Mittwoch, 20. Januar 2010

ProgrammProgrammäänderungnderungTeratogeneTeratogene

Arzneimittel Arzneimittel ––

eine aktuelle Bestandsaufnahmeeine aktuelle BestandsaufnahmeProf. Dr. med. Ralf Stahlmann, Berlin

Masterstudiengang TOXIKOLOGIE

Kolloquium Toxikologie Kolloquium Toxikologie WiSeWiSe 2009 / 20102009 / 2010

Masterstudiengang Toxikologie mit finanzieller Unterstützung durch: ●

Fonds der Chemischen Industrie (FCI), ●

Nycomed

GmbH, ●

Bayer-Schering Pharma AG, ●

Merz Pharma GmbH

HINWEIS:

Arzneistoffe mit eindeutiger oder weniger eindeutigen teratogenen

Wirkung

(einige Beispiele mit unterschiedlichen Indikationen und unterschiedlichen Risiken)

•

Mycophenolsäure

Immunsuppressivum

•

Topiramat

Antiepileptikum

•

Thalidomid

Sedativum, Immunsuppressivum

•

Makrolide

Antibiotika mit teratogenem

Potenzial?

•

Retinoide

Akne, Psoriasis, Handekzem

•

ACE-Inhibitoren

Antihypertensiva

–

Kontraindikation in und AT1-Antagonisten

in der zweiten Hälfte der Schwangerschaft

Mai 2008

Kaplan, Drugs 2006;66 (Suppl. 2): 1 -

8

-

häufig angewandtes Immunsuppressivum-

zur oralen Therapie: Mycophenolat-Mofetil

(prodrug)-

Spitzenkonzentration im Serum: ca. 20 mg/l

Im Jahre 2008 wurde von der FDA eine Einstufung als Humanteratogenvorgenommen

C D

C: animals

embryo-fetotoxicity

or

no datahumans

no data

D: human fetal risk, benefits

may

be

acceptable

MycophenolsMycophenolsääureure

Perez-Aytes et al., Am J Med Genet Part A 2008; 146A: 1-7

Patientin: 25-jährige Frau nach 2. Nierentransplantation

Immunsuppression: Tacrolimus 12 mg / TagMycophenolatmofetil

500 mg / Tag

Schwangerschaft diagnostiziert in der 10. Woche, MM abgesetztMonotherapie mit Tacrolimus

Spaltbildung per Ultraschall in der20. Woche festgestellt.

Diagnosen bei Geburt: - Gaumenspalte - bilaterale Mikrotie- Hypertelorismus- Mikrognathie- leichte Ptosis

(li)

EmbryopathieEmbryopathie nach nach

MycophenolatMycophenolat--MofetilMofetilin Kombination mit in Kombination mit anderen Arzneimittelnanderen Arzneimitteln--

ein Fallberichtein Fallbericht

Wirkung von Mycophenolsäure

auf Rattenembryonen in vitro

In der "whole

embryo

culture" lassen sich bereits bei niedrigen Konzentrationen (ab 0,25 mg/l) Veränderungen auslösen.

(Eckardt & Stahlmann, Arch Toxicol 2010; 84:37-43)

Hinweise auf Hinweise auf teratogeneteratogene Wirkung der Wirkung der MycophenolsMycophenolsääureure

1. In vitro

Daten (eigene Untersuchungen):

ab 0,25 mg/l Veränderung an Rattenembryonenab 0,03 mg/l Effekte auf Proliferation

der embryonalen Stammzelle (D3)

2. Tierexperimentelle Daten:* Fehlbildungen ab: Ratte: 1 mg / kg KGKaninchen: 80 mg / kg KG

3. Humandaten

(„National Transplantation Pregnancy

Registry“):* 33 Schwangerschaften24 Transplantations-Patientinnen15 Spontanaborte (45%)18 Lebendgeborene, davon vier strukturelle Anomalien

*Myfortic®

Full Prescribing

Information, Novartis, Oktober 2009

http://www.apregistry.com

Es gibt heute diverse Schwangerschaftsregister, in denen Humandaten nach Exposition mit Arzneimitteln in der Schwangerschaftzusammengestellt und ausgewertet werden

DATENLAGE:• Zeitraum: 14 Jahre (1984 - 1998)• 581 Schwangerschaften prospektiv untersucht

(Exposition im 1. Trimester)

• 75 spontane Aborte, 83 induzierte Aborte• Neugeborene mit Fehlbildungen: n = 19 (3,3 %)

PROBLEME:• Dosierungen und Applikationsart nicht angegeben

(Daten nicht im Detail publiziert, nur Zusammenfassungen)

• funktionelle Defizite nicht untersucht• Valaciclovir: sehr wenig Daten

Aciclovir in Aciclovir in PregnancyPregnancy RegistryRegistry

1984 1984 --

19991999

Reiff-Eldridge et al., 2000; Stone et al., 2004

0

2

4

6

8

10

12

Val Pheno Lamo Carba Pheny

HHääufigkeit kindlicher Fehlbildungen nach Monotherapieufigkeit kindlicher Fehlbildungen nach Monotherapiemit diversen mit diversen AntiepileptikaAntiepileptika

(North American (North American RegistryRegistry, 2009), 2009)

N= 149

77

684

873 390

Tomson

& Battino, Neurol

Clin

2009; 27:993-1002

http://www.aedpregnancyregistry.org/

Winter 2009

*

* signifikante Erhöhung, aber kein spezifisches Muster,(ein Minimum von 600 Fällen wird gefordert, um valide

Aussagen zu machen)

Daten aus Israel zeigen Erhöhung der Fehlbildungsrate nach Topiramat, die aber zumTeil genetische Ursachen hatten

(Ornoy

et al., Reproduct

Toxicol

2008;25:388)

Grobstrukturelle Fehlbildungen

3,3% Skelett, Muskulatur 1,2%

Herz, Gefäße

0,9% Urogenitalsystem

0,8% Magendarmtarkt

0,7%

Geringgradige

Fehlbildungen

1,3%Tumoren

0,4%

HHääufigkeit kindlicher Fehlbildungenufigkeit kindlicher Fehlbildungen ((HeinonenHeinonen

et al., 1977)et al., 1977)

Gesamt: 5%

Spezifische Fehlbildungen: Pylorusstenose

0,32% Ventrikelseptumdefekt

0,21% Anenzephalie

0,08% Hemimelie

/ Phokomelie

0,02%

spezifischeFehlbildungenspontan sehrselten

Häufigkeiten pränataler Mortalität und Fehlbildungen

• Präimplantationsverluste

(20%)

• Postimplantationsverluste

30-35%

• Manifeste Aborte

10-15%

• Fehlbildungen 2-3%

Topiramat

Stand: Oktober 2009

Indikationen:-

Epilepsie-

Migräneprophylaxe

Strukturformeln

ButtersäureValproinsäureVigabatrinGabapentin

Levetiracetamplus Metabolit

Topiramat

HistonHiston

H4 H4 HyeracetylierungHyeracetylierung

durch durch TopiramatTopiramatim Vergleich zu Valproinsim Vergleich zu Valproinsääureure

Topiramat

und der Hauptmetabolitvon Levetiracetam

zeigen in vitroAktivität als Hemmstoffe der Histondeacetylase

(HDAC)

Effekte waren signifikant, jedochgeringer als mit Valproinsäure undzeigten keine Konzentrations-abhängigkeit

Eyal et al., Epilepsia 2004; 45:737-744

Cognitive

Function

at 3 Years

of Age after Fetal Exposure

to Antiepileptic

Drugs

(Meador

et al., NEJM 2009; 360: 1597-1606)

(all)86

88

90

92

94

96

98

100

102

Lamo Phen Carba Val

IQ Werte nach Antiepileptika Valproinsäure

92Carbamazepin

98 (+6)*Phenytoin

99 (+7)*Lamotrigin

101 (+9)*

* p< 0,04 bis 0,009

Dosisabhängigkeit der neurologischen Defekte

nach pränataler Valproinsäure-Exposition

„T-Rezept“

für Thalidomid-

und Lenalidomid-haltige

Arzneimittel

NH

O

O

N

O

O

ThalidomidThalidomid (Contergan(Contergan))

KeywordKeyword: : „„thalidomidethalidomide““Ergebnis: ca. 6000 Publikationen,Ergebnis: ca. 6000 Publikationen,davon ca. 500 im Jahre 2009.davon ca. 500 im Jahre 2009.

Beispiel fBeispiel füür r ReviewReview:: „„ThalidomideThalidomide in solid in solid tumourstumours: : thethe

resurrectionresurrection of an of an oldold drugdrug““ SleijferSleijfer

et al., ur J et al., ur J CancerCancer

2004: 40:23772004: 40:2377

Wirkungen beim Menschen:sedativ, anxiolytisch,antiinflammatorisch, immunsuppressiv(Anwendung bei Erythema nososum

leprosum!)

Biochemische / zelluläre Effekte: hemmt TNF,beeinflusst Adhäsions-moleküle

(z. B. Integrine)

Wirkungsmechanismus:unbekannt

Toxizität:Teratogen

beim Menschen

und nicht-menschlichen Primaten

Januar 2010

Wirksamkeit von Wirksamkeit von ThalidomidThalidomid

beim Erythema beim Erythema nodosumnodosum

leprosumleprosum (ENL)(ENL)

●

Zufallsentdeckung: Sheskin, J. 1965 „Thalidomide in the treatment of lepra reactions“

●

später in kontrollierten Studien bestätigt

●

Anwendung in Brasilien führte zwischen 1965 und 1995 zu zahlreichen fehlgebildeten Kindern (34 bestätigt, hohe Dunkelziffer!)

●

durch ECLAMC („birth

defect

suveillance

system“) wurden die neuen Fälle nicht

entdeckt

(Paumgartten, Chahoud, Thalidomide embryopathy cases in Brazil after 1965, Reproduct Toxicol, 2005)

Marmosetfetus

mit kompletter Phokomelie

(Pfeile;

obere und untere Extremitäten)nach Behandlung mit EM 12Merker et al., Arch Toxicol 1988

Zwei Anmerkungen:

1. Die Enantiomeren

von Thalidomidunterliegen in vivo rasch einerRazemisierung

-

es gibt keinen Beweis für

eine "gute" und "böse" Form des Wirkstoffes(Dtsch

Arztebl

2001; 98(42): A-2690)

2. Eindeutige Phokomelien

/ Amelien lassen sich mit Thalidomid

nur bei Primaten

(z. B. Marmosets, C. jacchus) auslösen.

MarmosetembryoMarmosetembryoEntwicklungsstadium 12, 19 -

29 Somiten

Tag 55 der Gestation, Länge: 2 bis 5 mm

5 trächtige Marmosetsoral behandelt mit EM12(1 mg/kg, 20 mg/kg) Zellen wurden isoliertaus definierten Regionender Embryonen (Tag 55) Durchflusszytometrienach Markierung mit Antikörpern gegen Adhäsionsmoleküle(Integrine)

DOWNDOWN--REGULATION OF ADHESION RECEPTORSREGULATION OF ADHESION RECEPTORSON CELLS OF PRIMATE EMBRYOS AS A PROBABLE MECHANISM OF THE ON CELLS OF PRIMATE EMBRYOS AS A PROBABLE MECHANISM OF THE TERATOGENIC ACTION OF THALIDOMIDETERATOGENIC ACTION OF THALIDOMIDER. Neubert, N. Hinz, R. Thiel, D. NeubertLife Sci

1996; 58:295-316

Bekannte Daten und Annahmen

• Gesamtrate der Fehlbildungen ("spontan") 2%

• Phokomelien/Amelien

("spontan")

0,02%

• Geburtenrate pro Jahr (1960)

900 000

• Einnahmehäufigkeit von CONTERGAN

5%

im ersten Trimenon

(alle Schwangeren)

• ca. 2000 Fälle von Thalidomidembryopathie/Jahr

(davon 20 -

25% Phokomelien/Amelien)

Fehlbildungen nach Fehlbildungen nach ThalidomidThalidomid (I)(I)

Versuch einer RisikoabschVersuch einer Risikoabschäätzungtzung

Inzidenz:

Inzidenz:

relativeserwartet

tatsächlich

Risiko

("spontan")

(

durch Thalidomid)

a) alle Schwangerschaften:

Gesamtfehlbildungen:18 000 Fälle (2%)

20 000 Fälle (2,2%)

1,1-

fach

b) Frauen mit Thalidomideinnahme:

Gesamtfehlbildungen:900 Fälle

2900 Fälle

3,2-

fach

Fehlbildungen nach Fehlbildungen nach ThalidomidThalidomid (II)(II)

Versuch einer RisikoabschVersuch einer Risikoabschäätzung tzung

Phokomelien: 180 Fälle (0,02%)

630 Fälle (0,07%)

3,5-

fach

Phokomelien: 9 Fälle

450 Fälle

50-

fach

IsIs erythromycinerythromycin

therapytherapy

teratogenicteratogenic

in in humanshumans??

B.A.J. Källén

et al., Reproduct

Toxicol

2005; 20:209-214

Geburtenregister (Schweden, 1995 -

2002)> 600.000 Neugeborene1844 mit Erythromycin-Exposition9110 mit Penicillin V-Exposition

Fehlbildungen Erythromycin Penicillin V Anzahl

OR (95% CI)

Anzahl

OR (95% CI)

Gesamt

31

1,84

(1,3 -

2,6)

84

0,99

(0,8 -

1,2) VSD oder ASD

18

1,69 (1,1 -

2,7)

57

1,08 (0,8 -

1,4)

Mögliche Erklärung: ●

Erythromycin hemmt K+-Kanal

(hERG),→ proarrhythmogenes

Potenzial

●

hERG

beeinflusst embryonalen Herzrhythmus (ca. 5. -

9. Woche)●

Veränderungen im kardialen Blutfluss können zu Fehlbildungen führen

(andere Stoffe mit ähnlicher Wirkung zeigen ebenfalls ein teratogenes

Potenzial)

In einer aktuellen Arbeit wird diese Assoziation nicht

beschrieben!

Crider, K.S. et al.Arch

Pediatr

Adolesc

Med

2009;163:978-985

Teratogenität der Makrolide im Vergleich

Ery

Clari

Roxi

Azi

???

Ratte: 150 mg/kg1)

--- (??)

--

(??)

Maus: 500 mg/kg2)

--

/ ++

---3)

--- (??)

????

Tier-experiment

Humandaten

1) cardiovaskuläre

Defekte2) Gaumenspalten3) Drinkard

et al., Pharmacoepidemiol

Drug Saf

2000; 9:549 -

556

(149 Neugeborene, 3,4% Fehlbildungen)

TeratogeneTeratogene Wirkungen Wirkungen

von Vitamin Avon Vitamin A•

Tierexperiment–

Vitamin A ist in hohen Dosierungen teratogen

–

Vitamin A -

Mangel führt auch zu Fehlbildungen•

Epidemiologie–

Einnahme von > 10.000 IE ist bedenklich

(n = 22.748)*

* Rothman

et al., N. Engl. J. Med. 1995; 333: 1369-1373

OH

OH

Freiname Handelsname

seit

Indikationen

HWZ

Tretinoin

Airol

1979

Akne (lokal)

Isotretinoin

Roaccutane

1985

Akne (system.)

10-20 hEtretinat

Tigason

(adH)

1982

Psoriasis

80-160 d

Acitretin

Neotigason

1992

Psoriasis

100 hAlitretinoin

Panretin

Gel

2005

Kaposi-Sarkom

(lokal)

Alitretinoin

Toctino

2008

chron. Handekzem

Retinoide

COOH

O

O

O

Retinol

Isotretinoin

Etretinat Alitretinoin9-cis-Retinsäure

Internetinformationdes Herstellers vonToctino®

(Alitretinoin,

9-cis-Retionsäure)

Retinoide -

hohes Risiko für Fehlbildungen

• Teratogene

Wirkungen im Tierexperiment

seit langem bekannt!•

Dennoch: kindliche Fehlbildungen nach Retinoidbehandlung

(Isotretinoin, Etretinat)!

• Keine absolute Sicherheit möglich

• Problem: z.T. extrem lange Halbwertzeit

Retinoidembryopathie

• Zentralnervensystem–

Hydrocephalus, Microcephalus, Optikushypoplasie

• Ohren–

Mikrotie, Fehlen des Gehörganges, Ohrmuschel (deformiert / fehlend)

• Herz -

Kreislauf -

System

– Ventrikelseptumdefekt, Pulmonalisstenose

• Weitere–

Gaumenspalte, Mikrognathie

Alitretinoin

= 9-cis-Retinsäure

!!

Oktober 2008

Mit hohen Dosierungen werden im Tierexperiment häufig nicht die Humanexpositionen erreicht!

ReproduktionstoxizitReproduktionstoxizitäät von t von antiretroviralantiretroviral

wirksamen wirksamen TherapeutikaTherapeutika

Orale Gabe von Orale Gabe von NelfinavirNelfinavir (Burns-Naas

et al., Reg Toxicol

Pharmacol

2003; 38: 291)

Ratte

Kaninchen

Behandllung:

Tag 6 –

17

Tag 7 –

20

Untersuchung:

Tag 20

Tag 29

Dosen (mg/kg): 200, 500, 1000

200, 400, 1000 (therapeutische Dosis: ca. 35 mg / kg)

Ergebnis:

keine maternale

oder

Futterverbrauch reduziert embryofetale

bei 1000 mg/ kg; KG reduziert Toxizität

keine embryofetale Toxizität

Plasma conc.:

Cmax

= Cmax

hum

Cmax

: 0.15 x Cmax

hum Cmin

: 6 x Cmin

hum

Cmin

: 0.50 x Cmin

hum

OHNH

OS

OHN

O NH

Antihypertensiva: ACE* -

Inhibitoren

•

Captopril -

Lopirin®

•

Enalapril -

Xanef®

•

Lisinopril -

Coric®

•

Ramipril

-

Delix®

•

Quinapril

-

Accupro®

*: Angiotensin Conversions - Enzym

N

O OHO

SHCH3

Captopril

N

O OHO

NH

CH3

OOCH3

Ramipril

ACE ACE -- Inhibitoren Inhibitoren

Probleme bei Untersuchungen zur PrProbleme bei Untersuchungen zur Präänataltoxizitnataltoxizitäätt

• RA -

System der Ratte

entwickelt sich erst ab Tag

15 der TrächtigkeitSegment II Versuch: Keine ToxizitätSegment III Versuch: toxisch (Feten, Neugeborene)

(histologisch nachweisbare Nierenschäden!)

• Kaninchen

besonders empfindlich

Problem der Maternaltoxizität

ACE - Inhibitoren im 2.-3. Trimenon

Senkung des fetalen Blutdrucks führt zu: ►Nierendurchblutung ►Harnproduktion mögliche Folgen:

Oligohydramnie, Wachstumsretardierung, Lungenhypoplasie, Kontrakturen

der Extremitätenmuskulatur

und

SchädelhypoplasieTod

Shotan

et al., Am J Med

1994; 96:451

ACE - Inhibitoren im 2.-3. Trimenon

Kasuistik

Mutter:

Einnahme mehrerer Antihypertensiva, u.a. Captopril

während

der Schwangerschaft

Kind:

33. SSW, 1,4 kg, vergrößerte Nieren, mangelhafte Entwicklung der Schädelknochen

Barr & Cohen, Teratology 1991;44: 485ff

Indirekte AuslIndirekte Auslöösung von Fehlbildungen sung von Fehlbildungen durch lokaldurch lokal--mechanische Faktorenmechanische Faktoren

► Mortalität von Rattenfeten nachAmniocentese

am....

Tag 14,5

100%Tag 15,5

80%

Tag 16,5

26%

► Fehlbildungen bei Rattenfeten am Tag 21.5 nach Amniocentese: Gaumenspalten, Schädelveränderungen, Adaktylie, verkürzte Extremitäten etc.

DeMyer

and Baird, Mortality

and skeletal

malformations

from

amniocentesis

and oligohydramniosin rats: cleft

palate, clubfoot, microstomia, and adactyly. Teratology

1969; 2: 33-38

Feten am Tag 21,5 nach Amniocentese

am Tag 15,5

"Potter Sequenz" bzw. "Oligohydramnion-Sequenz": eine Kombination multipler fetaler Fehlbildungen (Edith Louise Potter, J. Pediatrics

1946; 29:68)

Ursache: Fehlbildungen im Urogenitaltrakt, insbesondere Agenesie

beider Nieren

Primäre Folge: Fruchtwassermangel, beengende Raumverhältnisse

Sekundäre Folgen : Hypoplasie

der Lungen, Klumpfuß-Bildung,

weitere Fehlbildungen der Extremitäten und der WirbelsäuleFehlbildungen im Gesicht (die sog. Potter-Facies): tief ansetzende und flache Ohren, fehlende Knorpelsubstanz, Epikanthus medialis

Hypertelorismus

(großer Augenabstand) Mikrogenie (Unterentwicklung des Unterkiefers)

ACE ACE -- Inhibitoren und Inhibitoren und

ATAT11

--RezeptorRezeptor--AntagonistenAntagonisten

• kontraindiziert

bei Schwangeren!

• wenn während der Therapie eine Schwangerschaft festgestellt wird...

Wechsel des Präparates!•

Exposition im 1. Trimenon

rechtfertigt keinen

Schwangerschaftsabbruch (neuere Hinweise zur Teratogenität müssen

beachtet werden).

"Major Congenital

Malformationsafter

First-Trimester Exposure

to ACE Inhibitors"

Schwangere mit ausschließlicher Exposition im 1. Trimenon

Anzahl

Risiko für

Risiko für Kinder

Fehlbildungen

kardiovaskul. Fehlbildungen

Kontrolle

29.096 1

1

andere Antihypertensiva

202

0,66

0,89

ACE Inhibitor

209

2,71

3,72

Cooper et al., 2006; 354:2443-2451

●

retrospektive Studie●

Tennessee Medicaid●

1986 -

2003●

262.179 Schwangere

deutliche Zunahme derACE-Inhibitor

Therapieim 1. Trimester (> 4-fach)

am häufigsten bei älteren Frauen (>35 Jahre)

0

10

20

30

40

50

60

1988 1990 1992 1994 1996 1998 2000 2002 2003

Häufigkeit der Therapie mit ACE-Inhibitorenin der Schwangerschaft

Anzahl / 10.000 Schwangerschaften

alle Schwangerschaften

2. / 3. Trimenon

ZusammenfassungZusammenfassungHumandaten sind von erheblicher Bedeutung füreine toxikologische Risikobewertung (Register!)

Risiken lassen sich erkennen, wenn die Spontanrate niedrig ist

"Jahrzehnte lange Erfahrung" reicht nicht aus

Gezielte epidemiologische Studien auf der Basis von tierexperimentellen Daten sind sinnvoll

Human-daten

experimentelle Daten

Danke für Ihre Aufmerksamkeit