E.J. Frink · Department of Anesthesiology, University of Arizona Health Sciences Center,

Tucson, Arizona, USA

Nierenfunktionbei ProbandenPublizierte Ergebnisse und klinische Relevanz

Beurteilung heranzogen.Allerdings wur-den diese Studien von einigen Autorendahingehend kritisiert, daß dort keineempfindlichen Parameter zur Erfassungeines potentiellen renalen Tubulusscha-den zur Anwendung gelangt waren.Zwei kürzlich veröffentlichte Studienkonnten bei chirurgischen Patienten kei-ne Unterschiede in der Ausscheidungvon Enzymen aus Zellen des renalenTubulussystems, von Protein oder Glu-cose finden, wenn die Narkosen mitSevofluran oder Isofluran, jeweils un-ter Niedrigflußbedingungen, durchge-führt worden waren [6, 7].Vor nicht all-zu langer Zeit wurden auch drei Studi-en bei freiwilligen Probanden durchge-führt, welche über längere Zeiträumemit Sevofluran anästhesiert wurden,wobei die Frischgasflüsse bei 2 L/minoder darunter lagen. Die Ergebnissedieser Studien bei den freiwilligen Pro-banden und deren Implikationen fürdie Klinik sollen im Folgenden disku-tiert werden.

Welche Ergebnissezu Sevofluran wurden bislangbei Probanden publiziert?

Bis heute liegen die Ergebnisse von vierStudien in publizierter Form vor. Dieerste dieser Studien ist die von Eger etal. [8]. Zwei Folgestudien mit vergleich-baren Protokollen, nämlich die von

Warum wurden Untersu-chungen der Nierenfunktionmit Sevofluran bei Probandendurchgeführt?

Sevofluran ist ein potentes Inhalations-anästhetikum, welches in den CO2-Ab-sorbern unter Bildung von CompoundA zersetzt werden kann. Werden RattenKonzentrationen von etwa 100 ppm ex-poniert, so entsteht hierdurch eine re-nale Schädigung, welche durch proxi-male tubuläre Nekrosen,die Freisetzungvon Enzymen aus proximalen Tubulus-zellen, sowie Glucosurie und Albumin-urie gekennzeichnet ist [1]. Zu den re-nalen tubulären Enzymen, welche indiesen Studien bei den Ratten erfaßtwurden, gehören N-acetyl-β-D-gluco-saminidase (NAG) und alpha-glutath-ion-S-transferase (αGST) [1, 2]. Die Ex-position gegenüber noch höheren Kon-zentrationen von Compound A führtschließlich auch zum Anstieg von Harn-stoff und Kreatinin.

Mehrere Studien bei Patienten, wel-che sich operativen Eingriffen unterzo-gen und bei denen Niedrigflußnarko-sen oder Narkosen mit geschlossenenAnästhesiesystemen durchgeführt wur-den, fanden keine Veränderungen derNierenfunktion wenn sie die Standard-parameter Harnstoff und Kreatinin zur

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SevofluranAnaesthesist1998 · [Suppl 1] 47:S33–S36 © Springer-Verlag 1998

Zusammenfassung

Bei Kontakt von Sevofluran mit den CO2-

Absorbern der Narkosekreisteile entsteht

Compound A, welches beim Menschen ein

nephrotoxisches Potential besitzen könnte.

Mehrere Studien wurden kürzlich bei frei-

willigen Probanden durchgeführt, welche

die Analyse der Wirkungen von Compound A

auf die Nierenfunktion zum Ziel hatten.

Dabei erforschten insgesamt drei Studien

bei Probanden die Auswirkungen 8stündiger

Narkosen mit einer Sevofluran-Konzentra-

tion von 3 Vol.%, wobei Frischgasflüsse von

jeweils ca. 2 L/min verwendet wurden. Die

zuerst publizierte Studie von Eger et al. be-

schrieb erhöhte Ausscheidung von Protein,

Glucose und Enzymen aus den Nierentubu-

luszellen im Urin der Probanden nach Sevo-

fluran. Die nachfolgenden Untersuchungen

fanden dann entweder nicht relevante oder

sogar gar keine Veränderungen in der rena-

len Ausscheidung dieser Parameter der Nie-

renfunktion. Eine weitere Studie untersuchte

ebenfalls bei Probanden 3 Vol.% Sevofluran

welches über 4 Stunden mit einer Frischgas-

Flußrate von 1 L/min verabreicht worden

war. Hierbei wurde keine signifikante Exkre-

tion von Protein, Glucose oder renalen Enzy-

men gefunden. Bei der Übertragung dieser

Ergebnisse in die klinische Praxis muß in je-

dem Fall der experimentelle Charakter der in

diesen Studien durchgeführten Narkosen

berücksichtigt werden. Obgleich das Thema

der Niedrigflußnarkosen mit Sevofluran im-

mer noch kontrovers diskutiert wird, deuten

die Studien bei den freiwilligen Probanden,

ebenso wie die Ergebnisse neuer klinischer

Untersuchungen darauf hin, daß sich die

Nierenfunktion nach chirurgischen Eingrif-

fen unter Niedrigflußbedingungen ähnlich

verhält, wie nach Isofluran.

E.J. FrinkAssociate Professor, Department

of Anesthesiology, University of Arizona Health

Sciences Center, P.O. Box 245114,

Tucson, Arizona 85724-5114, USA&/fn-block:&bdy:

Schlüsselwörter

Sevofluran · Niedrigflußnarkose · Probanden ·

Nierenfunktion

E.J. Frink

Kidney function in human volunteers.Published results and clinical importance

Abstract

Sevoflurane degrades in CO2 absorbents to

produce compound A, which may have

hepatotoxic potential in humans. Several re-

cent studies in human volunteers have been

performed to evaluate this potential.Three

studies have evaluated sevoflurane admin-

istered to volunteers using a 3% concentra-

tion for 8 h duration at approximately 2 L/min

flow rate.The initial investigation found high

excretion of protein, glucose and renal tubu-

lar enzymes in the urine of the volunteers

receiving sevoflurane. Subsequent investiga-

tions using identical protocols found more

minor or absent changes in excretion of the-

se markers. One additional investigation in

volunteers studied 3% sevoflurane anesthe-

sia for 4 h duration using a low-flow (1 L/min)

technique. No significant excretion of prote-

in, glucose or renal enzymes was observed.

Application of these results to clinical prac-

tice must be interpreted in light of the expe-

rimental nature of the anesthetic admini-

stration. Although some controversy re-

mains, these data, combined with results of

recent studies in surgical patients, suggest

that renal function following modest dura-

tion low-flow sevoflurane anesthesia is simi-

lar to that following isoflurane anesthesia.

Key words

Sevoflurane · Low-flow anesthesia ·

Volunteer studies · Renal function

die Ergebnisse und Folgerungen vonEger et al. nicht bestätigen.Vielmehr er-gaben sich keine signifikanten Ände-rungen von Albumin, Glucose oder Pro-tein im Urin. Lediglich zwei der 13 Pro-banden wiesen eine gering erhöhteGlucoseausscheidung am ersten post-operativen Tag auf und ein Probandüberschritt den Normalwert der Prote-inausscheidung am zweiten postopera-tiven Tag.

Die genauen Gründe für die diffe-rierenden Ergebnisse beider Studiensind unklar. Allerdings hatte es trotzder identischen Studienprotokolle docheinige Unterschiede zwischen den bei-den Untersuchungen gegeben: So be-trug, als wichtigstem Unterschied, diemittlere Exposition gegenüber Compo-und A bei Ebert et al. 30 ppm währendsie in der Studie von Eger et al. bei41 ppm lag. Daneben lagen noch Unter-schiede bei einzelnen Meßgrößen derHämodynamik vor, wobei die augenfäl-ligsten beim arteriellen Mitteldruck la-gen, welcher mit 56 mmHg bei Eger et al.deutlich niedriger lag als mit 62 mmHgbei Ebert et al.

Im vergangenen Jahr wurde nocheine dritte Studie, nämlich die von Can-tillo et al. in Form eines Abstracts inAnesthesiology publiziert [11]. Auch indieser Studie versuchten die Autorendas Studienprotokoll von Eger et al. zuduplizieren, um dessen Ergebnisse re-produzieren zu können. Dementspre-chend wurden 6 Probanden über 8 Stun-den mit 3 Vol.% Sevofluran anästhe-siert. Obgleich die Ergebnisse im Detailnoch nicht verfügbar sind, stellten dieAutoren eine erhöhte Glucoseexcretionim Urin bei vier der sechs Probandenfest. Bei zwei Probanden stieg die Aus-scheidung von Albumin und αGST überdie Normalwerte an. Das Ausmaß die-ser Veränderungen wird jedoch nichtim Detail angegeben. Die inspiratori-schen Spitzenkonzentration von Com-pound A betrug im Mittel 36 ppm. DieAutoren stellen fest, daß sie eine niedri-gere Compound A Exposition der Pro-banden vorfanden und daß auch dieHinweise auf Nierenschäden wenigerausgeprägt waren als bei Eger und Mit-arbeitern.

Schließlich wurde noch eine vierteStudie durchgeführt, und zwar wiedervon Ebert et al. [10]. Da diese Arbeits-gruppe keine Hinweise auf Schäden desrenalen Tubulussystems bei 8stündiger

Ebert et al. [9, 10] versuchten dann dieErgebnisse der Arbeitsgruppe Eger zureproduzieren. Auch die vierte Studie,diejenige von Cantillo et al. [11] benutz-te ein ähnliches Protokoll in der Ab-sicht, die Ergebnisse von Eger zu repro-duzieren.

In die oben erwähnte Studie vonEger et al. waren männliche Probandeneingeschlossen worden, welche über8 Stunden entweder mit 3 Vol.% Sevo-fluran oder 9 Vol.% Desfluran anästhe-siert wurden. Die Frischgas-Flußratebetrug während dieser Zeit 2 L/min. ImSammelurin der Probanden wurden so-wohl vor, als auch nach der NarkoseMessungen des Proteingehaltes, der Glu-coseauscheidung sowie der Freisetzungvon Enzymen des renalen Tubulussys-tems durchgeführt. Die Ergebnisse die-ser Studie zeigen, daß zwar bei einigender Probanden nach Sevofluran Pro-teinurie und Glucosurie auftraten undaußerdem Enzyme des Tubulussystemsnachweisbar waren, während dies nachDesflurannarkosen nicht beobachtetwerden konnte. Tatsächlich waren beieinem Probanden nach Sevofluran im-merhin 4 g Albumin im 24-StundenSammelurin festzustellen. Wenn solchpathologische Urinbefunde zu erhebenwaren, so lagen sie in den ersten 2–3 Ta-gen nach Anästhesie vor und waren am5.–7. Tag nach Narkose nicht mehrnachweisbar.Veränderungen von Harn-stoff oder Kreatinin wurden in keinemFall beobachtet. Die Autoren interpre-tierten ihre Ergebnisse so, daß langdau-ernde Narkosen mit Sevofluran, nichtjedoch mit Desfluran, von einem transi-enten Nierenschaden gefolgt sind.

Diese Ergebnisse standen in kla-rem Gegensatz zu neueren klinischenStudien bei chirurgischen Patienten, indenen zur Beurteilung der postoperati-ven Nierenfunktion verschiedene sen-sitive Meßparameter herangezogen wor-den waren [6]. Daher versuchte einezweite Forschergruppe (Ebert et al.) dieErgebnisse von Eger zu duplizieren, wo-bei sie ein identisches Studienprotokollverwendeten. Demzufolge wurden anden beiden Zentren, an denen dieseStudie durchgeführt wurde (MedicalCollege of Wisconsin und University ofArizona), die gesunden männlichenProbanden ebenfalls über 8 Stundenmit 3 Vol.% Sevofluran und einer Frisch-gas-Flußrate von 2 L/min anästhesiert.Die Resultate dieser Zentren konnten

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Exposition und einer Frischgas-Flußra-te von 2 L/min gefunden hatte, wurdendie Probanden nun über vier Stundenmit 3 Vol.% Sevofluran anästhesiert,wobei die Frischgas-Flußrate allerdings1 L/min betrug. Damit wurden höhereCompound A Spitzenkonzentrationenerzielt: Diese lagen nun bei 39±6 ppm,während sie in der Studie mit 2 L/minFrischgasfluß lediglich bei 30 ppm gele-gen hatte [9]. Ungeachtet der gesteiger-ten Compound A Exposition (welchenun näher bei den von Eger und Mitar-beitern beschriebenen Werten lag [8]),gab es keinerlei Hinweise auf eine pa-thologisch erhöhte Ausscheidung vonGlucose, Protein oder renalen Tubulus-enzymen bei diesen Freiwilligen.

Wie ist die klinische Relevanz der publizierten Ergebnisse zu bewerten?

Um die potentielle klinische Relevanzdieser Ergebnisse aus den Studien beifreiwilligen Probanden beurteilen zukönnen, muß man zunächst die Technikder Narkoseführung näher betrachten.Hier muß ganz klar festgehalten wer-den, daß die Art der Narkoseführungbei den Probanden ganz erheblich vonder alltäglichen klinischen Routine ab-wich. Erstens wurden diese Narkosenmit dem Ziel geführt, die Exposition ge-genüber Compound A zu maximieren.Aus diesem Grund wurden auch die re-lativ hohen Sevofluran-Konzentratio-nen von 3 Vol.% gewählt und das Kör-pergewicht der Probanden mußte über85 kg liegen (um eine möglichst hoheCO2-Produktion zu induzieren, damitdie Temperatur des Kohlendioxid-Ab-sorbers zu steigern und schließlichauch wieder die Compound A-Bela-stung zu erhöhen). Zweitens wurde denProbanden sehr wenig Flüssigkeit in-fundiert (etwa 1.5–2.0 L über 8 Stun-den) und auch die arteriellen Drückewaren mit 55–62 mmHg im Mittel nied-rig.Alle diese Parameter würde man beiNarkosen mit Sevofluran in der klini-schen Praxis nicht gezielt so wählen. In-sofern handelt es sich bei den publizier-ten Ergebnissen auch eher um die Re-sultate von Experimentiernarkosen, als

niger detailliert untersucht. Dennochstellt keine dieser Substanzen ein be-kanntes Nephrotoxin dar und die Ver-änderungen des renalen Blutflusses wer-den unter Thiopental, Propofol, Ket-amin oder Opiaten entweder nicht,oder nur in sehr geringem Umfang be-obachtet.

Welche Rolle spielen Enzyme wie NAG oder GST bei der Fragenach medikamentös in-duzierter Nephrotoxizität?

Bestenfalls muß festgestellt werden, daßdie Rolle intrazellulärer Enzyme für dieDiagnose eines Anästhetikum-indu-zierten Nierenschadens ungeklärt ist.Die Durchsicht der nephrologischen Li-teraturstellen, in denen viele der sog.„sensitiven Marker“ der Nierenfunkti-on für Studienzwecke verwendet wur-den, zeigt, daß diese Parameter zwarhäufig für experimentelle Fragestellun-gen herangezogen werden, daß derenklinischer Wert zur Einstufung oder Vor-hersage eines Krankheitsverlaufs je-doch nicht hinreichend validiert ist. Ei-ne der Schwierigkeiten bei der Beur-teilung der Wertigkeit solcher Markerist, daß die normale biologische Varia-bilität immens ist. Darüber hinauskann die Exkretion tubulärer Enzymeallein durch physiologische Einflußfak-toren wie psychischen oder physischenStreß gesteigert werden. Beispielsweisekann die renale Ausscheidungsrate derN-acetyl-β-D-glucosaminidase (NAG)durch operative Eingriffe, Antibiotika,den circadianen Rhythmus, hypertensi-ve Phasen oder die Gabe nichtsteroida-ler anti-inflammatorischer Medikamen-te erhöht werden. In einem kürzlich in„Anesthesiology“ publizierten Editori-al kamen Mazze und Jamison [12] zudem Schluß, daß die Verwendung die-ser „sensitiven Marker“ möglicherweisewenig hilfreich bei der Klärung der Ne-phrotoxizität von Inhalationsanästhe-tika sind. Vielmehr sollten die beideneinfach zu erhebenden Plasmaparame-ter Harnstoff und Kreatinin weiterhinden Goldstandard für die Beurteilungder Nierenfunktion des klinischenKrankenguts darstellen.

um die Resultate tatsächlich durchge-führter klinischer Anästhesien. Dar-über hinaus müssen diese Ergebnisseim Kontext mit kürzlich publiziertenErgebnissen von klinischen Patientengesehen werden, wo sowohl Sevofluran,als auch Isofluran zu geringfügig ge-stiegenen Ausscheidungen von Protein,Glucose und tubulären Enzymen führ-ten, wobei Narkose und operativer Ein-griff bis zu 9 Stunden gedauert hat-ten [7].

Was läßt sich hieraus für nierengesunde Patienten folgern?

Obgleich die Frage, ob und unter wel-chen Bedingungen im Einzelnen dasbei Niedrigflußnarkosen mit Sevoflu-ran entstehende Compound A Verände-rungen der renalen Integrität verursa-chen könnte, noch nicht abschließendbeantwortet werden kann, zeigen den-noch die Ergebnisse vieler klinischerStudien – und zum Teil auch der Studi-en an den freiwilligen Probanden – daßmit toxischen Effekten nach Niedrig-flußnarkosen nicht zu rechnen ist. Es istdie Überzeugung dieses Autors, daß beinierengesunden Individuen auch nach6–8 stündiger Sevofluran-Narkose miteiner Frischgas-Flußrate von 1 L/minnicht mit einer Beeinträchtigung derrenalen Funktion zu rechnen ist.

Was wissen wir eigentlichvon der Nierenfunktion beianderen halogenierten oderintravenösen Anästhetika?

Mit Ausnahme von Methoxyfluran wur-den für kein anderes Anästhetikum si-gnifikante Verschlechterungen der Nie-renfunktion beschrieben. Frühere Un-tersuchungen mit den halogeniertenInhalationsanästhetika hatten ergeben,daß die Verwendung von jeweils 0.6–1.0MAC Isofluran, Enfluran oder Halothanden renalen Blutfluß und die glomeru-läre Filtrationsrate auf 60–70% ihrerKontrollwerte reduzierten. Im Tierex-periment produzierten Sevofluran undDesfluran Veränderungen der renalenPerfusion, welche mit denen unter Iso-fluran vergleichbar waren.

Im Vergleich mit den Inhalations-anästhetika wurde die Nierenfunktionbei intravenösen Anästhetika weit we-

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