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Metformin bei CKD 3?
Contra
05.12.2014
Berliner Dialyse Seminar
Nephrologie & Klinische Immunologie
Georg Schlieper
Kalantar-Zadeh NEJM 2013
Fallbericht
Kalantar-Zadeh NEJM 2013
Fall
notfallmäßiger Zwischenstop in Boston
54-jährige Italienerin (auf dem Heimflug von den USA)
präsentiert sich im Flugzeug mit
- Bauchschmerzen
- Erbrechen
- Verwirrtheit
Notaufnahme: Pat. kreislaufstabil, tachykardes VHF 115/min, AF 18/min
Nach 2 Stunden akute Verschlechterung mit Hypotonie & Intubation
Labor: pH 6,62, BE -35, pCO2 18, pO2 71, K 6,2; Krea 7,9
Kalantar-Zadeh NEJM 2013
Diagnose
via Dolmetscher: DM II, CKD
Medikation: Enalapril, Metformin, Ibuprofen…
Diagnose: Laktatazidose
Intensivstation mit CVVH
nach 1 Tag: Extubation
nach 2 Tagen: keine Katecholamine, Stop CVVH
nach 1 Woche normale Nierenfunktion & Entlassung Italien
Diagnose: Metformin-induzierte Laktatazidose
Metforminspiegel 23 µg/mL ↑↑↑
Diabetes Therapie
Metformin: Antidiabetikum der ersten Wahl
o Gute Stoffwechseleinstellung
o makrovaskuläre Risikoreduktion
o Kontraindikationen sind wegen des Risikos von letalen
Laktatazidosen besonders sorgfältig zu beachten
Rote Liste 2014
Metformin
Kontraindikationen:
Rote Liste 2014
Metformin
Anwendung beschränkt
Metformin
• Orale Bioverfügbarkeit: 40-60%
• Mittlere Halbwertzeit ~5-7h
• Renale Elimination (tubuläre Sekretion)
• Biguanide sind verwandt mit Galegin
von der Geißraute (Galega officinalis)
• 1922: erste Synthese
• 1929: BZ-Senkung in Kaninchen
• 1957: erste Medikation bei DM
(Paris; Glucophage)
• 1994: FDA-Zulassung
Bilder: wikipedia
Heaf PDI 2014
Metformin in CKD
„It is suggested that introduction of metformin therapy
to more advanced stages of CKD may bring
therapeutic benefits that outweigh the possible risks.“
Schlussfolgerung: Studien fehlen
Cochrane Metaanalyse 2010
Studien (Vergleich/Observation)
Dauer > 1 Monat
70.490 Patientenjahre Metformin
vs. 55.451 Patientenjahre kein
Metformin
In diesen Studien keine
dokumentierte Laktatazidose
[„effect size not estimable“]
d.h. in Studien ist Metformin sicher
aber Studie entspricht nicht
Realität (Ausschlusskriterien)
Metformin
ABER: Was ist bekannt?
• 330 Fallberichte mit Laktatazidose unter Metformin
• Laktatazidose mit bis zu 50% Mortalität
• ~2-9 Fälle je 100.000 Patienten
Forderung: prospektive Studie mit DM II und CKD
Salpeter Cochrane 2010
Conclusion: “A carefully performed clinical pharmacokinetic study in patients with
moderate or severe renal failure is necessary to establish the way in which metformin is
to be used in these patients.“
Lalau Kidney int 2014
Fallserie Laktatazidose bei MetforminVecchio Clin Tox 2013
Pavia Poison Center (National
Toxicology Information Centre)
66 Patienten 2007-2011 (5J)
• LaktatazidosepH ≤ 7.35; Laktat ≥ 5 mmol/L
• Erhöhter Metforminspiegel≥ 4 µg/mL
Ausschluss: versehentliche oder
beabsichtigte Ingestion oder Kriterien
nicht erfüllt
o 53% Pat. keine Kontraindikation
gegen Metformin
o 100% ANV (Krea 7,29 mg/dl)
o 26% Mortalität
o Therapie:
94% Dialyse (meistens CVVH)
Laktatazidose durch Metforminwww.derangedphysiology.com
Hemmung der hepatischen Gluconeogenese
Hemmung PyruvatcarboxylasePyruvat Laktat
Hemmung der mitochondrialen Elektronentransportkette
NADH Laktat
Pharmakokinetik von MetforminDuong Diabet, Obes & Metab 2012
24 Australier mit DM II & CKD
• 8 visits in 6 Wochen
• 135x Metforminspiegel
• 2 Pat mit erhöhten
Metforminspiegel
• 3x erhöhte Lactatspiegel
• 1x Azidose
„using metformin is safe“???
hohe Variabilität der
Metformin Konzentration
nach Süfke DMW 2013
Diabetestherapie bei eingeschränkter Nierenfunktion
Medikament CKD3 CKD4 CKD5
Metformin
Sulfonylharnstoff
Repaglinid
Acarbose
Pioglitazon nicht erstattet
DPP4-HemmerSita-/Vildagliptin
Dosisreduktion
GLP-1-Rez.-Agon.
Insulin
Metformin
Take home message
ist zwar Mittel der ersten Wahl bei Diabetes Typ II
ABER bei GFR < 60 ml/min/1,73m2:
• kontraindiziert
• renale Elimination
• keine Studien bei CKD
• geringes Risiko für Laktatazidose
(hohe Mortalität!)
• es gibt Alternativen
Kein Metformin bei CKD 3-5
