6 Partikelbewegung im thermischen Feld .............. 54

3.4 Anwendungen ........................................ 54 Literatur ............................................. 55

4 Partikelmesstechnik....................................... 57 CHRISTOPH HELSPER

4.1 Einleitung ............................................ 57 4.2 Obersicht fiber die verwendeten Partikelmessverfahren ...... 58 4.3 Optische Partikelzahler ................................. 60

4.3.1 Physikalische Grundlagen .......................... 60 4.3.2 Funktionsprinzip und Autbau ...................... 62 4.3.3 Verfahrensmerkmale und Fehlerquellen .............. 67 4.3.4 Funktionskontrolle und Kalibrierung . . . . . . . . . . . . . . . . . 69

4.4 Probenahme, Transport und Verdfinnung .................. 72 4.5 Erzeugung von Prfifaerosolen ........................... 78

Literatur ............................................. 81

5 Reinraumtechnische Schutzkonzepte ......................... 83 RUDIGER DETZER

5.1 Allgemeines .......................................... 83 5.2 Partikelausbreitung bei Mischstromungen ................. 83 5.3 Partikelausbreitung in turbulenzarmen

Verdrangungsstromungen ............................... 85 5.3.1 Wirbelschleppen hinter bewegten Korpern .. . . . . . . . . . . 88 5.3.2 Turbulente Austauschbewegungen ................... 88 5.3.3 Stromungsvorgange an luftundurchlassigen Storstellen . . . 90 5.3.4 Stromungsvorgange an RaumumschlieBungsflachen .... 91 5.3.5 Einfluss der Abluftentnahme auf die Luftstromung ..... 92 5.3.6 Konvektionsstromung an Warmequellen . . . . . . . . . . . . . . 96 Literatur ............................................. 100

6 Luftfiltration............................................. 10 1 BERTHOLD FORSTER, DIETER SCHROERS

6.1 Einleitung ............................................ 101 6.2 Luftfilter-Systeme ..................................... 102 6.3 Autbau von Faserfiltern ................................ 103

6.3.1 Faserfiltermedien ................................ 103 6.3.2 Filterelemente ................................... 105

6.4 Einsatz und Auswahl von Faserfiltern ..................... 110

Inhaltsverzeichnis XI

6.5 Filterklassifizierung und Filterprufverfahren ............... III 6.5.1 Grob- und Feinstaubfilter .......................... III 6.5.2 Schwebstofffilter ................................. 114

6.6 Filtertheorie im Vergleich zum Experiment ................ 116 6.6.1 Mikroskopisches Filterverhalten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 117

6.6.1.1 Diffusion ................................. 118 6.6.1.2 Sperreffekt ............................... 119 6.6.1.3 Tragheit .................................. 119

6.6.2 Druckverlust des Faserfiltermediums ................ 120 6.6.3 Abscheidevermogen des Faserfiltermediums .......... 123

6.7 Betriebsverhalten von Luftfiltern ......................... 126 Literatur ............................................. 126

7 Reinraumanlagen fur Mikroelektronik und Pharma ............ 129 MANFRED RENZ

7.1 Einleitung ............................................ 129 7.2 Reinraumanlagen fur die Halbleiterfertigung .............. 130

7.2.1 Grundlagen ..................................... 130 7.2.2 Gebaude- und Reinraumkonzepte ................... 133 7.2.3 Umluftsysteme ................................... 138

7.2.3.1 Umluftgerate .............................. 138 7.2.3.2 Ruckluftschacht mit integriertem

Axialventilator . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 139 7.2.3.3 Filter-Ventilator-Einheiten .................. 140 7.2.3.4 Vergleich der Umluftsysteme ................ 144

7.2.4 AuBenluftversorgung.............................. 145 7.2.4.1 AuBenluftfilterung ......................... 146 7.2.4.2 AuBenlufterwarmung ...................... 147 7.2.4.3 AuBenluftkuhlung ......................... 148 7.2.4.4 Befeuchtung .............................. 148 7.2.4.5 Ventilatorbauteil .......................... 149 7.2.4.6 Einbindung ins Gebaude .................... 149

7.2.5 Prozessfortluftsystem ............................. 150 7.3 Reinraumanlagen fur die Pharmaindustrie ................. 154

7.3.1 Grundlagen ..................................... 154 7.3.2 Anlagenkonzepte ................................. 157

7.3.2.1 Raumluftversorgung durch AuBenluft ......... 157 7.3.2.2 Mischluftanlagen .......................... 158 7.3.2.3 Umluftanlage mit getrennter

AuBenluftversorgung ....................... 159 7.3.2.4 Filter-Ventilator-Einheiten . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 159

7.3.3 Druckhaltung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 161 7.3.4 Reinraumkomponenten............................ 162

7.3.4.1 Decken................................... 163 7.3.4.2 Wande ................................... 164 7.3.4.3 Boden.................................... 165 Literatur ........................................ 167

XII Inhaltsverzeichnis

8 Isolatortechnik in der pharmazeutischen Industrie ............. 168 EDGAR SIRCH

8.1 Entwicklung der Isolatortechnik (1975-2000) . . . . . . . . . . . . . .. 168 8.2 Isolatoren fur das aseptische Arbeiten in der

Pharmafertigung und der Mikrobiologie . . . .. . .. . .. . . . . . . .. 174 8.2.1 Anforderungen an die Komponenten . . . . . . . . . . . . . . . .. 174

8.2.1.1 Die Isolatorhiille mit ihren Zugriffssystemen ... 175 8.2.1.2 Die logistischen Schnittstellen zum

Isolatorumfeld . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 177 8.2.1.3 Die Reinraumanlage mit integriertem Modul

zur Kaltsterilisation ........................ 182 8.2.1.4 Die Monitoring- und Dokumentationssysteme .. 185

8.2.2 Die isolatorgerechte aseptische Abfullanlage .......... 187 8.2.3 Werkstoffe im Isolator . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 189 8.2.4 Isolatortechnik fur die aseptische und

biotechnische Fertigung/Beispiele ................... 190 8.2.5 Beispiele fur Isolatoren in der Mikrobiologie .......... 193 8.2.6 Grunde fUr die Einfiihrung der Isolatortechnik ........ 198 8.2.7 BehOrdenforderungen ............................. 199 8.2.8 Validierung der aseptischen Fertigung ............... 200

8.3 Isolatoren in der SPF-Tierhaltung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 203 8.4 Isolatortechnik in der Produktion kleiner Mengen hoch-

wirksamer Arzneistoffe und der Handhabung gefahrlicher Substanzen ........................................... 205 8.4.1 Spezielle Anforderungen an Isolatoren ............... 205 8.4.2 Ausfuhrungsbeispiele fur Isolatoren zur Handhabung

hochwirksamer und toxischer Substanzen ............ 206 8.5 Normung............................................. 209

8.5.1 Isolatortechnik als Alternative zur konventionellen Reinraumtechnik in bestehenden Regelwerken ........ 209

8.5.2 Neue ISO-Norm 14644-7/Reinraummodule ........... 210 8.6 Definition pharmazeutischer Isolatoren ................... 210

Literatur ............................................. 211

9 Ver- und Entsorgung von Reinstmedien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 212 ANDREAS NEUBER, WAHIDI HASIB

9.1 Einleitung ............................................ 212 9.2 Reinstmedien in der Halbleiterindustrie ................... 214

9.2.1 Reinstwasser..................................... 214 9.2.1.1 Anwendung und Grundlagen ................ 214 9.2.1.2 Erzeugung ................................ 217 9.2.1.3 Verteilung ................................ 225 9.2.1.4 Qualifizierung und Oberwachung von

Reinstwasseranlagen ....................... 226 9.2.2 Prozesschemikalien ............................... 230

9.2.2.1 Anwendung und Grundlagen ................ 230 9.2.2.2 Versorgung ............................... 232

Inhaltsverzeichnis XIII

9.2.2.3 Qualifizierung und Oberwachung von Prozesschemikalienversorgungssystemen 235

9.2.3 Prozessgase...................................... 236 9.2.3.1 Anwendung und Grundlagen ................ 236 9.2.3.2 Versorgung ............................... 239 9.2.3.3 Qualifizierung und Oberwachung von

Prozessgasversorgungssystemen . . . . . . . . . . . . .. 245 9.2.4 Andere Prozessmedien ............................ 246

9.2.4.1 Druckluft ................................ 246 9.2.4.2 Prozesskuhlwasser ......................... 247 9.2.4.3 Prozesswasser und Trinkwasser .............. 248 9.2.4.4 Vakuum ................................. 248

9.2.5 Entsorgung und Behandlung von Abwasser und Prozesschemikalien ............................... 249

9.2.6 Entsorgung und Behandlung von Abluft ............. 249 9.2.7 Space Management ............................... 251 9.2.8 Qualitatsmanagement bei der Installation

von Reinstmediensystemen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 251 9.3 Reinstmedien in der pharmazeutischen Industrie ........... 253

9.3.1 Pharmawasser ................................... 253 9.3.1.1 Anwendung und Grundlagen ................ 253 9.3.1.2 Wasser fur Injektionszwecke (Aqua ad

iniectabilia, WFI) .......................... 253 9.3.1.3 Gereinigtes Wasser (Aqua purificata, AP) ...... 254 9.3.1.4 Aufbereitetes Wasser ....................... 255 9.3.1.5 Trinkwasser............................... 255 9.3.1.6 Verunreinigungen und Kontaminationen ...... 255

9.3.2 Wasseraufbereitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 255 9.3.2.1 Vorbehandlung ............................ 257 9.3.2.2 Wichtige Aufbereitungsverfahren ............. 258 9.3.2.3 Verteilsysteme............................. 261 9.3.2.4 Monitoring und Qualitatskontrolle ........... 263

9.3.3 Dampf . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 266 9.3.4 Andere Prozessmedien in der pharmazeutischen

Industrie ....................................... 266 9.4 Ausblick und Trends ................................... 267

Literatur ............................................. 267

10 Luftgetragene Molekulare Verunreinigungen (Airborne Molecular Contamination - AMC) .................. 270 KLAUS KOMMERLE, MARTIN SCHOTTLER

10.1 Motivation, Definitionen ............................... 270 10.2 Typische Konzentrationen, Spezifikationen und Grenzwerte .. 272 10.3 Quellen molekularer Kontamination ..................... 278

10.3.1 AuBere Quellen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 278 10.3.1.1 AuBenluft .............................. 278 10.3.1.2 Fabrikabluft ........................... 280

XIV Inhaltsverzeichnis

10.3.2 Quellen im Gebaude . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 281 10.3.3 Zusammenfassende Beurteilung von Kontamina­

tionsquellen fiir die Halbleiterproduktion . . . . . . . . . .. 284 10.3.4 Berechnung der stationaren Kontaminations-

konzentration im Reinraum . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 285 10.4 Testmethoden zur Bestimmung der Ausgasung

von Materialien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 286 10.4.1 Methodeniibersicht ............................. 286 10.4.2 Bestimmung der Ausgasung von Materialien auf

relevanten produktspezifischen Oberflachen . . . . . . . .. 286 10.4.3 Bestimmung der Ausgasung unter

Vakuumbedingungen ............................ 287 10.4.4 Bestimmung der Ausgasung unter

atmospharischen Bedingungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 287 10.5 Filtrationssysteme fiir AMC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 288

10.5.1 Abscheideverfahren auf Filterbasis . . . . . . . . . . . . . . . .. 288 10.5.2 Abscheideverfahren aufWascherbasis .............. 291 Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 293

11 Hygiene und Schulung ..................................... 295 DIETRICH KRUGER

Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 305

12 Textile Reinraumbekleidung ................................ 307 CARSTEN MOSCHNER, MONIQUE SLAGHUIS

12.1 Einleitung und Problemstellung ......................... 307 12.2 Kriterien zur Auswahl eines Reinraumgewebes ............ 310

12.2.1 Partikelriickhaltevermogen gegeniiber luftgetragenen Partikeln . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 310

12.2.2 Partikelmigrationsverhalten ...................... 311 12.2.3 Abriebfestigkeit/Aufrauneigung ................... 311 12.2.4 Elektrostatisches Verhalten ....................... 312 12.2.5 Tragephysiologische Eigenschaften . . . . . . . . . . . . . . . .. 314 12.2.6 Dekontaminierbarkeit ........................... 316 12.2.7 Sterilisierbarkeit ................................ 317

12.3 Konfektionstechnische Merkmale einer Reinraumbekleidung .. 317 12.3.1 Passform/Schnitt ............................... 318 12.3.2 Nahte ......................................... 318 12.3.3 Konfektionstechnische Hilfsmittel ................. 319 12.3.4 Sonderausstattungen ............................ 319

12.4 Das System Reinraumbekleidung inklusive der Reinraumzwischenbekleidung ....................... 319

12.5 Einweg- oder Mehrweg-Reinraumbekleidung? ............. 323 12.6 Reinraumbekleidung aus laminierten oder

beschichteten Materialien .............................. 324 12.7 Spezielle Ausriistungen fiir Reinraumgewebe .............. 325

Inhaltsverzeichnis XV

12.8 Reinigung und Reparatur textiler Reinraumbekleidung ..... 325 12.8.1 Dekontamination ............................... 326 12.8.2 Reinigungseinrichtungen ........................ 327 12.8.3 Reinigungsverfahren ............................ 327 12.8.4 Waschprozess .................................. 327 12.8.5 VorsortierunglVorkontrolle der Reinraumwasche

im Serviceunternehmen ......................... 328 12.8.6 Reparatur von Reinraumbekleidung ............... 329 12.8.7 Verpacken von ReinraumbekleidunglVersand ....... 330 12.8.8 Aufbewahrung von Reinraumbekleidung ........... 330 12.8.9 Bekleidungslogistik ............................. 330

12.9 Priifung der dekontaminierten Reinraumbekleidung ........ 331 12.9.1 Priifmethoden zur Bestimmung der Restkonta­

mination auf/in der Reinraumbekleidung sowie andere Bekleidungstests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 332 12.9.1.1 ASTM-F51 ............................. 332 12.9.1.2 ASTM-"Schnellmessmethode"............. 333 12.9.1.3 GTS-Stoff-Priif-System ................... 333 12.9.1.4 Helmke-Drum-Test ...................... 333

12.9.2 "Particle-Containment"-Test ..................... 335 12.9.3 Nachweis des Gesamtgehalts an extrahierbaren oder

fliichtigen Bestandteilen ......................... 335 12.10 Anhang ............................................. 336

Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 338

13 Produktionsmittel-Priifung auf Reinheitstauglichkeit ........... 344 UDO GOMMEL, JOCHEN SCHLIEfiER, ALEXANDER RAPP

13.1 Einleitung ........................................... 344 13.2 Motivation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 344 13.3 Fehlende Vergleichbarkeit der Kontaminations-

eigenschaften von Produkten ........................... 346 13.4 Vorgehensweise der Reinheitstauglichkeitsuntersuchungen . .. 347

13.4.1 SpezifIkationenauswahl .......................... 347 13.4.2 Definition der Reinheitstauglichkeit von

Produktionsmitteln ............................. 348 13.4.2.1 Reinheitstauglichkeit .................... 348 13.4.2.2 Reinraumtauglichkeit .................... 349

13.4.3 Vergleichbarkeit von Untersuchungsergebnissen 349 13.4.4 Unterschiede bei der Ermittlung der Reinraum-

tauglichkeit von Produktionseinrichtungen und Verbrauchsgiitern . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 350

13.5 Durchfiihrung der Reinraumtauglichkeitsuntersuchung von Produktionseinrichtungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 351

13.6 Aufdecken von Optimierungspotenzialen, Synergieeffekte einer Reinraumtauglichkeitsuntersuchung an Produktions-einrichtungen ........................................ 353

XVI Inhaltsverzeichnis

13.6.1 Statistische Analyse ............................. 354 13.6.2 Zeitaufgeloste Emissionsentwicklung mit Hilfe

von Life-Cycle-Tests ............................. 358 13.7 Durchfuhrung der Reinraumtauglichkeitsuntersuchung von

Verbrauchsgutern .................................... 360 13.7.1 Untersuchung der Reinraumtauglichkeit von

Verbrauchsgutern am Beispiel von Handschuhen ..... 361 13.7.1.1 Indirekte Nachweismethoden ............. 362 13.7.1.2 Direkte Nachweismethoden ............... 363

13.7.2 Prufstande zur Schaffung standardisierter Prutbedingungen ............................... 364 13.7.2.1 Prufstand mit Druck- und Scherkraft auf

Prufobjekt ............................. 364 13.7.2.2 Materialprufstand zur Ermittlung der Rein­

raumtauglichkeit von Verbrauchsgutern . . . .. 365 13.8 Zusammenfassung und Ausblick . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 367 Literatur ................................................. 368

14 Messtechnik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 370 MICHAEL AUST

14.1 Einleitung ........................................... 370 14.2 Richtlinien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 371 14.3 Durchfiihrung und Messtechnik ......................... 374

14.3.1 Visuelle Endkontrolle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 374 14.3.2 Bestimmung der Luftgeschwindigkeit und des

Luftvolumenstroms ............................ 375 14.3.3 Filterlecktest. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 376 14.3.4 Dichtigkeit der lufttechnischen Anlage,

des Deckensystems und des Raums ............... 377 14.3.5 Parallelitat und Stromungsrichtung ............... 379 14.3.6 Raumdruckverhaltnis ........................... 379 14.3.7 Reinheitsklasse. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 380 14.3.8 Partikelablagerung ............................ 380 14.3.9 Erholzeit (Recovery-Test) ....................... 381 14.3.10 Luftkeimzahl.................................. 382 14.3.11 Temperatur und relative Luftfeuchte .............. 382 14.3.12 Schalldruckpegel .............................. 383 14.3.13 Gebaudeschwingung ........................... 383 14.3.14 Beleuchtung .................................. 384 14.3.15 Bodenableitfahigkeit ........................... 384 14.3.16 Luftgetragene molekulare Kontamination .......... 384 14.3.17 Magnetische und elektrische Felder . . . . . . . . . . . . . .. 385 14.3.18 Dokumentation ................................ 385 14.3.19 Messsysteme .................................. 386 Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 386

Inhaltsverzeichnis XVII

15 Produktschutz und Arbeitsschutz ............................ 389 RAINALD FORBERT, LOTHAR GAIL

15.1 Reinraumtechnik und Arbeitsschutz ..................... 389 15.1.1 Schutzanforderungen in der pharmazeutischen Industrie 389 15.1.2 Schutzanforderungen in anderen Industrien .......... 391

15.2 Quantifizierung von Schutzanforderungen ................ 392 15.2.1 Personenschutz ................................. 392 15.2.2 Produktschutz .................................. 394

15.3 Schutzkonzepte ....................................... 395 15.3.1 Raum ......................................... 395 15.3.2 Arbeitsplatz .................................... 396 15.3.3 Maschine ...................................... 400

15.4 Personalausrustung und -training ....................... 402 15.5 Qualifizierung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 404

15.5.1 Personen- und Produktschutz ..................... 404 15.5.2 Filteranordnung und -prufung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 406 Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 408

16 Qualitatsmanagement in der Reinraumtechnik ................. 409 HORST WEIBSIEKER

16.1 Allgemeines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 409 16.2 Gesetzliche und regulatorische Grundlagen ............... 413

16.2.1 Gesetzliche Grundlagen - das Muss ................ 413 16.2.2 Regulatorische Grundlagen - das SolI .............. 414 16.2.3 Non-mandatory-Informationen - das Kann ......... 414

16.3 Qualitatsmanagement.................................. 414 16.3.1 Risk Assessment und Risk Management ............ 415

16.3.1.1 Risikoanalyse........................... 415 16.3.1.2 Komponenten des Risiko-Assessments ...... 417 16.3.1.3 Folgen eines Fehlers ..................... 418

16.3.2 Fischgraten- oder Ishikawa-Diagramm ............. 419 16.3.3 Fehlermoglichkeits- und Einflussanalyse FMEA ..... 420 16.3.4 Simulation..................................... 421 16.3.5 Qualitatsmanagement in der Planungsphase . . . . . . . .. 422 16.3.6 Qualitatsmanagement und Kostenstrukturen im

Reinraum . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 422 16.3.6.1 Investitions- und Betriebskostenmatrix ..... 423 16.3.6.2 Qualifizierung und Validierung . . . . . . . . . . .. 423

16.3.7 Qualitatsmanagement in der Ausfuhrung ........... 428 16.3.7.1 Autbau- und Ablauforganisation ........... 429 16.3.7.2 Qualifizierung .......................... 429 16.3.7.3 Projektbegleitende Dokumentation ........ 430 16.3.7.4 Abnahme und Zertifizierung . . . . . . . . . . . . .. 430

16.3.8 Qualitatsmanagement bei der Erstinbetriebnahme und im Betrieb ................................. 430 16.3.8.1 Qualitatsuberwachung und Prozesssteuerung 430 16.3.8.2 Reinheitsoptimierung im Betrieb .......... 430

XVIII Inhaltsverzeichnis

16.3.8.3 Requalifizierung ........................ 431 16.4 Der Qualitatskreis: Planen - Bauen - Betreiben ............ 431 16.5 Schulung und Training ................................. 432 16.6 Kostenmanagement: Balance zwischen Investitions-

und Betriebskosten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 434 16.7 Zusammenfassung und Ausblick . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 437

Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 440

17 Qualifizierung von Liiftungsanlagen und Reinriiumen .......... 441 BERTHOLD FORSTER, HERMANN ALLGAIER

17.1 Vorschriften und Richtlinien ............................ 441 17.2 Dokumentation und Durchfiihrung ...................... 442

17.2.1 Commissioning................................. 444 17.2.2 Validierungsmasterplan (VMP) ................... 446 17.2.3 Design Qualification (DQ) ........................ 447

17.2.3.1 Oberpriifung des Designs ................ 448 17.2.3.2 Technische Dokumentation ............... 449

17.2.4 Installation Qualification (IQ) .. . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 449 17.2.4.1 Generelles Vorgehen und Protokollierung ... 449 17.2.4.2 Liiftungsanlage ......................... 450 17.2.4.3 Reinraumwiinde, -decken und -boden ...... 451

17.2.5 Operational Qualification (OQ) .................... 453 17.2.5.1 Generelles Vorgehen und Protokollierung ... 453 17.2.5.2 Kalibrierung von RLT-Sensoren ........... 456 17.2.5.3 Nachweis des Zuluft-Raumluftwechsels ..... 456 17.2.5.4 Nachweis der LF-Geschwindigkeitsverteilung 458 17.2.5.5 Dichtsitz- und Integritatspriifung von

Schwebstofffiltern ....................... 459 17.2.5.6 Nachweis der Differenzdriicke zwischen

Reinriiumen ........................... 460 17.2.5.7 Nachweis der Lufitemperatur und der

relativen Luftfeuchte .. . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 461 17.2.5.8 Bestimmung der Partikelreinheitsklasse

("at rest") . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 462 17.2.5.9 Bestimmung der Erholzeit ............... 464 17.2.5.10 Visualisierung von Luftstromungen ........ 465 17.2.5.11 Bestimmung der mikrobiellen Reinheitsklasse

("at rest") .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 466 17.2.6 Performance Qualification . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 468

17.2.6.1 Nachweis der Lufttemperatur, der relativen Feuchte und des Raumdifferenzdrucks . . . . .. 469

17.2.6.2 Bestimmung der Partikelreinheitsklasse ("in operation") . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 469

17.2.6.3 Bestimmung der mikrobiellen Reinheitsklasse ("in operation") . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 470

17.2.7 Final Report ................................... 470 Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 470

Inhaltsverzeichnis XIX

18 Reinraum - Regelwerke .................................... 471 LOTHAR GAIL, CHRISTINE MONTIGNY, HANS-H. SCHICHT

18.1 Von nationalen zu globalen Konzepten ................... 471 18.2 Internationale Reinraumnormung ....................... 473 18.3 Die Normenfamilien DIN EN ISO 14644 und

DIN EN ISO 14698 .................................... 476 18.3.1 ISO 14644-1 Reinheitsklassifizierung ............... 476 18.3.2 ISO 14644-2 Requalifizierung und Uberwachung ..... 477 18.3.3 ISO 14644-3 Messtechnik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 478 18.3.4 ISO 14644-4 Planung, Ausfiihrung und Erst-

Inbetriebnahme ................................ 479 18.3.5 ISO 14644-5 Betrieb ............................. 479 18.3.6 ISO/CD 14644-6 Begriffe und Einheiten . . . . . . . . . . . .. 479 18.3.7 ISO 14644-7 Einrichtungen zur Trennung von

Reinraumbereichen ............................. 480 18.3.8 ISO 14644-8 Molekulare Kontamination ............ 480 18.3.9 ISO 14698-1 bis -3 Biokontaminationskontrolle ...... 481

18.4 Ubersicht der Reinraum- und GMP-Regularien ............. 481 18.4.1 Nationale Reinraum-Regelwerke . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 483

18.4.1.1 VDI 2083 .............................. 484 18.4.1.2 IEST-Richtlinien ........................ 485

18.4.2 Anmerkungen zu speziellen Themenbereichen ....... 486 18.4.2.1 Reinraumklassifizierungen ............... 486 18.4.2.2 Messtechnik und Qualifizierung .......... 486 18.4.2.3 Reinraumabgrenzung.................... 487 18.4.2.4 Sicherheitswerkbanke.................... 488 18.4.2.5 Reinraumkleidung ...................... 488

18.5 Konkurrierende Regularien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 488 18.6 Moderne Regelsetzung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 493

Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 493

Sachverzeichnis .............................................. 497