Novartis Amgen Roche Astra Zenica LifeCell Ratiopharm · Zellzyklusproteine während der Granulopoese Stemcell Progenitor „Dividingcells“ „non‐Dividingcells“ CDK4/6 induzierter

Disclosures

• Novartis• Amgen• Roche• Astra Zenica• LifeCell• Ratiopharm

Therapie‐ und Nebenwirkungsmanagement:PI3K‐ & CDK 4/6‐Inhibitoren

Vesna Bjelic‐RadisicUniversitätsfrauenklinik Graz

CDK 4/6 Inhibitores

PI3K/mTORInhibitors

PI3K/mTORi & CDK 4/6 InhibitorsGemeinsamer Nenner?

CDK 4/6 Inhibitores

PI3K/mTORInhibitors


XY

Zähler

Nenner (Gemeinsamer)

Bruchstrich

PI3K/mTOR & CDK 4/6 InhibitorsGemeinsamer Nenner?

XY

Zähler

Nenner

Bruchstrich

Palbo- + Ribo- + Abema-ciclib + Everolimus + Bupar- + Tase- + Picti-lisibGemeinsamer Nenner= Cell Cycle 1

PI3K/mTORi& CDK 4/6 InhibitorsGemeinsamer Nenner?

Palbo- + Ribo- + Abema-ciclib + Everolimus + Bupar- + Tase- + Picti-lisibGemeinsamer Nenner= Cell Cycle 1

2 Palbo- + Ribo- + Abema-ciclib + Everolimus + Bupar- + Tase- + Picti-lisibGemeinsamer Nenner= Tbl/Caps


Palbo- + Ribo- + Abema-ciclib + Everolimus + Bupar- + Tase- + Picti-lisibCell Cycle 1

2 Palbo- + Ribo- + Abema-ciclib + Everolimus + Bupar- + Tase- + Picti-lisibTbl/Caps

3 Palbo- + Ribo- + Abema-ciclib + Everolimus + Bupar- + Tase- + Picti-lisibPathophysiologie /AE zum Teil unklar

PI3K/mTORi & CDK 4/6 Inhibitors Einnahme

Palbociclib 1x1 Tbl 125mg

Jetzt bin ichsatt, nochmeine PalboTbl



Ribociclib 1x 3Tbl 600mg


Jetztaufstehen, 3Tbl Ribo als 1.auf demProgramm




Abemaciclib 2x1 Tbl 200mg



Wann soll ich im Winter

nehmen, der Tag dauert nur 8 Stunden




Abemaciclib 2x1 Tbl 200mg



Wann soll ich im Winter

nehmen, der Tag dauert nur 8 Stunden

Everolimus 1x1 Tbl 10mg


PI3K/mTORi CDK 4/6 Inhibitors

PI3K/mTORi & CDK 4/6 Inhibitors

Metabolismus über CYP3A

PI3K/mTORi & CDK 4/6 Inhibitors Wechselwirkungen

Medikamentenanamnesewww.med‐drugs.ch; www.pharmawiki.ch



Allgemeine Anamnese (1896)

Mit Nachdruckweisen wir daraufhin, dass auch für die

Chirurgen/Gynäkologen der allzu spezialistische Standpunkt zuverwerfen sei.

• Anticonvulsiva (Tegretol, Deleptin)• Antibiotics (Rifabutin, Clarithromycin, ) • Antifungals (Itra‐,Ketoconazole, Fungoral)• Virostatika (Atazanavir)• grapefruit

• Benzodiazepin (Midazolam/Dormicum)• Opiode (Fentanyl)

• Antiarrhymtics* (amiodarone, sotalol)• Other; (haloperidol, methadone, moxifloxcin)

• Sojaallergie*



CYP3A inducersCYP3A inhibitors

Sensitive CYP3A substrates

QT prolongingagents

• Anticonvulsiva (Tegretol, Deleptin)• Antibiotics (Rifabutin, Clarithromycin, ) • Antifungals (Itra‐,Ketoconazole, Fungoral)• Virostatika (Atazanavir)• grapefruit

• Benzodiazepin (Midazolam/Dormicum)• Opiode (Fentanyl)

• Antiarrhymtics* (amiodarone, sotalol)• Other; (haloperidol, methadone, moxifloxcin)

• Sojaallergie*



CYP3A inducersCYP3A inhibitors

Sensitive CYP3A substrates

QT prolongingagents

QT Überwachung

• EKG baseline QTcF < 450 ms

• Wiederholung• Tag 14. 1. Zyklus

*Serumelektrolyt‐Überwachung

QTcF >480 ms (15d) 3.3% vs 0.3%

• Beginn des 2. Zyklus

CDK 4/6 InhibitorsBone Marrow Supression

Palbociclib Ribociclib Abemaciclib

*Neutropenie 74% (59) 74% (59) 46% (26)

*Leukopenie 43%(18) 33% (21) 28% (9)

* Auftreten 15/16.Tag



*Neutropenie 74% (59) 74% (59) 46% (26)

*Leukopenie 43%(18) 33% (21) 28% (9)

22

Proliferating Early Neutrophil Precursors Depend on Cyclin D–CDK4/6 Activity

1. Klausen P, et al. J Leukoc Biol. 2004;75:569−78; 2. Kumar S, Fillippi M‐D. In Gabrilovich D, ed. The Neutrophils. 3rd ed. London: Imperial College Press; 2013:1−41;

3. Roberts PJ, et al. J Natl Cancer Inst. 2012;104:476−87.Graphic adapted from: Klausen P, et al. J Leukoc Biol. 2004;75:569−78.

p130, Rb‐like protein 2; p‐pRb, phosphorylated retinoblastoma protein; p27kip1, CDK inhibitor

• Hematopoietic stem cells and early neutrophil precursors depend on cyclin D–CDK4/6 activity to enter and traverse the cell cycle and proliferate1−3

• Non-dividing mature neutrophils, not dependent on cyclin D–CDK4/6, show down-regulation of cyclin D, CDK 4/6, and Rb proteins and up-regulation of CDK inhibitor p27kip11,2

Cell cycle proteins during granulopoiesis1

Cyclin D1

CDK4, CDK6

P130, p-pRb

p27kip1

Myeloblast Promyelocyte Myelocyte Metamyelocyte Band cell Segmentedneutrophil

Polymorpho-nuclear

leukocyte

22

Stemcell Progenitor

Zellzyklusproteine während der Granulopoese

Stemcell Progenitor

„Dividing cells“ „non‐Dividing cells“

CDK4/6 induzierter Zellzyklusarrest,aber kein Tod von proliferierenden Neutrophilenvorläufern

CTX induzierter DNA Schäden/Apoptosevon proliferierenden Neutrophilen‐Vorstufen

Schnelle Erholung Verzögerte Erholung1. Johnson SM, et al. J Clin Invest. 2010;120:2528−36;2. Sacaan A, Hu W. Pfizer data on file. 2014;3. Helleday T, et al. Nat Rev Cancer. 2008;8:193−204;4. Cur n NJ. Nat Rev Cancer. 2012;12:801−17.



*Neutropenie 74% (59) 74% (59) 46% (26)

*Leukopenie 43%(18) 33% (21) 28% (9)

* Auftreten 15/16.Tag Erholung 1Wo

Febrile Neutropenia‐ sehr selten (1.5%)


*Neutropenie

*Leukopenie

Gr1 & 2 Therapiefortsetzung

Einmal Dosisreduktion – bleibt Dosisreduktion!!!

Dosisreduktion

CDK 4/6 InhibitorsGI Symptoms


*Diarrhea 25% (1.4) 35% (1.2) 86% (13)

Fatique 37%(1.8) 36% (2.1) 40% (2.7)

Nausea 35%(0.2) 51% (2.4) 45% (2.7)



*Diarrhea 25% (1.4) 35% (1.2) 86% (13)

Fatique 37%(1.8) 36% (2.1) 40% (2.7)

* Auftreten 6/7. Tag

Nausea 35%(0.2) 51% (2.4) 45% (2.7)

Diarrhea Management Abemaciclib



Diarrhea 25% (1.4) 35% (1.2) 86% (13)

Fatique 37%(1.8) 36% (2.1) 40% (2.7)

Routine antiemetics(Metoclopramide, serotonin 5‐HT3 antagonistsCAVE: ribociclib – QT‐Verlängerung

Nausea 35%(0.2) 51% (2.4) 45% (2.7)

CDK 4/6 InhibitorsHepatobiliary Toxicity


AST 15% (1.2) 30% (3)

ALT 15% (2.1) 31% (24)

* Auftreten 3.Zyklus; 8‐10 Wo

CDK 4/6 InhibitorsHepatobiliary Toxicity

Ribociclib

Kisqali (ribociclib) Prescribing Information. Available at https://www.pharma.us.novartis.com/ sites/www.pharma.us.novartis.com/files/kisqali.pdf. AccessedMarch20,2017.

Therapie‐ und Nebenwirkungsmanagement:

PI3K/mTORi‐ & CDK 4/6‐Inhibitoren

PI3K/mTORiAE

Hyperglycemia bis 50%

Rash bis 50%

Stomatitis bis 67%

Prophylaxe

Dexamethasone 0.5mg/5 ml Sol (SWISH Study) Prednisolone 15 mg/5mL Sol

Vermeiden: salzig/sauer/scharf

Mundhygiene: weiche ZahnbürsteSalbeitee

!!!>3 Laesionen!!!> 3 d

PI3K/mTORiStomatitis

PI3K/mTORiRash

Therapieinduzierte dermatitis ( akneform)

Beginn: Pustule, Papule, Comedons

Lokalisation: obere Extremitäten, Hals

PI3K/mTORiAE

Hyperglycemia bis 50%

Rash bis 50%

Stomatitis bis 67%

Wohin geht die Reise???

Neue Möglichkeiten Neue Nebenwirkungen

Anspruchsvolle Monitoring

PI3K/mTORi- & CDK 4/6-Inhibitoren

„Eine Therapie für alle“

Neue Therapieverfahren molekulare Strukturen

„Organtherapie“ Pathway‐orientierten Onkologie

Marathon

verlängerter Marathon

vs

Leben mit Krebs

Documents

Novartis Amgen Roche Astra Zenica LifeCell Ratiopharm · Zellzyklusproteine während der Granulopoese Stemcell Progenitor „Dividingcells“ „non‐Dividingcells“ CDK4/6 induzierter