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GEBURTSMEDIZIN

Lungenreifeinduktion – aktueller StandIn welchen Fällen ist eine Wiederholung sinnvoll? Ab wann? Bis wann? Mit welchem Dosisintervall?R. Berger1, M. Schwekendiek1, H. Abele2, Y. Garnier3, R. Kuon4, W. Rath5, E. Schleußner6, H. Maul7; Autorengruppe der Sektion Frühgeburt in der AG Geburtshilfe und Pränatalmedizin der DGGG

Seit den wegweisenden Arbeiten von Liggins und Howie hat die Lungenreifeinduktion mittels Glukokortikoiden, üblicherweise mit 2 × 12 mg Betamethason im Abstand von 24 Stunden, zu einer Reduktion des respiratory distress syndrome (RDS) bei frühgeborenen Kindern vor 34 SSW geführt (1). Aber nicht nur das RDS, auch die peri-/intraventrikuläre Hirnblutung (PIVH) und die neonatale Mortalität werden durch diese Intervention vermindert, wie eine Meta-Analyse aus dem Jahr 2000 zeigte (2). Zu Nutzen und Risiken einer Wiederholung der Lungen-reife induktion bei hohem Frühgeburtsrisiko liegen neue Daten vor.

Vor dem Hintergrund, dass die Wir-kung der Glukokortikoid-Applikation auf die Reifung der fetalen Lunge nach sieben Tagen deutlich nachlässt (1), wurden lange Zeit unreflektiert wiederholte Zyklen verabreicht, ohne dabei mögliche negative Konsequen-zen für den Feten zu bedenken.

Wiederholung der Lungenreife

Mittlerweile wurde anhand von ret-rospektiven Studien und tierexperi-mentellen Ergebnissen nachgewie-sen, dass die mehrfache Applikation

von Glukokortikoiden zu einer Wachstums restriktion und neuronalen Schäden beim Feten führen kann. Auch Verhaltensauffälligkeiten in der weiteren Entwicklung wurden be-schrieben (3–5). Um dieses thera-peutische Dilemma zu klären, wurden eine Reihe prospektiv randomisierter Studien initiiert. Dabei wurde auch der Einfluss von Glukokortikoiden auf die langfristige psychomotorische Entwicklung der Kinder untersucht.

Crowther und Mitarbeiter fassten die Ergebnisse dieser Studien 2011 in einer Meta-Analyse zusammen. Die wiederholte Lungenreifeinduktion senkte die Inzidenz des RDS (RR 0,83; 95 % CI 0,75–0,91) und des serious infant outcome (RR 0,84; 95 % CI 0,75–0,95) gegenüber einer einmaligen Applikation signifikant. Das mittlere Geburtsgewicht der Kin-der, die wiederholt Glukokortikoide erhalten hatten, war zwar um 75 Gramm geringer, nach Adjustierung an das Schwangerschaftsalter konn-ten diese Unterschiede jedoch nicht mehr nachgewiesen werden. Die Nachuntersuchungen der Kinder im Alter von zwei Jahren zeigten keine signifikanten Differenzen in der men-

talen und psychomotorischen Ent-wicklung (6).

Im Jahr 2013 wurden nun die Fünf-jahres-Ergebnisse des MACS-Trials publiziert (7). Der MACS-Trial war die größte prospektiv randomisierte Stu-die, die den Einfluss einer wiederhol-ten Induktion der Lungenreife auf die Entwicklung der Kinder im Ver-gleich zu einem einmaligen Zyklus untersuchte. An diesem Projekt nah-men 55 internationale Zentren auch in Deutschland teil. Zwischen 2001 und 2006 wurden insgesamt 1.858 Frauen rekrutiert, bei denen zwischen 25 und 32 SSW eine Lungenreife-induktion erfolgte und die weiter einem hohen Früh geburtsrisiko aus-gesetzt waren. Die Therapiegruppe erhielt alle 14 Tage einen weiteren Lungenreifezyklus, während in der Kontrollgruppe Plazebo verabreicht wurde (8).

Das primäre Studienziel nach fünf Jahren waren Tod oder Beeinträchti-gung der neurologischen Entwicklung in einem der folgenden Bereiche: − Neuromotorik (nicht ambulant zu betreuende Zerebralparese),

− Neurosensorik (Blindheit, Taubheit, Bedarf an Seh- oder Hörhilfe),

− Neurokognition (Defizite in der Aufmerksamkeit, Gedächtnis, Verhalten).

Bei diesen Variablen konnte kein signi-fikanter Unterschied zwischen den Gruppen beobachtet werden (s. Tab. 1).

Interessant war jedoch eine Sub-gruppenanalyse der Kinder, bei denen mehrfach die Lungenreifeinduktion erfolgt war. Wurden diese reif gebo-ren, war das primäre Outcome signifi-kant schlechter gegenüber den Kin-dern, die unreif geboren wurden. Bei näherer Betrachtung traten diese Un-terschiede vor allem in der Neurosen-sorik (Blindheit, Taubheit, Bedarf an Seh- oder Hörhilfe) zutage (s. Tab. 2).

1 Marienhaus Klinikum St. Elisa-beth, Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe, Neuwied

2 Universitätsklinikum Tübingen, Frauenklinik

3 Klinikum Osnabrück GmbH, Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe

4 Universitätsklinikum Heidelberg, Frauenklinik

5 Universitätsklinikum Aachen, Frauenklinik

6 Universitätsklinkum Jena, Klinik für Geburtshilfe

7 Katholisches Marienkrankenhaus, Frauenklinik, Hamburg

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Es konnte keine Korrelation zur An-zahl der Wiederholungszyklen gefun-den werden. Allerdings sollte nicht unerwähnt bleiben, dass in der Grup-pe der reif geborenen Kinder die An-zahl der neurosensorischen Schäden sehr gering war (7).

Vor diesem Hintergrund stellt sich die Frage, in welchen Situationen die Lungenreife wiederholt werden sollte, wenn nach einmaliger Applikation (2 × 12 mg Betamethason im Abstand

von 24 Std.) weiter ein sehr hohes Frühgeburtsrisiko bestehen bleibt. Einerseits verbessert die wiederholte Gabe von Glukokortikoiden das kurz-fristige Outcome frühgeborener Kin-der, indem sie die neonatale Morbi-dität reduziert, andererseits können wiederholte Applikationen zu Wachs-tumsrestriktion und einem verminder-ten Kopfumfang führen.

Hierzu haben Zephyrin und Mitarbei-ter eine sehr interessante Analyse

vorgelegt (9). Mittels eines Markov-Modells haben sie das verbesserte neonatale Outcome nach mehrfacher Glukokortikoid-Applikation dem Risi-ko einer fetalen Wachstumsrestrik-tion gegenüber gestellt. Die Kalkula-tion beruhte auf den Ergebnissen der Studie des Eunice Kennedy Shriver Natio nal Institute of Child Health and Human Development Maternal-Fetal-Medicine-Units Network (10). Nach 29 SSW war die Re-Induktion der fetalen Lungenreife mit zuneh-menden Nachteilen für die Kinder verbunden (s. Abb. 1). Eine Wieder-holung der Lungenreife sollte damit auf Patientinnen mit sehr niedrigem Schwangerschaftsalter (< 29 + 0 SSW) beschränkt werden.

Beginn der Lungenreife

Die Entwicklung der fetalen Lunge befindet sich zwischen 22 und 26 SSW in der kanalikulären Phase. Nach Aus-bildung der Bronchioli beginnt die Differenzierung der alveolären Epithe-lien, die zunehmend ausdünnen und damit den Gasaustausch zu den ver-sorgenden Kapillaren erleichtern. Bio-chemisch kann zu diesem Zeitpunkt bereits Surfactant in den Typ-2-Alve-olarzellen nachgewiesen werden, der in die Lungenbläschen sezerniert wird. Diese Entwicklungsschritte können, wie experimentelle Untersuchungen gezeigt haben, durch Glukokortikoide akzeleriert werden (11).

Mit dem rasanten Fortschritt der Pe-rinatalmedizin stoßen wir zunehmend in Bereiche vor, die bis vor Kurzem noch außerhalb unseres Vorstellungs-vermögens lagen. Waren bis dato 24 + 0 SSW die Grenze, ab der von ei-ner Lebensfähigkeit des Kindes nach Geburt ausgegangen wurde, interve-nieren eine ganze Reihe von Geburts-helfern nun schon bei 23 oder sogar 22 SSW, da ihre neonatologischen Partner zwischenzeitlich bereits in diesem Schwangerschaftsalter versu-chen, mittels intensivmedizinsicher Maximaltherapie das Überleben der betroffenen Kinder zu ermöglichen („provisional care“) (12).

mehrmalige Applikation

einmalige Applikation

OR (95 % CI)

p-Wert

nachuntersuchte Kinder n = 873 n = 855

Tod 46/873 (5,3 %)

47/855 (5,5 %)

0,94 (0,61–1,46) 0,79

Neuromotorik 4/827 (0,5 %)

11/808 (1,4 %)

0,35 (0,11–1,10) 0,06

Neurosensorik 70/827 (8,5 %)

61/808 (7,6 %)

1,12 (0,77–1,63) 0,55

Neurokognition 108/827 (13,1 %)

109/793 (13,8 %)

0,98 (0,73–1,33) 0,91

Outcome von Kindern im Alter von 5 Jahren nach ein- oder mehrmaliger Lungenreifeinduktion

Tab. 1: Weder für die Mortalität noch den neurologischen Status konnte bei Kindern im Alter von fünf Jahren ein signifikanter Unterschied zwischen Kontroll- und Studiengruppe beobach-tet werden (7).

früh-geborene Kinder

p-Wert

reif-geborene Kinder

p-Wert

p-Wert für Inter-

aktion

Tod oder neurolo-gische Beein-trächtigung

0,87 (0,67–1,14) 0,32 1,69

(1,04–2,77) 0,04 0,02

Tod 0,91 (0,58–1,41) 0,66 0,58

(0,52–6,47) 0,65 0,72

neuromotorische Auffälligkeiten

keine Konvergenz

keine Konvergenz

keine Konvergenz

neurosensorische Auffälligkeiten

0,84 (0,55–1,29) 0,43 3,70

(1,57–8,75) 0,004 0,005

neurokognitive Auffälligkeiten

0,89 (0,62–1,28) 0,53 1,31

(0,75–2,29) 0,35 0.31

Outcome von Kindern im Alter von 5 Jahren nach ein- oder mehrmaliger Lungenreifeinduktion in Abhängigkeit vom Schwangerschaftsalter bei Geburt

Tab. 2: Kinder, die nach mehrfacher Lungenreife-Induktion reif geboren wurden, hatten ein signifikant schlechteres Primary Composite Outcome (Tod oder neurologische Beeinträchti-gung) und eine höhere Inzidenz an neurosensorischen Auffälligkeiten im Vergleich zu früh-geborenen Kindern (7).

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IEIn diesem Zusammenhang stellt sich natürlich die Frage, ab wann mit der Induktion der fetalen Lungenreife be-gonnen werden sollte. Prospektiv ran-domisierte Studien können uns diese Frage nicht beantworten. Sie wurden in einer Zeit konzipiert, in der Kinder dieses Schwangerschaftsalters nahezu keine Überlebenschance hatten und damit auch in der Studienplanung kei-ne Berücksichtigung fanden. Deshalb müssen wir hier auf gut konzipierte

Beobachtungsstudien zurückgreifen. Bisher wurden sechs Kohortenstudien zu diesem Thema publiziert (13–18), von denen die größte mit fast 5.000 nachuntersuchten Kindern im Folgen-den vorgestellt wird (18).

In dieser Studie wurden Daten von Kindern mit einem Geburtsgewicht von 401–1.000 Gramm analysiert, die zwischen 1993 und 2009 in einem der 23 Perinatalzentren des National

Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Net-work geboren worden waren. Insge-samt wurden während dieses Zeit-raums 10.451 Kinder registriert. Das Schwangerschaftsalter lag zwischen 22 und 25 SSW. 86,5 % der überle-benden Kinder (N = 4.924) wurden im Alter von 18–22 Monaten nachunter-sucht. Mittels logistischer Regres-sionsanalyse wurde geprüft, ob die Induktion der fetalen Lungenreife einen Einfluss auf die Mortalität und neurologische Entwicklung der Kinder hatte. Dabei wurde ein möglicher Bias durch verschiedene maternale und fetale Variablen berücksichtigt.

In Abbildung 2 ist die Häufigkeit der fetalen Lungenreifeinduktion für 22–25 SSW von 1993–2009 darge-stellt. Insgesamt nimmt die Applika-tion von Glukokortikoiden zwischen 23 und 25 SSW zu, bleibt aber bei 22 SSW auf einem sehr niedrigen Ni-veau. Nach Glukokortikoidgabe war die kindliche Mortalität mit 23, 24 oder 25 SSW signifikant geringer, ebenso die Rate an PIVH und/oder periventrikulärer Leukomalazie (s. Abb. 3a und b auf S. 492). Keine Unterschiede zwischen den Gruppen fanden sich beim neurologischen De-fizit (s. Abb. 3c). Daraus kann ge-schlossen werden, dass ab 23 SSW durch die Applikation von Glukokor-tikoiden mehr Kinder überleben, oh-ne dass die Inzidenz an neurologi-schen Defiziten zunimmt. Allerdings sollte auch nicht verschwiegen wer-den, dass die Inzidenz der broncho-pulmonalen Dysplasie bei den Kin-dern mit 24 und 25 SSW nach Gluko-kortikoidgabe paradoxerweise signi-fikant erhöht war (s. Abb. 3d). Hier zeigen sich einmal mehr die Schwä-chen nicht randomisierter Studien. Es bleibt spekulativ, ist aber wahr-scheinlich, dass bei Kindern, die ei-ne Lungenreife erhalten hatten, die Beatmung mit dem Ziel, die Kinder am Leben zu halten, intensiviert wurde.

Sicherlich können diese Daten nicht verallgemeinert werden. Nach wie vor

23Gestationsalter zu Studienbeginn

Vorteile und Nachteile

gleichrangigverh

inde

rtes

CE

pro

zusä

tzlic

hem

SGA

/SH

C

24 25 26 27

7,0

6,0

5,0

4,0

3,0

2,0

0,0

1,0

28 29 30 31 32

Zahl vermiedener negativer Ereignisse pro Fall von SGA oder SHC

Abb. 1: Dargestellt ist das Verhältnis von sog. averted composite events (Vermeidung von RDS, chronischer Lungenerkrankung, schwerer Hirnblutung, periventrikulärer Leukomalazie, bron-chopulmonaler Dysplasie oder Totgeburt) zu Minderwuchs (SGA) bzw. vermindertem Kopfum-fang (SHC) (y-Achse) in Abhängigkeit vom Schwangerschaftsalter (x-Achse) bei Kindern, die eine mehrfache Lungenreifeinduktion erhalten hatten. Vor 29 SSW überwiegen die Vorteile der mehrfachen Lungenreifeinduktion, später die Nachteile (9).

Geburtsjahr

Kind

er, de

ren

Müt

ter

ANG

erh

ielt

en

100%

80

60

40

20

01993

25 Wochen24 Wochen23 Wochen22 Wochen

1995 1997 1999 2001 2003 2005 2007 2009

Lungenreifeinduktion und Schwangerschaftsalter

Abb. 2: Häufigkeit der Lungenreifeinduktion mit Glukokortikoiden in Abhängigkeit von Schwangerschaftsalter (22–25 SSW) und Geburtsjahr in 23 Perinatalzentren des National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network. Die Gabe von antenatalen Glukokortikoiden (ANG) nahm im Verlauf der Jahre zu, blieb aber gering bei 22 SSW (18).

491FRAUENARZT 56 (2015) Nr. 6

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IEist das Langzeit-Outcome extrem frühgeborener Kinder in keinster Wei-se mit dem gesunder reifgeborener zu vergleichen. Die Ergebnisse variieren erheblich zwischen den einzelnen Zentren und jedes perinatologische Team dürfte gut beraten sein, die Entscheidung zur maximalen Inter-vention bei Frauen unterhalb von 24 + 0 SSW auf der Basis der individu-ellen Situation zu treffen. Eine inten-sive Beratung der Eltern ist dabei selbstverständlich eine wichtige Vor-aussetzung, aber auch eine sorgfäl-tige Auseinandersetzung mit der zentrumsinternen Behandlungsquali-tät (12). Das Motto „Alles medizi-nisch Machbare wird auch gemacht“ ist selten ein geeigneter Ratgeber. Die Daten der bisherigen Beobach-tungsstudien zur Induktion der Lun-genreife unterhalb von 24 + 0 SSW lassen einen Vorteil für diese Kinder erkennen. Damit sollte im Fall einer Intervention mit dem Ziel einer neo-natal-intensivmedizinischen Maxi-maltherapie eine Induktion der Lun-genreife erfolgen.

Dosisintervall

Eine ebenso schwierige Situation liegt vor, wenn bei einer Patientin mit einer rasch fortschreitenden Frühgeburt initial 12 mg Betametha-son appliziert wurden und die zweite Gabe nach 24 Stunden nicht mehr gegeben werden konnte, da die Ge-burt bereits weit fortgeschritten ist. Wie die Meta-Analyse von Roberts

und Dalziel gezeigt hatte, ist bei Kin-dern, die innerhalb von 24 Stunden nach der ersten Gabe der Lungen reife geboren werden, die Inzidenz des RDS nicht signifikant reduziert (RR 0,87; 95 % CI 0,66–1,15) (19). Eine Stunde nach i.m. Applikation von Betamethason ist im mütterlichen Serum ein Konzentrationsgipfel zu beobachten. Der Serumspiegel fällt nach sechs Stunden auf die Hälfte ab und beträgt nach zwölf Stunden nur noch 20 % des Ausgangswerts. Kurz vor der zweiten Applikation unter-scheidet er sich nicht mehr von dem unbehandelter Frauen. Die Serum-konzentra tion des Feten beträgt wäh-rend des gesamten Zeitraums in etwa ein Drittel der mütterlichen Konzen-tration (20). Sollte unter diesen Um-ständen die zweite Gabe von Beta-methason um zwölf Stunden vorge-zogen werden?

Hierzu publizierten Khandelwal und Mitarbeiter 2012 eine prospektive, randomisierte Studie, bei der die zweimalige Gabe von Betamethason im Abstand von 24 Stunden mit ei-nem 12-Stunden-Intervall verglichen wurde. Insgesamt wurden 228 Pa-tientinnen rekrutiert. Es erfolgte eine 2:1-Randomisierung. Wie in Tabelle 3 dargestellt, hatte das kürzere Ap-plikations-Intervall keinen Einfluss auf die Rate an RDS oder die perina-tale Mortalität der behandelten Kin-der. Die nekrotisierende Enterokolitis war sogar signifikant erhöht (21). Wie schon in der Meta-Analyse von

Neonatales Outcome bei Geburt zwischen der 22 und 25 SSW

Abb. 3a–d: Neonatales Outcome bei Geburt zwischen der 22 und 25 SSW: Mortalität (a), intraventrikuläre Hirnblutung (IVH) Grad 3 und 4, periventrikulärer Leukomalazie (PVL) (b), neurologisches Defizit (c) bronchopul-monale Dysplasie (d) in Abhängigkeit von der Lungenreife-Induktion. * p < 0,05 (18).

0

20

40

60

80

100

22 23 24 25 SSW

%

*

*

*

keine KortikosteroideKortikosteroide

a) Mortalität

05

10152025303540

22 23 24 25 SSW

%keine KortikosteroideKortikosteroide

*

* *

b) IVH 3–4 und/oder PVL

0

20

40

60

80

22 23 24 25 SSW

%keine KortikosteroideKortikosteroide

c) Neurologisches Defizit

0

20

40

60

80

22 23 24 25 SSW

%keine KortikosteroideKortikosteroide

*

*

d) Bronchopulmonale Dysplasie

Gruppe 12-Stunden Intervall

24-Stunden Intervall

p-Wert

95 %-CI

Atemnotsyndrom (RDS) 61/167 (36,5 %)

28/75 (37,3 %) 0,91 -0,14–0,12

perinatale Mortalität 21/177 (11,9 %)

10/78 (12,8 %) 0,83 -0,10–0,08

nekrotisierende Enterokolitis

10/161 (6,2 %)

0/70 (0 %) 0,03 0,02–0,10

Neonatales Outcome nach Lungenreifeinduktion mit 12-Stunden- vs. 24-Stunden-Intervall

Tab. 3: Wurde Betamethason im Abstand von 12 anstatt 24 Stunden appliziert, konnte die Inzidenz des RDS und der perinatalen Mortalität nicht gesenkt werden, die der nekrotisieren-den Enterokolitis stieg sogar an (21).

492 FRAUENARZT 56 (2015) Nr. 6

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IECrowley beschrieben, kommt der ap-plizierten Dosis und nicht dem Inter-vall die entscheidende Rolle bei der fetalen Lungenreifung durch Gluko-kortikoide zu (2).

Fazit

Die wiederholte Induktion der Lun-genreife reduziert die neonatale Mor-bidität ohne erkennbare Vorteile für die Entwicklung bis zum fünften Le-bensjahr. Eine einmalige Wiederho-lung der Lungenreifeinduktion kann bei erneut akutem Frühgeburtsrisiko frühestens sieben Tage nach einer vorangegangenen Applikation erwo-gen werden und sollte auf Frauen in sehr frühem Schwangerschaftsalter (< 29 SSW) begrenzt werden.EL 1a, Empfehlungsgrad +/–

Ist bei drohender Frühgeburt vor 24 + 0 SSW eine neonatal-intensivme-dizinische Maximaltherapie geplant, sollte eine Induktion der Lungenreife erfolgen.EL 2b, Empfehlungsgrad +

Bei einer Patientin mit rasch fort-schreitender Frühgeburt, bei der in-itial 12 mg Betamethason appliziert wurden, kann durch eine zweite Bethamethason-Gabe bereits nach 12 Stunden anstatt 24 Stunden die In-zidenz des neonatalen RDS nicht wei-ter gesenkt werden.EL 1b, Empfehlungsgrad –

InteressenkonflikteProf. Berger hat Reisekosten und Vortrags-honorare von der Firma Alere erhalten. Prof. Rath hat Vortragshonorare der Firmen CSL Beh-ring und Ferring Arzneimittel erhalten. Prof. Schleußner XXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXX. PD Dr. Maul hat Vortragsho-norare von den Firmen Dr. Kade Pharma und GE erhalten. Die anderen Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Prof. Dr. med. Richard Berger Marienhaus Klinikum St. ElisabethAkademisches Lehrkrankenhaus der Universitäten Mainz und Maastricht Klinik für Gynäkologie und GeburtshilfeFriedrich-Ebert-Straße 5956564 Neuwiedrichard.berger@marienhaus.de

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