Myasthenia gravis

Seminar biochemische Ursachen neuraler Krankheiten II

Daniel Mathow

Fakten zur Mg• Inzidenz: 5-10 Betroffene pro 100.000

• Frauen doppelt so häufig betroffen wie Männer

• Erste Symptome: hängendes Augenlid, Müdigkeit

• Früher hohe Sterblichkeit (40-70%), durch effiziente Behandlung heute nicht mehr

• Autoimmunerkrankung

Immunsystem• zelluläre Bestandteile:

Angeborenes Immunsystem(unspezifisch)

Erworbenes Immunsystem(spezifisch)

Das angeborene Immunsystem• unspezifisch

• Aktivierung kurz nach Kontakt mit Erreger (min – h)

• zelluläre Bestandteile: Makrophagen, Mastzellen, Granulozyten, dendritische Zellen

• humorale Bestandteile: Komplementsystem

• mechanische Bestandteile: z.B. Epithel

Das erworbene Immunsystem

• spezifisch

• Aktivierung durch AI, meist 4-5 Tage nach Kontakt mit Erreger

• zelluläre Bestandteile: B- Lymphozyten, T-Lymphozyten

Immunantwort1) Pathogen durchdringt Barriere wie das Epithel (Bestandteil

angeborenes IS)

2) Makrophagen erkennen Pathogen, zerstören es; dendritische Zellen binden es und präsentieren es Lymphozyten - Vorläuferzelle (erworbenes Immunsystem) auf MHC- Molekülen

Unspezifische Abwehr des angeborenen Immunsystems

Aktivierung der spezifischen Abwehr des erworbenen Immunsystems

Immunantwort

T-Lymphozyt: Bindung mit TCR; LYSE

B-Lymphozyt: Bindung mit BCR; Differenzierung

3) Erworbene Immunabwehr setzt einige Tage später ein:

Viele Antikörper–produzierende Klone= Plasmazellen

Gedächtniszellen

Antikörper• Bildung durch B-Lymphozyten • 2 schwere Ketten, 2 leichte Ketten• verbunden durch Disulfidbrücken• konstante und variable Region

Zerstörung des Pathogens oder Markierung zwecks Beseitigung durch andere Zellen.

Neuromuskuläre Signalübertragung

1. Aktionspotenzial

Na+

Na+Na+

Na+

2. Ca2+ -Einstrom

3. ACh-Exocytose

4. Bindung an ACh-Rezeptor

5. Depolarisation der postsynaptischen Membran(Kationeneinstrom)

Na+

Na+Na+

6. ACh Abbau

Der ACh - Rezeptor

Struktur des Ach Rezeptors: • Membranständig• 5 Untereinheiten umgeben Ionenkanal• ligandengesteuerter Ionenkanal• Bindung von 2 ACh Molekülen an ACh Rezeptoren bewirkt Na+-Einstrom;

Wird Schwellenwert erreicht: Aktionpotenzial in Muskelmembran, Muskelkontraktion

Ursache der Myasthenia gravis• Reduzierte Anzahl der ACh-Rezeptoren

Weniger ACh – BindungGeringeres PSP keine Muskelantwort

• Zerstörung der postsynaptischen Membran

Ursache der Myasthenia gravis• Reduzierte Anzahl der ACh-Rezeptoren• Zerstörung der postsynaptischen Membran

Eigene Antikörper binden ACh- Rezeptoren (diese werden schneller abgebaut)

Vermindertes Endplattenpotenzial; funktionsgestörte Muskeln

Abbau der postsynaptischen Membran durch das KomplementsystemAber auch: genetische Defekte; Mutationen in Genen für AChR

Symptome der Mg• hängendes Augenlid (Stadium I)

• „double vision“

• Müdigkeit (speziell nach Anstrengung)

• Beschwerden beim Schlucken und Sprechen (Stadium II)

• Atembeschwerden (Stadium III)

Komplikationen der Mg• Tod durch akutes Versagen der Atemmuskeln

• Aspirationspneumonie (Lungenentzündung) durch Verschlucken

• Infekte, Endzündungen, Fieber

• Physische und psychische Probleme

• Hormonschwankungen

Therapie• AChEI: Inhibierung des ACh Abbaus im synaptischen Spalt, Möglichkeit der längeren Bindung

• Immunmodulatorische Behandlung: Supression des IS (Cyclophosphamid), Azathioprine

• Plasmapherese

• Thymektomie

• Zukunft: vermehrter Einsatz monoklonaler Antikörper gegen B -und T Lymphozyten

Lambert – Eaton – Rooke Syndrom• Angriff eigener Antikörper auf Kalium und Calcium Kanäle

Lambert – Eaton Syndrom

Zusammenfassung

Immunantwort: Schnelle aber unspezifische Bekämpfung eines Pathogens durch angeborenes Immunsystem; dieses aktiviert erworbenes, spezifisches Immunsystem.

Myasthenia gravis: Körpereigene Antikörper bauen AChR ab, dass ein abgeschwächtes Endplattenpotenzial für Muskelanomalien

sorgt.

Quellen1. Anlar, B., Juvenile myasthenia: diagnosis and treatment. Paediatr Drugs, 2000. 2(3):

p. 161-9.

2. Bershad, E.M., E.S. Feen, and J.I. Suarez, Myasthenia gravis crisis. South Med J, 2008. 101(1): p. 63-9.

3. Gold, R. and C. Schneider-Gold, Current and future standards in treatment of myasthenia gravis. Neurotherapeutics, 2008. 5(4): p. 535-41.

4. Pascuzzi, R.M., Pearls and pitfalls in the diagnosis and management of neuromuscular junction disorders. Semin Neurol, 2001. 21(4): p. 425-40.

5. Vincent, A., D. Beeson, and B. Lang, Molecular targets for autoimmune and genetic disorders of neuromuscular transmission. Eur J Biochem, 2000. 267(23): p. 6717-28.

Abbildungen: ACh Rezeptor: www.wikipedia.de Makrophage : National Geographic