NOXAP® – InhalationsgasNOXAP® 200 ppm und 800 ppm – Gasgemisch zur selektiven pulmonalen Vasodilatation mit Stickstoffmonoxid als Wirkstoff

NOXAP® ist ein medizinisches Gas zur Inhalation. Der Wirkstoff Stickstoffmonoxid (NO) bewirkt eine selektive lokale pulmonale Vasodilatation. Das Arzneimittel darf nur im Krankenhaus durch besonders ausgebildete Ärzte und Fachpersonal und unter Verwendung einer geeigneten Inhalationsapparatur angewendet werden.

NOXAP® 200 ppm und 800 ppm

NOXAP® 200 ppm und 800 ppmEigenschaftenNOXAP® ist erhältlich in drei verschiedenen Zylindergrößen – 2 Liter (0,4 m³), 10 Liter (2 m³) und 20 Liter (4 m³) – und den folgenden Dosierungen: 200 ppm oder 800 ppm mol/mol

Hauptvorteile – NOXAP® 200 ppm• Ermöglicht eine sichere und

genaue Verabreichung des Stickstoffmonoxid mit geeigneten Beatmungsgeräten von 2 ppm bei 0,5 l/min bis zu 20 ppm bei 6 l/min. Geeignet zur Therapie, wenn eine sehr niedrige Dosierung erforderlich ist.

Hauptvorteile – NOXAP® 800 ppmDie Wirkstoffkonzentration im Zylinder beträgt 800 ppm Stickstoffmonoxid. Dies ist annähernd die doppelte Konzentration im Vergleich zu

anderen im Markt erhältlichen Verabreichungsformen.

Die höhere Konzentration verringert das Risiko für die Patienten und das Krankenhauspersonal. Die Behandlungszeit kann über längere Zeit ohne Unterbrechung erfolgen:

• Dadurch verringert sich die Gefahr eines Rebound-Effektes beim Patienten

• Ein Austausch des Zylinders ist seltener erforderlich, wodurch der Druckregulator seltener an die Flasche angeschlossen werden muss und das Personal in dieser Zeit für andere Arbeiten frei ist.

• Der gesamte Arbeits- und Wartungsaufwand wird halbiert, wodurch der Routineablauf auf der Intensivstation weniger gestört wird. Zudem müssen die Gaszylinder auf der Station seltener bewegt werden.

Wirtschaftlicher Vorteil• Optimiert die interne

Krankenhauslogistik.

• Erhöhte Menge an Stickstoffmonoxid bei gleichbleibender Zylindergröße.

NOXAP®-Zylinder (erhältlich mit einer Kapazität von 2 l, 10 l und 20 l, 200 ppm oder 800 ppm)

Physikalische Eigenschaften der NOXAP®-Zylinder

Zylinder Dosierung (ppm)

Kapazität (l)

Gas- volumen

(m3)

Durch- messer (mm)

Höhe (mm)

Gewicht (kg)

Druck (Bar) Anschluss

X10A 200 10 2 145 1123 12,88 200 NEVOC 29 (ISO 5145)

X20A 200 20 4 205 1089 23,05 200 NEVOC 29 (ISO 5145)

X2A 800 2 0,4 115 512 4,60 200 NEVOC 29 (ISO 5145)

X10A 800 10 2 145 1123 12,88 200 NEVOC 29 (ISO 5145)

X20A 800 20 4 205 1089 23,05 200 NEVOC 29 (ISO 5145)

NOXAP® Dosierungsvorrichtung

NOXAP®-Dosierungsvorrichtung: Druckminderer mit Präzisionsdurchflussmesser und Doppelkolonne

Medizinischer Analysator zur Überwachung der für die Anwendung von NOXAP® vorgeschriebenen NO- und NO₂-Konzentration und zur präzisen Einregulierung der erforderlichen Inhalationsdosis.

Zusammenfassung der Eigenschaften von NOXAP® 200 ppm und 800 ppmZusammenfassung der merkmale des arzneimittelsBezeichnung des arzneimittelsNOXAP 200 ppm/NOXAP 800 ppmMol/Mol Gas zur medizinischenAnwendung, druckverdichtetQualitative und quantitative zusammensetzungStickoxid (NO) 200 ppmMol/MolStickoxid (NO) 0,2 ml in stickstoff (N₂) 999,8 mlStickoxid (NO) 800 ppmMol/MolStickoxid (NO) 0,8 ml in stickstoff (N₂) 999,2 mlEin bei 200 bar befüllter 2-liter-Zylinder enthält 400 liter (= 0,400 m3) druckverdichtetes Gas bei 1 bar und 15 °CEin bei 200 bar befüllter 5-liter-Zylinder enthält 945 liter (= 0,945 m3) druckverdichtetes Gas bei 1 bar und 15 °CEin bei 200 bar befüllter 10-liter-Zylinder enthält 1890 liter (= 1,890 m3) druckverdichtetes Gas bei 1 bar und 15 °CEin bei 200 bar befüllter 20-liter-Zylinder enthält 3780 liter (= 3,780 m3) druckverdichtetes Gas bei 1 bar und 15 °CEin bei 200 bar befüllter 40-liter-Zylinder enthält 7560 liter (= 7,560 m3) druckverdichtetes Gas bei 1 bar und 15 °CVollständige Auflistung der sonstigen bestandteile, siehe abschnitt 6.1.DarreichungsformMedizinisches Gas, druckverdichtet.Geruchs- und farbloses Gas.Klinische angabenAnwendungsgebieteBehandlung von Neugeborenen >34 Wochen Schwangerschaft mithypoxämischer Ateminsuffizienz, belegt durch klinischen oder echokardiografischenNachweis für einen pulmonalen Hochdruck, zur Verbesserung der Sauerstoffversorgung und zur Verringerung der Notwendigkeiteiner extrakorporalen Membranoxygenierung.Behandlung peri- und postoperativerpulmonaler Hypertonie in Zusammenhang mit einer Herzoperation bei Erwachsenen,Kindern und Neugeborenen zur selektiven Senkung des arteriellen pulmonalen Drucks, Verbesserung der Rechtsherzfunktion und der Oxygenierung.Dosierung und art der anwendungBehandlung einer persistierenden pulmonalen hypertonie des neugeborenen (pphn)Die Verordnung von Stickoxid darf nurdurch einen in der Intensivbehandlungvon Neugeborenen erfahrenen Arzterfolgen. Die Verordnung sollte nur auf Neugeborenenstationen erfolgen, auf denen für die Anwendung einesVerabreichungssystems für Stickoxid eine entsprechende Schulung erfolgt ist.

NOXAP darf nur gemäß der Verordnung des verantwortlichen Arztes verabreicht werden. NOXAP sollte erst nach Optimierungder künstlichen Beatmung oderBeatmungsunterstützung eingesetztwerden. NOXAP sollte nur beibeatmungspflichtigen Säuglingeneingesetzt werden, die voraussichtlichmehr als 24 Stunden Unterstützungbenötigen.Für eine optimale Ansprache n auf NOXAP bei einer hypoxämischen Ateminsuffizienz ist es erforderlich, eine optimale alveoläre Auslastung durch die Anpassung von Druckund Atemvolumen, den Einsatz von Surfactant, eine hohe Beatmungsfrequenz und eine Beatmung mit Überdruck am Endedes Ausatmens je nach Bedarf desPatienten einzustellen.Behandlung einer pulmonalenHypertonie im Zusammenhang miteiner HerzoperationDie Verordnung von Stickoxid muss von einem in der Herz-Thorax- Anästhesie und Intensivbehandlung erfahrenen Arzt überwacht werden. Die Verordnung sollte nur in kardiologischen Abteilungen erfolgen, in denen die Anwendung eines Verabreichungssystems für Stickoxid entsprechend geschult wurden. NOXAP darf nur gemäß der Verordnung eines Anästhesisten oder Intensivmediziners verabreicht werden.DosierungPersistierende pulmonale Hypertoniedes Neugeborenen (PPHN)Neugeborene > 34 Wochen Schwangerschaft: Die maximaleempfohlene Dosis NOXAP beträgt 20 ppm, und darf nicht überschritten werden. Baldmöglichst nach Therapiebeginn innerhalb der ersten 4 bis 24 Stunden muss die Dosis schrittweise auf 5 ppm oder weniger reduziert werden. Die Einstellungerfolgt je nach Bedarf des einzelnen Patienten, unter Einhaltung der für den Patienten optimalen klinischen Parameter (Sauerstoffkonzentration im Blut, arterieller pulmonaler Druck). Die NOXAP-Therapie muss so lange fortgesetzt werden, bis sich bei dem Neugeborenen eine Verbesserung der Sauerstoffversorgung zeigt, d. h., dassder Anteil des inhalierten Sauerstoffs auf unter 60 % (FiO₂ < 0,60) reduziert wird.Die NOXAP-Therapie wird bis zur Normalisierung der Sauerstoffsättigung fortgesetzt und kann dann ausschleichend abgesetzt werden. Die erforderliche Dauer der NOXAP-Therapie variiert, sollte jedoch so kurz wie möglich sein; üblicherweise beträgt sie weniger als4 Tage. Sollte der Patient nicht auf dasinhalierte Stickoxid ansprechen, sieheAbschnitt 4.4.Entwöhnung: Die Verabreichung von

NOXAP darf nicht abrupt unterbrochenwerden, da sonst das Risiko eines Rebound-Effekts besteht. Die NOXAPTherapie sollte nur beendet werden, wenn die klinischen Zielparameter sich auf zufriedenstellendem Niveau stabilisiert haben. In Fällen vonhypoxämischer Ateminsuffizienz muss die Notwendigkeit einer unterstützten Beatmung (FiO₂ und PEEP) deutlich verringert sein oder die Behandlungsdauer 96 Stunden überschritten haben.Wenn entschieden wurde, die NOXAP-Therapie abzusetzen, muss die Konzentration des inhalierten Stickoxids über eine Dauer von 30 Minuten bis einer Stunde auf 1 ppm gesenkt werden.Bei hypoxämischer Ateminsuffizienz:Wenn die Sauerstoffsättigung bei einer Verabreichung von NOXAP in der Dosis von 1 ppm stabil ist, sollte der FiO₂ um 10 bis 20 % erhöht und dann die Verabreichung von NOXAP beendet werden. Der Patient muss dann sorgfältig auf jegliche Anzeichen vonHypoxämie beobachtet werden. Wenn der Sauerstoffgehalt im Blut um mehr als 20 % abfällt, muss die NOXAPTherapie in einer Dosis von 5 ppm wieder aufgenommen werden. Eine erneute Beendigung darf erst nach 12- bis 24-stündiger Therapie und nachÜberprüfung der Sauerstoffsättigungversucht werden. Wenn die Kriterien für den Abbruch der NOXAP-Therapie nach 4-tägiger Behandlung nicht erfüllt sind, muss das Neugeborene einer gründlichen Untersuchung nach möglichen weiteren Erkrankungen unterzogen werden. Pulmonale Hypertonie im Zusammenhang mit einer HerzoperationDie NOXAP-Therapie darf erst nach einer optimalen Einstellung der Beatmung erfolgen. In klinischen Studien wurde inhaliertes Stickoxid zusätzlich zu anderen Standard- Behandlungsschemata währenddes Eingriffes verabreicht, zu denen inotrope und vasoaktive Mittel gehörten. Währen der NOXAPTherapie müssen Hämodynamik und Sauerstoffsättigung engmaschig überwacht werden. Die Dosismuss dem klinischen Zustand (Schweregrad der pulmonalen arteriellen Hypertonie) und der Altersgruppe (Neugeborenes, Kind oder Erwachsener) des Patienten entsprechen. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 20 ppm. Die Dosis muss auf die minimalewirksame Dosis eingestellt werden und darf nur in Ausnahmefällen über 20 ppm auf maximal 40 ppm erhöht werden.Die Wirkung des inhalierten Stickoxids setzt schnell ein. Die Senkung des pulmonalen arteriellen Drucks und eine Verbesserung der Sauerstoffsättigung sind innerhalb von 5 bis 20 Minuten zu beobachten. Bei nicht ausreichender Wirkung kann die Dosis nach frühestens 10 Minuten angepasst werden. Ein Abbruch der Therapie sollte erwogen werden, wenn 30 Minuten nach

Therapiebeginn keine positive Wirkung auf Hämodynamik und Sauerstoffversorgung erfolgt sein sollten.Die Therapie kann zu jedem Zeitpunktvor und während einer Operation begonnen werden, um die pulmonale Hämodynamik und die Sauerstoffversorgung zu verbessern. In klinischen Studien wurde dieTherapie häufig vor der Trennung von der Herz-Lungen-Maschine begonnen. Inhaliertes Stickoxid wurde im operativen Umfeld über einen Zeitraum von bis zu 7 Tage verabreicht, meistens erfolgt eine Therapie über 24-48 Stunden.Da sich während der Inhalation vonStickoxid toxische Konzentrationen von NO₂ aufbauen können, muss der NO₂-Gehalt im inhalierten Gasgemisch ständig überwacht werden.Die erforderliche Dauer einer NOXAP- Therapie hängt vom medizinischen Zustand des Patienten sowie seiner Reaktion auf inhaliertes Stickoxid ab. Das Absetzen der NOXAP-Therapie sollte in regelmäßigen Abständen probiert werden, solange, bis diepulmonale Hämodynamik stabil bleibt.EntwöhnungSobald die hämodynamischen Werte des Patienten sich stabilisiert haben, sollte die Entwöhnung von der NOXAP-Therapie bei gleichzeitiger Reduzierung der Beatmung und der inotropen Unterstützung beginnen.Der Entzug des inhalierten Stickoxids sollte schrittweise erfolgen, indem die Konzentration über 30 Minuten auf 1 ppm reduziert wird, bevor die Therapie ganz eingestellt wird. Dabei müssen die systemischen und die zentralen hämodynamischen Werte eng kontrolliert werden. Der Versuch einer Entwöhnung des Patienten sollte mindestens alle 12 Stundenerfolgen, wenn Hämodynamik undSauerstoffversorgung des Patienten bei niedrig dosiertem NOXAP stabil sind. Wenn die Entwöhnung von inhaliertem Stickoxid zu schnell erfolgt, besteht das Risiko, dass der Druck in der Lungenarterie erneutansteigt und dadurch zu einer Kreislaufinstabilität führt.Weitere informationen für besondere patientengruppenEs gibt keine relevanten Informationenzur Dosierungsanpassung fürbesondere Patientengruppen wie Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz oder ältere Patienten. Daher wird empfohlen, bei diesen Patientengruppen besondere Vorsicht walten zu lassen.

Art der Anwendung Die verschiedenen Verabreichungsformen von NOXAP beeinflussen das Toxizitätsprofil. Daher müssen die Anweisungen zur Art der Verabreichung eingehalten werden. Anwendung bei künstlicher BeatmungStickoxid wird den Patienten üblicherweise durch Inhalation über ein Beatmungsgerät verabreicht, nachdem es mit einer Mischungaus Sauerstoff und Luft verdünnt wurde. Hierfür ist ein Stickoxid-Verabreichungsgerät einzusetzen, das von der EU für den klinischen Einsatz zugelassen ist (CE-

Kennzeichen). Die direkte endotracheale Verabreichung ohne Verdünnung ist kontraindiziert, da für die Schleimhautmembranen bei Kontakt mit hochkonzentriertem Stickoxid ein Läsionsrisiko besteht.Das Verabreichungssystem muss ungeachtet der benutzten Beatmungsgeräte eine konstante Konzentration des inhalierten NOXAP gewährleisten.NOXAP kann über den kontinuierlichen oderintermittierenden Fluss im Inspirationsschlauch des Beatmungszyklus zugeführt werden.Wenn Patienten intermittierend beatmet werden, kann ein permanenter Strom von NO zur Entwicklung höherer NO₂-Konzentrationen führen. Desweiteren kann sich beim Ausatmen des Patienten eine kleine Menge NO im Inspirationsschlauch des Kreislaufs ansammeln, die dieeingeatmete Menge NO erhöht und dabei die FiO₂-Konzentration senkt. Um das zu vermeiden, muss das Verabreichungssystem für NO so konstruiert sein, dass es solche Konzentrationsspitzen in der intermittierenden Beatmung vermeidet. Eine synchronisierte sequenzielle Verabreichung in der Einatemphase wird empfohlen.Anwendung mit NarkosesystemenDie Zuführung von NOXAP über ein Y-Stück im Inspirationsschlauch eines Narkosesystems und nahe am Patienten ist eine Verabreichungsmethode die eine besondere Sorgfalt bei der Eliminierung von ausgeatmetem NO und NO₂ erfordert. Das Narkosesystem stellt ein halbgeschlossenes System dar wodurch sich ausgeatmetes NOund NO₂ anreichert.An geeigneten Stellen müssen Filter integriert werden, die das ausgeatmetes NO und NO₂ entfernen, um zu verhindern, dass extreme Schwankungen beim eingeatmeten Stickoxid und toxische NO₂-Konzentrationen entstehen.Überwachung der NOXAP-Verabreichung NO muss sich vollständig mit anderenGasen im Beatmungskreislauf mischen. Die Kontaktzeit von Stickoxid und Sauerstoff im Einatmungskreislauf sollte so kurz wie möglich sein, um das Risiko der Entstehung toxischer Oxidationsderivate im inhaliertenGas zu minimieren. Daher soll,die Verdünnung des Stickoxids erst im Inspirationsschlauch des Beatmungszyklus oder kurz über dem Y-Stück erfolgen. Die Zuführung sollte allerdings mindestens 15 cm vor dem Mund des Patienten erfolgen, damit genügend Raum für eine homogeneMischung mit dem Gas aus demBeatmungssystem zur Verfügung steht. NOXAP sollte grundsätzlich erst nach dem Anfeuchter und so nah wie möglich am Patienten zugeführt werden.Um Fehler bei der Dosierung zu vermeiden, muss die Konzentration des inhalierten NOXAPs ständig überwacht und entsprechend im Inspirationsschlauch des Kreislaufs nahe am Patienten und der Spitzedes Endotrachealschlauchs dosiert werden. Auch die Konzentration von Stickstoffdioxid

(NO₂) und FiO₂ muss an der gleichen Stelleim Beatmungszyklus mit einem kalibrierten und CE gekennzeichnetenÜberwachungsgerät kontrolliert werden. Die NO₂-Konzentration im inhalierten Gasgemisch muss so niedrig wie möglich gehalten werden. Sollte die NO₂-Konzentration 0,5 ppm überschreitet und keine Fehlfunktion im Zufuhrsystems vorliegen, so muss die NOXAP-Dosis und/oder der FiO₂- Wert reduziert werden. Für die Sicherheit des Patienten ist es wichtig, dass entsprechende Warngrenzen für Stickoxid (± 2 ppm der verordneten Dosis), NO₂ (maximal 0,5 ppm) und FiO₂ (± 0,05) eingerichtet und aktiviert werden. Wenn eine unerwartete Veränderung in der NOXAP-Konzentration eintritt, muss das Verabreichungssystem auf Fehler überprüft und das Überwachungsgerät neu kalibriert werden. Der verbleibende Druck im NOXAP-Gaszylinder muss ebenfalls überwacht werden, damit der Gaszylinder ausgetauscht werden kann, ohne dass die Behandlung unterbrochen oder geändert werden muss. Ein Ersatzzylinder zumsofortigen Austausch muss permanentzur Verfügung stehen.Die Stromversorgung der Überwachungsgeräte muss unabhängig von der Funktion des Verabreichungsgeräts sein. Für den Fall eines Stromausfalls muss eineNotstromversorgung (Akku) zur Verfügung stehen.Die NOXAP-Therapie muss sowohl für mechanische als auch manuelle Beatmung ausgelegt sein, damit die Therapie beim Transport des Patienten und während möglicher Wiederbelebungsmaßnahmen fortgesetzt werden kann. Der Arzt muss leichten Zugang zum Kopf des Patienten haben, um im Notfall ein Ersatzsystem für die Stickoxid-Verabreichung installieren zu können.Expositionsgrenzen für KrankenhauspersonalFür die meisten Länder gilt eine gesetzliche Obergrenze für die Exposition von Krankenhauspersonal gegenüber Stickoxid von 25 ppm über einen Zeitraum von 8 Stunden (30 mg/m³). Der entsprechende Grenzwert für NO₂ beträgt 2-3 ppm (4-6 mg/m³). Betrachtet man diese Konzentrationen auf einer Intensivstation über einen Zeitraum von 24 h NO Applikation, so sollte die NO₂-Konzentration in der Umgebungsluft immer unter 1,5 ppmliegen und muss permanent überprüftwerden.Überwachung der Bildung vonStickstoffdioxidGasmischungen aus Sauerstoff und Stickoxid führen sehr schnell zur Bildung von NO₂, wobei die entstehende Konzentration abhängig ist von der Konzentration der Ausgangssubstanzen.NO₂ ist ein toxisches Gas, das eineEntzündungsreaktion in den Atemwegen auslösen kann. Daher muss die Stickstoffdioxidkonzentration permanent überwacht werden. Unmittelbar vor Therapiebeginn muss das NO₂ durch ein auf Effizienz geprüftes und vorgeschriebenes

Verfahren aus dem System entfernt werden. Die NO₂-Konzentration muss dabei so niedrig wie möglich, jedoch auf jeden Fall unter 0,5 ppmgehalten werden Sollte die NO₂ Konzentration auf > 0,5 ppm ansteigen, so muss das Verabreichungssystem auf Fehler überprüft, das NO₂- Überwachungsgerät neu kalibriert und, wenn möglich, die dieverabreichte Konzentration von NOXAP und/oder der FiO₂ -Wert reduziert werden.Überwachung der Bildung von Methämoglobin (MetHb) Nach dem Einatmen wird Stickoxid schnell metabolisiert und bildet vorrangig die Abbauprodukte Methämoglobin und Nitrat, die in den Systemkreislauf gelangen. Nitratwird über die Nieren ausgeschieden,Methämoglobin wird durch das EnzymMethämoglobin-Reduktase abgebaut.Neugeborene besitzen im Vergleich zu Erwachsenen eine geringere Konzentration der MetHb-Reduktase. Daher muss die Methämoglobin- Konzentration im Blut überwacht werden. Während der ersten 4 Stunden der NOXAP-Therapie muss der MetHb-Spiegel mit Hilfe eines Analysators,welcher fetales Hämoglobin und MetHb eindeutig quantitativ selektieren kann, gemessen werden. Sollte der MetHb-Spiegel bei > 2,5 % liegen, so muss die NOXAP-Dosisverringert werden. Übersteigt der Spiegel 5% so ist die NOXAP Therapie abzubrechen und die Verabreichung von reduzierenden Arzneimitteln wie etwa Methylenblau sollte in Betracht gezogen werden.Obwohl klinisch signifikante hohe MetHb-Spiegel selten sind und es bei anfänglich niedrigen Werten selten zu Konzentrationsanstiegen kommt, wirdempfohlen, die MetHb-Messungen alle 12 bis 24 Stunden zu wiederholen. Gegenanzeigen- Neugeborene mit bekannter Abhängigkeit

von einem Rechts-Links- Shunt oder einem signifikanten Links-Rechts-Shunt des Blutes.

- Patienten mit angeborenem oder erworbenem Mangel an Methämoglobin-Reduktase (MethHb-Reduktase) oder Glukose-6-phosphat-dehydrogenase (G6PD).

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die AnwendungVorsichtsmaßnahmen zur Vermeidungvon Exposition während der Therapiemit inhaliertem NOXAP- Bei Vorbereitung und Einsatz von NOXAP

sind vorgeschriebene Standardprozeduren (SOP) zu befolgen

- Das ausgeatmete Gas des Patienten muss in einem am Beatmungssystem

installierten Behältnis aufgefangen werden.- Während der Schulung von Therapeuten

im Einsatz von inhaliertem Stickoxid müssen Luftproben genommen werden

- Mobile an der Person zu tragende Warngeräte zur Warnung bei Überschreitung der in der

Arbeitsschutzrichtlinie festgelegten Grenzwerte für NO- oder NO₂ in der Umgebungsluft sollten bereitgestellt werden.Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidungeines unbeabsichtigten Gasaustritts aus einem Zylinder und weitere MaßnahmenAufgrund der sorgfältigen Überprüfung der Zylinder nach der Produktion sind Undichtigkeiten und unbeabsichtigtes Austreten sehr selten. Obwohl Gaszylinder und Ventil der Norm EN 962 (Ortsbewegliche Gasflaschen - Ventilschutzkappen und Ventilschutzvorrichtungen fürGasflaschen in industriellem undmedizinischem Einsatz - Gestaltung,Konstruktion und Prüfungen) entsprechen müssen, kann ein unbeabsichtigter Gasaustritt in seltenen Fällen durch Umfallen des Zylinders und eine Beschädigung des Ventils verursacht werden.Vermeidung von Problemen:- Das Krankenhauspersonal muss den Gaszylinder so in aufrechter Position sichern, dass er nicht umfallen oder umgestoßen werden kann.- Gaszylinder müssen vorsichtig gehandhabt werden, um Stöße und Umfallen zu vermeiden.- Gaszylinder dürfen nur mit dafür geeigneten Transportmitteln bewegt werden.- Wenn aus einem Zylinder versehentlich

Gas austritt, sind die NO-Leckagen an ihrer charakteristischen orange-braunen Farbe

und einem scharfen, süßlichmetallischen Geruch zu erkennen. Es wird empfohlen,

den Raum zu verlassen und die Fenster nach außen zu öffnen.

- Schränke oder Lagerräume ohne Fenster müssen mit einer Belüftung ausgestattet sein, die die Luft direkt nach draußen ableitet und einen Unterdruck im Lagerbereich des Zylinders herstellt.

- In geschlossenen Lagerräumen für NO-Gaszylinder und in Räumen, in denen

NO angewandt wird, sollten NO- und N2-Monitorsysteme für eine kontinuierliche Überwachung der NO- und N2-Konzentrationen installiert sein, die das Personal im Falle eines versehentlichen

Gasaustritts warnen Stickstoff kann die Umgebungsluft verdrängen und den Sauerstoffgehalt der Atemluft verringern.

Schulung vor Verabreichung des ProduktsSpezialisierte Stationen und Anwender müssen vor der Anwendung in den den Standardvorgehensweisen (SOP) für den Einsatz von Stickoxid-Verabreichungssystemen angemessengeschult worden sein.Die wichtigsten Elemente einer solchen Schulung für das Krankenhauspersonal sind:- Kenntnis der korrekten Methode, um

NOXAP-Gaszylinder, das Verabreichungssystem und das Beatmungssystem des Patienten zu konfigurieren und zusammenzukoppeln.

- Bei der Anwendung:• Checkliste vor dem Einsatz abarbeiten

(Diese besteht aus einer Reihe von Schritten, die direkt vor Therapiebeginn bei jedem Patienten durchgeführt werden müssen, um die korrekte Funktion des Systems sicherzustellen und das NO₂ aus

dem System zu entfernen.).• Konfiguration des Geräts, das die Stickoxid-Konzentration bestimmt• Konfiguration der oberen und unteren

Grenzwerte für den Alarm der NO-, NO₂- und O₂- Überwachungsgeräte.

• Gebrauch des manuellen Notfall- Verabreichungssystems• Richtige Vorgehensweise für den Austausch des Gaszylinders und die Reinigung des Systems• Alarm bei Geräteversagen• Kalibrierung der NO-, NO₂ und O₂- Überwachungsgeräte.• Monatliche Prüfprozeduren für das System.Evaluierung der TherapieanspracheBei Neugeborenen > 34 WochenSchwangerschaft mit hypoxämischerAteminsuffizienz, belegt durch klinischen oder echokardiografischen Nachweis für einen pulmonalen Hochdruck,, spricht ein Teil der Patienten nicht auf die Therapiemit inhaliertem Stickoxid an. Der Anteil von Patienten, die nicht auf die Therapie ansprechen schwankt zwischen 30 und 45 % abhängig von den vorher erhobenen klinischen Werten, die ein Ansprechenwahrscheinlich machen. Die üblichen Indikatoren für das Ansprechen sind ein Anstieg des Oxygenierungs-Indexes um 20 % und/oder eine Reduzierung despulmonalen arteriellen Drucks um 20 %. Bei Neugeborenen mit Mekoniumaspirationssyndrom wurde über ein schlechteres Ansprechen der Oxygenierung berichtet. Auch die Wirksamkeit des inhalierten NO bei Patienten mit angeborener Diaphragmahernie konnte in klinischen Studien nicht nachgewiesen werden.Wenn die klinische Ansprache nach4 bis 6 Stunden NOXAP-Therapie alsnicht adäquat bewertet wird, solltenfolgende Möglichkeiten in Betrachtgezogen werden:- Wenn der Zustand des Patienten

sich weiter verschlechtert oder nicht verbessert hat, sollte der Einsatz eines Notfallsystems wie eine extrakorporale

Membranoxygenierung (ECMO) in Betracht gezogen werden, soweit

dies laut definierter und vorab festgelegter Kriterien indiziert und möglich ist. Anhaltend hohe Werte des Oxygenierungs-Indexes (> 20) oder des alveolar-arteriellen Sauerstoffgradienten (AaO₂ > 600) nach 4-stündiger Therapie mit inhaliertem Stickoxid deuten auf eine dringende Notwendigkeit für eine ECMO-Therapie hin. Wenn keine Ansprache auf NOXAP festzustellen ist, muss die Therapie beendet werden. Dabei darf die Therapie aber nicht abrupt abgebrochen werden,

da dies zu einem Anstieg des pulmonalen arteriellen Drucks (PAP) und/oder einer

Verschlechterung der Blutoxygenierung (PaO₂) führen kann. Beides kann auch bei Neugeborenen eintreten, bei denen sich offensichtlich keine Ansprache auf die NOXAP-Therapie zeigt. Die schrittweise Entwöhnung von inhaliertem Stickoxid muss vorsichtig erfolgen (siehe 4.2

Dosierung, Art und Dauer der Anwendung: Entwöhnung).

- Bei der Verlegung eines Patienten in ein anderes Krankenhaus muss die durchgehende Versorgung des Patienten mit Stickoxid während des Transports aufrecht erhalten werden, um eine Unterbrechung der NOXAP Therapie und einer damit einhergehenden Verschlechterung des Zustandes des Patienten zu vermeiden.

Überwachung der VentrikelfunktionBezüglich interventrikulärer oderinterarterialer Kommunikation kanndie Inhalation von NOXAP aufgrund des gefäßerweiternden Effekts in der Lunge eine Verstärkung des Blutflusses im Links-Rechts-Shunt verursachen.Bei Patienten mit linksventrikulärerFehlfunktion kann die Erhöhung des pulmonalen Blutflusses zu Herzinsuffizienz und der Bildung eines Lungenödems führen. In dieser Situation ist die genaue Überwachung der Herzleistung, des linksarterialen Drucks oder desLungenkapillarverschlussdrucks sehr wichtig. Deswegen wird empfohlen, vor der Verabreichung von Stickoxid eine Katheterisierung der Pulmonalarterie oder eine echokardiografische Untersuchungder zentralen Hämodynamik durchzuführen.Überwachung der HämostaseTierversuche haben gezeigt, dass NOWechselwirkungen mit der Hämostasezeigen kann, die zu einer Verlängerung der Blutungszeit führen. Die vorliegenden Daten von erwachsenen Menschen sind widersprüchlich. In randomisierten, kontrollierten Studien an Neugeborenen konnte auch kein Anstieg signifikanter hämorrhagischer Komplikationen festgestellt werden Bei Patienten, die mengenmäßige oder funktionale Anomaliender Thrombozyten aufweisen, eine Störung der Koagulationsfaktoren zeigen odereiner Antikoagulationstherapieunterzogen werden, wird während derVerabreichung von NOXAP über mehr als 24 Stunden eine Überwachung der Blutungszeit empfohlen.Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige WechselwirkungenSauerstoff: Wenn Sauerstoff vorhandenist, oxidiert Stickoxid sehr schnell und bildet Abbauprodukte, die giftig für das Bronchiolarepithel und die Alveolokapillarmembran sind.Stickstoffdioxid (NO₂) ist das hauptsächliche Abbauprodukt. Während der Stickoxid-Therapie mit einem Dosisintervall von < 20 ppm Stickoxid muss die Konzentration von NO₂ < 0,5 ppm bleiben. Wenn die Konzentration von NO₂ zu irgendeinem Zeitpunkt 1 ppm überschreitet, muss die Stickoxid-Dosis

sofort reduziert werden. Siehe auch die Informationen zur Überwachung von NO₂ in Abschnitt 4.2. Stickoxidspender: Einige Bestandteile des Stickoxids wie Nitroprussid- Natrium und Nitroglyzerin haben eine verstärkende Wirkung auf NOXAP®200/ NOXAP®800, was das Risiko für eine Methämoglobinämie erhöht.Das Risiko für eine Methämoglobinämie erhöht sich, wenn zusammen mit StickoxidArzneimittel verabreicht werden, die die Methämoglobin-Konzentration erhöhen (z. B. Alkylnitrate, Sulphonamide und Prilocain).Deswegen müssen Arzneimittel, die die Methämoglobin-Konzentration erhöhen, während der Therapie mit inhaliertem Stickoxid mit Vorsicht eingesetzt werden.Es wurde über Synergieeffekte bei derVerabreichung von gefäßverengendenMitteln (Almitrin, Phenylephrin),Prostacyclin- und Phosphodiesterase-Hemmern berichtet, ohne dass dieNebenwirkungen sich verstärkten.Inhaliertes Stickoxid wurde gleichzeitig mit Tolazolin, Dopamin, Dobutamin, Norepinephrin, Steroiden und Surfactants verabreicht, ohne dass Arzneimittelwechselwirkungen beobachtet wurden. Forschungsstudien lassen vermuten, dass Stickoxid und auchStickstoffdioxid ohne nachweislicheklinische Auswirkungen chemisch mitdem Surfactant und seinen Proteinenreagieren.Zwar sind bisher keine kontrolliertenStudien durchgeführt worden, aberWechselwirkungen mit Lebensmitteln an Patienten mit längerfristiger ambulanter Verabreichung nicht aufgefallen..Fertilität, Schwangerschaft und StillzeitSchwangerschaftEs liegen keine Daten für die Verabreichung von NOXAP bei Schwangeren vor.Tierversuche haben keine ausreichende Datenlage über die Reproduktionstoxizität ergeben. Ein toxischer Effekt ist jedochwahrscheinlich, da Methämoglobinschädlich für den Fötus ist und Stickoxid durch Veränderung in der DNA genschädigende Eigenschaften besitzt. Das mögliche Risiko beim Menschen ist bisher unbekannt.NOXAP sollte nicht während derSchwangerschaft verabreicht werden,es sei denn, der klinische Zustand derPatientin erfordert eine Behandlungmit NOXAP.StillzeitBisher ist nicht bekannt, inwieweitStickoxid oder seine Metaboliten in diemenschliche Muttermilch abgegebenwerden.Da nicht ausgeschlossen werden kann,dass ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge besteht, sollte das Stillen während der Behandlung mit NOXAPausgesetzt werden. FertilitätEs wurden keine Studien zur Fertilitätdurchgeführt.Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit

und die Fähigkeit zum Bedienen von MaschinenSäuglinge und stationäre Patienten: nicht Zutreffend.NebenwirkungenBekannte Nebenwirkungen sind denverschiedenen Systemorganklassenzugeordnet worden.Eine Klassifizierung basierend auf der Häufigkeit des Auftretens ist schwierig, da es keine detaillierten Studien gibt. Aber für einige unerwünschte Wirkungen können Daten in der Fachliteratur gefunden werden, anhand derer eine angemessene Schätzung der Häufigkeit möglich ist wie in derfolgenden Übersicht dargestellt.Häufigkeit: sehr häufig (> 1/10), häufig(≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000),nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.Erkrankungen des Blutes und desLymphsystemsMethämoglobinämie: Die Entwicklung einer Methämoglobinämie ist dosisabhängig und somit eine häufige Komplikation bei der Inhalation von NO in hohen Konzentrationen. Erhöhte Methämoglobin-Spiegel führen zu Gewebssauerstoffmangel.Die Bildung von Methämoglobin > 5 %bei Konzentrationen des inhaliertenStickoxids von < 20 ppm ist sehr selten(< 1/10.000).Bei Neugeborenen ist die Aktivität der MetHb-Reduktase geringer und damit das Risiko höher, eine Methämoglobinämie zu entwickeln.Hämostase: Obwohl präklinische Studien ergaben, dass Stickoxid die Thrombozytenaggregation hemmt, zeigen klinische Studien an Menschen widersprüchliche Ergebnisse. In kontrollierten klinischen Studien konnten keine signifikanten Unterschiede bezüglichhämorrhagischer Komplikationen zwischen der Kontrollgruppe und der Patientengruppe, die mit Stickoxid behandelt wurde, nachgewiesen werden.Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am VerabreichungsortKein Ansprechen: Die Spanne für zugeringes Ansprechen auf die Therapieschwankt zwischen 30 und 45 % der Fälle.Bildung von NO₂: Bei hohen NO-Konzentrationen erfolgt die Reaktionvon NO mit O₂, unter Bildung von NO₂,sehr schnell. Bei den empfohlenentherapeutischen Konzentrationen des inhalierten Stickoxids verläuft die Bildung allerdings langsam. In Tierversuchen haben erhöhte NO₂- Werte (> 10 ppm) zu Lungenödemen, alveolärer Hämorrhagie,Veränderungen in der Aktivität desLungen-Surfactants, Hyperplasie deralveolaren Zellen, intrapulmonalerAnsammlung von Fibrin, neutrophilerGranulozyten und Makrophagen sowie zum Tode geführt. Die Inhalation von NO₂

über einen längeren Zeitraum führt zu einer Degeneration der Interstitialzelle in der Lunge und moderatem Emphysem.Die Inhalation von 2 ppm NO₂ beim Menschen erhöht die alveolare Permeabilität und die Reaktionsfähigkeit der Atemwege.Bei niedrigen therapeutischen Dosierungen (< 20 ppm) des inhalierten Stickoxids sind keine signifikanten Erhöhungen der NO₂-Werte beobachtet worden. Die Nachweise für klinische Toxizität durch NO₂ in den meisten klinischen Studien deuten auf einesehr seltene (< 1/10.000) Komplikation hin. Die NO₂-Konzentration muss so niedrig wie möglich gehalten werden, auf jeden Fall immer < 0,5 ppm.Rebound-Effekt: Nach schlagartigemAbsetzten der Therapie mit inhaliertem Stickoxid treten sehr häufig (> 1/10) Rebound-Effekte in Form intensivierter pulmonaler Vasokonstriktion und Hypoxämie auf, die zu einem Herz- und Ateminfarkt führen können.Das Absetzen der Stickoxid-Therapie nach einer längerfristigen Inhalation kann bei allen Patienten für die Dauer einer Stunde zu einem vorübergehenden pulmonalenHochdruck führen.Klinische Beobachtungen zeigen, dass bei etwa 75 % der Patienten Rebound-Symptome auftreten, wenn nach einer 10- bis 30-stündigen Therapie mit inhaliertem Stickoxid die Stickoxidzufuhr abgebrochenwird. Hauptsächlich zeigten sich Veränderungen im Gasaustausch der Lunge und eine Erniedrigung der Sauerstoffsättigung in unterschiedlichen Ausprägungen. Bei einem Drittel der Fälle tritt eine hämodynamische Instabilitätein, wobei die Erniedrigung von PaO₂ umso größer ist, je höher die Konzentration des verabreichten Stickoxids war. Bei einer Reduzierung der Dosis auf 1 ppm vor dem Absetzen der Therapie ist die nachfolgende PaO₂-Reduzierung geringer.Langfristige Nebenwirkungen: Keine der durchgeführten kontrollierten klinischen Studien ergaben Hinweise auf langfristige Nebenwirkungen der der Therapie mit inhaliertem Stickoxid erbracht, die zu einererneuten Krankenhauseinweisung,besonderer medizinischer Behandlung,Lungenentzündungen oder neurologischen Folgen führten.ÜberdosierungEine NOXAP-Überdosierung manifestiert sich in einem Anstieg der Methämoglobin- und NO₂-Spiegel.„Symptome und Behandlung“Hohe NO₂-Spiegel können eine akuteLungenverletzung verursachen. Erhöhte Methämoglobin-Spiegel reduzieren die Fähigkeit des Bluts, Sauerstoff im Kreislauf zu transportieren. In klinischen Studienkonnten NO₂-Wert von > 3 ppm oderMethämoglobin-Werte von > 7 % durch eine Reduzierung der Dosis des inhalierten Stickoxids oder durch Absetzen der Verabreichung behandelt werden.Eine Methämoglobinämie, die nicht auf eine Reduzierung der Dosis oder das Absetzen

der Therapie reagiert, kann je nach klinischer Situation intravenös mit VitaminC, Methylenblau oder einer Bluttransfusion behandelt werden.Pharmakologische EigenschaftenPharmakodynamische EigenschaftenPharmakotherapeutische Gruppe: Andere Produkte für BeatmungssystemeATC-Code: R07AX01WirkmechanismusStickoxid ist eine natürliche Substanz, die von vielen Zellen des Organismus produziert wird. Stickoxid entspannt die glatten Muskeln der Gefäße, indem es an die Häm-Gruppe der Zytosol-Guanylatcyclase bindet, die Guanylatcyclase aktiviert und denintrazellulären Level des 3’-5’-zyklischenGuanosin-Monophosphat erhöht, waswiederum zur Vasodilatation führt. DieInhalation von Stickoxid führt zu einerVasodilatation in der Lunge.Pharmakodynamische WirkungenDer therapeutische Nutzen von inhaliertem Stickoxid besteht darin, dass es eine selektive Vasodilatation in der Lunge auslöst und dabei minimale systemische kardiovaskuläre Effekte aufweist. Diese pulmonale Selektivität wird durch seine schnelle Inaktivierung bei der Reaktion mit den Häm-Gruppen möglich. Die durchschnittliche Lebensdauer von freiem NO in-vivo beträgt nur einige Sekunden.Stickoxid erhöht den arteriellenSauerstoffpartialdruck (PaO₂) durchDilatation der Lungengefäße in den besser belüfteten Lungenbereichen und leitet den pulmonalen Blutfluss weg von den Lungenbereichen mit niedrigen V/Q-Indexen (Ventilation/Perfusion) zu Bereichen mit normalen Werten. Studien haben gezeigt, dass die pharmakodynamischen Wirkungen inder Lunge schon bei Konzentrationen von 1 ppm in den Atemwegen eintreten. Wirksamkeit und UnbedenklichkeitKlinische Studien haben die Fähigkeit des inhalierten Stickoxids bestätigt, unter verschiedenen pathologischen Bedingungen den pulmonalen Gefäßwiderstand zu senken und die Oxygenierung zu erhöhen.Die Wirksamkeit des inhalierten Stickoxids ist bei Neugeborenen mit hypoxämischer Ateminsuffizienz unterschiedlicher Ätiologien untersucht worden. Bei Neugeborenen mit anhaltendem pulmonalem Hochdruck verbessert die Inhalation von NO die Oxygenierung und senkt das Risiko, dass eine Oxygenierung durch eine extrakorporale Membran erfolgen muss. Die Metaanalyse randomisierter klinischer Studien hat gezeigt, dass die Inhalation von NO bei Neugeborenen ohne angeborene Diaphragmahernie mit anhaltendem pulmonalen Hochdruck (n = 548) die Notwendigkeit eines ECMO reduziert (relatives Risiko: 0,73; 95% CI: 0,60 bis 0,90) und die Oxygenierung verbessert (PaO₂ umdurchschnittlich 53,3 mmHg; 95% CI: 44,8 bis 61,4; Oxygenierungs-Index um durchschnittlich -12,2; 95% CI: -14,1 bis -9,9). Bei Neugeborenen mit hypoxämischer Ateminsuffizienz (n= 989) hat die

Metaanalyse ergeben, dass die Inhalation von NO den PaO₂ um 46,4 Torr verbessert im Vergleich zur Kontrollgruppe (95% CI, 34,2 und 58,5) und den Oxygenierungs-Index signifikant um 10,7 im Vergleichzur Kontrollgruppe senkt (95% CI, -14,1 und -7,4). Die Inzidenz von Tod oder die Notwendigkeit, eine ECMO einzusetzen, wurde durch die Therapie mit inhaliertem Stickoxid signifikant gesenkt (relatives Risiko 0,72 im Vergleich zur Kontrollgruppe, 95% CI,0,6-0,87).Pulmonale Hypertonie und erhöhterpulmonaler Gefäßwiderstand tretenhäufig bei Patienten während einerHerzoperation auf, meistens nachTrennung von der Herz-Lungen-Maschine. Die Ursache ist eine Gefäßverengung in der Lunge, die wahrscheinlich von einer entzündlichen Reaktion auf den chirurgischen Eingriff hervorgerufen wird. Ein erhöhter pulmonaler Gefäßwiderstand kann zum Rechtsherzversagen führen. Esist bekannt, dass inhaliertes Stickoxid den pulmonalen Gefäßwiderstand und den erhöhten Blutdruck in der Lungenarterie senkt, was zu einer erhöhten Auswurffraktion des rechten Ventrikels beiträgt. Diese Effekte führen zu hämodynamischer Stabilisierung und verbesserter Oxygenierung.Pharmakokinetische EigenschaftenDie Pharmakokinetik von Stickoxid wurde an Erwachsenen erforscht.Bei der verdünnung vor der Verabreichung reagiert Stickoxid chemisch mit Sauerstoff und bildet Stickstoffdioxid, eine für den Körper toxische Substanz.Stickoxid wird nach der Inhalationsystemisch absorbiert. Der Hauptanteilpassiert das Lungenkapillarbett, wo es an Hämoglobin bindet, das zu 60 bis 100% mit Sauerstoff gesättigt ist. Bei diesem Grad an Sauerstoffsättigung bindet Stickoxid vorrangig an Oxyhämoglobin und bildet Methämoglobin und Nitrat.Bei einer geringen Sauerstoffsättigung kann Stickoxid an Deoxyhämoglobin binden und flüchtiges Nitrosylhämoglobin bilden, das sich beim Kontakt mit Sauerstoff in Stickoxid und Methämoglobin umwandelt. Impulmonalen System kann Stickoxid an Sauerstoff und Wasser binden undStickstoffdioxid bzw. Nitrat bilden, die mit dem Oxyhämoglobin interagieren und Methämoglobin und Nitrat bilden.Deswegen sind die Abbauprodukte vonStickoxid, die in den Systemkreislaufgelangen, vor allem Methämoglobin und Nitrat.Die Bildung von Methämoglobin hängt von der Expositionsdauer und der Konzentration des Stickoxids ab. Die Konzentration von Methämoglobin erhöht sich während der ersten 8 Stunden der Therapie mit inhaliertem Stickoxid. Bei Patienten, die hohe NO-Dosen (80 ppm) erhielten, wurdenMethämoglobin-Werte von > 7 % beobachtet.Nitrat ist der wichtigste Metabolit vonStickoxid und wird renal ausgeschieden;es repräsentiert > 70 % der inhaliertenStickoxid-Dosis. Die Niere eliminiert das

Plasmanitrat in einer ähnlichen Rate wie die glomeruläre Filtrationsrate.Präklinische Daten zur SicherheitEinzeldosis: Studien an Nagetieren haben gezeigt, dass die letale Dosis bei etwa 300 ppm Stickoxid oder höher liegt. Wiederholungsdosis: Studien haben gezeigt, dass Nagetiere eine anhaltende Stickoxid-Exposition von etwa 250 ppm überleben. Todesursache ist eine durch erhöhten Methämoglobin-Spiegel verursachte Anoxie. Aus Studien an Hunden kann geschlossen werden, dass die letale Dosis bei einer Stickstoff-Exposition mit etwa 640 ppm über 4 Stunden liegt, während eine Exposition mit 320 ppm Stickoxid nicht tödlich ist.Bei Tieren, deren Tod durch Stickoxid-Exposition verursacht wurde, wurdenMethämoglobin-Spiegel von über 30% festgestellt. Die Erholung von einerMethämoglobinämie erfolgt sehr schnell; eine vollständige Erholung wurde in weniger als 24 Stunden beobachtet. Bei Schafen wurde bei einer Verabreichung mit 80 ppm Stickoxid über 3 Stunden kein Anstieg desMethämoglobins beobachtet.In biologischem Gewebe kann sichStickoxid Peroxinitrit (¯OONO) bilden und mit Pereroxid (O₂-) reagieren, einer instabilen Substanz, die das Gewebe durch weitere Redox-Reaktionen schädigen kann.Außerdem hat Stickoxid eine Affinität zu Metallproteinen und kann mit denSulfhydryl-Gruppen (-SH) der Proteinereagieren, wodurch die Konzentration an Nitrosyl-Verbindungen steigen kann. Die klinische Auswirkung der chemischen Reaktionsfähigkeit von Stickoxid im Gewebe ist unbekannt.Blutungszeit: In einer Studie an Kaninchen und gesunden menschlichen Probanden wurde festgestellt, dass inhaliertes Stickoxid die Blutungszeit etwa verdoppelt.Toxizitätsstudien zur Reproduktionsfähigkeit oder Karzinogenese wurden nichtdurchgeführt.Mutagenität und Genotoxizität: Verschiedene präklinischeGenotoxizitätstests mit Stickoxid zeigenein nachweislich genschädigendesPotenzial. Teile der Toxizität sind auf Peroxinitrit zurückzuführen. Zwar ließen sich nach einer In-vivo-Exposition keine DNA-Schädigungen an menschlichen Zellen nachweisen, aber präklinische In-vitro- und Invivo-Studien (Bakterien und Mäuse)haben durch Stickoxid hervorgerufeneVeränderungen der Chromosomen ergeben. Dies ist wahrscheinlich auf die Bildung von mutagenen Nitrosaminen, DNA-Veränderungen oder eine Beeinträchtigung des Reparaturmechanismus der DNAzurückzuführen. Die Bedeutung dieserVeränderungen für die klinischeAnwendung bei Neugeborenen und die

möglichen Auswirkungen auf die Keimzellen sind nicht bekannt. Pharmazeutische AngabenListe der sonstigen BestandteileStickstoffInkompatibilitätenDas Arzneimittel darf, nicht mit anderen Produkten/Geräten/Arzneimitteln gemischt werden außer mit den unter Abschnitt 6.6aufgeführten.Folgende Stoffe sollten nicht zusammen mit NOXAP angewendet werden: Butylgummi, Polyamid und Polyurethan.Dauer der Haltbarkeit3 JahreBesondere Vorsichtsmaßnahmen für die AufbewahrungEs müssen alle Vorschriften bezüglichdes Umgangs mit Druckbehältern befolgt werden:- Im Original-Gaszylinder aufbewahren.- Den Inhalt nicht aus dem Original- Gaszylinder in einen anderen Gaszylinder transferieren. Zylinder aufrecht stehend in gut belüfteten Räumen lagern.- Gaszylinder vor Erschütterungen, Stürzen,

oxidierenden und entflammbaren Materialen, Feuchtigkeit, Hitzequellen und

Zündfunken schützen.- Es ist nicht gestattet, ein Stickoxidleitungssystem mit einem Zylinderverteilersystem, einem festen

Netzwerk oder Endgeräten zu installieren.Aufbewahrung in derpharmazeutischen AbteilungDie Gaszylinder müssen an einem Platz aufbewahrt werden, an dem nur medizinische Gase lagern und der gutdurchlüftet, sauber und abschließbar ist.An diesem Platz sollte es eine separate,spezielle Stelle für die Aufbewahrung von Stickoxid-Zylindern geben.Aufbewahrung in der medizinischenAbteilungDie Gaszylinder müssen an einem Platzaufbewahrt werden, an dem es eineVorrichtung gibt, in der die Zylinderaufrecht stehen können. Art und inhalt des Behältnisses NOXAP wird in Hochdruck-Gaszylindern aus Aluminium oderAluminium mit einer äußerenElastomerbeschichtung gelagert. Das Ventil, das den Gaszylinder verschließt, besteht aus Edelstahl. Die Gaszylinder gibt es in den Größen 5 Liter, 10 Liter, 20 Liter und 40 Liter.NOXAP wird als Gas mit einem Druckvon 200 bar in diese Gaszylinder gefüllt.

Menge der Menge der Mischung Mischung Packungs- 200 ppm 200 ppm größen Fülldruck NO/N₂ in NO/N₂ in (Liter) (bar) Litern Kubikmetern 2 200 400 0,400 5 200 945 0,945 10 200 1890 1,890 20 200 3780 3,780 40 200 7560 7,560

Menge der Menge der Mischung Mischung Packungs- 800 ppm 800 ppm größen Fülldruck NO/N₂ in NO/N₂ in (Liter) (bar) Litern Kubikmetern 2 200 400 0,400 5 200 945 0,945 10 200 1890 1,890 20 200 3780 3,780 40 200 7560 7,560

Der Farbcode der Gaszylinder besteht aus einer türkisblauen Schulter und weißem Zylinderkörper.Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung AllgemeinJegliches Personal, das mit NOXAP-Gaszylindern umgeht, muss über die Eigenschaften dieses Gases, alle erforderlichen zu ergreifendenVorsichtsmaßnahmen, die in einemNotfall auszuführenden Maßnahmenund die korrekten Verfahren für dieInstallation informiert sein.Transport der GaszylinderDie Gaszylinder dürfen nur mit geeigneten Mitteln transportiert werden, damit sie beim Transport nicht umkippen oder herunterfallen. Wenn Patienten unter einer NOXAP-Therapie von einem Krankenhaus zum anderen oder innerhalb eines Krankenhauses transportiert werden müssen, müssen die Gaszylinder aus der festen Halterung entfernt und so gesichert werden, sodass sie in aufrechter Positionverbleiben und nicht umfallen könnenoder andere Veränderungen der Verabreichung von Stickoxid eintretenkönnen. Besondere Aufmerksamkeitmuss dem Druckregler gewidmet werden, um das Risiko eines plötzlichen Ausfalls zu vermeiden.Vorbereitung für den EinsatzDas Ventil des Gaszylinders muss langsam geöffnet werden. Ventile von Gaszylindern oder anderen zugehörigen Geräten sollten niemals geschmiert werden und jederzeit öl- und fettfrei sein.Beim Anschluss der Geräte an denGaszylinder darf keinesfalls übermäßigKraft aufgewendet werden.Einsatz der GaszylinderUm jeglichen Vorfall zu vermeiden, sinddie folgenden Anweisungen immer zubefolgen:

- Gaszylinder müssen vorsichtig gehandhabt werden, sodass sie keinen Stößen ausgesetzt sind und nicht

umfallen.- Gaszylinder sollten nur mit dafür geeigneten Transportmitteln bewegt werden.- Medizinische Gase dürfen nur für medizinische Zwecke eingesetzt werden.- Vor dem Einsatz immer darauf achten, dass das Material in gutem Zustand ist.- Den Gaszylinder nicht verwenden, wenn

der Druck unter 10 bar gesunken ist.- Den Gaszylinder nicht verwenden, wenn

das Ventil nicht mit einer Kappe oder anderweitig geschützt ist.

- Das Ventil muss langsam geöffnet werden.- Wenn das Ventil defekt ist, darf nicht der

Versuch unternommen werden, es zu reparieren.

- Es sollte ein spezieller Anschluss sowie ein Druckregler eingesetzt werden, die einem Druck von mindestens dem 1,5-fachen des maximalen Betriebsdruck des Gaszylinders

standhalten.- Um sicherzustellen, dass kein NO₂ eingeatmet wird, muss der Druckregler vor jedem neuen Einsatz mit einer Mischung aus Stickstoff und Stickoxid gereinigt werden.- Der Druckregler darf nicht mit einer Zange

oder Ähnlichem manipuliert werden, da dies die Dichtung beschädigen kann.

- Während des Einsatzes muss der Gaszylinder gut gesichert in einem für diese Art Gaszylinder geeigneten Gehäuse stehen, um ein versehentliches Umfallen zu vermeiden.

- Ausströmendes Gas nach draußen leiten. Es wird empfohlen, für eine ständige Belüftung zu sorgen, die bei einem Unfall oder einer Leckage in der Lage ist, das Gas aus dem Raum zu befördern.

- In der Nähe von Gaszylindern und in den Abluftwegen darf nicht geraucht werden, und es dürfen keine Quellen für Zündfunken vorhanden sein.

- Nach dem Einsatz müssen die Ventile des Gaszylinders mit mäßiger Kraft geschlossen und der Restdruck aus dem Regler abgelassen werden.

- Das Ventil des Gaszylinders muss immer geschlossen sein, wenn er nicht in

Gebrauch ist.KompatibilitätAlle Zubehörteile, einschließlich Schläuche, Anschlüsse und Schaltkreise, die bei der Stickoxid-Verabreichung eingesetzt werden, müssen aus Materialien bestehen, die mit dem Gas kompatibel sind. In Bezug aufKorrosion kann das Zufuhrsystem in zwei Bereiche unterteilt werden: 1) VomGaszylinderventil zum Anfeuchter(trockenes Gas) und 2) vom Anfeuchterzum Austritt (feuchtes Gas, das NO₂enthalten kann). Es hat sich gezeigt, dass die meisten Materialien mit trockenen NO-Mischungen eingesetzt werden können.

Aber die Anwesenheit von Stickstoffdioxid und Feuchtigkeit erzeugt eine aggressive Atmosphäre. Für Zubehör aus Metall ist nur Edelstahl empfehlenswert. Unter anderem sind die beiden Polymere Polyethylen (PE)und Polypropylen (PP) getestet worden und können in Systemen zur Stickoxid-Verabreichung eingesetzt werden. BeimEinsatz von Polytrifluorchlorethylen,Hexafluorpropen-Vinyliden-Copolymer und Polytetrafluorethylen mit reinem Stickoxid und anderen korrosiven Gasen haben diese Stoffe keine Reaktion gezeigt.Anweisungen für die Entsorgung derGaszylinder Werfen Sie leere Gaszylinder nicht weg.Sie sollten unverzüglich in ein Lager fürleere Gaszylinder oder einen anderen,geeigneten Lagerort gebracht werden, wo sie vom Lieferanten abgeholt werdenkönnen.Inhaber der zulassungAir products gmbhAn der kost 345527 HattingenDeutschlandZulassungsnummer68394.00.00 68395.00.00Stand der informationJuli 2013

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