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生物代謝物データベースKNApSAcK Family DB：多目的利用に向けて 金谷重彦† 平井晶 高橋弘喜 中村由紀子 Md.Altaf-Ul-Amin 中村建介 奈良先端科学技術大学院大学・情報科学研究科 計算システムズ生物学研究室 〒630-0101 生駒市高山町8916-5 講演で出てきた主要なURLは以下です KNApSAcK Family: Integrated Metabolite.Plant Species Databases for Multifaceted Plant Research http://kanaya.naist.jp/KNApSAcK_Family/ KNApSAcK: A Comprehensive Species-Metabolite Relationship Database http://kanaya.naist.jp/KNApSAcK/ 詳細情報は Afendi, F.M. et al.,Plant Cell Physiol. 53:e1(1-12),2012を参照ください。
1
メタボロミクス統合データベースの活用法
奈良先端科学技術大学院大学・情報科学研究科
計算システムズ生物学研究室 金谷重彦
[0]ゲノム科学とその応用
[1]KNApSAcK DBの現状
[2]食履歴/漢方データベース
[3]世界の薬用植物
[4]ＤＢ複雑系
2
(嫌気性)
古細菌
(好気性)
真正細菌
Nature Cell Biol., 3,210-214 (2001)
酵母
細胞の働きと遺伝子の関係を研究してノーベル賞を受けたシドニー・ブレンナー氏は、来日した時こんな冗談を言った。 「DNAは何の訳だと思う？」 本村 有紀子著 「理系思考 分からないから面白い」 毎日新聞社(2007)
細胞の働きと遺伝子の関係を研究してノーベル賞を受けたシドニー・ブレンナー氏は、来日した時こんな冗談を言った。 「DNAは何の訳だと思う？」 Don’t (K)Now Anything. 何もわかならいってこと」。DNAだけですべて説明できるほど、人間は単純じゃない。だからおもしろい。」 本村 有紀子著 「理系思考 分からないから面白い」 毎日新聞社(2007)
5
[0]バイオインフォマティクス
a
b c
d e f g
h i k m
j l
5’
5’ 3’
3’
A B C D E F G H I J K L M Protein
A B C D E F
G H I J K L M Function
Unit
代謝物 1 代謝物2 代謝物3
代謝物4
Metabolite 5
Metabolite 6
B C
D E F
I L
H K Metabolic Pathway
G
Activation (+) A
G Repression (-)
a b c
d e f g h i k m
j l 5’
5’ 3’ 3’
ゲノム:
トランスクリプトーム：
プロテオーム
メタボローム
FT-MS
生体要素
(ゲノム, mRNAs,
たんぱく質, 代謝物)
生命をシステムとして理解
(Systems Biology)
生物間の関係
(Survival Strategy)
6
配合 メタボロミクス 生物 生理活性 機能性 プロテオミクス
トランスクリプトミクス
有用生物 ヒト
・・・
・・・
・・・
・・・
・・・
・・・
・・・
・・・
薬用・食用
知識ベース
メタボロミクス プロテオミクス
トランスクリプトミクス
ヒト-生物関係システムズバイオロジー
生物システムズバイオロジー ヒトシステムバイオロジー
オミックス研究をヒト-生物の関係に拡張すると…
Okada, T., Afendi, FM., Amin, M., Takahashi, H., Nakamura, K., Kanaya, S.,
Current Computer Aided Drug Design, 179-196, 10, (2010)
7
有用生物 ヒト
・・・
・・・
・・・
・・・
・・・
・・・
・・・
・・・
薬用・食用
知識ベース
NMNN
M
M
xxx
xxx
xxx
...
............
...
...
21
22221
12111
X
各階層の要素間の関係
主成分分析法
自己組織化マッピング
DPClus
Intra-omcis analysis
配合 メタボロミクス 生物 生理活性 機能性 プロテオミクス
トランスクリプトミクス メタボロミクス プロテオミクス
トランスクリプトミクス
8
BL-SOM
(Batch-learning Self-organizing Mapping)
一括学習型 自己組織化地図
9
時系列データ
0.01
0.1
1
10
1 2
T j
Time
Growth curve
DTDjDD
iTijii
Tj
Tj
xxxx
xxxx
xxxx
xxxx
......
..................
......
..................
......
......
21
21
222221
111211
…
D
i
Gene
Gene
Gene
Gene
...
...
2
1
Expression profiles
…
When we measure time-series microarray, gene expression profile is represented by a matrix
SOM makes it possible to examine gene similarity and stage similarity simultaneously.
実験 1 2 …. j … T
実験 1 2 …. j … T
Gene1
Gene2
Genei
GeneD
10
時系列データ
0.01
0.1
1
10
1 2
T j
Time
Growth curve
DTDjDD
iTijii
Tj
Tj
xxxx
xxxx
xxxx
xxxx
......
..................
......
..................
......
......
21
21
222221
111211
…
D
i
Gene
Gene
Gene
Gene
...
...
2
1
Expression profiles
…
When we measure time-series microarray, gene expression profile is represented by a matrix
SOM makes it possible to examine gene similarity and stage similarity simultaneously.
実験 1 2 …. j … T
… …
実験間比較
STATES
State-Transition
実験 1 2 …. j … T
Gene1
Gene2
Genei
GeneD
11
時系列データ
0.01
0.1
1
10
1 2
T j
Time
Growth curve
DTDjDD
iTijii
Tj
Tj
xxxx
xxxx
xxxx
xxxx
......
..................
......
..................
......
......
21
21
222221
111211
…
D
i
Gene
Gene
Gene
Gene
...
...
2
1
Expression profiles
…
When we measure time-series microarray, gene expression profile is represented by a matrix
SOM makes it possible to examine gene similarity and stage similarity simultaneously.
実験 1 2 …. j … T
遺伝子間比較
STATES
State-Transition
実験 1 2 …. j … T
Gene1
Gene2
Genei
GeneD
12
時系列データ
0.01
0.1
1
10
1 2
T j
Time
Growth curve
DTDjDD
iTijii
Tj
Tj
xxxx
xxxx
xxxx
xxxx
......
..................
......
..................
......
......
21
21
222221
111211
…
D
i
Gene
Gene
Gene
Gene
...
...
2
1
Expression profiles
…
実験 1 2 …. j … T
… …
多変量解析
自己組織化法(BL-SOM).
http://kanaya.aist-nara.ac.jp/SOM/
実験 1 2 …. j … T
Gene1
Gene2
Genei
GeneD
実験間比較
遺伝子間比較
13
X2
X1
XT
自己組織化法(BL-SOM)
Gene i (xi1,xi2,..,xiT)
DTDjDD
iTijii
Tj
Tj
xxxx
xxxx
xxxx
xxxx
......
..................
......
..................
......
......
21
21
222221
111211
D
i
Gene
Gene
Gene
Gene
...
...
2
1
D
i
x
x
x
x
...
...
2
1
T, different time-series microarray experiments
14
X2
X1
XT
自己組織化法(BL-SOM) 1.格子点ベクトルの構築
15
X2
X1
XT
自己組織化法(BL-SOM) 1.格子点ベクトルの構築
2.遺伝子の格子点への分類
Gene i (xi1,xi2,..,xiT)
16
X2
X1
XT
自己組織化法(BL-SOM)
Xk> Th.(k)
Xk< -Th.(k)
X1 (Time 1)
X2 (Time 2)
X3 (Time 3)
XT (Time T)
(ex.)
…..
…..
…..
k=1,2,…,T
1.格子点ベクトルの構築
2.遺伝子の格子点への分類
3.実験ごとの発現プロファ
イルの視覚化（特徴マップの作成）
17
Feature Maps from time 1 to T
自己組織化法(BL-SOM)
特徴地図の比較
X1 (Time 1)
X2 (Time 2)
X3 (Time 3)
XT (Time T)
…..
…..
…..
State
Transition
…..
…..
1.格子点ベクトルの構築
2.遺伝子の格子点への分類
3.実験ごとの発現プロファ
イルの視覚化（特徴マップの作成）
4.遷移点の検出
18
解析例1
（トランスクリプトーム・メタボローム解析を中心に）
Bacillus subtilis (LB medium) における発現プロファイル解析
Stage 1 2 3 4 5 6 7 8
(min)
Cell Density
(OD600 )
0.001
0.01
0.1
1
10
-1000
0
-2000
1
2
3 4
8 7 6 5
LB
P-value estimated by Bayesian statistics
0 200 400 600 800 1000
Low prob.
High prob.
(Morioka, R.et al., BMC. Bioinformatics (2007) )
トランスクリプトームでは、生育曲線における対数増殖期後期はすでに定常期に入っている。
19
解析例2
20
解析例3
PCA
BL-SOM
21
Inter-omics analysis
NMNN
M
M
xxx
xxx
xxx
...
............
...
...
21
22221
12111
X
各層間の関係
Partial Least Square
多変量回帰分析
判別分析
Ny
y
y
...
2
1
y
Xfy
機能性,生理活性. 薬用植物の組み合せ、植物成分
有用生物 ヒト
・・・
・・・
・・・
・・・
・・・
・・・
・・・
・・・
薬用・食用
知識ベース
配合 メタボロミクス 生物 生理活性 機能性 プロテオミクス
トランスクリプトミクス メタボロミクス プロテオミクス
トランスクリプトミクス
22
Prescription
Proteome
Interactome
Transcriptome Metabolomics Medicinal Herb.
・・・
Physiological
Activity
・・・
Therapeutic
Usage ・・・
・・・
Metabolomics
・・・
・・・
・・・
Proteome
Interactome
Transcriptome
・・・
Plant Omics Human Omics
Co
nn
ect
wit
h T
her
ap
euti
c U
sag
e
Co
nn
ect
wit
h P
hy
sio
log
ica
l A
ctiv
ity
Plant-Human interaction
Traditional & Modern
Knowledge of Medicinal
Plants
Mixed herbs.
FARRIT (Indonesia)
Consistency Examination of plant to efficacy assignment using Bootstrap
Modeling Ingredient of Jamu to Predict Its
Efficacy
Y(efficacy)= a1 X1 +…+ aj Xj +….+ aM XM
1. Urinary related problems
2. Disorders of appetite
3. Disorders of mood and behavior
4. Gastrointestinal disorders
5. Female reproductive organ problems
6. Musculoskeletal and connective tissue disorders
7. Respiratory disease
8. Pain/inflammation Respiratory disease
9. Wounds and skin infection
xij = 1 if jth medicinal plant is used in ith jamu.
xij = 0 no use
yj = 1 if ith jamu has a targeted efficacy.
yi = 0
Modeling Ingredient of Jamu to Predict Its
Efficacy
• PLS model yields 71.6% of total correct classification.
Systematical understand of herbal usage of Jamu
Selection of Main Herbs: 95%
reconstruction of herbal usage
25
配合 メタボロミクス 生物 生理活性 機能性 プロテオミクス
トランスクリプトミクス
有用生物 ヒト
・・・
・・・
・・・
・・・
・・・
・・・
・・・
・・・
薬用・食用
知識ベース
メタボロミクス プロテオミクス
トランスクリプトミクス
1.データ前処理技術
DrDMASS, TREBAX
2.要素技術
DPClus (Network clustering)
BL-SOM,
PCA,
PLS,
….
http://kanaya.naist.jp/Web/JTop.html
26
・・・
・・・
・・・
・・・
・・・
・・・
・・・
・・・
Co
nn
ect
wit
h T
her
ap
euti
c U
sag
e
Co
nn
ect
wit
h P
hy
sio
log
ica
l A
ctiv
ity
伝統知識と現代的知識の融合: KNApSAcK Family データベースをつくろう！
222ヵ国：
50,000対の薬用植物と使用国の関係
709種の食用生物
336種の漢方処方
278種生薬
5310の配合処方
1133種生薬
50048種の代謝物
101500対の生物種-代謝物の関係
配合 メタボロミクス 薬用植物 生理活性 治療法 プロテオミクス
トランスクリプトミクス
植物/微生物Omicis ヒトOmics 薬用・食用
知識ベース
メタボロミクス プロテオミクス
トランスクリプトミクス
5034対の代謝物-生物活性の関係
配合 メタボロミクス 薬用植物 生理活性 機能性 プロテオミクス
トランスクリプトミクス
植物 ヒト
・・・
・・・
・・・
・・・
・・・
・・・
・・・
・・・
薬用・食用
知識ベース
メタボロミクス プロテオミクス
トランスクリプトミクス
生物種・代謝物DB
[1]KNApSAcK: 生物種-代謝物関係データベース
28
課題
[0]ゲノム科学とその応用
[1]KNApSAcK DBの現状
[2]食履歴/漢方データベース
[3]世界の薬用植物
[4]ＤＢ複雑系
29
0
600
±1 ±0.1 ±0.01 ±0.001
候補分子式の数
精密分子量: 226.0477
251
32 1
Chorismic acid Isochorismic acid
597
FT-MS 分子の精密分子量を測定できる (ppm)]
KNApSAcK: 生物種-代謝物関係データベース
±1 ±0.1 ±0.01 ±0.001
分子式 候補代謝物
Since 2004
(Mw margin )
C10H10O6
LTQ-Orbitrap MS
high accurate MW for
metabolites <5ppm
resolution: 30,000
（FWHM ＠ m/z 400）
HCD Collision Cell ）
30
[1] Metabolomics
代謝物 1 代謝物 2 代謝物 3
代謝物 4
代謝物 5
代謝物 6
B C
D E F
I L
H K
Interpretation of Metabolome
生物種
分子量と分子式
フラグメンテーションパターン
代謝物情報
生物種 代謝物
生物サンプル
Experimental Information
MS
代謝経路推定
生物種-代謝物DB
31
[1] Metabolomics
代謝物 1 代謝物 2 代謝物 3
代謝物 4
代謝物 5
代謝物 6
B C
D E F
I L
H K
Interpretation of Metabolome
生物種
分子量と分子式
フラグメンテーションパターン
代謝物情報
生物種 代謝物
生物サンプル
生物種-代謝物DB
Experimental Information
MS
代謝経路推定
PNAS, 101, 10205-10210,(2004）
1年/ 2 研究者 (Bottleneck)
MS ３日
32
KNApSAcK: Species-Metabolite Relation DBの構築
Since 2004
生物種 代謝物
33
データ入力履歴
0
5,000
10,000
15,000
20,000
25,000
30,000
35,000
40,000
45,000
50,000
2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010
4月 ？月
代謝物数
逐次入力システム
34
データ入力履歴
0
5,000
10,000
15,000
20,000
25,000
30,000
35,000
40,000
45,000
50,000
2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010
4月 ？月
代謝物数
逐次入力システム
35
データ入力履歴
0
5,000
10,000
15,000
20,000
25,000
30,000
35,000
40,000
45,000
50,000
2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010
4月 ？月
代謝物数
逐次入力システム
36
データ入力履歴
0
5,000
10,000
15,000
20,000
25,000
30,000
35,000
40,000
45,000
50,000
2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010
4月 ？月
代謝物数
逐次入力システム
37
データ入力履歴
0
5,000
10,000
15,000
20,000
25,000
30,000
35,000
40,000
45,000
50,000
2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010
4月 ？月
代謝物数
逐次入力システム 一括入力システム
38
データ入力履歴
0
5,000
10,000
15,000
20,000
25,000
30,000
35,000
40,000
45,000
50,000
2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010
一括入力システム
重複チェックシステム
4月 ？月
代謝物数
39
データ入力履歴
0
5,000
10,000
15,000
20,000
25,000
30,000
35,000
40,000
45,000
50,000
2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010
一括入力システム
重複チェックシステム
4月 ？月
代謝物数
40
データ入力履歴
0
5,000
10,000
15,000
20,000
25,000
30,000
35,000
40,000
45,000
50,000
2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010
一括入力システム
重複チェックシステム
4月 ？月
代謝物数 49,553/2010.3年
41
データ入力履歴
0
5,000
10,000
15,000
20,000
25,000
30,000
35,000
40,000
45,000
50,000
2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010
一括入力システム
重複チェックシステム
4月 ？月
代謝物数
50,054代謝物
102,009 生物種-代謝物関係
/2010.3年
ノウハウの蓄積
42
データ入力履歴
0
5,000
10,000
15,000
20,000
25,000
30,000
35,000
40,000
45,000
50,000
2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010
一括入力システム
重複チェックシステム
4月 ？月
代謝物数
50,054代謝物
102,009 生物種-代謝物関係
/2010.3年
ノウハウの蓄積
データベースを維持すると
男の修行がよくわかる。
「苦
しいこともあるだろう
云いたいこともあるだろう
不満なこともあるだろう
腹の立つこともあるだろう
泣きたいこともあるだろう
これらをじっと
こらえてゆくのが
男の修行である
山本五十六」
43
How many metabolites in organisms? 植物 (Predicted)
-- 200,000 種の代謝物がある。
D. Strack and R. Dixon (2003)
既知天然物
-- 50,000 /植物, Luca and Pierre, (2000)
-- 43,000 entries Chapman & Hall
KNApSAcK(last updata 2009/10/5)
-- 50,054 代謝物
102,009 生物種-代謝物の関係
モデル生物
Arabidopsis thaliana
-- 5,000 ca. 1/3 of 1200 protein types
Human
-- 2,500 Ryals (2004)
Bacteria (E. coli, B. subtilis)
-- 800 – 1700
Chemotaxonomy
生物-代謝物の関係の体系化
--天然物における生物進化
--遺伝子-代謝物関連解析
--メタボロミクス解析
長寿、持続、安全社会
-- 食品化学
日本は食材の宝庫
-- 医薬学
健康維持
(新規ドラッグの探索)
地球の代謝物数
scale free scale free (partial)
log [代謝物数] = 2.155 log 報告されている生物数]+4.813
r = 0.973
total: 98,800 metabolites
植物flowering plants: 223,000 種 (Scotland and Wortley, 2003) / DB: 20,741 種
1060,000 代謝物 Afendi et al Plant Cell Physiol.(2012)
45
生物活性のある代謝物数の予測
0
1000
2000
3000
4000
5000
6000
7000
0 10,000 20,000 30,000 40,000
Asia
Others
China
Indonesia
India
Malaysia
the US
Thailand Vietnam
Hungary
Jordan Sri Lanka Bulgaria
Philippines Nepal France
Korea
Pakistan
Japan
(Schippmann et al.,(2006)を改変して作成
薬用
植物
の報
告数
自生植物数
136,436 代謝物数
367,328 代謝物数
Afendi et al Plant Cell Physiol.(2012)
46
Web sites having links with KNApSAcK DB
Web sites
市民にも活用できるデータベース
47
48
49
Davey, M.P., et al., Metabolomics, (2009) 18 papers-2009 (Red, Foreign country)
Hounsome, N. et al., Postharvest Biol. Technol., (2009)
Xie,Z., et al., J.Exp.Botany,60, 87-97, (2009)
Giavalisco, Anal.Chem.(2009)
Draper et al., BMC Bioinformatics, (2009)
Shroff et al., PNAS (2009)
Yonekura-Sakakibara and Saito, Nat. Prod. Rep., 26, 1466-1487 (2009)
Oish et al., Plant Biotechnol.,26,167-174 (2009)
Kai et al., Plant Biotechnol, 26, 175-182(2009)
Matsuda et al., ProS One, 4, e7490.1-10(2009)
Malitsky, S.,., et al., Plant Physiol., (2008) 17 papers-2008
Warner, E., et al., J.Chromatography B,(2008)
Fait, A., et al., Plant Physiol., 148, 730-750 (2008)
Mintz-Oron, S., et al., Plant Physiol., 147, 823-851, (2008)
Hanhineva, K., et al., Phytochemistry, 69, 2463-2481 (2008)
Bottcher,C., et al., Plant Physiol.,147,2107-2120, (2008)
Farder, A. et al., J. Nutrition, 138, 1282-1287, (2008)
Mintz-Oron, S., et al., Plant Physiol.,147,823-825, (2008)
Overy, D.P., et al., Nature Protocols, 3, 471-485, (2008)
Dunn, W.B., Physical Biol.,5, 1-24, (2008)
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Shinbo, Y., et al., J. Comput. Aided Chem., 7, 94-101, (2006)
since 2004
Web-sites linked to KNApSAcK
(WikiBook) http://en.wikibooks.org/wiki/Metabolomics/Databases
(UC Davis） http://fiehnlab.ucdavis.edu/staff/kind/Metabolomics/Structure_Elucidation/
KNApSAcKによるMetabolomics 研究
0 5 10 15 20
Bioinformatics Methodology
Development
Review Article
Metabolomics
Non-targeted Analysis
Target of Research
0 5 10
Rattus norvegicus
Curcuma longa
E. coli
Salanum lycopersicum
Fragaria x ananassa
Arabidopsis thaliana
Brassica oleracea
～１００
KNApSAcK FamilyKNApSAcK Core System
マニュアル
KNApSAcK Keyword Search Web Versionの画面
1.Metabolite(代謝物）を選択する。
2.「 Gibberelin A4 」と入力する。
3.Listボタンをクリックする。
Gibberelin A4
Fungi
Bacteria
Plantae
Gibberelin A4
辛い植物を検索しよう！
「夫婦喧嘩のあとの大根おろしは辛い」
気のたっているおかみさんがごしごしと手荒に、力を入れて大根をおろすから、ダイコンの組織がみんな壊れて、シニグリン(sinigrin)がミロシナーゼの作用で加水分解されて、辛いアリルイソチオシアネート(allylisothiocyanate; isothiocyanate)がたくさん遊離するということによります。
sinigrin + H2O glucose + isothiocyanate
深海浩著
化学生態学外論：生物たちの不思議な物語 化学同人(1992)
KNApSAcK Keyword Search Web Versionの画面
1.Metabolite(代謝物）を選択する。
2.「sinigrin」と入力する。
3.Listボタンをクリックする。
4.C00001488をクリックする。
７５種の植物
sinigrinが含まれている植物：
多分辛い！
表1 sinigrinを含む植物
___________________________________________________________________________________________________
ID 生物名(学名) 科 概説
___________________________________________________________________________________________________
1 Alliaria petiolata アブラナ科 ガーリック・マスタード:全草にニンニクに似た匂いがある。
2 Arabidopsis thaliana アブラナ科 シロイヌナズナ：モデル植物でゲノム配列が決定された。
3 Arabis kennedyae アブラナ科 ワサビダイコン: ホースラディッシュ，セイヨウワサビ，オ
カワサビ: ローストビーフや魚介類のホースラディッシュソ
ースに使われる。
6 Armoracia lapathifolia アブラナ科 (ワサビダイコン)
9 Brassica hirta アブラナ科 マスタード ホワイト：種子はすりつぶしマスタード ソース
10 Brassica juncea アブラナ科 カラシナ: 野菜（からし菜）として栽培され、葉茎は油炒め
やおひたし、漬物などに利用される。
11 Brassica nigra アブラナ科 種子をマスタードの原料とするほか、野菜またはハーブとし
ても利用される。
12 Brassica oleracea アブラナ科 薬用植物(フィンランド、レバノン、エジプト、インドネシア、
日本)
22 Capparis ovata フウチョウソウ科
23 Capparis spinosa フウチョウソウ科 つぼみを酢漬けにし、肉や魚料理、パスタ、サラダのトッピ
ングなどに用います。
24 Capsella bursa-pastoris アブラナ科 ペンペングサ、春の七草
25 Chorispora tenella アブラナ科 ツノミナズナ
28 Crambe maritima アブラナ科 シーケイル, サラダ
33 Descurainia sophia アブラナ科 薬用植物(中国)
34 Diplotaxis erucoides アブラナ科 薬用植物(中近東)
73 Thlaspi arvense アブラナ科 薬用植物(インド、ハンガリー)
74 Turritis glabra アブラナ科
75 Wasabi japonica アブラナ科 ワサビ、日本料理に使用される。
57
メタボロミクス解析プラットフォーム Data Processing from FT-MS data acquisition of a time series experiment
to assessment of cellular conditions
0.1
1
10
0 200 400 600 800
Time (min)
OD
600
T1
T2
T3
T4
T5 T6 T7 T8 (a) 時系列データ測定
Metabolites
M M+1
M/2 (e) 細胞コンディションの査定
sM
Mk
Mk
ss
j
j
x
xx
xx
xx
xx
xxx
.............
..................
........
..........
..........
....................
..........
.....
22
11
21
221
11211
m/z
Tim
e p
oin
t
(b) データ行列の構築
(d) 代謝物の同定
(c) イオン種の代謝物への対応付け
Detected
m/z
Theoretical
m/z
Molecular
formula Exact mass Error Candidate Species
72.9878 73.9951 C2H2O3 74.0004 0.0053 Glyoxylic acid Escherichia coli
143.1080 144.1153 C8H16O2 144.1150 0.0003 Octanoic acid Escherichia coli
662.1037 663.1109 C21H27N7O14P2 663.1091 0.0018 NAD Escherichia coli
664.1095 665.1168 C21H29N7O14P2 665.1248 0.0080 NADH Escherichia coli
.....
..........
..........
.....
..... ..........
.......... .....
.....
.....
.....
.....
..........
.....
.....
.....
DrDMASS
DPClus
KNApSAcK DB
E. coli
58
719.4869
722.505
747.5112
NMNk
tMtjtt
sM
Mk
Mk
ss
j
j
xx
x
xxx
xxx
x
xx
xx
xx
xx
xxx
NjNN........
..................
.............
..................
.....
....................
.....
....................
.............
..................
........
..........
..........
....................
..........
.....
21
21
22
11
21
221
11211time 1
time 8
time 2
metab.1 metab.200
(b) Data matrix
Software are provided by T. Nishioka (Kyoto Univ./Keio Univ.)
59
1-1
1-2
1-3
1-4,5
1-6
2-1
2-2
2-3
3
4 5
6
7 8
9
10
11
PG5
PG7
PG9 PG3
PG1
PG6
PG2
PG4
PG10
PG8
M-1
M-2 M-3
M-4
M-5
M-6
M-7
M-8
M-9
M-10
M-11
M-12
M-13
M-14
M-15
M-16
M-17
(c) イオン種の代謝物への対応付け(DPClus)
同位体イオンの分類. 代謝物の炭素数の推定:
60
A
B
D
E
L
F
H
G
K
J
I
H
G
C
F
A
B
D
E
L
C L
A
B
D
E
L
F
H
G
K
J
I
H
G
C
F
A
B
D
E
L
C L
1. Density
2. Periphery
Define core units
How do we extract core sets from PPI?
61
1-1
1-2
1-3
1-4,5
1-6
2-1
2-2
2-3
3
4 5
6
7 8
9
10
11
PG5
PG7
PG9 PG3
PG1
PG6
PG2
PG4
PG10
PG8
M-1
M-2 M-3
M-4
M-5
M-6
M-7
M-8
M-9
M-10
M-11
M-12
M-13
M-14
M-15
M-16
M-17
(c) イオン種の代謝物への対応付け(DPClus)
同位体イオンの分類. 代謝物の炭素数の推定:
62
(d) KNApSAcK DBによる代謝物のアノーテション Detected
m/za
Theoretical
m/z
Molecular
formula Exact mass Error Candidate Species
72.9878 73.9951 C2H2O3 74.0004 0.0053 Glyoxylic acid Escherichia coli
143.1080 144.1153 C8H16O2 144.1150 0.0003 Octanoic acid Escherichia coli
253.2137 254.2210 C16H30O2 254.2246 0.0036 omega-Cycloheptanenonanoic acid Alicyclobacillus acidocaldarius
253.2185 254.2258 C16H30O2 254.2246 0.0012 omega-Cycloheptanenonanoic acid Alicyclobacillus acidocaldarius
281.2444 282.2516 C18H34O2 282.2559 0.0042 Oleic acid Escherichia coli
C18H34O2 282.2559 0.0042 cis-11-Octadecanoic acid Lactobacillus plantarum
C18H34O2 282.2559 0.0042 omega-Cycloheptylundecanoic acid Alicyclobacillus acidocaldarius
297.2410 298.2482 C18H34O3 298.2508 0.0026 alpha-Cycloheptaneundecanoic acid Alicyclobacillus acidocaldarius
297.2467 298.2540 C18H34O3 298.2508 0.0032 alpha-Cycloheptaneundecanoic acid Alicyclobacillus acidocaldarius
297.2516 298.2589 C18H34O3 298.2508 0.0081 alpha-Cycloheptaneundecanoic acid Alicyclobacillus acidocaldarius
321.0506 322.0579 C10H15N2O8P 322.0566 0.0013 dTMP Escherichia coli K12
346.0570 347.0643 C10H14N5O7P 347.0631 0.0012 AMP Escherichia coli
C10H14N5O7P 347.0631 0.0012 3'-AMP Escherichia coli
C10H14N5O7P 347.0631 0.0012 dGMP Escherichia coli
401.0168 402.0241 C10H16N2O11P2 402.0229 0.0012 dTDP Escherichia coli
402.9962 404.0035 C9H14N2O12P2 404.0022 0.0013 UDP Escherichia coli
426.0237 427.0310 C10H15N5O10P2 427.0294 0.0016 Adenosine 3',5'-bisphosphate Escherichia coli
C10H15N5O10P2 427.0294 0.0016 ADP Escherichia coli
C10H15N5O10P2 427.0294 0.0016 dGDP Escherichia coli
454.0391 455.0464 C20H19Cl2NO7 455.0539 0.0075 Antibiotic MI 178-34F18A2 Actinomadura spiralis MI178-34F18
C20H19Cl2NO7 455.0539 0.0075 Antibiotic MI 178-34F18C2 Actinomadura spiralis MI178-34F18
458.1112 459.1185 C15H22N7O8P 459.1267 0.0083 Phosmidosine B Streptomyces sp. strain RK-16
495.1039 496.1112 C24H20N2O10 496.1118 0.0006 Kinamycin A Streptomyces murayamaensis sp. nov.
C24H20N2O10 496.1118 0.0006 Kinamycin C Streptomyces murayamaensis sp. nov.
505.9908 506.9981 C10H16N5O13P3 506.9957 0.0023 ATP,dGTP Escherichia coli
547.0756 548.0829 C16H26N2O15P2 548.0808 0.0020 dTDP-L-rhamnose Escherichia coli
565.0503 566.0576 C15H24N2O17P2 566.0550 0.0025 UDP-D-glucose Escherichia coli
C15H24N2O17P2 566.0550 0.0025 UDP-D-galactose Escherichia coli
606.0775 607.0848 C17H27N3O17P2 607.0816 0.0032 UDP-N-acetyl-D-mannosamine Escherichia coli
C17H27N3O17P2 607.0816 0.0032 UDP-N-acetyl-D-glucosamine Escherichia coli
618.0897 619.0970 C17H27N5O16P2 619.0928 0.0042 ADP-L-glycero-beta-D-manno-
heptopyranose Escherichia coli
662.1037 663.1109 C21H27N7O14P2 663.1091 0.0018 NAD Escherichia coli
664.1095 665.1168 C21H29N7O14P2 665.1248 0.0080 NADH Escherichia coli
63
PLS y
細胞状態
X
N=8
M=220 K=1
N=8
PLS (Partial Least Square regression model) .
N (測定数) << M (代謝物数)
(e) 代謝物組成による細胞状態の推定.
Y(Cell density)= a1 x1 +…+ aj xj +…. + aM xM
xj, j 番目の代謝物量
cell condition cell condition
mea
sure
men
t p
oin
ts 代謝物数
0.1
1
10
0 200 400 600 800
Time (min)
OD
600
T1 T2 T3
T4 T5
T6 T7 T8
64
0.1
0.0
aj UDP-glucose, UDP-galactose
NAD
Parasperone A
UDP-N-acetyl-D-glucosamine
UDP-N-acetyl-D-mannosamine
ADP, Adenosine 3',5'-bisphosphate, dGDP
UDP
omega-Cycloheptyl-alpha-hydroxyundecanoate
Octanoic acid
dTMP, dGMP, 3'-AMP
NADH
Argyrin G
dTDP
ATP, dGTP
Lenthionine
omega-Cycloheptylnonanoate dTDP-6-deoxy-L-mannose
omega-Cycloheptylundecanoate, cis-11-Octadecanoic acid
ADP-(D,L)-glycero-D-manno-heptose
Glyoxylate
omega-Cycloheptyl-alpha-hydroxyundecanoate
-0.15
定常状態優勢 対数増殖期優勢
y(OD600 Cell Density)= a1 x1 +…+ aj xj +….+ aM xM
aj > 0, 定常状態に優勢の代謝物
xj , the quantity for jth
aj < 0, 対数増殖期に優勢の代謝物
(e) 代謝物組成による細胞状態の推定
(PLS model of OD600 to metabolite intensities)
Red: E.coli metabolites;Black: Other bacterial metabolites
PG1,3,5,7,9
MS/MS analyses
120 metabolites
80 metabolites
MS/MS analyses PG2,4,6,8,10
65
10 Phosphatidylglycerols detected by MS/MS spectra
(b) Relation of mass differences among PG1 to 10
marker molecules
PG5
30:1(14:0,16:1)
PG1
32:1(16:0,16:1)
PG3
34:1(16:0,18:1)
PG6
31:0(14:0,c17:0)
PG2
33:0(16:0,c17:0)
PG4
34:5(16:0,c19:0)
PG7
34:2(16:1,18:1)
PG9
36:2(18:1,18:1)
PG8
35:1(16:1,c19:1)
PG10
37:1(18:1,c19:0)
(Cluster 1)
28.0281
14.0170
(Cluster 2)
14.0187 14.0110
14.0181
28.0315
28.0298 28.0237
2.0138
2.0051
28.0330
28.0314
14.0197
CFA CFA CFA
CFA CFA ∆(CH2)2
US
US
∆(CH2)2
∆(CH2)2
∆(CH2)2
∆(CH2)2
∆(CH2)2
O
O C15H31
O
O
OX3
O
O C15H31
O
O
OX3
プロパン環化マーカー代謝物質
対数増殖期
定常期
Cyclopropane
Formaiton of PGs
unsaturated PGs
cyclopropanated PGs
66
課題
[0]ゲノム科学とその応用
[1]KNApSAcK DBの現状
[2]食履歴データベース
[3]世界の薬用植物
[4]ＤＢ複雑系解析
食履歴データベース
植物の食・薬用利用
68
配合 メタボロミクス 生物 生理活性 機能性 プロテオミクス
トランスクリプトミクス
有用生物 ヒト
・・・
・・・
・・・
・・・
・・・
・・・
・・・
・・・
薬用・食用
知識ベース
メタボロミクス プロテオミクス
トランスクリプトミクス
食用植物
1a.種名から検索
1b.科名から検索
1c.あいまいに検索
1d.全件を表示して検索
1a-c.の後、Searchボタンをクリック！
「ネギ」と入力して、Searchボタンをクリックする。
詳細を見たいとき、moreをクリックする！
タマネギの詳細をみてみよう！
日本伝来
原産
健康促進
文献
写真
成分表
カレーライス：混ぜる科学
[1]クラーク博士起源説：札幌農学校（現北海道大学）に赴任したのが明
治９年で、そのとき、寮に住む学生の栄養状態がよくないので、米食ばかりにたよるバランスの悪い和食が原因だとしてそれをあらためさせようとました。そこで「生徒は米飯を食すべからず。ただし、らいすかれいはこのかぎりにあらず」という規則を作ったと言う記録があります。
[2]パリ万国博への使節団説（明治５年）。岩倉具視、大久保利通、伊藤博文らが、万国博をはじめヨーロッパ各国を2年間視察してまわりました。
その帰路、スエズ運河を超えセイロン島に立ち寄ったところでの記録に登場しています。
「地に稲をうゆれば常に熟す、その米を土缶にて炊き、しょう汁をそそき、手にてまぜてくう、西洋「らいすかれい」の因てはじまる所なり」
(森枝卓士著 カレーライスと日本人 講談社現代新書937；久米邦武編「米欧回覧実記」岩波文庫)
カレーの効能？
カレーライスはどこからきたか？
KNApSAcK Lunch Box DBで調べてみると…
カレーライスはどこからきたか？
地中海沿岸
クミン
コリアンダー
サフラン
フェンネル
フェヌグリーク
ペルー
唐辛子
パプリカ
ジャガイモ
インド
胡椒
ショウガ
カルダモン
中央アジア
ニンニク
熱帯アジア
ウコン
クローブ
ナツメグ
中国南部、ベトナム
シナモン
ジャマイカ・メキシコ
オールスパイス
ヨーロッパ東部
キャラウェイ
イラン北部
タマネギ アフがニスタン
ニンジン 中国、インド、インドネシア
米
世界の植物の混合体：グローバル・フード！
KNApSAcK FamilyKNApSAcK from around the world
世界の薬用植物データベース
77
KNApSAcK from around the world:グローバル化に向けて
48,256 medicinal or edible plant vs. country relations 217 GZs
79
配合 メタボロミクス 薬用植物 生理活性 機能性 プロテオミクス
トランスクリプトミクス
植物 ヒト
・・・
・・・
・・・
・・・
・・・
・・・
・・・
・・・
薬用・食用
知識ベース
メタボロミクス プロテオミクス
トランスクリプトミクス
80
KNApSAcK FamilyKAMPO
漢方データベース
81
「葛根」にチェックを入れる OKボタンをクリック。
82
KNApSAcK FamilyJamu
Jamuデータベース
Pre
scri
pti
on
Pro
teo
me
Inte
ract
om
e
Tra
nsc
rip
tom
e
Met
ab
olo
mic
s
Med
icin
al H
erb
.
Ph
ysi
olo
gic
al
Act
ivit
y
Th
era
peu
tic
Usa
ge
Met
ab
olo
mic
s
Pro
teo
me
Inte
ract
om
e
Tra
nsc
rip
tom
e
Plant Omics Human Omics
Knowledge of
Medicinal Plants
・・・
・・・
・・・
・・・
・・・
・・・
・・・
・・・
(c) WorldMap DB
(a) KAMPO DB
Database
(b) JAMU DB
(d) KNApSAcK Core
(e) Motorcycle DB
(f) Biological Activity
(g) Compound Activity
現状：
84
課題
[0]ゲノム科学とその応用
[1]KNApSAcK DBの現状
[2]食履歴データベース
[3]世界の薬用植物
[4]ＤＢ複雑系解析
KNApSAcK WORLD
KAMPO DB
JAMU DB
Nation Med. Plant
Formula Med. Plant Group
Formula Med. Plant
KNApSAcK Core DB
Species Metabolite
Biological Activity DB
Species Biol. Activity
222 GZs 15,240 species
41,548 GZ-species relations
1,581 fomulas 278 species
5,310 fomulas 550 species
3,363 formula-species relations
25,436 formula-species relations
20,741 specie 50,048 metabolites
1,399 species 2,418 biol. activities
33,703 species-biol.activity relations
101,500 species-metabolite relations
複雑系解析 KNApSAcK DB
1
2
3
4
5
6
7
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
1 1 2
2
2
3
4
4 4 5 5
6 6
7
7
8
9
10
11
1
2
log (# of metabolites)
species
log(C
ou
nt
of
spec
ies)
1
3 1
1
2 2
2 3
2
3
4
4
5 5 6 6 6 7
7 8 7 9 7 10
7 11
metabolites
# of
metabolites
count of
species
2
3
3 1
4 1
Count of species for # of reported metabolites
# of
species
count of
metabolites
Count of metabolites for # of reported species
1
2
3
8
2
1
0.0 1.0 0.0
1.0
log (# of species)
log(C
ou
nt
of
met
ab
oli
tes)
0.0
1.0
0.0 1.0
3 １
4
KNApSAcK WORLD
KNApSAcK WORLD
Nation Med. Plant
222 GZs 15,240 sp.
41,548 GZ-sp.
General
usage
Specific
usage
Carica papaya (69)
Rsidium guajava (68)
Zingiber officinale (65)
Ricinus communis (65)
Jatropha curcas (64)
漢方処方 & インドネシア配合生薬JAMU DB
KAMPO DB
JAMU DB
Formula Med. Plant Group
Formula Med. Plant
1,581 fomulas 278 sp.
5,310 fomulas 5,310 sp.
3,363 fm-sp.
25,436 fm-sp.
scale free
non-scale free
non-scale free
8 species
5 species
5
sp. formula
Bioactivity DB
Biological Activity DB
Species Biol. Activity
1,399 sp 2,418 sp.
33,703 sp-met..
scale free
10
sp. formula
non-scale free
…
…
10 species
KNApSAcK Core
KNApSAcK Core DB
Species Metabolite
20,741 sp 50,048 met
101,500 sp-met..
scale free scale free (partial)
log [Count of metabolites] = 2.155 log [# of species]+4.813
r = 0.973
total: 98,800 metabolites
flowering plants: 223,300 species/ DB: 20,741 species
地球上の二次代謝物数：1060,000 代謝物
91
混ぜる科学：Hasse Diagram:配合生薬の体系化
配合生薬A= {a, b, c}
配合生薬Ｂ= {a, c}
配合生薬Ｃ= {b, c}
配合生薬Ｄ= {c}
A
B C
D
この線は
書かない！
92
漢方処方
インドネシア配合生薬(Jamu)
93
・・・
・・・
・・・
・・・
・・・
・・・
・・・
・・・
Co
nn
ect
wit
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ect
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h P
hy
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log
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ctiv
ity
伝統知識と現代的知識の融合: KNApSAcK Family データベースをつくろう！
222ヵ国：
50,000対の薬用植物と使用国の関係
709種の食用生物
336種の漢方処方
278種生薬
5310の配合処方
1133種生薬
50048種の代謝物
101500対の生物種-代謝物の関係
配合 メタボロミクス 薬用植物 生理活性 治療法 プロテオミクス
トランスクリプトミクス
植物/微生物Omicis ヒトOmics 薬用・食用
知識ベース
メタボロミクス プロテオミクス
トランスクリプトミクス
5034対の代謝物-生物活性の関係
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