ManageMent of neuroMuscular Diseases

letter nr. 37

In der Diagnostik neuromuskulärer Er-krankungen haben neben der klinischen und elektrophysiologischen Untersuchung auch laborchemische Untersuchungen eine Bedeutung. Dazu gehören die Bestimmung der Kreatinkinase im Serum und von Au-to-Antikörpern sowie klinisch-chemische Funktionstests zum Laktatstoffwechsel.

KreatinkinaseDie im Serum gemessene CK-Aktivität er-fasst die CK-Isoformen (CK-MM, CK-MB und CK-BB). Darüber hinaus gibt es so genannte Makro-Kreatinkinasen, die eine fälschlich hohe CK-Aktivität vortäuschen können. Es werden zwei Typen unterschie-den. Die Makro-CK-Typ 1 besteht aus einer Assoziation der CK-BB an spezifische Anti-körper (IgG). Die Makro-CK-Typ 2 ist eine mitochondriale CK in oligomerer Form. Die CK-Isoformen weisen eine relative Organspezifität auf (Abb. 1). Die CK-MM kommt überwiegend im Skelettmuskel und die CK-MB vorwiegend im Herzmuskel vor.

Eine erhöhte CK im Serum kann verschie-dene Gründe haben (Tab. 1). So finden sich CK-Erhöhungen nicht nur bei neuro-muskulären Erkrankungen, sondern auch bei exogenen Schädigungen des Muskels oder nach starker körperlicher Belastung. Zur Identifizierung einer Herzmuskelschä-digung als Ursache einer CK-Erhöhung ist die Bestimmung von Gesamt-CK und CK-MB wichtig.

CK bei neuromuskulären ErkrankungenIm Rahmen der neuromuskulären Diagnos-tik spielt die Bestimmung der Gesamt-CK, die zum größten Teil aus dem Isoenzym MM besteht, eine entscheidende Rolle, da Membranschäden oder Nekrosen von Mus-kelfasern zu einem Übertritt des Enzyms aus dem Muskel in das Serum führen. Da-bei muss differenziert werden, ob es sich um persistente CK-Erhöhungen oder um transiente und provozierbare Attacken von CK-Erhöhungen (evtl. mit Rhabdomyolyse) handelt.

Wertigkeit laborchemischer Untersuchungen bei neuromuskulären ErkrankungenKathrin Traufeller und Stephan Zierz

Eine artdiagnostische Zuordnung lässt eine CK-Erhöhung allein nicht zu, aller-dings kann das Ausmaß der Erhöhung

bereits Hinweise geben, die in der Zu-sammenschau aller Untersuchungen zu werten sind. So können deutliche Erhö-hungen der CK, z.B. bei den verschiede-nen genetisch determinierten Muskeldys-trophien, bei metabolischen Myopathien, mit oder ohne Rhabdomyolyse, oder bei Myositiden beobachtet werden. Mäßig oder leicht erhöhte CK-Werte finden sich bei verschiedenen Myopathien, aber auch bei neurogen bedingten Erkrankungen des Muskels, z.B. Amyotrophe Lateralsklerose. Andererseits spricht eine normale Kreatin-kinase jedoch nicht gegen das Vorliegen einer Muskelerkrankung. Obgleich es grundsätzlich gilt, dass musku-läre Symptome mit CK-Erhöhung auf eine Myopathie hinweisen, muss betont wer-den, dass es auch strukturelle Myopathien mit fehlender oder leichter CK-Erhöhung gibt (Tab. 2). So findet sich häufig keine CK-Erhöhung, insbesondere wenn die Erkran-kung nicht durch eine Schädigung des Sar-kolemms, sondern durch einen Defekt des nukleären Hüllenproteins bedingt ist, wie

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z. B. bei einer Laminopathie (LGMD 2B).Von praktischer Relevanz ist die Bestim-mung der CK vor einer Nadel-Elektromyo-graphie sowie vor einer Muskelbiopsie, da diese diagnostischen Maßnahmen über eine Muskeltraumatisierung selbst eine Hyper-CKämie hervorrufen können. Da- rüber hinaus sollte beachtet werden, dass jede CK-Erhöhung wenigstens einmal re-produziert werden sollte. Dabei ist auf kör-perliche Schonung einige Tage vor Abnah-me zu achten.

Asymptomatische Hyper-CKämie Häufig stellt sich das Problem, dass eine persistente CK-Erhöhung ohne gleichzei-tige subjektive Beschwerden und objek-tive klinische Befunde vorliegt, so dass man von einer asymptomatischen Hyper-CKämie spricht (Tab. 3). Aus einer Serie

von 114 asymptomatischen bzw. minimal symptomatischen Patienten mit erhöhter CK wurde bei 32% nach umfangreicher neuromuskulärer Diagnostik keine Ur-sache gefunden und die Diagnose einer idiopathischen Hyper-CKämie gestellt (6). Bei den übrigen Patienten umfassten die Diagnosen Konduktorenstatus einer Dys-trophinopathie, metabolische Myopathien (MADA-Mangel, CPT II-Mangel), Mitochon-driopathien, McArdle-Glykogenose und kongenitale Strukturanomalien (Tubuläre Aggregatmyopathie, Central Core-Myopa-thie). Ebenso zeigte eine Metaanalyse von insgesamt 371 Patienten, dass in 42% sol-cher Patienten keine artdiagnostische Zu-ordnung gelang (5).

Tabelle 1: Hyper-CKämie-Ursachen

Akute transiente CK-Erhöhungen

· körperliche Aktivität

· i.m.-Injektionen

· operative Eingriffe, Traumen

· Lagerungs-Drucknekrosen

· Medikamente, Drogen (Barbiturate, Äthanol, Heroin, Theophyllin)

· Metabolische Myopathien (z. B. CPT II-Mangel)

Persistente CK-Erhöhungen

· Muskeldystrophien

· Metabolische Myopathien (z.B. McArdle)

· Entzündliche Myopathien

Tabelle 2: Myopathien mit normaler oder leicht (<5-fach) erhöhter CK

Progressive Muskeldystrophien

· FSHD, LGMD1A, B, D, E, Distale Myopathien

· Okulo-pharyngeale Muskeldystrophie

Metabolische Myopathien

· Mitochondriale Myopathien

Exogen-toxische Myopathien

· Steroide, Cyclosporin

Myotonien

· DM1, PROMM

Tabelle 3: Asymptomatische Hyper-CKämie mit allenfalls geringen Myalgien und Fatigue

Dystrophinopathien

· Konduktorenstatus

· LGMD 2B

Metabolische Myopathien

· MADA-Mangel, CPT II-Mangel

· Mitochondriopathien, McArdle-Glykogenose

Kongenitale Strukturanomalien

· Tubuläre Aggregatmyopathie

· Central Core-Myopathie

Idiopathische Hyper-CKämie

Abb. 1: Kreatinkinase-Isoenzymformen

CK-MM Muskeltyp

CK-MB Herztyp

CK-BB Hirntyp

CKmit Mitochondrien-Typ

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Ursache einer asymptomatischen Erhö-hung der CK kann auch die Behandlung mit Lipidsenkern sein. Selbst Monate nach Beendigung der Therapie persistieren ge-legentlich noch die erhöhten CK-Werte.Weglinski et al. (7) untersuchten 49 asymp-tomatische Patienten mit persistierender CK-Erhöhung mit dem In-vitro-Kontrak-turtest. In der Hälfte der Fälle fand sich eine Anlage zur malignen Hyperthermie. Dies zeigt die Notwendigkeit, auch bei be-schwerdefreien Patienten mit unklarer per-sistierender CK-Erhöhung eine weiterfüh-rende Diagnostik durchzuführen.Bei der Diagnostik persistierender Hyper-

CKämien muss immer an die Fehlermög-lichkeit einer Makro-Kreatinkinase gedacht werden, wenn der CK-MB-Anteil größer als 25 % bei erhöhter Gesamt-CK ist. Norma-lerweise ist die CK im Serum nicht an Pro-teine gebunden. Allerdings kommt es im Fall einer Bindung an Serumproteine (z. B. Autoantikörper vom Typ IgG) zu einer Ver-änderung von Halbwertszeit und Thermo-stabilität der CK und das führt in der Regel zu persistierend erhöhten CK-Aktivitäten (Makro-CK Typ 1). Der Nachweis gelingt durch eine elektrophoretische Auftrennung der Gesamt-CK in CK-MM, CK-MB, CK-BB und Makro-CK.

Auto-AntikörperAuto-Antikörper lassen sich bei etwa der Hälfte der Patienten mit einer entzündlichen Muskelerkrankung nachweisen, so dass die Antikörper-Bestimmung weniger der Diag-nosestellung als der Aussage zur Prognose dienen kann. Dabei werden Myositis-spezi-fische Antikörper und Myositis-assoziierte Antikörper unterschieden (Tab. 4). Ledig-lich die Myositis-spezifischen Antikörper haben eine hohe Spezifität. Dagegen kann bei den Myositis-assoziierten Antikörpern eine Assoziation zu einer entzündlichen Myopathie bestehen, allerdings sind diese Antikörper auch bei Autoimmunerkrankun-gen ohne Myositis nachweisbar.

Auf der Basis klinischer, serologischer und histopathologischer Bilder lassen sich Sub-gruppen der Polymyositis und Dermatomyo-sitis unterscheiden, bei denen bestimmte Myositis-spezifische Antikörper nachweis-bar sind. Bisher am besten untersucht ist das sog. Anti-Synthetase-Syndrom (Jo1-Syndrom), welches durch das Auftreten einer Myosi-tis, einer interstitiellen Lungenbeteiligung (Abb. 2) bei über der Hälfte der Betroffe-nen, einer Polyarthritis, eines Raynaud-Phänomens sowie den Nachweis des Ami-noacyl-tRNA-Synthetase-Antikörper Jo1 charakterisiert ist.Bei der durch rasch progrediente und aus-

Tabelle 4: Häufigkeit des Antikörper-Nachweis bei 417 Europäischen Patienten mit Myositis (1)

Myositis-spezifische Antikörper

· Jo 1-AK 18%

· Weitere Anti-Synthetase-AK 3%

· Mi2-AK 14%

· SRP-AK 5%

Myositis-assoziierte Antikörper

· Anti-Ro52 25%

· PM/Scl-100 6%

· PM/Scl-75 3%

· Anti-MAS 2%

· Anti-Ro60 4%

· Anti-La 5%

· Anti U1-snRP 6%

Abb. 2: Thorax-CT eines Patienten mit Jo1-Syndrom

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geprägte Paresen sowie eine deutliche CK-Erhöhung charakterisierten nekroti-sierenden Myopathie ohne wesentliche Entzündungszeichen in der Myohistologie (Abb. 3) finden sich SRP-Antikörper im Se-rum. Bislang ist noch unklar, ob die Anti-SRP-Myopathie eine spezifische Entität oder eine Subgruppe der immunvermittel-ten nekrotisierenden Myopathien darstellt. Erwähnenswert ist, dass andere Formen der nekrotisierenden Myopathien paraneo-plastisch auftreten.Ein weiterer bedeutender Myositis-spezi-fischer Antikörper ist der Mi2-Antikörper, welcher einen hochspezifischen Marker für eine Dermatomyositis darstellt.

Metabolische FunktionstestsIn der Diagnostik metabolischer Muskel-erkrankungen sind klinisch-chemische Belastungstests bedeutsam. Es werden Laktat und Ammoniak im Blut unter ver-

schiedenen standardisierten Belastungssi-tuationen bestimmt. Anhand dieser Funk-tionstests können sich Hinweise auf einen Defekt der Glykogenolyse/ Glykolyse bzw. der Myoadenylatdeaminase (ischämischer Belastungstest) oder einen Defekt der mi-tochondrialen Atmungskette (Fahrradbe-lastungstest) ergeben. Dies beruht auf der Tatsache, dass der arbeitende Skelettmus-kel Laktat (aus der Glykolyse) und Ammo-niak (aus der Myoadenylatdeaminase-Re-aktion) an das Blut abgibt.Grundsätzlich müssen zwei Testprotokolle klar unterschieden werden, die von ganz unterschiedlichem diagnostischem Aussa-gewert sind.

IschämietestEs werden Laktat und Ammoniak vor und nach ischämischer Muskelarbeit im venö-sen Blut gemessen. Vor der Untersuchung soll der Patient min-destens eine Stunde ruhen. Es schließt sich eine erste Blutentnahme als Ruhewert an.

Im Anschluss wird an einem Oberarm eine Blutdruckmanschette mit einem deutlich über dem systolischen Blutdruck liegen-den Druck angelegt. Mit der Hand des isch-ämischen Arms drückt der Patient 60 mal für eine Minute einen Gummiball mit maxi-maler Kraft zusammen. Nachdem die Blut-druckmanschette gelöst ist, wird aus der Vena cubitalis des gleichen Armes nach 1, 3, 5 und 10 Minuten Blut entnommen.Bei Gesunden korrelieren Laktat- und Am-moniak-Anstieg (Abb. 4). Ein fehlender oder nur geringer Anstieg beider Metaboliten spricht für eine unzurei-chende Muskelarbeit, die entweder willent-lich oder Parese-bedingt sein kann.Als pathologisch kann nur der fehlende Anstieg eines Metaboliten bei gleichzei-tig deutlichem Anstieg des jeweils ande-ren Metaboliten beurteilt werden. Defekte der Glykogenolyse bzw. Glykolyse äußern sich in einem fehlenden oder verminderten Laktat-Anstieg, während sich ein fehlender Ammoniak-Anstieg charakteristischer-weise bei einem Myoadenylatdeaminase-Mangel findet. Entgegen einem weit ver-breiteten Missverständnis ist ein hoher Laktatanstieg im Ischämietest kein Hinweis auf eine mitochondriale Störung.Komplikation eines Ischämietests kann ein schweres Kompartment-Syndrom sein (4). Nach Kazemi-Esfarjani et al. (3) scheint ein nichtischämisches Testprotokoll bei sonst gleichen Untersuchungsbedingungen zu vergleichbaren Ergebnissen zu führen.

FahrradbelastungstestUnter leichter aerober Belastung wird Lak-

tat im venösen Blut bestimmt. Vor der Belastung soll der Patient mindes-tens 30 Minuten körperlich ruhen. Anschlie-ßend wird noch in Ruhe der erste Blut-wert entnommen. Während der geringen Belastung von 30 Watt über 15 Minuten auf einem Fahrradergometer wird in 5- minütigem Abstand und 15 Minuten nach Belastungsende Blut abgenommen.Bei Gesunden führt die minimale Belas-tung zu keiner oder allenfalls nur zu einer geringen Veränderung der Laktat-Werte (Abb. 5).Ein erhöhter Laktatanstieg und insbeson-dere eine verzögerte Normalisierung spre-chen für eine Mitochondriopathie. Aller-dings beträgt die Sensitivität nur 70%, so dass ein normaler Laktatanstieg eine Mito-chondriopathie nicht ausschließt (2).

Abb. 3: Disseminiert nekrotische Fasern, myophagische Reaktionen und regenerierende Fasern nach der HE-Färbung (10-fache Vergrößerung)

Abb. 4: Anstieg von Laktat und Ammo-niak im Serum bei gesunden Kontrol-len unter ischämischer Muskelarbeit

Abb. 5: Ergebnisse des Fahrrad- belastungstests bei Kontrollen mit allenfalls geringem Laktatanstieg und bei Patienten mit deutlich pathologischem Anstieg von Laktat über 2 mmol/l

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Literatur1. Brouwer R, Hengstman GJ, Vree Egberts W, Ehrfeld H, Bozic B, Ghirardello A, Grøn-dal G, Hietarinta M, Isenberg D, Kalden JR, Lundberg I, Moutsopoulos H, Roux-Lom-bard P, Vencovsky J, Wikman A, Seelig HP, van Engelen BG, van Venrooij WJ (2001) Autoantibody profiles in the sera of Euro-pean patients with myositis. Ann Rheum Dis 60(2):116-1232. Hanisch F, Müller T, Muser A, Deschau-er M, Zierz S (2006) Lactate increase and oxygen desaturation in mitochondrial dis-orders-evaluation of two diagnostic scree-ning protocols. J Neurol 253(4):417-4233. Kazemi-Esfarjani P, Skomorowska E, Jen-sen TD, Haller RG, Vissing J (2002) A noni-schemic forearm exercise test for McArdle disease. Ann Neurol 52(2):153-1594. Lindner A (2001) Acute compartment syndrome after forearm ischemic work test in a patient with McArdle‘s disease. Neuro-logy 56(12):1779-80. 5. Müller-Felber W,Schoser B, Pongratz D, Lehmann-Horn F, Reimers CD (2006) Idio-pathische CK-Erhöhung. Nervenheilkunde 25:577-5786. Prelle A, Tancredi L, Sciacco M, Chiveri L, Comi GP, Battistel A, Bazzi P, Martinelli Boneschi F, Bagnardi V, Ciscato P, Bordo-ni A, Fortunato F, Strazzer S, Bresolin N, Scarlato G, Moggio M (2002) Retrospective study of a large population of patients with asymptomatic or minimally symptomatic raised serum creatine kinase levels. J Neu-rol 249(3):305-3117. Weglinski MR, Wedel DJ, Engel AG (1997) Malignant hyperthermia testing in patients with persistently increased se-rum creatine kinase levels. Anesth Analg 84(5):1038-1041

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DGM · Deutsche Gesellschaftfür Muskelkranke e.V.Im Moos 4 · 79112 FreiburgTel.: 07665/9 44 70

Korrespondenzadresse:Dr. med. Kathrin TraufellerProf. Dr. med. Stephan ZierzKlinik und Poliklinik für NeurologieMartin-Luther-Universität Halle-WittenbergErnst-Grube-Str. 4006097 Halle/Saale

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Herausgeber der Schriftenreihe:Prof. Dr. med. R. Dengler · HannoverProf. Dr. med. S. Zierz · Halle/Saale

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Laborchemische Untersuchungen bei neuromuskulären Erkrankungen

ARCIS Verlag GmbH · München 2008ISSN 0949-150313. Jahrgang