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P.b.b. GZ02Z031108M, Verlagspostamt: 3002 Purkersdorf, Erscheinungsort: 3003 Gablitz Homepage: www .kup.at/ mineralstoffwechsel Online-Datenbank mit Autoren- und Stichwortsuche P.b.b. GZ02Z031108M, Verlagspostamt: 3002 Purkersdorf, Erscheinungsort: 3003 Gablitz Indexed in SCOPUS/EMBASE/Excerpta Medica www.kup.at/mineralstoffwechsel Österreichische Gesellschaft für Orthopädie und Orthopädische Chirurgie Österreichische Gesellschaft für Rheumatologie Offizielles Organ der Österreichischen Gesellschaft zur Erforschung des Knochens und Mineralstoffwechsels Member of the Nuklearmedizinische Diagnostik der Osteomyelitis Zettinig G, Dudczak R, Leitha T Journal für Mineralstoffwechsel & Muskuloskelettale Erkrankungen 2003; 10 (2), 20-23

Nuklearmedizinische Diagnostik der Osteomyelitis - kup.at · 20 J. MINER. STOFFWECHS. 2/2003 O steomyelitis ist definiert als eine durch unspezifische oder spezifische Erreger hervorgerufene

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Indexed in SCOPUS/EMBASE/Excerpta Medicawww.kup.at/mineralstoffwechsel

Österreichische Gesellschaftfür Orthopädie und

Orthopädische Chirurgie

ÖsterreichischeGesellschaft

für Rheumatologie

Offizielles Organ derÖsterreichischen Gesellschaftzur Erforschung des Knochens

und Mineralstoffwechsels

Member of the

Nuklearmedizinische Diagnostik der

Osteomyelitis

Zettinig G, Dudczak R, Leitha T

Journal für Mineralstoffwechsel &

Muskuloskelettale Erkrankungen

2003; 10 (2), 20-23

T h o m a s S t a u d i n g e r

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2. Auflage Jänner 2019ISBN 978-3-901299-65-078 Seiten, div. Abbildungen19.80 EUR

J. MINER. STOFFWECHS. 2 /200320

Osteomyelitis ist definiert als eine durch unspezifischeoder spezifische Erreger hervorgerufene Infektion des

Knochens, die vor allem in den gefäßreichen Markräumenauftritt [1]. Die häufigste Form ist die durch Staphylococcusaureus hervorgerufene eitrige Osteomyelitis, an zweiterStelle folgt die Knochentuberkulose. Nach dem Ausbrei-tungsweg wird die hämatogene (endogene) von der post-traumatischen und postoperativen (exogenen) Form unter-schieden [2], andere mögliche Einteilungen erfolgen nachdem Alter oder dem Verlauf. Bereits 1975 erschienen dreiwegweisende Arbeiten, die nuklearmedizinische Metho-den zur Abklärung bei suspekter Osteomyelitis etablierten[3, 4, 5]. Duszinsky erkannte, daß sich eine Osteomyelitisbereits Tage, bevor sie nativradiologisch faßbar ist, imSzintigramm darstellt [3]. Gilday etablierte zusätzlichdazu (sozusagen als Vorläufer des Dreiphasen-Knochen-szintigramms) die Darstellung des Blutpools [4]. Imgleichen Jahr berichtete auch Deysine erstmals über denStellenwert von Gallium-67 in der Diagnostik der Osteo-

myelitis. In der Folge führten Radiopharmaka wie radioak-tiv markierte Leukozyten, markierte monoklonale Antikör-per gegen Granulozyten und in jüngster Zeit eventuell derPositronenstrahler F-18-Fluordesoxyglukose zu einer Er-weiterung und auch Verbesserung der nuklearmedizini-schen diagnostischen Möglichkeiten.

Diese Übersicht stellt die verschiedenen nuklearmedi-zinischen Methoden zur Abklärung einer suspekten Osteo-myelitis vor. Im Gegensatz zur klinischen Einteilung derOsteomyelitis (Tabelle 1, nach [2]) ist für die Nuklearmedi-zin der nativradiologische Befund, der ausgenommen beiVerdacht auf akute hämatogene Osteomyelitis bei Säuglin-gen und Kleinkindern stets vor einer Szintigraphie durch-geführt werden sollte, das wichtigste Kriterium. Die Wahlder nuklearmedizinischen Diagnostik orientiert sich amjeweiligen Patienten: Jene mit unauffälligem Röntgenbildmüssen anders abgeklärt werden als solche mit radiologischbekannten Veränderungen.

Nuklearmedizinische Methoden zurOsteomyelitisdiagnostik

Drei-Phasen-SkelettszintigraphieBei der Drei-Phasen-Skelettszintigraphie werden dem Pati-enten Technetium99m (Tc99m) markierte Diphosphonateintravenös verabreicht und in Folge im zeitlichen Verlaufdie räumliche Verteilung des markierten Tracers mit einerGammakamera gemessen. MDP (Methylen-Diphosphonat),DPD (Diphosphone-Propan-Dicarbonsäure) oder HDP(Hydroxy-Ethylen-Diphsphonat) sind knochenaffin undhaben ähnliche pharmakologische Eigenschaften. Sie wer-den mit dem Gammastrahler Tc99m markiert, der aufgrundseiner günstigen physikalischen Eigenschaften eine breiteAnwendung in der Nuklearmedizin hat. Die Halbwerts-zeit des Isotops beträgt 6 Stunden, die Gammalinie bei140 keV ist gut zur Bildgebung geeignet, die Strahlenbela-stung ist niedrig und das Radionuklid ist an nuklearmedi-zinischen Abteilungen immer verfügbar, da es aus einemGeneratorsystem eluiert werden kann. Der Einbau desmarkierten Tracers ist abhängig vom Blutfluß, von einerPermeabilitätsstörung und von der osteoblastischen Aktivi-tät [6, 7].

Nuklearmedizinische Diagnostik der OsteomyelitisG. Zettinig, T. Leitha, R. Dudczak

Aufgrund ihrer hohen Sensitivität stellt die Dreiphasen-Skelettszintigraphie, mit der in einer Untersuchung eine lokale Hyperämie, ein lokal gesteigerterBlutpool (Permeabilitätsstörung), sowie ein gesteigerter Knochenstoffwechsel festgestellt werden kann, die primäre nuklearmedizinische Diagnostikbei Verdacht auf Osteomyelitis dar. Die Dreiphasen-Skelettszintigraphie hat bei nativradiologisch unauffälligem Befund auch eine hohe Spezifität, beiradiologischen Veränderungen sinkt die Spezifität dieser Methode jedoch deutlich. Bei diesen Patienten kann bei unauffälliger Drei-Phasen-Skelettszin-tigraphie die Diagnostik beendet werden, bei positiver Drei-Phasen-Skelettszintigraphie ist häufig noch eine zweite nuklearmedizinische Methodenotwendig. Dies ist an den meisten nuklearmedizinischen Zentren eine Szintigraphie mit markierten monoklonalen Antikörpern gegen Granulozyten;zur Verfügung stehen unter anderem auch noch markierte Leukozyten, Gallium-67 oder die Positronenemissionstomographie (PET). In dieser Über-sicht werden nuklearmedizinische Methoden zur Osteomyelitisdiagnostik vorgestellt und ihr Stellenwert besprochen.

Because of its high sensitivity, three phase bone scan is the routine nuclear medicine procedure for diagnosis of osteomyelitis. In patients withnormal radiographs, the method is also highly specific. Specificity of the method decreases when lesions are present that cause increased boneturnover. In patients with a positive three phase bone scan and increased bone remodelling, a second scintigraphic investigation should be added. Itcan be performed with labelled antigranulocyte antibodies or other scintigraphic methods such as labelled leukocytes, Gallium-67, or positron emissi-on tomography. This article reviews the current scintigraphic procedures used in the diagnosis of osteomyelitis and discusses some of the newerradiopharmaceuticals now being developed. J Miner Stoffwechs 2003; 10 (2): 20–3.

Von der Universitätsklinik für Nuklearmedizin Wien.Korrespondenzadresse: Dr. Georg Zettinig, Universitätsklinik für Nuklearmedizin, A-1090 Wien, Währinger Gürtel 18–20,e-mail: [email protected]

Tabelle 1: Klinische Einteilung der OM (nach [2])

Hämatogene OM– Akute hämatogene OM

Säuglings-OMJuvenile hämatogene OMAkute hämatogene OM im Erwachsenenalter

– Knochentuberkulose– Subakute hämatogene OM– Sekundär chronische hämatogene OM– Sonderformen

Brodie-AbszeßSklerosierende OM GarréPlasmazelluläre OM

Posttraumatische Osteitis (akut/chronisch)– Ohne Knochenverletzung– Mit Knochenverletzung

Postoperative Osteitis (akut/chronisch)– Osteitis ohne Osteosynthese– Osteitis nach Bohrdrahtung, Marknagelung– Osteitis nach Schrauben- oder Plattenosteosynthese– Osteitis nach Drahtcerclage

Infekt der Endoprothese

For personal use only. Not to be reproduced without permission of Krause & Pachernegg GmbH. Homepage Journal für Mineralstoffwechsel: http://www.kup.at/mineralstoffwechsel

J. MINER. STOFFWECHS. 2 /2003 21

Die Radionuklidangiographie in den ersten 60 Sekun-den nach Applikation (Perfusionsphase) ist Ausdruck derarteriellen Durchblutung und dient zum Nachweis einerlokalen Hyperämie in der betreffenden Region. Die zweitePhase (Blutpoolphase) umfaßt ungefähr die fünfte biszehnte Minute nach Applikation. Bei Weichteilentzündun-gen kommt es durch eine gesteigerte Gefäßpermeabilitätzu einer Anreicherung des Tracers im Interstitium. Ab derca. zehnten Minute kommt es zur Anlagerung des Tracersan den Knochen, die in einer Spätaufnahme drei Stundennach Applikation dargestellt wird (Abb. 1). Die Spätauf-nahme repräsentiert somit den regionalen osteoblasti-schen Umbau.

Die Drei-Phasen-Skelettszintigraphie ist eine exzellenteMethode, mit der in einem einzigen Untersuchungsgangeine lokale arterielle Hyperämie, ein Weichteilödem sowieein lokal abnorm gesteigerter Knochenstoffwechsel erfaßtwerden können. Diese Veränderungen zeigen sich bereitsmehrere Tage, bevor radiologische Abnormitäten zur Dar-stellung kommen. Reine Weichteilentzündungen könnenvon Weichteilentzündungen mit Knochenmitbeteiligungunterschieden werden. In einer Ganzkörperaufnahme dreiStunden nach Applikation können in Folge auch hämato-gene Streuherde ausgeschlossen werden. Eine genaueÜbersicht über weitere Einsatzmöglichkeiten der Knochen-szintigraphie ist vor kurzem erschienen [8].

Bei klinischem Verdacht auf Osteomyelitis ist die sensi-tive Drei-Phasen-Skelettszintigraphie die nuklearmedizi-nische Screeningmethode der Wahl. Bei Erwachsenen mitnormalem Skelettröntgen (die also radiologisch keine Hin-weise auf lokal gesteigerten Knochenstoffwechsel zeigen)ist die Drei-Phasen-Skelettszintigraphie hochsensitiv undauch hoch spezifisch (gepoolte Analyse aus 6 Unter-suchungen: Sensitivität 94 %, Spezifität 95 %) [9]. Bei derNeugeborenen-Osteomyelitis wird in Studien (die aller-dings vor mehr als 20 Jahren durchgeführt wurden und mitden heutigen Aufnahmebedingungen nicht vergleichbarsind) eine niedrigere Sensitivität berichtet; es können sichfalsch negative kalte Areale in 22–68 % der Fälle zeigen [10–12]. DieUrsache ist der hohe Gewebs-druck, der den Tracerzufluß behin-dert.

Wie bereits erwähnt, sinkt dieSpezifität der Drei-Phasen-Skelett-szintigraphie in allen Fällen, beidenen radiologisch oder anamne-stisch ein lokal gesteigerter Kno-chenumbau bekannt ist (Abb. 2).Aus einer Analyse von 14 Studienerrechnet sich in solchen Fälleneine Sensitivität von 95% bei einerSpezifität von nur 33 % [9]. Fernerist zu beachten, daß die Kombina-tion Hyperämie, Weichteilödemund gesteigerter Knochenstoffwech-sel auch bei anderen Erkrankungen,

insbesondere bei Tumoren wie dem Osteosarkom, ge-funden wird. Wenn die Drei-Phasen-Skelettszintigraphiepositiv ist, ist in den meisten Fällen eine zweite nuklear-medizinische Untersuchung zur Abklärung einer Osteo-myelitis notwendig. Bei unauffälliger Drei-Phasen-Skelett-szintigraphie kann die Diagnostik häufig beendet werden,wenn eine tuberkulöse Osteomyelitis unwahrscheinlichist.

Gallium-67-ZitratGa-67-Zitrat wird schon seit langem zum Nachweis vonEntzündungen verwendet; außer in entzündlichen Herdenreichert sich das Radiopharmakon jedoch auch in Tumo-ren und Granulomen an. Die Ga-67-Aufnahme in osteo-myelitischen Herden beruht auf der Anreicherung inGranulozyten oder Bakterien sowie auf Bindung an Lacto-ferrin [13]. Ga-67 reichert sich jedoch in geringer Mengeauch in normalem Knochen an. Areale mit gesteigertemKnochenumbau wie zum Beispiel bei neuropathischerOsteopathie [14] oder Pseudoarthrosen [15] zeigen eben-falls eine gesteigerte Ga-67-Aufnahme. Zusätzlich hat dieSubstanz zahlreiche andere Nachteile, wie eine proble-matische Logistik (Aufnahme 24 und 48 Stunden nachApplikation), schlechte Abbildungseigenschaften durchmehrere Gammalinien und eine relativ hohe Strahlenbela-stung. Ein positiver Galliumscan kann zwar oft diagno-stisch sein, durch die schlechte räumliche Auflösung istein negativer Befund meist nicht hilfreich. Heute wird dieGalliumszintigraphie meist nur mehr bei chronischerOsteomyelitis (bei der sich ja oft nur ein lymphoplasma-zelluläres Infiltrat findet) eingesetzt [7].

Markierte LeukozytenIndium-111-markierte Leukozyten wurden in den 80er Jah-ren für die Diagnostik der Osteomyelitis etabliert, späterwurden auch Verfahren entwickelt, die eine Markierungmit Tc-99m ermöglichen. Der Nachweis einer Akkumula-tion von Leukozyten ist spezifisch für eine Infektion, wenneine Osteomyelitis in einem Areal mit gesteigertem Kno-chenumbau vermutet wird [16, 17]. Die Sensitivität und

Abbildung 1: Infekt der Endoprothese im lin-ken Knie: Sowohl in der arteriellen Phase(oben) als auch in der Weichteilphase (Mit-te) und den Spätaufnahmen 3 Stunden nachTracerapplikation (unten) zeigt sich eine ge-steigerte Traceranreicherung in Projektion aufdas linke Kniegelenk.

Abbildung 2: Zur Problematik der Spezifität der Skelettszintigraphie(Knochenscan drei Stunden nach Applikation): Zustand nach Extraktionaller vier Weisheitszähne. Die mäßiggradige Mehrspeicherung in Projek-tion auf die oberen Weisheitszähne ist als normaler Knochenumbau nachZahnextraktion zu werten, die massiv gesteigerte Anreicherung in Projek-tion auf die unteren Weisheitszähne entspricht einer in der Magnetreso-nanztomographie und in der Szintigraphie mit monoklonalen Antikör-pern gegen Granulozyten bestätigten Osteomyelitis.

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Spezifität der Methode, berechnet aus 16 Arbeiten, beträgt88 % bzw. 85 %. Zusätzlich zu diesen retrospektiven Arbei-ten gibt es auch zwei prospektive Untersuchungen, die dieoffene Biopsie und Kultur mit der Leukozytenszintigraphieverglichen [18, 19], hier errechnete sich eine Sensitivitätvon 91% und eine Spezifität von 97%.

Bei infizierten Endoprothesen wird über eine Sensitivi-tät von 100 % und eine Spezifität von 86 % berichtet [20,21]. Gerade beim diabetischen Fuß zeigt sich jedoch, daßmit Hilfe dieser Methode allein eine Entzündung desKnochens nicht von einer Entzündung der umgebendenWeichteile abgegrenzt werden kann [17]. Schauweckerdemonstrierte, daß mit der Leukozytenszintigraphie eineakute Osteomyeletis im gesamten Skelettsystem festge-stellt werden kann, eine chronische Osteomyelitis aller-dings nur im peripheren Skelettsystem adäquat diagnosti-ziert werden kann [22]. Minderspeichernde Areale imAchsenskelett, die durch eine Osteomyelitis, aber auchdurch Metastasen, Frakturen, Tuberkulose und Bestrahlungbedingt sein können, vermindern die diagnostischeWertigkeit des Tracers im Achsenskelett zusätzlich [22].Nachteile der Methode sind der hohe Zeitaufwand für dieMarkierung (2–3 Stunden) und daß nur unter erfahrenenHänden die Ausbeute an vitalen markierten Leukozytenhoch ist. Die Infektions- und Verwechslungsgefahr beimMarkieren und Reinjizieren von Patientenblut birgt zusätz-liche Risken.

Markierte monoklonale Antikörper und Antikörperfrag-menteMonoklonale Antikörper bzw. Antikörperfragmente gegenGranulozyten sind als Kit in nuklearmedizinischen Abtei-lungen meist stets verfügbar und können einfach undschnell mit dem Generatornuklid Tc99m markiert werden.Markierte Antikörper wurden 1985 erstmals zur nuklear-medizinischen Diagnose von Infektionen vorgestellt [23].Dieses Radiopharmakon ist vor allem in Europa weit ver-breitet und wird meist für die zweite (die auf die positiveDrei-Phasen-Skelettszintigraphie folgende) Untersuchungverwendet. Die murinen (durch Immunisierung von Mäu-sen gewonnenen) monoklonalen Antikörper werden vomOrganismus als Fremdeiweiß erkannt und können beieiner zweiten Untersuchung eine allergische Reaktion

auslösen. Werden Szintigraphien mit monoklonalen Anti-körpern mehrmals durchgeführt, so muß eine HAMA(humane Anti-Maus-Antikörperbestimmung) durchgeführtwerden, da allergische Reaktionen bis zum anaphylakti-schen Schock möglich sein können. Die diagnostischeWertigkeit der Szintigraphie mit monoklonalen Antikör-pern ist vergleichbar mit der von markierten Leukozyten[24], bei Antikörperfragmenten wird über geringgradigschlechtere Resultate berichtet [25]. Sciouk [26] berichtetbei Patienten mit infizierten Endoprothesen (Abb. 3) übereine Sensitivität von 89 % und Spezifität von 84 %. Diediagnostischen Grenzen der Szintigraphie mit monoklo-nalen Antikörpern sind ähnlich wie bei der Szintigraphiemit markierten Leukozyten: Periprosthetische Granulomeoder eine Beschädigung der Prothesenoberfläche führenzu falsch positiven Szintigrammen [24]. Ebenso bieten iso-lierte Knochenmarkinseln diagnostische Schwierigkeiten.Die Darstellung des Knochenmarks mit Tc99m-Schwefel-kolloid [27] bzw. die Durchführung von Spätaufnahmen24 Stunden nach Applikation kann in diesem Fall hilfreichsein [24]. Unvollständige Absaugung des Knochenmarkswährend Protheseninfektion kann ebenfalls zu diagnosti-schen Problemen führen.

Weitere nuklearmedizinische Tracer zur Diagnostik derOsteomyelitisNeben den oben beschriebenen Methoden ist die nuklear-medizinische Diagnose einer Osteomyelitis auch nochmit zahlreichen anderen Radiopharmaka (unter anderemTc99m-markiertes Nanokolloid [28], Tc99m-markierteshumanes Immunglobulin [29], Tc99m-markiertes Cipro-floxacin [30], Tc99m-markierte Polyethylenglykol-Liposo-men [31]) möglich. Diese Methoden sind aber größtenteilsexperimentell und werden in der breiten Routine (noch)nicht eingesetzt. Eine ausgezeichnete Methode zur Dia-gnostik der Osteomyelitis ist die Positronenemissions-tomographie (PET) mit F-18-Fluordesoxyglukose (FDG)[32–34]. Der mit dem Positronenstrahler markierte ZuckerDesoxyglukose reichert sich im Entzündungsherd an; imperipheren Skelettsystem ist die Methode der kombinier-ten Drei-Phasen-Skelett-/Antikörperszintigraphie gleich-wertig, im Achsenskelett ist PET besser [35]. Bedingt durchdie physikalischen Charakteristika der Positronenstrahlerist aber sowohl im peripheren als auch im Achsenskelettdie räumliche Auflösung besser.

Diagnostischer Algorithmus bei klinischemVerdacht auf Osteomyelitis

Ausgenommen bei Säuglingen, Kindern oder bei Verdachtauf septisch-pyämische Abszesse muß vor jeder nuklear-medizinischen Osteomyelitisabklärung ein Röntgenbildangefertigt werden. Bei unauffälligem Röntgen und klini-schem Verdacht auf Osteomyelitis ist die Drei-Phasen-Ske-lettszintigraphie, wie bereits oben ausgeführt, eine ausge-zeichnete diagnostische Methode von hoher Sensitivitätund Spezifität. Eine akute Osteomyelitis kommt szintigra-phisch bereits Tage, bevor sie radiologisch zeichnet, zurDarstellung. Zeigen sich radiologische Veränderungen,dann sinkt die Spezifität der Drei-Phasen-Skelettszintigra-phie drastisch. Trotzdem sollte diese aufgrund ihrer Sensi-tivität die nuklearmedizinische Methode der ersten Wahlsein; es ist bei positiver Drei-Phasen-Skelettszintigraphieim Anschluß jedoch meist noch ein zweiter Scan – in derRegel mit markierten monoklonalen Antikörpern gegenGranulozyten – vonnöten. Bei chronischer Osteomyelitisstellen sich insbesondere im Achsenskelett diagnostischeSchwierigkeiten.

Abbildung 3: Szintigraphie mit markierten monoklonalen Antikörperngegen Granulozyten bei infizierter Endoprothese im linken Knie: Gestei-gerte granulozytäre Infiltration an der Prothesenansatzstelle (Pfeil)

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Obwohl die Magnetresonanztomographie (MRT) meistals wichtigste diagnostische Möglichkeit angesehen wird,fehlen bisher große Vergleichsstudien mit nuklearmedizi-nischen Methoden. Einzelne Autoren berichten meist übergleichwertige Ergebnisse [36, 37], beim diabetischen Fußberichtet Newman über eine bessere diagnostische Aus-sage der Leukozytenszintigraphie [38]. Die Möglichkeit derGanzkörperszintigraphie bietet neben der akuten hämato-genen Osteomyelitis auch besonders bei der chronischenmultifokalen rezidivierenden Osteomyelitis Vorteile [39].

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