Pädiatrische Endokrinologie

FERRING FORUM kontrovers: Pro und Contra von Add-on-Therapien bei der Behandlung mit rekombinantem Wachs-tumshormon

• DasPrinzipvonAdd-on-Therapien

• Aromatasehemmer:Pro/Contra

• GnRH-Agonisten:Pro/Contra

8–14

Eine interdisziplinäre Heraus-forderung: Nebennierenrinden-insuffizienz (NNRI) bei primär nicht endokrinen Erkrankungen

• DiagnostikderNNRI

• AkutelymphatischeLeukämie

• Neonatologie

• Pulmonologie

• WelcheRollespieltderpädiatrische

Endokrinologe?

3–7

NEWSLETTER 42/13

FERRING FORUM 2013PädiatrischeEndokrinologie

Kiel – April 2013

Zusammenfassung der Hauptsessions

Editorial

IMPRESSUMNewsletterPädiatrische

Endokrinologie

Herausgeber:FERRINGArzneimittelGmbH

MarketingEndokrinologieFabrikstraße7

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Fachliche Betreuung:Dr.ReinerSchmedemann

FERRINGArzneimittelGmbHPDDr.KlausHartmannPraxisfürpädiatrische

EndokrinologieLyonerStraße54–56

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Redaktion:Dr.CorinnaVolz-Zang

Lektorat und Layout:KirstenKülker

Grafik:ErikaHeil

artforbiomedBurgstr.70–7460389Frankfurt

Copyright:CopyrightundCopyright-nachweisfüralleBeiträge,

Nachdruck,auchauszugswei-se,sowieVervielfältigungenjederArtnurmitschriftlicherGenehmigungdesVerlages

Liebe Leserin, lieber Leser,

FERRING Arzneimittel GmbH als familiengeführtes pharmazeutisches Unternehmen hat

es sich zur Aufgabe gemacht, der Ärzteschaft wissenschaftlich aktuelle Fort- und Wei-

terbildungsangebote zu unterbreiten. So veranstaltet FERRING Pharmaceuticals bereits

seit vielen Jahren im Bereich der pädiatrischen Endokrinologie zwei hochgeschätzte

Fortbildungen: die Summer- und die Winter-School in Kooperation mit der ESPE. Weiter-

hin organisiert FERRING Pharmaceuticals in allen seinen therapeutischen Produktlinien

internationale Firmensymposien, die meist in zweijährigen Abständen die Wissenschaftler

und Ärzte der ganzen Welt zusammenführen, um sich über neue Aspekte der verschie-

denen therapeutischen Bereiche zu informieren und auszutauschen. An diesen Aktivitäten

beteiligt sich auch FERRING Arzneimittel in Kiel. Zudem organisiert FERRING Arzneimit-

tel seit vielen Jahren das FERRING FORUM zur Reproduktionsmedizin, das mittlerweile

zu einer festen anerkannten Institution im Terminkalender der Reproduktionsmediziner

geworden ist. Dieser Idee hat sich nun seit einiger Zeit der Geschäftsbereich der pädiatri-

schen Endokrinologie angeschlossen und sein eigenes FERRING FORUM der pädiatrischen

Endokrinologie etabliert.

2013 fand bereits das 2. FERRING FORUM der pädiatrischen Endokrinologie in Kiel

statt. Auch diese Veranstaltung zeichnete sich erneut durch ihr exzellentes Niveau aus, das

sie dem wissenschaftlichen Programmboard zu verdanken hatte. Aus diesem Grunde sei

an dieser Stelle den Professoren Angela Hübner, Gerhard Binder, Helmuth-Günther Dörr,

Paul-Martin Holterhus und Thomas Reinehr herzlich für ihre hervorragende Programmge-

staltung gedankt, mit der sie dem 2. FERRING FORUM 2013 unter der Mitwirkung der

Vorsitzenden, Redner, Kursleiter und Teilnehmer zu einem großen Erfolg verhalfen.

Das FORUM befasste sich mit zwei Schwerpunktthemen: der Nebennierenrindenin-

suffizienz als interdisziplinäre Herausforderung und der Add-On-Therapie mit Aromatase-

hemmern oder GnRH-Agonisten im Rahmen einer Wachstumshormonbehandlung. Ergänzt

wurden diese Schwerpunkte durch die Workshops zum Diabetes insipidus centralis und zur

Adipositas.

Um die Vorträge und Ergebnisse dieses FERRING Symposiums zur pädiatrischen Endo-

krinologie einem größeren Kreis interessierter Ärzte zur Verfügung zu stellen, haben wir uns

entschlossen, die wichtigsten und interessantesten Aspekte des FORUMS in Form eines

Newsletters zu publizieren.

Mit freundlichen Grüßen

Dr. Reiner Schmedemann,

FERRING Arzneimittel GmbH

3

NNR-InsuffizienzIm Mittelpunkt der ersten Hauptsession des

FERRING FORUMS stand die Nebennierenrin-

deninsuffizienz und das Risiko des Auftretens

einer Nebennierenrindeninsuffizienz bei pri-

mär nicht endokrinen Erkrankungen. Beispiel-

haft wurden Steroidtherapien bei der akuten

lymphatischen Leukämie, in der Neonatologie

und in der Pulmonologie vorgestellt und schließ-

lich die Bedeutung des Endokrinologen im in-

terdisziplinären Kontext diskutiert.

Diagnostik

DieDiagnosederNebenniereninsuffizienz istauf-

grund der sehr unspezifischen klinischen Zeichen

schwierig, führte Prof. Tilmann Rohrer, Universi-

tätsklinikdesSaarlandes, indieThematikein.Sie

basiert auf klinischen Zeichen, auf basalenMess-

werten,dieaber sehr trügerischseinkönnen,auf

Stimulationstestungen, gegebenenfalls auch Bild-

gebungundweiterenInformationenwiedieeiner

vorangegangenen Steroidtherapie. Insbesondere

die Frage, welche Stimulationstests mit welchen

Cutoff-Wertengeeignetsind,dieErkrankungsicher

zu diagnostizieren beziehungsweise auszuschlie-

ßen,istauchheutenochnichtleichtzubeantwor-

ten.RohrerwiesaufdiesichveränderndenCorti-

solnormwertehin.Diese sinkennachder zweiten

Lebenswochebeim reifGeborenen–ebensowie

bei den Frühgeborenen, die nachderGeburt al-

lerdingshöhereWertealsReifgeboreneaufweisen.

Stimulationstests

Im Zusammenhang mit dem „Standard“-ACTH

(Kortikotropin)-Test wies Rohrer darauf hin, dass

beiMessungenimSpeichelfreiesCortisolgemes-

sen wird, was deutlich höhere Anstiegemit sich

bringealsMessungenimPlasma.

AusführlichgingRohreraufdenniedrigdosier-

ten (lowdose)ACTH-Testein.DieBlutentnahmen

erfolgenimVergleichzumStandard-ACTH-Testet-

wasfrüher,RohrernanntealsZeitpunkte0,20,30

und60Minuten. Inder LiteraturwerdenhierAn-

stiegeaufWertevonmindestens20biszu22µg/dl

(>500–600nmol/ l)gefordert.EineStärkedesLow-

dose-ACTH-TestsistnachEinschätzungvonRohrer,

dasseinePathologiegesichertist,wennbeibasal

annähernd normalenWerten kein Cortisolanstieg

im Test zu beobachten ist. DerGoldstandard bei

denStimulationstestsistjedochnachwievorderIn-

sulintoleranztest(ITT),derallerdingsbeizerebralen

Anfallsleiden, koronarer Herzkrankheit oder aber

ischämisch angeborenen Herzfehlern nicht ange-

wendetwerdenkann.WieRohrerberichtete,wird

immerhäufigerinderLiteraturundaufKongressen

der Glukagontest diskutiert. Bei einem Vergleich

vonGlukagon-undInsulintoleranztestbeiKindern

führteeinCutoffvon≥20µg/dlCortisolimITTzwar

zu korrekten Diagnosen, im Glukagontest war er

jedoch mit einigen falsch positiven Ergebnissen

assoziiert[1].MitweiterenAnalysenwurdehierein

Cutoff von14,6µg/dl alsgeeigneterWertermit-

telt.RohrerdemonstrierteandiesemBeispiel,dass

für die Diagnostik durchaus verschiedene Assays

geeignetseinkönnen,jedochderFragegeeigneter

Cutoff-Werteweiternachgegangenwerdenmuss.

AbschließendstellteRohrereinenvonKazlaus-

kaiteetal.[2]vorgeschlagenenDiagnosealgorith-

mus für die zentrale Nebenniereninsuffizienz bei

Kindernvor(sieheAbbildungSeite4).

ALL und sekundäre Nebennieren-insuffizienz

DasRisikoeinersekundärenNebenniereninsuffizienz

isteinThema,das inderOnkologiebisherteilwei-

sestiefmütterlichbehandeltwird,betonteDr.Anja

Möricke, ärztliche Koordinatorin der internationa-

len klinischenStudieALL-BFMzurTherapieakuter

lymphoblastischer Leukämien im Kindesalter, Uni-

versitätsklinik SHCampusKiel. Unddies, „obwohl

GlucocorticoidezudenpotentestenMedikamenten

gehören, die wir überhaupt zur Behandlung von

Leukämien haben“. Fast ausnahmslos beinhalten

dieweltweiteingesetztenInduktionschemotherapie-

schemataderALLdaheraucheinevier-bissechswö-

chigeTherapiephasemitPrednisolon(40bis60mg/

m2/Tag)oderDexamethason(6bis10mg/m2/Tag).

TeilweiseschließtsicheinePhasederDosisreduktion

an.Allerdings,räumteMörickeein,seieineDosishal-

Nebennierenrindeninsuffizienz (NNRI) bei primär nicht endokrinen Erkrankungen

4

NNR-Insuffizienz

Abbildung:Diagnosealgorithmus für

die zentrale Nebennie-reninsuffizienz bei Kindern

Quelle:[2]

wird. Wir können aus den Daten zumindest fol-

gern, dass milde klinische Symptome bei etwa

einemDrittelderPatientenmiteinernachgewie-

senenNNRIauftreten,dassaberschwereVerlaufs-

formenimSinneeinerAddison-Kriseseltensind“,

beschriebMörickedieklinischeSituation.

Hat das Vorliegen einer NNRI möglicherwei-

se einen Einfluss auf die Komplikationsrate und

-schwere? Hierzu stellte Möricke Daten aus der

ALL-Vorgängerstudie ALL-BFM 2000 vor, in die

4862 Patienten eingeschlossen waren. Bei 354

unddamit7,3ProzentderPatiententratenlebens-

bedrohlicheKomplikationenauf(rundzweiDrittel

davon Infektionen,einDrittelandereKomplikati-

onen),diebei116Patienten(2,4Prozent)tödlich

verliefen. InsbesonderegegenEndeder Indukti-

onstherapieistdasRisikofürschwerwiegendeIn-

fektionen besonders hoch, und es sei nicht aus-

zuschließen, dass sich eine NNR-Insuffizienz in

dieserTherapiephasenachAbsetzenderSteroide

ungünstigaufdenklinischenVerlaufsolcherKom-

plikationen auswirkt. Allerdings seien hier noch

weitere Untersuchungen nötig, um einen mög-

lichenZusammenhangzuprüfen.

bierungalledreiTageausgehendvon60mg/m2/

Tag vermutlich weniger eine Ausschleichphase als

eineVerlängerungderTherapiemitSteroiden.

Im Jahr 2012 erschien eine Cochrane-Analy-

se, die die bis dahin publizierten sieben Studien

zur Problematik einer NNRI als Folge der Gluco-

corticoidtherapie bei der ALL-Behandlung [3–9]

ausgewertet hat [10].Danachweist ein relevanter

Anteil der Patienten nach Beendigung der vier-

bis sechswöchigen Glucocorticoidtherapiephasen

eine supprimierteNNR-Funktion auf. EineWoche

nachTherapieendelagderAnteilbeidenmeisten

Untersuchungen bei deutlich über 50 Prozent, in

manchenStudiensogarbei100Prozent.Nachdrei

WochenschätztMörickedenAnteilauf50Prozent.

BeieinigenPatientenseiauchnochnachmehreren

MonateneineNNRInachgewiesenworden.

Klinische Relevanz der NNRI

Die Symptome einer NNRI wie Übelkeit, Erbre-

chen,Erschöpfungszuständeetc.werdenregelhaft

untereinerChemotherapiegesehen.„Eskanngut

sein,dassdieklinischeSymptomatikderNeben-

niereninsuffizienzimklinischenAlltagunterschätzt

BasalerCortisolspiegel

beiStressGlukokortikoidsupplementierung

undGlukokortikoidsubstitution

ohnestarkenklinischenVerdachtkeine

Glukokortikoidsupplementierung

abnormal normal

Verdacht auf Störung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren(HHN)-Achse

bei Patienten ohne akute Erkrankung

<5µg/dl

(138nmol/ l)

WahrscheinlichkeitCAI>59%

5–13µg/dl

(138–365nmol/ l)

WahrscheinlichkeitCAI40%

>13µg/dl

(365nmol/ l)

WahrscheinlichkeitCAI<5%

Low-dosis-ACTH-Test(30-Min.-Cortisol)

< 16µg/dl

(<440nmol/ l)

CAI100%

16–22µg/dl

(440–600nmol/ l)

CAI47%

>22µg/dl

(>600nmol/ l)

CAI0%

Insulintoleranztest(ITT)oder(nächtlicher)

Metyrapontest

5

NNR-InsuffizienzdieInformationandieEltern,dassdasKindgefähr-

detist,eineadrenaleKrisezubekommen,undsie

entsprechendvorzubereiten“,betonteBinder.

Esseizuwünschen,auchhierwarensichdieEn-

dokrinologeneinig,dassinStudiendastatsächliche

Ausmaßunddie klinischeRelevanzderNNRIbei

dieserPatientenpopulationuntersuchtwürde.

Schnittstelle Neonatologie und Endokrinologie

Wie hoch sind die Cortisolspiegel beim reifen

NeugeborenenundkönnendieseSpiegelalsRe-

ferenzwertegenutztwerden,umdasFrühgebore-

ne zubeurteilen?Prof.MatthiasHeckmann,Uni-

versitätsklinikum Greifswald, stellte hierzu Daten

unreiferFrühgeborener(<30SSW)vor:

• UnreifeFrühgeborene<30SSWhabenfünf-bis

zehnmalhöhereCortisolspiegelalsintrauterin.

• Es gibt keine Assoziation zwischen Erkran-

kungsschwereundCortisolspiegeln.

• HoheCortisolwerte zeigten keinenVorteil für

diePatienten,sondernsindmitschwerenHirn-

blutungenassoziiert.

• NiedrigereCortisolwerteeignensichnichtzur

VorhersageeinesschlechtenOutcomes.

• KrankeFrühgeborenehabenindererstenLe-

benswocheniedrigerebasaleundPoststimula-

tions-Cortisolwerte.

• Die„Defizienz“isttransient,wassich ineiner

adäquatenTestantwortimCRH-Testmit14Le-

benstagenzeigt.

UmdieCortisolproduktionüber24Stundenzuer-

mitteln,entwickeltenHeckmannundKollegenein

Verfahren, nicht invasiv über in Cellulosewindeln

gesammelten Urin mit Hilfe von Gaschromato-

grafie und Massenspektrometrie die Glucocorti-

coidmetabolitezubestimmen[12].Diesewurden

aufsummiert und so die Cortisolproduktion über

den Tag ermittelt. Bei der Untersuchung eines

möglichen Zusammenhanges zwischen Schwere-

gradder Erkrankung undderCortisolproduktion

zeigtesich,dassdieSchwerederErkrankungder

FrühgeborenenkeinenEinflussaufdieGeschwin-

digkeitdesAnstiegsoderdasMaximumderCor-

tisolproduktionsrate hatte [13]. Die Daten der

Kinderwarenzudemsehruneinheitlich,berichte-

Was sind die therapeutischen Konsequenzen?

DieFragederSubstitutionstherapiestandimMit-

telpunkt der anschließenden Diskussion: Sollten

alle Patienten ohne Testung der NNR-Funktion

odernurbeiNachweiseiner Insuffizienzsubstitu-

iertwerden?WielangesollteindiesenFällensub-

stituiert werden? Sollte vielleicht nur substituiert

werden,wenndiePatientenklinischauffälligsind

oderimmerdann,wenndiePatientenFieberoder

eine Infektion bekommen? Wenn ja, wie lange

solltemanindiesenFällensubstituieren?

WieMöricke berichtete, ist bekannt, dass es

bei der Substitutionstherapie mit Hydrocortison

zu einer Downregulation des Glucocorticoidre-

zeptors–auchaufdenALL-Blasten–kommt[11],

was sie möglicherweise weniger sensitiv für die

Glucocorticoidtherapiemachenkönnte.ImRezidiv

seiendieBlasten inderRegel resistenter alsbei

derErsterkrankung.Obmöglicherweiseeinekon-

tinuierlichniedrigdosierteHydrocortison-Substitu-

tionstherapiezueinerSelektionsteroidresistenter

Blasten und dadurch zu einer Verschlechterung

des Therapieergebnisses führt, ist eine aus ihrer

SichtbisheuteunbeantworteteFrage.

Breite Zustimmung fand die Forderung, dass

eineentsprechendeRisikoaufklärungderPatienten

beziehungsweiseFamilienerfolgenmüssemitEr-

halt eines Notfallausweises. Unwidersprochen

bliebauchderVorschlag,einemKindmitVirusin-

fektundSymptomeneinerNNRIHydrocortisonzu

gebenundnachAbklingenderSymptomatikdie

Behandlungwiederabzusetzen.

KontroversdagegenwurdederVorschlagdisku-

tiert, Hydrocortison niedrig dosiert prophylaktisch

zugeben.HierbestehedasRisiko,dassdieNNRI

durch die Substitutionsbehandlung noch prolon-

giertunddamitdasRisiko füreineadrenaleKrise

weiter erhöht werde. „Das zentrale Ziel der The-

rapiemussesjaseinzuverhindern,dassdasKind

aufgrund einer adrenalen Krise verstirbt“, sagte

Prof. Gerhard Binder, Universitätsklinik Tübingen.

Die präsentierten Daten geben aus seiner Sicht

keinenHinweisdarauf,dassesdenKindernwegen

derNNRIschlechtgehe,unddies,obwohlerdavon

ausgeht,dasstatsächlich100ProzentderPatienten

nachderGK-TherapiezunächsteineNNRIaufwei-

sen.„NichteinACTH-TestretteteinKind,sondern

6

NNR-InsuffizienzCorticosteroide bei respiratorischen Erkrankungen im Kindesalter

Das Haupteinsatzgebiet der Glucocorticoide in

derPneumologieistAsthmabronchiale,berichte-

tePDDr.ChristianVogelberg,Universitätsklinikum

Dresden,zuBeginnseinesVortrages.BeidenNe-

benwirkungenfokussierteVogelbergaufinhalative

Glucocorticoide.LokaleNebenwirkungenwieDy-

sphonie,Mundsoor,Karies,Husten,perioraleDer-

matitisundDurstgefühlsindbeiKinderndeutlich

selteneralsbeiErwachsenen,wofürVogelbergdie

häufigeingesetztenInhalationshilfen(Spacer)ver-

antwortlichmacht.

Im Hinblick auf die systemischen Nebenwir-

kungenbeiderAsthmatherapiebeiKindernlassen

sichbereitsbeiniedrigdosierterinhalativerStero-

idtherapie Effekte auf die HHN-Achse nachwei-

sen.IneinerfrühenArbeitvonLawetal.ausdem

Jahr1986wurdegezeigt,dassKindermitAsthma

bronchiale, die mit inhalativem Beclometason-

diproprionat BDP behandelt wurden, im Vergleich

zu nichtbehandeltenKinderndeutlichgeringere

Plasmacortisolkonzentrationen hatten [18]. Dabei

zeigtesicheinedirekteAssoziationzwischenDosis

undPlasmacortisolspiegel.

Die Nebenwirkungen fallen abhängig vom

eingesetzten Glucocorticoid unterschiedlich aus.

Vogelberg stellte hier beispielhaft eine Arbeit

vonKannistoetal.vor,die75KindermitAsthma

bronchiale randomisiert mit Fluticasonproprio-

nat,BudesonidoderCromoglicinsäurebehandelt

hatten [19]. Bereits nach viermonatiger Therapie

wareineWachstumsreduktionerkennbar,amaus-

geprägtesten in der Budesonidgruppe. Jedoch

auch unter Cromoglicinsäure war dasWachstum

eingeschränkt, was möglicherweise den Einfluss

der Erkrankung auf das Längenwachstum wider-

spiegelt.23ProzentderKinderzeigtenbeibeiden

Dosierungen einen auffälligen ACTH-Test, auch

hier wieder am ausgeprägtesten in der Budeso-

nidgruppe.UnterHochdosistherapiebeiPatienten

mit schweremAsthma zeigtenFluticasonproprio-

nat(750µg/Tag)undBeclometason(1500µg/Tag)

in einem Crossover-Design eine vergleichbare

Wirkung auf dieCortisolspiegel [20]. Bei beiden

Substanzen waren die Basalcortisolwerte bei bis

teHeckmann.SogabesdurchausKinder,diemit

niedrigen Cortisolproduktionsraten schwer krank

waren, während andere, ebenfalls schwer kranke

KindergroßeMengenCortisolproduzierten.

Bei den Kindern mit hohen Cortisolprodukti-

onsratentratensignifikanthäufigerHirnblutungen

auf. Wie Heckmann berichtete, waren der maxi-

male Krankheitsstress (erste Lebenswoche) und

die maximale Cortisolproduktion (zweite/dritte

Lebenswoche)zeitlichnichtgekoppelt.

Bei Frühgeborenen >30 SSW stellte sich die

Situationandersdar[14]:

• widersprüchliche Ergebnisse bei den Plasma-

cortisolwerten

• Assoziation von Krankheitsstress und Corti-

solproduktionsraten

• keine Dissoziation desmaximalen Krankheits-

stressesunddermaximalenCortisolproduktion

• insgesamt niedrigereCortisolwerte und -pro-

duktionsratenalsFG<30SSW

Zu reifenNeugeborenengibt es bisher nurweni-

ge Daten. In einer Untersuchung von Fernandez

lagen bei 56 Prozent der kranken beatmeten rei-

fenNeugeborenendiePlasmacortisolspiegelunter

15µg/lunddamituntereinemWert,deralsCutoff

fürschwerkrankeKinderdiskutiertwird[15].Sollte

indiesenFälleneineHydrocortisonsubstitutioner-

folgen? Hier ist Vorsicht geboten, betonte Heck-

mann, denn: Eine dauerhaft erhöhte Cortisolprä-

senzimGehirnhateinenungünstigenEinflussauf

die neurologische Entwicklung. So lässt sich bei-

spielsweisemiteinemGlucocorticoid-Rezeptorblo-

cker der zerebrale Schaden imHippocamus nach

Asphyxiereduzieren[16].UndauchdieDateneiner

UntersuchungvonFineretal.sprechengegeneine

Substitution [17]: Bei Frühgeborenen, die zur Be-

handlungeinerkatecholaminrefraktärenHypotension

Glucocorticoideerhaltenhatten,warendieInzidenz-

raten für intraventrikuläreHämorrhagien, periventri-

kuläreLeukomalazieundTodesfälle imVergleichzu

Frühgeborenen mit chronischer Lungenerkrankung

odersolchen,diekeineGlucocorticoideerhaltenhat-

ten,erhöht.AusdiesenGründenhältProf.M.Heck-

manneineGlucocorticoidtherapiebeiNeonatennur

bei endokrinologischen Erkrankungen für indiziert.

Eine Ausnahme bildet der Einzelfall mit katechola-

minrefraktärerarteriellerHypotension.

7

NNR-InsuffizienzFortsetzung Literatur

14.Grofer B et al.:Matura-tion of adrenal functiondetermined by urinaryglucocorticoid steroidexcretion rates in pre-term infants of morethan30weeksofgesta-tionalage.Neonatology.2010;98(2):200-205

15. FernandezE et al.: Pre-valence of low corti-sol values in term andnear-term infants withvasopressor-resistant hy-potension. J Perinatol.2005;25(2):114-118

16.AntonawichFJetal.:Re-gulationof ischemiccelldeathbyglucocorticoidsand adrenocorticotropichormone.Neuroscience.1999;88(1):319-325

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deren Spiegel sich zwischen den Cutoff-Werten

befindenbeziehungsweisebeidenenderbehan-

delnde Arzt unsicher ist, empfiehlt Völkl einen

Low-dose-ACTH-Test, um erneut anhand der

Grenzwerte eine Zuordnung zu treffen. Nur bei

wenigen Patienten sei bei dieser Vorgehenswei-

sefürdieDiagnosestellungeinInsulintoleranztest

notwendig.AbschließendwiesVölklaufdieNot-

wendigkeiteinerengenZusammenarbeitzwischen

EndokrinologenunddemjeweiligenHormonlabor

hin.Dabeiseiesdurchaussinnvoll,sichdieRing-

versuche,AssaysundNormwertedesHormonla-

borsanzuschauen,umsichvonderZuverlässigkeit

derAssaysundBefundezuüberzeugen.

Literatur

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11.JuskoWJ.Corticosteroidpharmacodynamics:Models forabroad array of receptor-mediatedpharmacologic effects. JClinPharmacol.1990;30:303–310

12.HeckmannMetal.:Assessingcortisolproductioninpreterminfants:donotdisposeofthenappies.PediatrRes.2005;57(3):412-418

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zu86ProzentunddieCortisolpeaksbeibiszu70

Prozent erniedrigt.AdrenaleKrisendurch inhala-

tiveSteroide(ICS)sindjedochseltenundwerden

eherkasuistischberichtet,betonteVogelberg.Bei

hohenICS-SteroidenisteineschrittweiseRedukti-

onerforderlich,zudemmüssenhierElternundPa-

tientenübermöglicheRisikeninformiertwerden.

Welche Rolle spielt der pädiatrische Endokrinologe?

Bei gutem Allgemeinzustand, normalen Elektro-

lyt-undGlukosewertensowieCortisol-,ACTH-und

ReninwertenimSerumamMorgenlässtsicheine

NNRIauchohneEinbeziehungeinesEndokrinolo-

genausschließen,erläutertePDDr.ThomasVölkl,

Friedrich-Alexander-Universität Erlangen. Ab der

Notwendigkeit vonStimulationstests solltedage-

geneinEndokrinologebeteiligtwerden.

Völkl wies im Zusammenhang mit dem nied-

rigdosiertenACTH-Testdaraufhin,dassauchein

MikrogrammACTHimmernochzuhöherenCorti-

solspiegelnführt,alsphysiologischinderStressant-

wortnachHypoglykämieerzieltwerden.Vondaher

wirdderzeitdieIdeediskutiert,eineniedrigereDo-

sis–beispielsweise0,5µg/m2Körperoberfläche–

einzusetzen,umsodemInsulintoleranztestmitder

jahrzehntelang fest definierten Stressantwort am

nächstenzukommen.Bisherunbeantwortetbleibt

nachEinschätzungvonVölkldieFrage,obdieSen-

sitivität/SpezifitätdesniedrigdosiertenACTH-Tests

beiunterschiedlicherÄtiologieunterschiedlichist.

Der Endokrinologe machte darauf aufmerk-

sam,dassdieEinbeziehungvonDHEA(Dehydro-

epiandrosteron) und DHEAS (Dehydroepiandros-

teron-Sulfat)imACTH-Testdiskutiertwird[21].So

ließen sich Patienten identifizieren, deren Corti-

solspiegelimACTH-Testzwaradäquatansteigen,

derenDHEAS-Spiegel jedoch deutlich erniedrigt

sind.HierzuwirddasmolareVerhältnisvonCortisol

zuDHEAgebildet.WährendbeiGesundendieses

Verhältnis gleich bleibt, nimmt bei Patientenmit

NNRIdasmolareVerhältniszu.

Im Hinblick auf die Diagnose der Nebennie-

reninsuffizienz hält Völkl die Vorgehensweise für

sinnvoll,diebereitsvonRohrervorgestelltworden

war [2] (siehe Abbildung Seite 4). Für Patienten,

8

Abbildung 1: Mögliche Ziele einer

Add-on-Therapie zur Ver-besserung der Endgröße

bei Wachstumshormon-therapie

ÜberblicküberdenEinflussderFaktoren,dievondenChondrozytensezerniertwerden,aufZellfunktionund-invastionander

Wachstumsplatte.UnterderKontrollezirkulierenderHor-monesezernierenChondro-zytenWachstumsfaktoren,diedieProliferationundHypertrophiesteuern(diebeidenoberenAbschnitte),undaufdieZellenanderOssifikationsfront(untererAbschnitt).DieknorpeligenWachstumsplattenwerdenverbrauchtunddurchKno-chenersetzt,sodasssichdieEpiphysenfugenschließen.

Quelle:modifiziertnach[1]

Add-on-Therapien

Bietet die Add-on-Therapie mit Aromatasehem-

mern oder GnRH-Agonisten Vorteile bei Be-

handlungen mit rekombinantem Wachstumshor-

mon? In Form von Pro- und Contra-Referaten

wurden die unterschiedlichen Positionen hierzu

vorgetragen. Die Referenten waren von der

wissenschaftlichen Leitung gebeten worden,

die jeweilige Position zu vertreten und die ent-

sprechenden klinischen Daten zu präsentieren,

um so fokussiert eine Übersicht über die Argu-

mente für und wider Add-on-Therapien zu be-

kommen und anschließend zu diskutieren.

Das Prinzip von Add-on-Therapien bei der Behandlung mit rekombi-nantem Wachstumshormon

In ihrem Einführungsvortrag machte Dr. Corinna

Grasemann, Universitätsklinikum Essen, deutlich,

dass bei der Behandlung von Wachstumsstö-

rungenganz verschiedenePatientengruppenmit

sehrunterschiedlichenUrsachenihrerWachstums-

störungbehandeltwerden.Letztendlichließensie

sich jedoch in zwei große Gruppen unterteilen:

ZumeinendieKinder,dieimfrühenKindesalter–

Kleinkind-oderfrühesSchulkindalter–vorgestellt

werdenundbeidenennochgenügendZeitbleibt,

beiBedarfeineTherapieeinzuleiten.Ganzanders

istdieSituationbeiPatienten,diemitBeginnoder

im Verlauf der Pubertät vorgestellt werden und

beidenenwenigZeitbleibt,indererfolgreichmit

Wachstumshormon(growthhormone,GH)behan-

deltwerdenkann.

Grasemann erläuterte die morphologischen

BesonderheitenderWachstumsfugeundwiesich

über das Hypertrophieren der Chondrozyten –

Zielzellen einerWachstumshormontherapie – die

Epiphysenfugen schließen und damit weiteres

Wachstumnichtmehrmöglich ist.DasÖstrogen

spieltbeidiesemProzessdieentscheidendeRolle,

indemesaufdieChondrozytenderProliferations-

zonewirktundzueinervollständigenOssifikation

führt.Allerdingserschöpft sichauchohneÖstro-

genwirkung irgendwann die Chondrozytenpro-

liferation,wie dies bei Patientenmit Aromatase-

mangelzusehenist.OffenbarführtdasÖstrogen

zueinerschnellerenAusreifung.Diesgiltauchfür

Jungen:„DasVoranschreitenderSkelettreifungli-

Pro und Contra von Add-on-Therapien bei der Behandlung mit rekombinantem Wachstumshormon

9

Add-on-Therapienliegensollte.AllerdingswardieDrop-out-Ratein

derStudiesehrhoch.Nurvon28derursprünglich

eingeschlossenen52JungenkonntendieDreijah-

resdatenanalysiertwerden.

HerostelltezweiStudienvor,indenenLetrozol

eingesetztwordenwar.IneinerStudievonWick-

manetal.erhielten23Jungenmitkonstitutioneller

Entwicklungsverzögerung (CDGP, constitutional

delayingrowthandpuberty)entweder2,5mgLe-

trozolproTagoderPlaceboübereinJahrundin

denerstensechsBehandlungsmonatenzusätzlich

niedrigdosiertesTestosteron[3].Jungen,diesich

keiner Behandlung unterziehen wollten, wurden

als Kontrollgruppe mitgeführt. Letrozol hemmte

wirksam dieÖstrogensynthese und führte zu ei-

nerverzögertenKnochenreifung.Dieprospektive

EndgrößenahminderLetrozolgruppeumimMit-

tel 5,1 cm zu und blieb in der Testosteron- und

Kontrollgruppeunverändert.

In einer eigenen Untersuchung hatten Hero

undKollegen31Jungen imAlterzwischenneun

und 14,5 Jahren mit idiopathischem Kleinwuchs

(ISS, idiopathic short stature) behandelt. Sie er-

hielten randomisiert entweder 2,5 mg Letrozol

pro Tag oder Placebo über einen Zeitraum von

zweiJahren [4].DieprospektiveEndgrößenahm

inderLetrozolgruppenachzweiBehandlungsjah-

mitiertletztlichdieErfolgsratenderGH-Therapie“,

sagteGrasemann.

Potenzielle Angriffspunkte einer Add-on-The-

rapievonWachstumsstörungensindinderAbbil-

dungaufSeite8dargestellt.

DieSexualsteroidesindjedochnichtnurdafür

verantwortlich,dass sich imFall vonWachstums-

störungen früher als gewünscht die Epiphysen

schließen, sondern auch dafür, dass im Verlauf

derPubertätdiepeakbonemass–dasMaximum

derKnochenmineraldichte–akquiriertwird.„Ver-

lierenwirindiesemBereichauchnurfünfProzent

der peak bonemass, dannwird dieses Individu-

umzehnJahrefrühereineKnochendichtehaben,

die fürosteoporotischeFrakturenprädisponiert“,

betonte Grasemann. „Alle Therapien, die in die

Wechselwirkung der Steroide mit den Knochen

eingreifen, sollten daher auch dahingehend un-

tersucht werden, ob die Knochendichte noch zu

einemspäterenZeitpunktentsprechendzunimmt

oderobwirPatientendemRisikoaussetzen,früh-

zeitiganeinerOsteoporosezuerkranken.“

Pro Aromatasehemmer

Dr. Matti Hero, University of Helsinki, Finnland,

fokussierte in seinem Vortrag auf Drittgenerati-

on-Aromatasehemmer. In einer Untersuchung

vonMaurasetal.hattenJungen,diemindestens

bereitssechsMonatemitWachstumshormonbe-

handeltwordenwaren,sichbereitsinderPubertät

befanden und ein Knochenalter von<16 Jahren

aufwiesen, randomisiertübereinenZeitraumvon

drei Jahren entweder 1mg Anastrozol pro Tag

oderPlaceboerhalten[2].DasKnochenalternahm

inderAnastrozolgruppe imVergleichzuPlacebo

signifikantwenigerzu(+1,9/+2,7Jahrenachzwei

Behandlungsjahren, +2,5/+4,1 Jahre nach drei

Behandlungsjahren). Die prospektive Endgröße

nahm in der Anastrozolgruppe um 4,5 cm (nach

zwei Behandlungsjahren) bzw. 6,7 cm (nach drei

Jahren)zu.DieentsprechendenZunahmeninder

Placebogruppe betrugen 1,1 und 1,0 cm. Auf-

grund des bereits fortgeschrittenen Knochenal-

tersderJungenbeiStudienbeginn(imMittel15,9

Jahre)gehtHerodavonaus,dassdieprospektive

EndgrößeinderNähedertatsächlichenEndgröße

Fazit Pro-Aromatasehemmer – Dr. Hero

• Die Studien zeigen Vorteile durch die Behand-lung mit Aromatasehemmern. Die Knochenrei-fungwirdverzögert.

• DieprospektiveEndgrößenimmtzu;beiJungenmitISS,CDGPundGHDum5,1–6,7cmnacheinbisdreiBehandlungsjahren.

• Im Vergleich zu GnRH-Analoga erlauben Aro-matasehemmerdasFortschreitenderPubertäts-entwicklung, dieWachstumsgeschwindigkeit isthöher,derEffektaufdieKnochenmassenzunah-megeringerunddieWirkungaufdieKörperzu-sammensetzungpositiv.

• Die Hemmung der Aromatase scheint zu einergrößeren Endgröße zu führen, allerdings sindwenigErwachsenendatenverfügbar.

• VermutlichisteineBehandlungbiszueinemsehrspätenPubertätsstadiumerforderlich.

• Derzeit solltedieseBehandlungalsexperimen-tell betrachtet werden, klinische Studien sindnotwendig,umhiermehr Informationen zube-kommen.

10

Add-on-Therapien177,1cminderLetrozolgruppe)hin.Weiterstell-

teerDatenzuJungenmit idiopathischemKlein-

wuchsauseinerUntersuchungvor, indersowohl

Jungen mit idiopathischem Kleinwuchs (ISS) als

auch mit konstitutioneller Entwicklungsverzöge-

rung(CDGP)teilgenommenhatten[4,8].DieJun-

genwarenübereinenZeitraumvon24Monaten

mit Letrozol oder Placebo behandelt worden. In

beiden Studien hatte sich zwar die prospektive

Endgröße durch die Letrozolbehandlung im Ver-

gleich zur prospektiven Endgröße vor Behand-

lungsbeginnverbessert–inderCDGP-Studiewar

18 Monate nach Studienbeginn die prospektive

mittlere Endgröße um 8,5 cm größer als in der

Placebogruppe(nachKorrekturaufgrunddesBias

5,1cm). Tatsächlich lag die near final height je-

dochmit175,8cmunterhalbderZielgröße.Ähn-

lich stelltees sich inder ISS-Studiedar:Hier lag

dieprospektiveEndgröße in der Letrozolgruppe

mit172,8cmnachzweiBehandlungsjahren5,9cm

oberhalb der Placebogruppe. Die mittlere near

finalheightinderLetrozolgruppebetrugschließ-

lichjedochnur159,1cmundbliebdamitdeutlich

unterderZielgrößevon175,6cmundsogarunter

derPlacebogruppemitimMittel161,1cm.

Warum lagen die im Verlauf der Behandlung

errechnetenprospektivenEndgrößensodeutlich

unter den Near-final-height- beziehungsweise

Endgrößendaten?Binderwiesdaraufhin,dassdie

Vorhersage der Endgröße nach Bayley und Pin-

neauaufBasisderDatenvonnur89Jungender

BerkelyGrowthStudystammen.InihremOriginal-

artikelvon1952hattenBayleyundPinneaudarauf

hingewiesen,dassKinder,dieinihrerEntwicklung

mehralszweiJahreretardiertsind,geringereEnd-

größen erreichenwerden, als es der Prädikation

entspricht [9]. „UmsoausgeprägterdieRetardie-

rung,umsowenigerAussagekrafthatdiePrädikti-

on,undumsojüngerdiePatienten,umsoschlech-

terdiePrädiktion“,erklärteBinder.

DiebisherigenDatenrechtfertigenausBinders

SichtderzeitnichtdieBehandlungmitLetrozolbei

idiopathischem Kleinwuchs. Die Therapie sollte

ausschließlichaufklinischeStudienbeschränktsein

undhiersolltebiszueinemAltervonetwa20Jah-

rentherapiertwerden,umeinenmöglichenWachs-

tumszugewinnauchtatsächlichzurealisieren.

renimMittelum5,9cmzu,inderPlacebogruppe

gabeskeineVeränderung.Allerdings,berichtete

Hero,gingdieserZugewinn späterwieder verlo-

ren–sechsJahrenachBehandlungsbeginngabes

keinensignifikantenUnterschiedmehrindenbei-

denGruppen.Die Patienten hatten bei Behand-

lungsbeginneinmittleresKnochenaltervonneun

Jahren. Hero vermutet, dass der Zeitraum nach

der Behandlung bis zum Erreichen der Endgrö-

ße zu lang war, sodass derWachstumszugewinn

wiederverlorenging.HerofassteaufBasisdieser

undweitererDatenzumEinflussvonDrittgenera-

tion-AromatasehemmernaufKnochenreifungund

prospektive Endgröße seine Position zusammen

(sieheKastenSeite9).

Contra Aromatasehemmer

WelcheAuswirkungenhateinedauerhafteBlocka-

debeziehungsweiseeinFehlenderAromataseauf

dasWachstum?Prof.GerhardBinder,Universitäts-

klinikumTübingen,stelltehierzudieDatenzweier

publizierterFällevonhochwüchsigenMännernvor,

dieaufgrundvonMutationenimCYP19-Genkeine

funktionsfähige Aromatase aufweisen [5,6]. Wie

Bindererläuterte,wardasWachstumbiszueinem

Altervon18Jahrennichtbeschleunigt.Zudiesem

ZeitpunkthattendieBetroffeneninetwaihrege-

netische Zielgröße erreicht. Der Hochwuchs ent-

standerstnachdemAltervon20Jahrendurchdas

Fehlen des Epiphysenschlusses. Diese Situation

istnachAussagenvonBindereinerlebenslangen

BehandlungmitAromatasehemmernvergleichbar.

FührtdieZunahmederprospektivenEndgrö-

ßedurchdieBehandlungmitAromatasehemmern

tatsächlichzueinerZunahmederEndgröße?Am

BeispielderzweivonHeroschonzitiertenStudien

gingBinderdieserFragenach. Ineinerrandomi-

siertenkontrolliertenStudiewaren23Jungenmit

konstitutionellerEntwicklungsverzögerung(CDGP)

mit einem mittleren Alter von 15,9 Jahren und

retardiertem Knochenalter über einen Zeitraum

von zwölfMonatenmit Testosteron und Letrozol

oderTestosteronundPlacebobehandeltworden

[3,7].BinderwiesaufdenzufälligenBiasdesRan-

domisierungsergebnisses (prospektive Endgröße

vonimMittel173,7cminderPlacebogruppeund

11

Add-on-TherapienWachstumshormonmangel randomisiert mit GH

(33µg/kg/Tag)oderGHplusLeuprorelinbehan-

deltworden [12].WährenddasKnochenalterbei

GH-MonotherapieindendreiBehandlungsjahren

um4,2Jahrezunahm,betrugdieZunahmebeider

Kombinationsbehandlungnur1,5Jahre.DerNear-

final-height-SDSbetrugfürdieGruppemitKom-

binationsbehandlung–1,3SDS,fürdieGH-Mono-

therapiegruppedagegen–2,7SDS.DerZugewinn

in der Kombinationsbehandlungsgruppe, ausge-

hendvoneinemmassivenKleinwuchsmit–4 SDS,

war2,7 SDS,inderGH-Gruppe1,3 SDS.Allerdings

wurde dieser Zugewinn auf Kosten einer sehr

spätenPubertäteingefahren.DieAuswertungder

DatenausderDutchGrowthFoundationmitge-

matchtenKontrollen führtezudemSchluss,dass

die zusätzliche Behandlung mit GnRH zu einer

GH-Behandlung beiGH-Mangel und Kleinwuchs

mitPubertätsbeginneinemZugewinnvoneinem

SD-Score – gleichbedeutendmit etwa sechs bis

siebenZentimetern–entspricht[13].

AGS

Zu AGS stellte Partsch eine Studie vor, in der

AGS-PatientenübereinenZeitraumvonzweiJah-

renmit42µg/kg/TagGHund300µg/kgLeupro-

relin (Depot) behandelt worden waren [14]. Der

VergleicherfolgteallerdingsmithistorischenKon-

trollen. Das Körperhöhendefizit sank im Verlauf

derStudiebeidenbehandeltenPatientenumelf

ZentimeterundbrachtediePatientenindieNähe

derZielgröße.

SGA

ZuSGAstelltePartsch zweiStudienvor.Einehol-

ländischeStudie,indiesowohlSGA-Kinderalsauch

ISS-Kinder eingeschlossen waren (insgesamt 34,

mittleresAlterbeiStudienbeginn11,4JahreMäd-

chen, 12,2 Jahre Jungen), ermittelte nach einer

dreijährigen Therapiedauer (4IUGH/m2/Tag plus

3,75mg/28 Tage Triptorelin) für die Mädchen ei-

nenZugewinnderprospektivenEndgrößevonacht

Zentimetern, für die Jungen einen Zugewinn von

10,4cm[15].Partschwiesallerdingsdaraufhin,dass

es sich hier nicht umEndgrößen handelte und die

Frageunbeantwortetbliebe,wievieldiePatientenbis

zumErreichenderEndgrößewiederverlorenhaben.

Pro GnRH-Agonisten

Kannmanbei einemKindmit einerWachstums-

störung oder einer niedrigen prognostizierten

EndlängeunterBehandlungmitWachstumdurch

Add-on-Therapie mit einem GnRH(Gonadotro-

pin-releasing hormone)-Agonisten die Endlänge

verbessern? Prof. Carl-Joachim Partsch, Endokri-

nologikumHamburg,ginganhandverschiedener

StudiendieserFragenach.

Idiopathischer Kleinwuchs (ISS)

In einer Untersuchung von Pasquino et al. wur-

den jeweils zwölf Mädchen mit idiopathischem

Kleinwuchs und beginnender Pubertät entweder

mitGHundGnRH-Analogon(mittleresAlter10,2

Jahre)oderGHallein (mittleresAlter10,7Jahre)

behandelt [10]. DieMädchenmit Add-on-Thera-

pielagenimMittel3,6cmüberderprospektiven

Endgröße,währenddiePatientinnen,dienurGH

bekommenhatten,imMittel4,1cmunterhalbder

prospektiven Endgrößen blieben.Der Pubertäts-

wachstumsschubreichtdemnachnichtaus,sodass

diePatientinnentrotzrelativlangerTherapiedauer

(imMittel4,9Jahre)unterderZielgrößebleiben,

schlussfolgertePartsch.

Ineinerweiteren ISS-Studieerhielten32Pati-

entenmitTanner-Stadium2–3undKnochenalter

<12JahrefürMädchenund<13JahrefürJungen

randomisiert entweder GH (50 µg/kg/Tag) und

Decapeptyl (3,75mg/Monat, n=17) oder keine

Behandlung(n=15)[11].DieunbehandeltenPati-

entenzeigtenimStudienverlaufdieTendenz,noch

zusätzlich gegenüber der prospektiven Endlänge

zuverlieren.InderGruppemitderKombinations-

behandlunghattesichdieprospektiveEndlängein

dendreiBehandlungsjahrenumzehnZentimeter

verbessert,dochgingdanachetwadieHälftewie-

derverloren,wasPartschmitdergeringenThera-

piedauererklärte.Dennocherreichten53Prozent

derbehandeltenPatientendenZielgrößenbereich

und75ProzenteineEndgröße,dieoberhalbder

initialenprospektivenEndgrößelag.

Wachstumshormonmangel

In einer Untersuchung von Meriq et al. waren

21Kinder imAltervon imMittel14,3Jahrenmit

12

Add-on-TherapienPartsch sprach sich für eineAdd-on-Therapie

beiallenvorgestelltenIndikationenaus,allerdings

mitderEinschränkung,dassdieStudienlagenicht

gut sei, nicht alles randomisierte Studienwaren,

dieFallzahlenmeistkleinunddieTherapiedauer

nichtoptimal.„NatürlichmusseigentlichdasZiel

einerWachstumstherapiesein,vorallemdasprä-

pubertäre Wachstum zu optimieren, aber wenn

dieSituationdiesnichterlaubt,dannscheintdiese

Therapiedochbeivielenzunutzen.“

Contra GnRH-Agonisten

WiePDDr. SabineHeger, Kinder- und Jugend-

krankenhaus auf derBult,Hannover, berichtete,

werden lautDatenbankanalysenderzeit1,9Pro-

zent der Kinder mit einer Add-on-Therapie mit

GnRH-Analogabehandeltunddamiteinedurch-

aus nennenswerte Anzahl. Heger richtete bei

ihrem Vortrag ihr Augenmerk auf die Endlänge

und das Delta der Endlänge zur Zielgröße. La-

gendieDatennicht vor, ermittelte siedasDel-

ta near adult height zur prospektiven Endlänge

beiTherapiebeginn.HegerstellteeineReihevon

Studiendaten von Patientenmit idiopathischem

Wachstumshormonmangel,idiopathischemKlein-

wuchs,SGA,früherbisnormalerPubertätundidi-

opathischerzentralerPubertaspraecoxsowiedie

Ergebnisse der Kombinationsbehandlung nach

Hirntumor/Leukämievor [20–26] (sieheTabelle

aufSeite13).

Nur ineinemTeilderStudien lagendieEnd-

längenvor,ebensowardiegenetischeZielgröße

nicht in allen Studien bekannt. Die Studien un-

terschiedensichzudemimAlterbeiTherapiebe-

ginn, inderTherapiedauerund inderFrage,ob

Mädchen und Jungen getrennt oder zusammen

betrachtetwurden.

Heger fasste die Analyse ihrerDaten folgen-

dermaßenzusammen:

• Bei einem GH-Mangel und normaler Puber-

tätzeigengroßeStudienkeinenBenefiteiner

Add-on-Therapie,dieDatenkleinererStudien

hierzusindwidersprüchlich.

• Idiopathischer Kleinwuchs (ISS) und normale

Pubertät: Die vorliegenden kleinen Studien

sindvondenBefundenwidersprüchlich.

In einer weiteren Studie mit SGA-Patienten

wurde bei einem Teil der Patienten, die bei Pu-

bertätsbeginnkleinerals140cmgroßwaren,eine

Add-on-Therapie über zwei Jahre durchgeführt

[16]. Bei den Jungen betrug der Zugewinn über

zwei JahregegenüberderGH-Therapie0,9 SDS,

bei den Mädchen war der Zugewinn gering

(0,2 SDS).AuchhierwiesPartschaufdiegeringe

Behandlungsdauer hin und forderte, dass eine

solcheTherapiebiszumErreichenderEndgröße

fortgesetztwerdenmüsse.

SHOX-Defizienz

Ogata et al. haben gezeigt, dass durch die

Add-on-TherapiemitdemGnRH-Analogonzusätz-

lichzuGHdieWachstumsdauerverlängertwerden

kannundeinAufholwachstumzuerkennenist[17].

In einer weiteren Studie nahm bei vier von fünf

PatientendurchdieKombinationsbehandlungder

Körperhöhen-SDSdeutlich zu,währenddieKon-

trollgruppe allein schon inder Pubertät nocher-

heblichverlor[18].

GHRH-Rezeptormutation

EinephänomenaleWirkunghattedieAdd-on-The-

rapie bei zwei Geschwistern mit GHRH-Rezeptor-

mutation [19].DieKinderwarenbeiBehandlungs-

beginnbereits16(Junge)und14,9(Mädchen)Jahre

alt und wiesen einen Körperhöhen-SDS von –5,1

und –7,3 auf. Sie erhieltenGH in einer niedrigen

Dosis von 25 µg/kg/Tag und Triptorelin in einer

Dosierungvon3,75mg/28Tage.TrotzeinerThe-

rapiedauervonnur2,5bzw.dreiJahrenerreichten

sieEndlängenimBereichdesdrittenPerzentilsmit

einemKörperhöhenzuwachsvon24bzw.28,2cm.

Add on bei welchen Patienten? PRO

• IdiopathischerKleinwuchs,Knochenalternormal,pubertärPRO

• GH-Mangel–mitKleinwuchsbeiPubertätsbe-ginnPRO

• GH-Mangel–mitniedrigerprospektiverEndlän-gePRO

• AGS(AdrenogenitalesSyndrom)PRO

• SGA(SmallforGestationalAge)PRO

• SHOX-DefizienzPRO

• GHRH-R-Mutation(n=2)PRO

13

Add-on-Therapien

Tabelle:Von PD Dr. Sabine Heger vorgestellte Studien zur

Frage der Wirksamkeit der Add-on-Therapie GH und

GnRHa

ZG=ZielgrößePEL=prospektiveEndlänge

L=KörperlängeEL=Endlänge

GH=GrowthHormoneGH-M=GH-Mangel

CPP=zentralePubertaspraecox

Quelle:[20–26]

Diskussion

Ausführlich wurde darüber debattiert, wie lan-

ge – sofern die Entscheidung dafür fällt – eine

Add-on-Therapiedurchgeführtwerden sollte. Er-

neutbetontePartsch,dassdieTherapiedauerso

gewähltwerdensollte,dassnachMöglichkeitder

Zugewinn an prospektiver Endgröße nicht nach

Therapieendeverlorenwird.Wieerweitererläu-

terte, verlieren aufgrund der Grunderkrankung

viele Patientengruppen im Verlauf der Pubertät

weiteranWachstumspotenz.Daherstimmeindie-

sen Fällen die prospektive Endlänge nicht, dies

müsseimmerberücksichtigtwerden.

• Zentrale Pubertas praecox und Kleinwuchs:

Hier scheinendiePatientenmiteinerKombi-

nationsbehandlungeinenBenefitzuhaben.

• Ein Negativpunkt einer Kombinationsbehand-

lungistdiesignifikantreduzierteKnochendichte.

„Dasbedeutet:Wirhabenkeinesignifikantverbes-

serteEndlänge,wirhabeneineunnötigschmerz-

hafte Therapie mit zusätzlichen Therapiekon-

trollen, wir haben eine signifikant verminderte

KnochendichteundkeinenpsychosozialenVorteil,

sonderneineherschlechteresWohlbefindenunter

derKombinationsbehandlung.“AusdiesenGrün-

densprachsichHegergegeneineAdd-on-Thera-

piemitGnRH-Agonistenaus.

Outcome-Kombitherapie bei GH-Mangel und normaler PubertätUrsache der

Wachstumsstörung Δ Endgröße–Zielgröße

GH-Mangel Jungen Mädchen

GH allein (n) GH und GnRHa (n) GH allein (n) GH und GnRHa (n)

–0,9SDS(153) –1,4SDS(194) –1,1SDS(194) –1,8SDS(62)

–0,22SDS(14) 0,7SDS(10)

–0,8SDS(9) –0,9SDS(9) –0,2SDS(14) –0,4SDS(14)

Jungen und Mädchen

–0,7SDS(10) –0,2SDS(7)

–0,99SDS(8) –0,18SDS(8)

Δ fast EL–PEL

1,8SDS(10) 0,6SDS(9)

Outcome-Kombitherapie bei Kleinwuchs und normaler PubertätΔ Endlänge–Zielgröße

Jungen Mädchen

GH allein (n) GH und GnRHa (n) GH allein (n) GH und GnRHa (n)

SGAundISS –9,7cm(5) –11,8cm(6) –12cm(10) –3,3cm(11)

ISS –4,1cm(12)ZGwar3,1cmhöher +3,6cm(12)

Δ PELStart–EL+1,6SDS(8)

Δ fast EL–PEL (J+M)

ISS +2,4SDS(12) +0,8SDS(20)

SHOXkeineTherapie–1,2SDS(5)ELSDS–2,4

–0,6SDS(5)ELSDS–1,7

GHRHR-Mutation

LStart–5,1SDSEL–1SDS

LStart–7,3SDSEL–1SDS

Outcome-Kombitherapie nach Leukämie/HirntumorΔ Endlänge–Zielgröße

GHundGnRHa(n)GH-MundCPP

GHallein(n)GH-MkeineCPP

GnRHaallein(n)CPPkeinGH-M

–0,6SDS(24J+M) –1,4SDS(24J+M) –0,2SDS(24J+M)

14

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Verlieren die Patienten durch die Kombinati-

onsbehandlung dauerhaft an Knochendichte? Es

wurdegefordert,dieKnochendichtefünfoderzehn

JahrenachTherapieendezuüberprüfen,dennes

wurdevonmehrerenDiskussionsteilnehmernver-

mutet, dass sich die Knochendichte nach Thera-

pieendewiedernormalisiert–vergleichbarderSi-

tuationbeiPubertaspraecox.Dortistsieebenfalls

unterTherapiegeringer,nachTherapieendewird

jedoch eine normale Knochendichte erworben.

Möglicherweise wird jedoch auch das Defizit an

Knochendichte überschätzt, denn wie Prof. Bin-

dererläuterte,weisengesundekleineKindereine

niedrigereKnochendichteauf alsgrößereKinder

gleichenAlters.Einigwarensichdieanwesenden

Endokrinologen,dassdieFrage,obesdurchdie

Add-on-Therapie mit GnRH-Agonisten dauerhaft

zueinerVerminderungderKnochendichtekommt,

dringendgeklärtwerdensollte.

Deutlich wurde in der Diskussion schließlich

auch,dassdieGabedesGnRH-Agonistenimprä-

pubertärenAlternichtsinnvollist,daindieserPha-

sedieKnochenreifungunverändertweitervoran-

schreitet.BremsenlässtsichdieKnochenalterung

erst mit elf, zwölf Jahren, vorher sei daher eine

Therapienichtsinnvoll.

Literatur

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2. MaurasNetal.:Pharmacokineticsandpharmacodynamicsofanastrozoleinpubertalboyswithrecent-onsetgynecomastia.JClinEndocrinolMetab.2009;94(8):2975-2978

3. WickmanSetal.:Aspecificaromataseinhibitorandpotentialincreaseinadultheightinboyswithdelayedpuberty:aran-domisedcontrolledtrial.Lancet.2001;357(9270):1743-1748

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Aktuell T E R M I N E

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World Congress on Endocrinology►26.–28. August 2013, Raleigh, North Carolina, USA „Endocrinology-2013willbeaninno-vativeandinvigoratingInternationalcongressreflectingthedirectionofEndocrinologyinthe21stcentury(…)Thedifferenttracksarearrangedinaninterdisciplinarymannertoallowdelegatestoexploreissuesdirectlyconnectedtotheirownareasofwork.Thisalsoprovidesanopportunitytoengagewithotherprofessionalsfromawiderangeofdisciplines.”

www.omicsgroup.com/conferences/endocrinology-2013

37th Annual Meeting of the European Thyroid Association►7.–11. September 2013, Leiden,

Niederlande www.eta2013.org

109. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Kinder- und Jugend-medizin e.V. (DGKJ) ►12.–15. September 2013, Düsseldorf InverschiedenenFortbildungssemi-naren,PlenarsitzungenundSymposienwerdenunmittelbarePraxisbezügeunterBerücksichtigungneuesterwis-senschaftlicherErkenntnisseangebo-ten.EinbesonderesAnliegensinddenOrganisatorenfächerübergreifendeVeranstaltungenimInteresseeinergu-teninterdisziplinärenZusammenarbeit.DiedreiSchwerpunktthemenderVer-anstaltungsindPharmakotherapiebeiKindern,neuediagnostischeMethodensowieInfektiologieundImmunologie.

www.dgkj2013.de

9th Joint Meeting of Paediatric Endocrinology ►19.–22. September 2013, Mailand, Italien „ThisprestigiousoccasionwillreunitetheEuropeanSocietyforPaediatricEndocrinology(ESPE)withthePediatricEndocrineSociety(PES),AustralasianPaediatricEndocrineGroup(APEG),

AsiaPacificPaediatricEndocrineSocie-ty(APPES),AfricanSocietyforPaedi-atricandAdolescentEndocrinology(ASPAE),JapaneseSocietyforPediatricEndocrinology(JSPE),andtheSoci-edadeLatino-AmericanadeEndocri-nologiaPediátrica(SLEP).Themeofthemeetingis’PredictiveMedicinetoimprovethecareofchildren’,plenarylecturesincludeTheplenarylecturesincludeStemcell-derivedisletcellsfortransplantation,Preventionoftype1diabetesinchildren,Programmingeffectsofearlylifeadversity,Chronicinflammation,obesityandinsulinresi-stance,Long-termfollow-upofpatientswithDisordersofSexDevelopment,Dietarycausesofobesityepidemic,Newinsightsintothegeneticregulati-onofgrowthandEndocrinedisruptorsandtheireffectsonchildhealth.“

www.jointmeeting2013.org

Development, Diseases and Evolution of Endocrine Organs►10.–13. Oktober 2013, Mont sainte-Odile OTTROTT, Frankreich Topics:Adrenal/Hypertension,Thyroid,Diabetes/Insulin,Genetics/Genomics,Organogenesis,Pituitary,Reproducti-on-Female,Reproduction-Male

www.endo-society.org/custom_apps/Events/Event.cfm?EventID=1945

ISPAD 2013 – 39th Annual Meeting of the International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes►16.–19. Oktober 2013, Göteborg, Schweden „ISPADhasgrownsignificantly,andwearehappytoinvitenotonlypediat-ricdiabetologistsbutalsointernists,diabetesnurses,dietitiansaswellaspsychologists,socialworkersandotherinvolvedinthecareofpediatricdiabetesfromallpartsoftheworld.(…)Wewillhaveplenarysessions,symposia,oralandpostersessions,andworkshopsaddressingthecuttingedgescienceofpediatricdiabetescare.Thethemeofthe2013meetingwillbe’PediatricDiabetesinaLife-long

Perspective’,indicatingourambitiontocoverimportantthemesfromneonataldiabetestolong-termaspectsofthedisease.”

http://2013.ispad.org/2013/home

5. Intensivkurs Schilddrüsen-erkrankungen►2.–4. November 2012, Düsseldorf Wiss.Leitung: Prof.MatthiasSchott,Düsseldorf PDJoachimFeldkamp,Bielefeld OrganisationundInfo:EndoScience EndokrinologieServiceGmbH Tel.:+4991879742411 Fax:+4991879742471 E-Mail:info@endoscience.de

XVI. Intensivkurs Klinische Endokrinologie ►6.–9. November 2013, Essen Wiss.Leitung: Prof.DagmarFührer,Essen Organisation:EndoScience EndokrinologieServiceGmbH Tel.:+4991879742411 Fax:+4991879742471 E-Mail:info@endoscience.de www.endokrinologie.net/download/veranstaltungen2/13031401.pdf

17. Jahrestagung der Sektion Neuroendokrinologie zusammen mit der Sektion Molekulare und zelluläre Endokrinologie und back-to-back mit der Herbstsitzung der AG Hypophyse ►14.–15. November 2013, Göttingen Tagungspräsident:Prof.E.Fuchs www.endokrinologie.net/ veranstaltungen.php43. Jahrestagung der Sektion Schilddrüse der DGE ►29.–30. November 2013, Düsseldorf ThemaderTagung:Autoimmunität Organisation:EndoScience EndokrinologieServiceGmbH Tel.:+4991879742411 Fax:+4991879742471 E-Mail:info@endoscience.de

FERRING NewsMolukulare Diagnostik in der EndokrinologieZuwachs in der FERRING-Bibliothek

Die„EndokrinologischeFunktionsdiagnostik“istseitJahreneinetabliertesNachschla-

gewerkvonFERRING.DieDiagnostik-ReiheistjetztumeinzweitesWerk,welchessich

dermolekularenDiagnostikwidmet,erweitertworden.DasHerausgeberteamlegtauf

dieSchnittstelledermolekularenDiagnostikundderHumangenetiksehrgroßenWert,

ummitdemKompendiumeineguteOrientierungshilfeundeinpraktischesNachschla-

gewerkanzubieten.

Erhältlich istdie„MolekulareDiagnostik inderEndokrinologie“über IhrenAnsprech-

partnervonFERRINGArzneimittelGmbH.

DieFERRING-BibliothekfindenSieauchdigital: ImApp-Storebzw.Googleplay steht

IhneneineAPPkostenloszurVerfügung,dieEingabe„FERRING“inderSuchfunktion

listet Ihnen die App, nach demDownloadenwerden noch Zugangsdaten abgefragt:

Benutzername:Ferring,Passwort:Zomacton,dannfindenSiedieFERRING-Bibliothek,

aktuellmitzwei„Regalen“:einmaldieSerie„EndokrinologischeTherapien“undzum

anderen„EndokrinologischeDiagnostik“.

Verleihung des Dietrich-Knorr-Preises 2013

ErneutwurdedervonFERRINGArzneimittelGmbHmit5000EurogeförderteDietrich-

Knorr-Preis imRahmenderDGE-Tagung inDüsseldorf verliehen.Ausgewähltwerden

ArbeitenderklinischenundexperimentellenEndokrinologieaufdemGebietderNeben-

nierenundderGonaden.DiesjährigerPreisträgeristDr.FrankTüttelmannvomInstitut

fürHumangenetik inMünster.DasThemaderausgezeichnetenArbeit lautet„Combi-

nedEffectsoftheVariantsFSHB–211G/TandFSHR2039A>GonMaleReproductive

Parameters”,publiziertimJClinEndocrinMetab.FirstpublishedaheadofprintJuly12,

2012asdoi:10.1210/jc.2012-1761.

WirgratulierendemPreisträgerganzherzlich.

FERRING-Pen-Familie ist komplett!

Seit15.MaistehtIhnenundIhrenkleinenPatientenfürdieTherapiemitZOMACTON

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gen,compliancefördernd.MitdemZuwachsistdie„Pen-Familie“komplett:Sowohlfür

die4mgalsauchfürdie10mg/mlgibtesdienadelfreieunddieNadel-Variante.