Medizin des Alterns: Das ImmunsystemMedizin des Alterns: Das Immunsystem

Google Earth, 2006

Alterspyramiden in DeutschlandAlterspyramiden in Deutschland

Quelle: Bundesministerium für Arbeit und Sozialordn ung

Entwicklungen seit 1950

Medizin des Alterns: Medizin des Alterns: DefinitionenDefinitionen

GerontologieGerontologie = Erforschung physiologischer = Erforschung physiologischer Alterungsprozesse Alterungsprozesse

GeriatrieGeriatrie = medizinische Behandlung = medizinische Behandlung alter Menschenalter Menschen

„„immunosenescenceimmunosenescence““= pathologische = pathologische AlterungsprozesseAlterungsprozessedes Immunsystemsdes ImmunsystemsHypothese: Hypothese: chronische Infekte (CMV?, HZV?)chronische Infekte (CMV?, HZV?)

Medizin des Alterns: Medizin des Alterns: Es finden sich auffEs finden sich auffäällige Hllige Hääufungen:ufungen:

�������� fatalefatale Infektionen, v.a.:Infektionen, v.a.:-- PneumonienPneumonien →→→→→→→→ durch durch StreptococcusStreptococcus pneumoniaepneumoniae-- InfluenzaInfluenza →→→→→→→→ durch durch MyxovirusMyxovirus influenzaeinfluenzae

�������� endogene Reendogene Re--Infektionen, v.a.:Infektionen, v.a.:-- HerpesHerpes--VirenViren →→→→→→→→ durch durch VarizellaVarizella zosterzoster-- TuberkuloseTuberkulose →→→→→→→→ durch durch MycobacteriumMycobacterium tuberculosistuberculosis

�������� TumorTumor--ErkrankungenErkrankungen

�������� Bildung von AutoBildung von Auto--AntikAntiköörpern gegen div. Organe, rpern gegen div. Organe, in der Regel ohne grin der Regel ohne größößere klinische Relevanzere klinische Relevanz

JahreJahre

Auftreten von malignen TumorenAuftreten von malignen Tumorennach Nierentransplantationnach Nierentransplantation

kum

ulat

ives

Auf

tret

en (

pro

100,

000)

kum

ulat

ives

Auf

tret

en (

pro

100,

000)

nach CTS, 2006

Dorshkind et al, 2009

Molekulare Mechanismen des Alterns

VerVeräänderungen des Immunsystemsnderungen des Immunsystemsim Laufe des Lebensim Laufe des Lebens

�������� RRüückbildung des Thymus (v.a. des ckbildung des Thymus (v.a. des CortexCortex),),-- eher quantitativ als qualitativ ?eher quantitativ als qualitativ ?

�������� z.T. Verz.T. Veräänderungen der Knochenmarknderungen der Knochenmark--StammzellenStammzellen

Aw et al, 2007

Altersabhängige Involution des Thymus

Dorshkind et al, 2009

Einfluß des Alters auf die Lymphozyten-Produktion

VerVeräänderungen des Immunsystemsnderungen des Immunsystemsim Laufe des Lebensim Laufe des Lebens

�������� Fragen:Fragen:-- was ist physiologisch bedingt? was ist physiologisch bedingt? -- was bewirken Begleiterkrankungen?was bewirken Begleiterkrankungen?

�������� AAntwort:ntwort: Studien entsprechend den Studien entsprechend den SENIEURSENIEUR--Kriterien,Kriterien, d.h. d.h. Ausschluss von Ausschluss von äälteren Personenlteren Personen wg.wg.

-- InfektionenInfektionen-- chronischen Entzchronischen Entz üündungenndungen-- AutoimmunerkrankungenAutoimmunerkrankungen-- StoffwechselerkrankungenStoffwechselerkrankungen-- MalignomenMalignomen-- Erkrankungen einzelner OrganeErkrankungen einzelner Organe-- MedikamentenMedikamenten --EinnahmeEinnahme-- fehlender kfehlender k öörperlicher Betrperlicher Bet äätigungtigung

betrifftbetrifftca. 90%ca. 90%

aller Menschenaller Menschenüüber 65 Jahreber 65 Jahre

vermindert u.a. :vermindert u.a. : erherhööht u.a. :ht u.a. :�������� MitogenMitogen--ProliferationProliferation

�������� TCRTCR--SignaltransduktionSignaltransduktion

�������� ILIL--2 Sekretion2 Sekretion

�������� ILIL--6 Sekretion6 Sekretion

�������� TNFTNF--αααααααα SekretionSekretion

�������� Mutationen: Mutationen: hprthprt*, HLA;*, HLA;DNADNA--SchSchäädenden

�������� ILIL--10 Sekretion10 Sekretion

�������� Sekretion Sekretion llööslsl. IL. IL--2R (CD25)2R (CD25)

�������� ILIL--2R Expression nach Aktiv.2R Expression nach Aktiv.

�������� CTLCTL--ProduktionProduktion

�������� Hochregulation von CD40L Hochregulation von CD40L (CD154) (CD154) →→→→→→→→ BB--ZellZell--HilfeHilfe

�������� LLäänge der nge der TelomereTelomere

�������� DNADNA--ReparaturReparatur

* hypoxanthine phosphoribosyl transferase

FunktionsFunktionsäänderungen bei Tnderungen bei T--LymphozytenLymphozytenim Alter im Alter ((nach nach PawelecPawelec , 2002 ), 2002 )

Dorshkind et al, 2009

Molekulare Mechanismen des Alterns

vermindert vermindert u.a.u.a.:: erherhööht ht u.a.u.a.::�������� CD3+ TCD3+ T--Zellen Zellen

�������� γδγδγδγδγδγδγδγδ TCR+ ZellenTCR+ Zellen

�������� CD4+CD7+ TCD4+CD7+ T--ZellenZellen

�������� CD4+ CD8+ TCD4+ CD8+ T--ZellenZellen

�������� CD45 RO+ TCD45 RO+ T--Zellen (Zellen (MemMemoryory) )

�������� TCR Varianten (Mutanten)TCR Varianten (Mutanten)

�������� CD4+ ZellenCD4+ Zellen

�������� CD45 RA+ TCD45 RA+ T--Zellen (Zellen (naivnaiv))

�������� CD28CD28--pos. Tpos. T--ZellenZellen

�������� CD94+ TCD94+ T--Zellen (Zellen (Apopt.Apopt.--ResRes.) .)

VerVeräänderungen bei Tnderungen bei T--LymphozytenLymphozyten--Subpopulationen im Alter Subpopulationen im Alter ((nach nach PawelecPawelec , 2002 ), 2002 )

�������� CD3+ DR+ TCD3+ DR+ T--ZellenZellen

�������� γδγδγδγδγδγδγδγδ uu. . αβαβαβαβαβαβαβαβ TCRTCR--OligoklonalitOligoklonalitäätt

�������� CD28CD28--neg. Tneg. T--ZellenZellen

�������� CD152+ TCD152+ T--Zellen (CTLAZellen (CTLA--4)* 4)*

* Inhibitorisches Signal („anti-CD28“)

CD28 als Biomarker bei TCD28 als Biomarker bei T--LymphozytenLymphozytenim Alter im Alter ((nach nach PawelecPawelec , 2003 ), 2003 )

altjung

T-Zelle APZ

Signal 1

Antigenerkennung

Signal 2

Kostimulation T-Zell-Status

+ - Anergie

- + Ignoranz

+ + Aktivierung

T-Zelle APZ

TZR MHC

CD28

T-Zelle APZ

TZR MHC

CD28 CD80/CD86

TZR MHC

CD28 CD80/CD86

Ko-Stimulation von T-Zellen: Signal 1 plus Signal 2

nach nach VallejoVallejo , 2005, 2005

AltersabhAltersabhäängige Abnahme der CD28ngige Abnahme der CD28--ExpressionExpression

CD4 CD8 CD8

98,3

0,7 23,7

75,1

CD

28

22 J.22 J.

70,8

26,2

54,9

42,6

CD

28

55 J.55 J.

58,1

40,2

25,7

72,2

CD

28

77 J.77 J.

nach nach VallejoVallejo , 2005, 2005

CD28CD28--negativenegative TT--LymphozytenLymphozyten

�������� sind funktionell aktiv, nicht sind funktionell aktiv, nicht anerganerg�������� kköönnen nnen -- wie NKwie NK --Zellen Zellen --

KIRKIR--Rezeptoren Rezeptoren exprimierenexprimieren und damit gleichzeitigund damit gleichzeitigwie Zellen der wie Zellen der angeborenenangeborenen Abwehr fungierenAbwehr fungieren

�������� werden werden –– unabhunabh äängig vom Alter ngig vom Alter --beibei vielen Erkrankungen gefunden, v.a. beivielen Erkrankungen gefunden, v.a. bei-- entzentz üündlichen Syndromenndlichen Syndromen-- autoimmunen Erkrankungenautoimmunen Erkrankungen-- chronischen Infektionen (TNFchronischen Infektionen (TNF -- αααααααα))

�������� entstehen wahrscheinlich durch chronische Aktivieru ng: entstehen wahrscheinlich durch chronische Aktivieru ng: →→→→ vorzeitiges Altern der Immunabwehrvorzeitiges Altern der Immunabwehr→→→→ circuluscirculus vitiosus: vitiosus:

EntzEntz üündung/Infektion ndung/Infektion -- Altern Altern -- EntzEntz üündung/Inf. ndung/Inf. -- Altern usw. usw.Altern usw. usw.

Suche nach klinisch relevanten Markern Suche nach klinisch relevanten Markern ffüür das Altern des Immunsystemsr das Altern des Immunsystems

Alters Alters -- assoziierte assoziierte ÄÄnderungennderungenbei 100bei 100--JJäährigenhrigen

↑↑↑↑↑↑↑↑ SerumSerum--ImmunglobulineImmunglobuline

↑↑↑↑↑↑↑↑ Interleukin 6Interleukin 6

↑↑↑↑↑↑↑↑ klonaleklonale Expansion T u. BExpansion T u. B

↑↑↑↑↑↑↑↑ organorgan--spezifische spezifische AutoAuto--AkAk

↓↓↓↓↓↓↓↓ oxidatoxidat. Stress. Stress-- ResistenzResistenz

↓↓↓↓↓↓↓↓ TT--ZellZell--ProliferationProliferation

↑↑↑↑↑↑↑↑ TumorTumor--NekroseNekrose--Faktor Faktor αααααααα

↓↓↓↓↓↓↓↓ NKNK--ZellZell--AktivitAktivitäätt

hhääufigerufiger :: seltenerseltener ::

nach nach PawelecPawelec , 2002, 2002

Pawelec et al, 2006

Die „klonale Expansion“ von T-Zellen des Menschen ist begrenzt

Gibt es Assoziationen zwischen Gibt es Assoziationen zwischen immunoimmuno--logischen Markern und Langlebigkeit?logischen Markern und Langlebigkeit?

��������ZytokinZytokin--PolymorphismenPolymorphismen>100>100--jjäährige Sardinierhrige Sardinier> 90> 90--jjäährige Finnen hrige Finnen

��������Rezeptoren auf NKRezeptoren auf NK--ZellenZellen> 80> 80--jjäährige Irenhrige Iren

keinekeine Assoziationen beiAssoziationen bei

Gibt es Gibt es AssoziationenAssoziationen zwischen Genenzwischen Genender der HLAHLA--RegionRegion und Langlebigkeit?und Langlebigkeit?

��������z.T. sehrz.T. sehr grossegrosse Studien bei alten Menschen:Studien bei alten Menschen:-- widersprwidersprüüchliche Ergebnissechliche Ergebnisse-- keine Hinweise auf konkrete Assoziationenkeine Hinweise auf konkrete Assoziationen-- unterschiedliche Populationenunterschiedliche Populationen-- z.T. schlechtes Studienz.T. schlechtes Studien--DesignDesign

��������positive Assoziation zwischen positive Assoziation zwischen HFEHFE--GenGen--MutationMutationund Langlebigkeit bei alten Frauen auf Sizilienund Langlebigkeit bei alten Frauen auf SizilienHFEHFE = = heredithereditääre re HHäämochromatosemochromatose

(Lage: erweiterte HLA Region)(Lage: erweiterte HLA Region)

�������� Hinweise aus FamilienHinweise aus Familien-- und Zwillingsstudienund Zwillingsstudien-- bisher wenige bisher wenige KandidatengeneKandidatengene beschrieben,beschrieben,v.a. v.a. AlleleAllele (Varianten) des Gens f(Varianten) des Gens f üür r ApolipoproteinApolipoprotein E E ((ApoEApoE ))

-- e4 e4 AllelAllel erherh ööht das ht das Krankheitsrisiko fKrankheitsrisiko f üür r -- Morbus AlzheimerMorbus Alzheimer , , -- HerzHerz--KreislaufKreislauf --ErkrankungenErkrankungen-- Schlaganfall Schlaganfall

-- e4 e4 AllelAllel bei Hundertjbei Hundertj äährigen signifikant hrigen signifikant erniedrigterniedrigt-- e2 e2 AllelAllel üüberreprberrepr ääsentiertsentiert

Gibt es Gibt es genetischegenetische KopplungenKopplungen zwischenzwischenanderenanderen GenenGenen und Langlebigkeit?und Langlebigkeit?

��������EuropEuropääische Studie ische Studie „„Genetik des Gesunden AlternsGenetik des Gesunden Alterns““((GeneticsGenetics of of HealthyHealthy AgingAging, GEHA), GEHA)-- 2800 neunzig2800 neunzig --jjäährige Geschwisterpaare aus Europahrige Geschwisterpaare aus Europa-- genomweite systematische Kopplungsgenomweite systematische Kopplungs --AnalyseAnalyse

von Genen auf Chromosom 4, 11, 19von Genen auf Chromosom 4, 11, 19

Gibt es Gibt es genetischegenetische KopplungenKopplungen zwischenzwischenanderen Genenanderen Genen und Langlebigkeit?und Langlebigkeit?

�������� Neue genetische Assoziationsstudien:Bestimmte „single nucleotide polymorphisms“(SNPs) im FOXO3A Gen sind mit Langlebigkeitassoziiert.FOXO3A ist ein evolutionär konservierter Regulatordes Insulin growth factor-1 (IGF-1) Signalwegs

SekundSekundääre Einflre Einflüüsse auf das Immunsystemsse auf das Immunsystemim Alter: im Alter:

falsche Ernfalsche Ernäährunghrung

zuvielzuviel-- Kalorien Kalorien (Diabetes u.a.)(Diabetes u.a.)-- Mineralien Mineralien (v.a. Zn)(v.a. Zn)-- Vitamine Vitamine (v.a. C, E)(v.a. C, E)

zuwenigzuwenig-- EiweiEiweißß-- Mineralien Mineralien (v.a. Zn, Se)(v.a. Zn, Se)-- Vitamine Vitamine (v.a. A, C, E )(v.a. A, C, E )

HHääufig fehlendes Mineral im Alter:ufig fehlendes Mineral im Alter:ZinkZink

3 Zinkfinger

�������� Zink im KZink im Köörper: ca. 2 Grammrper: ca. 2 Gramm

�������� Tagesbedarf : 20 MilligrammTagesbedarf : 20 Milligramm(= ca. 1/100)(= ca. 1/100)

„„ZinkfingerZinkfinger““Zink: essentieller Bestandteilvon Transkriptionsfaktoren

DNA

Zink muss in der NahrungZink muss in der Nahrung verfverfüügbar gbar seinsein

Finnischer Haferbrei oder englisches PorridgeFinnischer Haferbrei oder englisches Porridge

AntikAntik öörperspiegel vor und nach Tetanusrperspiegel vor und nach Tetanus -- bzw.bzw.DiphtherieDiphtherie --AuffrischAuffrisch --Impfung bei Impfung bei 5555--65j65jäährigen Probandenhrigen Probanden

Markus Markus BothBoth , Institut f, Institut f üür Immunologie, UKSH, Campus Kielr Immunologie, UKSH, Campus Kiel

-- kurzfristiges aerobes Training bei kurzfristiges aerobes Training bei äälteren Probandenlteren Probandenhat hat keinenkeinen statistischstatistisch signifikantensignifikanten Einfluss auf den ImpferfolgEinfluss auf den Impferfolg

�������� Vergleich von SportVergleich von Sport-- und Kontrollgruppe:und Kontrollgruppe:

-- Trend Trend : deutlich bessere Antik: deutlich bessere Antiköörperspiegel bei der Sportgrupperperspiegel bei der Sportgruppe

�������� AusschlussAusschluss--Kriterien: Kriterien: -- Probanden mit chronischen GrunderkrankungenProbanden mit chronischen Grunderkrankungen-- insgesamt: SENIEURinsgesamt: SENIEUR--Kriterien sind nicht praktikabelKriterien sind nicht praktikabel

�������� FazitFazit-- zusammen mit publizierten Daten zusammen mit publizierten Daten -- ::-- nur nur langfristige langfristige kköörperliche Betrperliche Betäätigung kann einentigung kann einenpositiven Einflusspositiven Einfluss auf das Immunsystem ausauf das Immunsystem ausüübenben

Prophylaktische MaProphylaktische Maßßnahmen, nahmen, umum SchSchäädigungen des Immunsystems digungen des Immunsystems

im Alter zu minimierenim Alter zu minimieren

��������ein bisschenein bisschen GlGlüück bei derck bei der Auswahl der ElternAuswahl der Eltern-- genetische Ausstattung u.v.a.m.genetische Ausstattung u.v.a.m.

��������LebensweiseLebensweise-- Vermeidung von Vermeidung von chronchron.. Stress, Stress, Rauchen u.v.a.m.Rauchen u.v.a.m.-- ErnErnäährung: z.B. hrung: z.B. „„MittelmeerMittelmeer--, Eskimo, Eskimo--DiDiäätt““-- lebenslange, lebenslange, moderatemoderate kköörperliche Betrperliche Betäätigungtigung((„„exerciseexercise““))

�������� Impfungen Impfungen ((cavecave CD28!)CD28!)-- Influenza, Influenza, PneumokokkenPneumokokken-- Herpes zosterHerpes zoster

Vielen Dank!

Dorshkind Box 1

Dorshkind Fig 1

Dorshkind Box 2

SignaltransduktionSignaltransduktion via Tvia T--ZellZell--Rezeptor (TCR):Rezeptor (TCR):der der KostimulatorKostimulator CD28 leitet das 2. Signal weiterCD28 leitet das 2. Signal weiter

αααα ββββ

nnaiveaive rrTT--LymphozytLymphozyt

HLAHLA--IIII++

PeptidPeptid

TCR

antigenprantigenpr ääsentierendesentierendeZelleZelle

CD28CD28

CD80, CD86CD80, CD86 (B7)(B7)

CD4CD4

nach nach UhrbergUhrberg , 2004, 2004