Zeitschrift fur Chemie 6. Jshrgang . Oktober 19G6 . Heft 10

Herausgeber : Im Auftrage der Chelsischen Gesellschaft in der Denhchen Demokratischen Repubiik Prof. Dr. H. Dunken, Prof. Dr. L. Kolditz. Prof. Dr. E. Profft Unter Xitarbeit von Prof. Dr. H. Bryer, Prof. Dr. R. Geyer, Prof. Dr. H. Grohn, Prof. Dr. R. Havemann, Prof. Dr. S. Herzog, Prof. Dr. H.-A. Iahmann. Prof. Dr. S. Rapoport. Prof. Dr. G. Rieniicker. Prof. Dr. G. Schott nnd Prof. Dr.-Ing. K. Schwabe

Neuere Untersuchungen an bicyclischen Hetsroaromaten rnit gemeinsamem Stickstoflatom

Von Th. Pyl und K.-H. Wunsch

Inst(itut fur Organische Chemie der Ernst-Moritz-Arndt-Universitiit Greifsweld

Herrn Professor Dr. Hans Beyer zum 60. Geburtstag gewidmet

Einloitung

Bicyclische Verbindungen mit gemeinsamem N-Atom [ 13 sind in der Katur weit verbreitet, bekannte Ver- treter dieser Gruppe leiten sich von den Ringsystemen des Tropans, Chinuclidins und Pyrrolizidins ab, auch die Penicilline sind hier zu erwahnen. Neben dieven heteroaliphatischen Ringsystemen sind auch zahl- reiche aromatische Verbindungen dieser Art bekannt, als deren Stammverbindung dqs Pyrrolo [l, 2-a]-py- ridin (Pyrrocolin, Indolizin) angesehen werden kann. Es enthiilt ein aromatisches 10-n-Elektronensystem ; jedoch bestehen ausgepragte Unterschiede zum iso- meren Indol, die auch in den von H . C . Longuett- Higgins und C . A . Coulson [2] berechnbten n-Elek- tronendichten zurn Ausdruck kommen.

Indol Indolizin

Indol und Indolizin stehen danach in einem ahnlichen Verhaltnis zueinander wie Naphthalin und Azulen. Wie das Azulen bildet auch das Indolizin eine polare Verbindung mit einem n-ElektronenuberschuB [3] im 5-Ring und einem n-Elektronenmangel im 6-Ring.

Indolizin ist somit den Pseudoazulenen Azalen und Isoazalen an die Seite mi stellen. Wahrend uber Darstellung und Strukturaufklarung von Bicyclen mit gemeinsamem N-Atom zahlreiche Arbeiten vorliegen, ist uber ihr reaktives Verhalten - mit Ausnahme des Indolizins und einiger Aza-Deri- vate - bisher wenig bekannt. Daher wurden von uns durch Kombination von Pyrrol- oder Imidazolringen mit Thiazol-, 1,3,4-Thiadiazol-, Pyridin- und Pyrimi- dinringen eine groI3ere Anzahl von Bicyclen darge-

stellt und vor allem ihr Verhalten bei der elektro- philen Substitution naher untersucht.

H C 3 - - N r I1 I 5:H

H C + C ~ ~ H

H PYITO~O [ 2,l- b ]-

thiazol[4a] ( 1 )

H Imidazo[5,1-b]-

thiazol[4c] (3)

H

HCTTN--,CII HC?, I1 ,C\&,?CH ! I1

Imidazo[2,1-b]- thiazol[4 b]

(2) H

RC! C \ N ~ - - , c H

I , I I HC y 6 /C$,?CII

H Imidazo[l, 2-a]-

pyridin[4d] ( 4 )

NFNr6C~

HC' \S/ * C,T;CH. \N

Imidazo [2,l-b]- [l, 3,4]-thiadiszol[4f]

11 I 1 1 .

( 6 )

1. Elektrophile Substitutionen 1.1. Nitrierung Diese Reaktion wurde an den Ringsystemen 1 , 2, 4, 5 und6 untersucht. Bedingt durch die Synthesemoglich- keiten enthielten die Verbindungen stets eirie Phenyl- gruppe als Substituent am Pyrrol- bzw. Imidazolkern. Die Anwendung von Nitriersaure erwies sich als un- gunstig, da hierbei oft schwer xu trennende Gemische vonMono- und Polynitroverbindungen entstehen. Da- her wurden die bicyclischen Basen zunachst in organi- schen Losnngsmitteln mit konz. Salpetersiiure in die schwerloslichen Nitrate ubergefuhrt und diese in konz. Schwefelsaure eingetragen. Auf diese Weise erhhlt man meist schon bei Zimmertemperatur in guter Aus- beute definierte Mononitroverbindungen. Sie enthal- ten die Nitrogruppe in der p-Stellung des Phenylkerns,

46 2. Chem., 5. Jy. (1965) Eutl 10 361

wie der oxydative Abbau mit alkalischer Kaliumper- manganatlosung zu p-Nitrobenzoesiiure zeigt. Blok- kiert man diese Stellung durch eine Methylgruppe oder Halogenatome, so erfolgt die Nitrierung am He- terocyclus, der oxydative Abbau fiihrt zu den entspre- chenden p-substituierten Benzoesiiuren. Die Instabilitiit des Pyrrolrings gegeniiber Mineral- siiuren bleibt in dem Pyrrolo[2,1-b]thiazo1 - wie auch im Indolizin - erhalten. Daher gelang es nur in wenigen Fiillen, Nitroverbindungen zu isolieren ; meist erfolgt auch unter milden Bedingungen weitgehende Zersetzung. Jedoch konnte aus dem 3-Methyl-6-phe- nyl-pyrrolo[2,l-b]thiazol (I) rnit Nitriersaure das 6-p-

Thiazol in Nachbacstellung zum Schwefelatom elek- trophil substituieren liiBt. Durch schrittweise Blockie- rung der in Frage kommenden Positionen mit anderen Substituenten konnte jedoch nachgewiesen werden, daB die Nitrogruppe bevorzugt in 5-Stellung eintritt. Besetzt man diese mit einer Methylgruppe, so 1iiBt sich unter energischen Bedingungen auch eine 2-Nitro- Verbindung erhalten, d. h., auch der Thiazolring kann nitriert werden. Im Imidazo[l, 2-alpyridin ist das Imidazol mit einem t.ypischen n-elektronenarmen Heterocyclus konden- siert, dementsprechend erfolgt lediglich Substitution in 3-Stellung. Der Konstitutionsbeweis fur die Nitro-

/

Nitrophenyl-Derivat I1 erhalten werden, dessen Kon- stitution auch durch direkte Synthese gesichert ist.

/ /

Die Nitrierung dieses Ringsystems erfolgt mit Sicher- heit uber das durch Protonierung entstehende Kation, das nach B. B. Molloy und Mitarb. [5] in der 5H- Form vorliegt. Die Ringsysteme 2 , 4 , 5 und 6 sind - wie die zugrunde liegenden Heterocyclen - gegeniiber Minerabiiuren stabil, so daB die Nitrierung hier glatt und in guter Ausbeute verlauft. In nahezu allen Fiillen wird der Imidaxolring elektrophil angegriffen, und zwar erfolgt die Substitution bei besetzter p-Stellung des Phenyl- rings stets an dem C-Atom des Imidazolkerns, das dem Briickenstickstoff benachbart ist. Beim Imidazo[Z,l-b Jthiazol war dieser Reaktionsver- lauf nicht unbedingt vorauszusehen, da sich auch das

derivate lie13 sich iiber die durch Reduktion entste- henden Aminoverbindungen fiihren, die man nach der von N . W . Bristow und Mitarb. [6] sowie von M . Ohta und M . Masaki [7] beschriebenen Methode auch aus 2-Amino-pyridin, p-subst. Benzaldehyden und Cyan- wasserstoff erhiilt. Die hierbei zuniichst entstehenden a-Aminonitrile ( I I Ia) lagern sich in die bicyclischen 3- Amino-Verbindungen (111) nm. Diese sind bestiindig gegen Mineralsiiuren, gut diazotierbar und geben auch sonst alle fur aromatische Amine typischen Reaktio- nen . Befindet sich jedoch in 2-Stellung ein aliphatischer Rest oder kein Substituent, so liegt zumindest in Lo- sung ein echtes Gleichgewicht (I11 + TIIa) vor. So er- hiilt man mit p-Nitrobenzaldehyd die Schiffschen Ba- sen und mit Natriumnitrit die Diazoniumsalze. Beim Erhitzen rnit Mineralsiiuren konnte E . B. Knott [S] durch Verseifung der Nitrilgruppe die N- [Pyridyl- (2)]-aminosauren erhalten. Beim 3-Amino-2-isopro- pyl-imidazo [l, 2-alpyridin zeigt bareits das IR-Spek- trum der kristallinen Verbindung die charakteristi- sche Nitrilbande bei 2200 cm-l. DaB beim analog gebauten Imidazo[l, 2-a Jpyrimidin ebenfalls der Imidazolkern bevorzugt nitriert wird, zeigt das Beispiel des 2-p-Bromphenyl-5-hydroxy-7- methyl-Derivats. Als Ort der Substitution kommen die 3- und die 6-Stellung in Frage. Da sich die 6-Nitro- verbindung (IV) andererseits durch Kondensation darstellen lie13 und sich eindeutig von der durch di- rekte Nitrierung des Bicyclus erhaltenen Substanz un- terschied, muB hierbei die 3-Nitroverbindung (V) ent- standen sein, zumal beim oxydativen Abbau p-Brom- benzoesiiure erhalten wird.

362 2. Chcm., 5. Jg. (1965) Hett 1 0

Dieser Reaktionsverlauf uberrascht, da die 6-Stellung durch das benachbarte Sauerstoffatom fur elektro- phile Substitutionen aktiviert sein sollte.

0 II

0,N- 'NH + BrCH,

H3C--($--NHz O=&<>Br - -

0 II

IV 0 I I

0 I I

V

5-Nitro-Derivate werden auch aus Imidazo[2,1-b]- [l , 3,4]thiadiazolen uber die Nitrate erhalten, wenn die p-Stellung des Phenylsubstituenten blockiert, ist. Dagegen lieferte das 6-p-Bromphenyl-imidazo [2,1-b]- [l, 3,4]thiadiazol beim Behandeln mit Nitriersaure ein Dinitroderivat, und zwar das 5-Nitro-6-(3-nitro- 4-brom-phenyl)-imidazo [ 2,l-b] [ l , 3,4]thiadiazol (VI), wie aus dem oxydativen Abbau zu 3-Nitro-4-brom- benzoesaure hervorgeht.

I NO,

H U'

VI k0, Dies ist bisher der einzige Fall, bei dem wir eine Ni- trierung in m-Stellung des Phenylsubstituenten fest- stellen konnten. Eine Nitrierung im Thiadiazolring wurde nicht beobachtet und war auch nicht zu erwar- ten.

1.2. Nitrosierung Die Nitrosierung der Bicyclen l&Bt sich glatt und in guter Ausbeute in Eisessig mit Natriumnitrit durch- fuhren, wobei die Reaktionsprodukte meist sofort als kristalline, grune Verbindungen ausfallen oder durch Zusatz von Wasser abgeschieden werden. Fast aus- nahmslos tritt hierbei die Nitrosogruppe an den Hete- rocyclus, und zwar an den Pyrrol- bzw. Imidazol- ring. Der oxydative Abbau der bei der Nitrosierung von Derivaten des 6-Phenyl-pyrroZo[2,l-b]thiazoZs erhal- tenen Verbindung ergab in allen Fallen Benzoesaure, wodurch eine Substitution am Phenylkern ausge- schlossen ist. Eine Blockierung der 2- und 7-Stellung beeinflu& die Reaktion nicht, so daS eine Nitrosie- rung in 5-Stellung sehr wahrscheinlich ist. Dies stimmt mit den Befunden von E . T. Borrows und Mitarb. [9] am Indolizin uberein. Wie dieses enthiilt das Pyrrolo-

[2,1-b Jthiazol jedoch noch eine zweite reaktionsfiihige Stelle. Setzt man die 5-Acetyl-Derivate ein, so erhalt man bei freier 7-Stellung ebenfalls eine Nitrosoverbin- dung. Eine Unterscheidung zwischen den 5- und 7-Nitroso- Verbindungen gelingt auf spektroskopischem Wege. Lost man das 5-Nitroso-2,3,7-trimethyl-6-phenyl- pyrrolo [ 2, I-blthiazol (VII), dessen Konstitation ein- deutig festliegt, in Mineralsauren, so bildet es ein tief- rotes Kation, dessen Spektrum ein Absorptiorumaxi- mum bei 430 nm aufweist. Im Gegensatz dazu liefert das 7-Nitroso-2,3-dimethyl-5-acetyl-6-phenyl-pyrro- lo[2,1-b Jthiazol (VIII) mit Mineralsauren gelbe Lo- sungen. Das langwellige Absorptionsmaximum liegt hier bei 370 nm. Da z. B. die Nitrosoverbindung des 3-Methyl-6-phe- nyl-pyrrolo[2,1-b]thiazols (IX) ein rotes Kation bil- det, ist wahrscheinlich, daS der Substituent hier die 5- Stellung besetzt. Die 2-Stellung am Thiazolring kann ausgeschlossen werden, da das 3,7-Dimethyl-5..acetyl- 6-phenyl-Derivat nicht mit salpetriger Saure reagiert.

, CH3

VII rot L

Pjo I -. -

VIII gelb

IX rot

Der Beweis fur die Richtigkeit dieser Annahme lie13 sich auf praparativem Weg erbringen. Wahrend die Reduktion der 5-Nitroso-Verbindungen wegen der Unbestiindigkeit der hierbei entstehenden Amirie nicht zu definierten Produkten fuhrte, lie13 sich VIII mit Zinkstaub in Eisessig/Acetanhydrid in das 7-Acetyl- amino-Derivat uberfuhren. Erhitzt man dieses mit 2O%iger Salzsaure, so werden die Acetyl- und die Ace- tylamino-Gruppe hydrolytisch abgespalten, uiid man erhalt das 2,3-Dimethyl- 6-phenyl- 7-hydroxy-pyrrolo-

7111 +

HN-COCH, I ~ IX+l c

I

X OH

., HPS-BZ

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[ Z , 1-blthiazol (X), welches von uns auch auf anderem Wege dargestellt wurde und dessen Konstitution ein- deutig festliegt. 6-Phenyl-imidazo[2,1-b]thiazole mit freier 5-Stellung werden mit Nitrit in Eisessig ebenfalls glatt in griine Nitrosoverbindungen ubergefuhrt. Hier zeigt sich je- doch der EinfluB des orthokondensierten Thiazol- rings ; denn im Gegensatz zum ImidazoCl, 2-alpyridin bilden sich bei besetzter 5-Stellung 6-(p-Nitroso-phe- ny1)-Derivate, die beim Abbau p-Nitrobenzoesaure liefern. Eine weitere Anomalie ergab sich bei besetzter 5- und p-Stellung und freier 2-Position. Hier scheiden sich auf Zugabe von Natriumnitrit unter lebhafter Ent- wicklung nitroser Gase nach einiger Zeit farblose Kri- stalle ab, die auf Grund der Analyae als Nitroverbin- dungen angesehen werden mussen. Eine Nitrierung am Benzolkern konnte durch Abbau ausgeschlossen werden, es konnen also nur 2-Nitro-imidazo [2,1-b]- thiazole entstanden sein. Die Darstellung verlauft hier wesentlich glatter als bei der direkten Nitrierung, auf die oben bereits hingewiesen wurde.

i R=E; X=Br; R-C&/

/ /”

daD bei freier 7-Stellung eine Nitrosierung stattfindet. Die griinen 7-Nitrosoimidazo[5,1-b]thiazole sind nur unter FeuchtigkeitsausschluB einige Zeit haltbar und zersetzen sich bereits in alkoholischer Losung zu brau- nen Produkten.

R- -N T-R’’ 4Jy NO

Die oben beschriebene Nitrierung des Thiazolrings mit salpetriger Saure gelingt bei dieser Kombination der Ringe nicht, auch tritt in die p-Stellung des Phe- nylsubstituenten (R”) am Imidazol keine Nitroso- gruppe ein. Glatt nitrosieren lassen sich auch die Imidazorl, 2-a]- pyridine. Hier beschrieb bereits Matwejew [ll] ein griines Nitrosoderivat des 2-Phenyl-imidazo [1,2-a]- pyridins, wobei er eine Substitution in 3-Stellung an- nahm. Diese Struktur konnte von uns auch an weite- ren Beispielen dadurch bestiitigt werden, da13 bei der Reduktion die bereits erwahnten und auf anderem Wege erhalthhen 3-Amino-Verbindungen (111) ent-

Die Nitrierung durch salpetrige Siiure wurde beson- ders bei tertiaren aromatischen Aminen bereits mehr- fach beschrieben, an heterocyclischen Ringen jedoch bisher noch nicht beobachtet. Von Interesse ist, daB intermediar keine Nitrosoverbindungen auftreten; ein Reaktionsmechanismus wurde von Hodgson und Kershaw [ 101 diskutiert . Auch die 5-Nitroso-imidazo [2,1-blthiazole liefern mit konz. Mineralsauren oder Lewis-Sauren in wasser - freiem Medium tiefrote Kationen bzw. Addukte, die beim Verdiinnen mit Wasser die griinen Ausgangs- stoffe unverandert zuriickbilden. Verkniipft man den Imidazol- und den Thiazol-Ring zum Imidazo[S,l-blthiazol, so sollten, wie beim Pyr- rolo[2,1-h]thiazol, die 5- und 7-Stellung einer elektro- philen Substitution zuganglich sein. Da uns auf Grund des eingeschlagenen Synthesewegs jedoch nur 5-sub- stituierte Derivate fur die Untersuchungen zur Verfu- gung standen, konnte lediglich festgestellt werden,

stehen. Eine Nitrosierung des Pyridinrings kann aus- geschlossen werden, da das 2-Phenyl- S-methyl-imid- azo[l, 2-alpyridin nicht mit salpetriger Saure reagiert. Auch die p-Stellungdes Phenylkerns ist hier inaktiv. Die Nitrosierung der Imidazo[l, 2-alpyrimidine er- folgt ebenfalls ausschlieBlich in 3-Stellung am Imid- azolkern ; ist diese Position durch einen anderen Sub- stituenten besetzt, so findet keine Umsetzung statt. Es entstehen griine 3-Nitroso-imidazo[l, 2-alppimi- dine. Befindet sich in 5-Stellung am Pyi-imidinring eine po- tentielle Hydroxylgruppe, so zoigen die Nitrosover- bindungen jedoch eine orangerote Farbe. Dies spricht fur das Vorliegen der Isonitrosoform, die durch eine Wasserstoffbrucke stabilisiert werden kann (XI). In Ubereinstimmung hiermit steht die griine Farbe des 2-Phenyl-7,8-dimethyl-imidazo [l, 2-a] pyrimidons-( 5) (XII), das erst bei der Einwirkung von Mineralsiiuren unter Protonierung in das tiefrote Isonitroso-Kation

364 Z. Chem., 5 . Jg. (1965) Hetl 10

iibergeht, wiihrend die roten 5-Hydroxy-Derivate beim Losen in konz. $chwefeLsaure keine Farbande- rung zeigen.

.,HoiT 0 II 0

0 r 0

XI1 griin rot

Ahnlich verhalt sich auch das 2-Hydroxy-imidazo- [1,2-a]pyridin, aus dem Tschitschibabin [12] sowie Reindl und Rauch [13] eine gelbe 3-Nitroso-Verbin- dung erhalten haben.

Ein abweichendei Verhalten gegeniiber salpetriger Saure zeigen die Imidazo[2 , l -b] [ l , 3,4]thiadiazolz. So bildet das 6-Phenyl-Derivat mit iiberschiissigem Na- triumnitrit in Eisessig in geringer Ausbeute ein ziegel- rotes Produkt, welches sich erst oberhalb 300°C zu zersetzen beginnt. Die Ergebnisse der Elementar- analyse entsprechen einer Bruttozusammensetzung C,H,N,S, auch konnte nach der Mefhode von Unter- zaucher kein Sauerstoff in der Molekel nachgewiesen werden. Die Reduktion fiihrt zu einer 5-Amino-Ver- bindung, deren Konstitution daraus hervorgeht, daS sie nicht mit dem 2-Amino-Derivat oder der 6-p- Amino-phenyl-Verbindung [14] identisch ist. Diese Befunde deuten auf die Bildung einer 5,5‘-Azoverbin- dung (XIII) hin.

N--N-- -V-N - II ,I, 7‘-- TT-7- N//\S/

‘s \N’ C6H, C,H5’ XI11

1.3. Azokupplung Diese Reaktion wurde von den Ringsystemen 1, 2, 4 und 5 untersucht,. Die Bedingungen gleichen weitge- hend denen der Nitrosierung, auch erfolgt die Sub- stitution in den gleichen Stellungen. Pyrrolo[2,1-b]thiazole mit freier 5-Stellung kuppeln mit diazotiertem 2,4-Dinitranilin zu blauschwarzen Azoverbindungen; eine Blockierung der 7- und p- Phenyl-Position beeinfluat die Reaktion nicht. Auch an Imidazo[2,1-b]thiazolen erfolgt die Azokupp- lung in 5-Stellung, ist diese besetzt, so bleibt die Re- aktion aus. Ah Diazokomponenten sind nur solche mit groBer Kupplungstendenz geeignet (diazotierte Nitraniline, Sulfanilsiiure). Die erhaltenen Verbindun- gen sind orange bis tiefrot geflrbt. Bei den Imidazo[l , 2-alpyridinen und -pyrimidinen tritt die Arylazogruppe in die 3-Stellung. Beim Imid- azopyrimidin gelingt die Reaktion nur bei 5-Hydroxy-

Verbindungen, wobei jedoch neben den obengenann- ten Diazokomponenten auch diazotierte Aniline, Naphthylamine und Benzidin zu roten Azoverbindun- gen nmgesetzt werden konnen.

1.4. Bromierung Die Bromierung der Imidazo[2,1-b]thiazole und Imid- azo [2 , l -b ] [ l , 3,4]thiadiazole in Chloroform fiihrt zu gelben bis tiefbraunen Perbromiden bzw. Hydrobro- mid-perbromiden, die bis zu 6 Atome Brom in der Molekel enthalten. Diese liefern beim Umkristallisie- ren aus Methanol/Wasser oder beim Behandeln mit Natriumhydrogensulfit Monobrom-Substitutionspro- dukte, wenn die 5-Stellung unsubstituiert ist, andern- falls erhalt man aus den Addukten die Ausgangsver- bindungen unverandert zuriick. Imidazo[l , 2-alpyridine und solche Imidazo[l , 2 -a] - pyrimidine, die in 5-Stellung keine potentielle Hydr- oxylgruppe tragen, verhalten sich vollig analog. Ne- benverbindungen mit freier 3-Stellung reagieren auch 3-Nitroso-Derivate mit Brom unter Substitution der Nitrosogruppe. Durch eine pot,entielle Hydroxylgruppe in 5-Stellung des ImidazoCl, 2-a]-pyrimidins (XIV) wird das C- Atom 6 jedoch soweit aktiviert, da13 bei der Bromie- rung in Chloroform oder Eisessig 6-Brom-Derivate (XV) erhalten werden, deren Konstitution durch Syn- these auf anderem Wege gesichert werden konnte. Mit zwei Molen Brom erhalt man ein 3,6-Dibrom- Derivat XVI, mit uberschiissigem Brom dagegen ein gelbbrau- nes, stark nach Brom riechendes Perbromid (XVII), das bei 100°C unter Abgabe von einem Mol Ihom in die 3,6-Dibrom-Verbindung iibergeht. In Aceton wer- den 3 Bquivalente Brom abgespalten, wobei das 6- Brom-Derivat (XV) entsteht, in Wasser, Methanol

0 0

f H k

‘1 0 / /./ 0

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I H H

* XIV \ XVI

Br H Br- XVIII XVII

2. Chem., 5. Jg. (1965) Heft 10 365

oder Athano1 wandelt sich XVII dagegen unter Ab- spaltung von Bromwasserstoff in eine zitronengelbe Tribrom-Verbindung (XVIII) um, die auch direkt durch Bromierung von XIV in 90%iger Essigsiiure oder mit N-Brom-succinimid in Eisessig erhalten werden kann. Diese Versuchsergebnisse lassen folgende Deutung zu : Durch die Hydroxylgruppe in 5-Stellung wird das C- Atom 3 stark negativiert. Dies hat zwar eine erhohte Reaktionsgeschwindigkeit bei der elektrophilen Sub- stitution zur Folge, was ja auch aus der bereits er- wiihnten Kupplungsf iihigkeit dieser Substanzen her- vorgeht. Das zuniichst entstehende 3-Brom-Derivat ist jedoch wegen der hohen Elektronendichte am Koh- lenstoff, iihnlich wie eine N-Brom-Verbindung, insta- bil und wandelt sich unter den Reaktionsbedingungen in das thermodynamisch stabilere 6-Brom-Derivat um.

1.5. Acylierung In Analogie zu den einfachen Pyrrolen und den Indo- lizinen konnen auch Pyrrolo[2,l-b]thiazole sehr leicht acyliert werden. Die Reaktion erfolgt bereits beim Er- wiirmen mit Acetanhydrid bzw. Benzoylchlorid, wo- bei die Substitution in 5-Stellung erfolgt. Umsetzun- gen in Gegenwart von AlCI, fiihren nur zu Zerset- zungsprodukten. Beim Erhitzen mit Mineralsawen wird die Acetyl- gruppe wieder abgespalten. Die Reduktion der Ace- tylverbindungen mit LiAIH, fuhrt zu den Athylderi- vaten. Uberraschend ist das Verhalten der Acylderi- vate gegenuber Hydrazin, mit dem keine Kondensa- tion erfolgt. Auch ist die CO-Bande im IR-Spektrum extrem langwellig (1620 bis 1640 cm-l).

2. Additions- und Kondensationsreaktionen Die Aktivitat der CH-Gruppe in Nachbarstellung zum Briickenstickstoff zeigt sich auch in Additions- und Kondensationsreaktionen mit Carbonyl- und Nitroso- Verbindungen. So bildet das Indolizin bei unbesetzter 1- oder 3-Stellung mit p-Dimethylamino-benzaldehyd in saurer Losung einen rotviolettenFarbstoff, was von J . A . Carbon und S . Brehm [15] als spezifische Reak- tion dieses Verbindungstyps angesehen wurde. Analog erhiilt man beim Erhitzen Ton Pyrrolo[2,1-b]thiazolen mit p-Dimethylamino-benzaldehyd in Butanol/Salz- siiure eine tiefblaue Losung, aus der sich farblose Kri- stalle isolieren lassen, die schon durch Luftsauerstoff in ein blauschwarzes, amorphes Produkt ubergehen. Die Kondensation erfolgt im Molverhiiltnis 2 : 1, wobei zuniichst ein Bis-[pyrrolo-[2,l-blthiazolyl-(5) I-(p-di-

methylamino-pheny1)-methan (XIX a) gebildet wird, welches als Leukoverbindung durch Oxydation in einen Triarylmethanfarbstoff ubergeht.

R

I

XIXa, b ’

OH Positiv verlauft auch die Umsetzung mit Salicylalde- hyd, die zum bestiindigen Bis- [pyrrolo[2,l-b]thiazo- lyl- (5)]- (2- hydroxy-phen yl) -methan (XIX b) f iihrt . Pyrrolo [2,l-b]thiazole und o-Ameisensaureiithylester kondensieren beim Erhitzen in Eisessig in Gegenwart von Kaliumbromid zu tiefblauen Cyaninfarbstoffen

I- a I C (XX).

I I I I xx Die Umsetzung von Pyrrolo[2,1-b]thiazolen mit freier 5-Stellung und p-Nitroso-dialkyluizilinen fiihrte in Athano1 in Gegenwart von Piperidinacet,at zu orange- farbenen Addukten. Die Reaktion bleibt hier auf der bei der Kondensation von Nitrosoverbindungen rnit aktiven Methylmgruppen als hypothetisch angenom- menen Zwischenstufe eines N-[Pyrrolo[2,1-b]thia- zolyl- (5)]-N- (p-dialkylamino-phenyl) - hydroxylamins (XXI) stehen. Die normalerweise eintretende Stabili- sierung zum Azomethin oder Nitron ist nicht moglich, da kein zweites labiles Wasserstoffatom zur Verfii-

OH gung steht.

I XXI

Sehr glatt verlauft auch die Kondensation des Indoli- zins sowie der Bicyclen 1, 4 und 5 mit Alloxan [16], wobei in 5-Stellung heterocyclisch substituierte 5- Hydroxy-barbitursauren entstehen. Diese in den iib- lichen organischen Losungsmitteln schwerloslichen Verbindungen lassen sich durch alkalische Hydrolyse in die gut loslichen Derivate des Tartronsauremono- ureids(XXI1) uberfuhren. Der weitere Abbau zu sub-

O H

\ I

,,---N-CH ,*--N-C-C “loxan 1

- 1 ! ,i. II \ C - d + A1 i I I I -

0 OH I A0 ,-‘-‘N-C-CH-C

II

\OH +2H,O 1 - - - - - -+ I

[OH-]+H.O I * : I ‘.J ), LOOH

YX ‘X XXII XXIII

X = CH. C-R, N

366 2. Ckm., 5. Jg. (1965) Heft 10

stituierten Glykolsiiuren (XXIII) gelingt durch Er- hitzen in Chinolin in Gegenwart von Kupferpulver. In einer analogen Reaktion fuhrt die Umsetzung mit Ninhydrin zu Verbindungen des Typs XXIV. Auch hier erfolgt mit Alkalien eine Aufspaltung zu den gut loslichen Siiuren XXV.

0,

3. Abbaureaktionen Mit zunehmender Anzahl von Heteroatomen nimmt die Stabilitat der Bicyclen gegeniiber hydrolytischen Einfliissen ab. So konnten 2-Alkylmercapto-imidazo[ 2,l-b] [ 1,3,4]- thiadiazole durch liingeres Erhitzen mit Hydrazin- hydrat gespalten werden [4f]. Besonders geeignet sind die 2-Allylmercapto-Verbindungen, die unter nucleo- philem Austausch dabei zuniichst in die 2-Hydrazino- imidazo[2,1-b][ 1,3,4]thiadiazole ubergehen. Diese lassen sich als Zwischenprodukte isolieren und werden durch uberschussiges Hydrazinhydrat in die 1-Amino- imidazolthione-( 2) gespalten. l-Amino-imidazolone-(2) bzw. -thione-(2) sind geeig- nete Ausgangsprodukte fur die Synthese neuer Hete- robicyclen mit gemeinsamem N-Atom. So lassep sich die Acylamho-Verbindungen mit Phosphorylchlorid

4. Znsammenlsssung An bicyclischen Heteroaromaten mit gemeinsamem Stickstoffatom, die durch Kombination von Pyrrol- bzw. Imidazol-ringen mit Derivaten des Thiazols, 1,3,4-Thiadiazols9 Pyridins und Pyrimidins erhalten werden, wurde das Verhalten dieser Systeme bei der elektrophilen Substitution eingehend untersucht. Es ergab sich, daB diese bevorzugt in Nmhbarstellung zum Bruckenstickstoff am Pyrrol- bzw. Imidazolkern erfolgt. Die Umsetzung mit p-Nitroso-dialkyl-anilin oder reaktionsfiihigen Carbonylverbindungen fiihrt in der gleichen Position zu den entsprechenclen Addi- tions- bzw. Kondensationsprodukten. Mit zunehmen- der Anzahl von Heteroatomen nimmt die Stabilitiit der Bicyclen gegen hydrolysierende Einflusse ab.

Literetur

(11 Vgl. Mosby, W. L.: Heterocyclic Systems with Bridgehead Nitrogen Atoms, in: The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Interscience Publishers Inc., New York 1981.

[21 Lunuu&-Hig8ine, H . C., u. C. A. Coulson: Trans. Faraday SOC. 43, 87 (1947).

[31 Albcrz. 8.: Chemie der Heterocyclen - Eine Einfiihrung. Verlag Che- mie, Weinheim/Bergstr. 1962.

[41 a) Pul, Th.. Gitle. H . , u. D. Nuseh: Liebigs Ann. Chern. 679, 139 (1984); Pyl. Th., Dime, H.-D., u. 0. Si&: Liebigs Ann. Chem. 676, 141 (1984): Pul, Th., u. D. Nusch: unverijffentlicht.

b) Pul, Th.. Qiebdmnn, R.. 11. €2. Beger: Liebigs Ann. Chem. 643, 145 (1981); Pyl. Th.. BIUling, L., Wiimch, K.-H., u. €I. Beyer: Liebigs Ann. Chem. 643. 153 (1981); Pul, Th., Wiinach, K.-€Z., n. H . Beyer: Liebigs Ann. Chem. 657, 108 (1982); Pyl, Th., Wilnsch, K.-H.. BWing. L.. u. €I. Beyer: Liebigs Ann. Chem. 657. 113 (1982).

I

+ O , N - O - C H O

c) Pul, Th., Siett, O., u. K . S t w e : Liebigs Ann. Chem. 679, 144

d) Pyl, Th., Kuhn. K . , u. R. Schmidt: unvercffentlicht. e) Pyl, Th., Me&, S. . u. H . Beyer: Liebigs Ann. Chem. 663. 108

in Imidazo[2,l-b][l, 3,410xadiazole bzw. -thiadiazole uberfuhren. Erstere konnten so erstmalig dargestellt werden [4g]. Zwei weitere neue Ringsysteme entstehen bei der Um- setzung der l-Amino-imidazolone-(2) bzw. -thione-(2)

(1984).

(1983); Pul, Th., u. W. Bauftld: unvertiffentlicht.

(1963): f ) -1, Th., Waschk. F.. u. H . Beyer: Liebigs Ann. Chem. 663, 113

H x = 0,s mit a-Halogenketonen, wobei Derivate des Imidazo- [ Z , l - b ] [ l , 3,410xadiazins bzw. -thiadiazins (XXVI) entstehen. Uberraschend ist die Leichtigkeit, mit der dieser RingschluB am Sauerstoff erfolgt.

H x = o , s XXVI

Pul, Th., WVobst. S. . u. B.-H. Hoffmann: unvercffentlicht.

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Einggegangen am 19. Juli 1965 ZCA 1362

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