This work has been digitalized and published in 2013 by Verlag Zeitschrift für Naturforschung in cooperation with the Max Planck Society for the Advancement of Science under a Creative Commons Attribution4.0 International License.

Dieses Werk wurde im Jahr 2013 vom Verlag Zeitschrift für Naturforschungin Zusammenarbeit mit der Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung derWissenschaften e.V. digitalisiert und unter folgender Lizenz veröffentlicht:Creative Commons Namensnennung 4.0 Lizenz.

Ausbeute 12,2 g (36,2% d. Th.) ; Sdp. 133 °C/l ,5 Torr.

C16H42N2Si2Sn (437,41) Ber. C 43,9 H 9,7 N 6,4, Gef. C 43,4 H 9,2 N 6,2 (M.G. 428).

Unser Dank gilt Herrn Prof. Dr. M A X SCHMIDT für die Förderung dieser Arbeit. Der Union Miniere du Haut-Katanga, Brüssel, danken wir für die kostenlose Überlassung von Germaniummetall, ebenso wie der Deutschen Forschungsgemeinschaft und dem Fonds der Chemischen Industrie für finanzielle Unterstützung.

Heterocyclen durch Abfangreaktion an geöffneten Acyl-lactonen, V 1

Synthese, Acyl-lacton-Umlagerung und Abfangreaktion am 3-Benzoyl-3.4-dihydro-l-thio-cumarin

G E O R G H E R B E R T Z , H E I N R I C H W A M H O F F u n d F R I E D H E L M K Ö R T E

Organisch-Chemisches Institut der Universität Bonn

(Z. Naturforsch. 23 b, 312—315 [1968] ; eingegangen am 7. August 1967)

Synthese und Eigenschaften von 3-Benzoyl-3.4-dihydro-l-thio-cumarin werden beschrieben. Durch Acyl-lacton-Umlagerung gelangt man zum 3-Äthoxycarbonyl-l-thioflaven (V). Abfangreaktionen mit Guanidin, Acetamidin und Phenylhydrazin führen zu den 4- bzw. 5-subst. Pyrazolonen-(5) (VIII) und 6-Hydroxypyrimidinen (VII a und VII b) . Die NMR- und IR-Spektren der erhaltenen Ver-bindungen werden diskutiert.

Kürzlich wurde über Abfangreaktionen an bi- und tricyclischen a-Acyl-(5-lactonen berichtet. Nach basen-katalysierter Öffnung des Lactonringes erhält man mit Guanidin, Acetamidin und Thioharnstoff sub-stituierte 6-Hydroxy-5-(2-hydroxy-benzyl)- und 6-Hydroxy-5 - (2-hydroxy-naphthyl - (1) - methyl) -pyri-m i d i n e l a . Die vorliegende Arbeit behandelt die Übertragung dieses Reaktionsprinzips auf die Thia-analoga, aufgezeigt am Beispiele des 3-Benzoyl-3.4-dihydro-l-thio-cumarins.

Nachdem nur wenige Synthesen fü r Thiocumarine beschrieben s i n d ' 2 - 5 und Esterkondensationen mit Thiollactonen nicht immer in befriedigenden Aus-beuten ablaufen, wobei im vorliegenden Falle der annellierte aromatische Ring die Öffnungstendenz des (3-Thiollactons wesentlich verstärken dürfte, stell-ten wir diese Verbindung auf ringsynthetischem Wege her :

o c * ; S H H5c2 (

COC6H5 "2Y Piperidin^ OCX!

COC6H5

I V . M i t t . : H . WAMHOFF U. F . KÖRTE, C h e m . B e r . 1 0 0 , 1 3 2 4 [1967]. gleichzeitig XLIII . Mitt.: Acyl-lacton-Umlagerung; XLII. M i t t . : F . KÖRTE U. D . HAUSIGK, C h e m . B e r . 1 0 0 , i m D r u c k .

2 P . FRIEDLÄNDER U. C . CHMELEWSKY, B e r . d t s c h . c h e m . G e s . 46, 1903 [1913].

3 Badische Anilin- und Soda-Fabrik AG (Erf. A. TARTTER) , Dtsch. Bundes-Pat. 809557 [1952]; C. A. 46, 2257 [1952].

4 H . SIMONIS U. A . ELLIAS, B e r . d t s c h . c h e m . G e s . 4 9 , 7 6 3 [1916].

Dabei erzeugt man in situ o-Mercapto-benzalde-hyd 6 ' 7 und setzt ihn im Sinne einer K n o e v e n a -g e 1 - Kondensation mit Benzoylessigester zum 3-Ben-zoyl-l-thio-cumarin ( I I ) um. Mit Natriumborhy-drid in P y r i d i n 8 ' 9 wird die Doppelbindung in 3.4-Stellung in guter Ausbeute zum 3-Benzyl-3.4-dihy-dro-l-thio-cumarin ( I I I ) hydrier t :

HQ HB HC

COCGHG Q Q ^ O C 6 H 5 Pyridin

Wie das NMR-Spektrum zeigt, liegt I II wie die entsprechenden 3-Benzoyl-3.4-dihydro-cumarine9

ausschließlich in der Ketoform vor. Die Protonen Hb , H c und H d bilden dabei ein ABM-System, wo-bei der AB-Teil 8 Linien und der M-Teil 4 Linien zeigt. Folgende chemischen Verschiebungen und Koppelkonstanten werden dabei beobachtet:

Hb 6,76 Jc/d 10,8 Hz

H c Jb/d

6,40 4,5 Hz

H d 5,39 t Jb/c 15,6 Hz

5 N . LOZACH, L . LEGRAND U. N . BIGNEBAT, B u l l . S o c . c h i m . France 1964, 3247.

6 L . ETTINGER U. P . FRIEDLÄNDER, B e r . d t s c h . c h e m . G e s . 4 5 , 2081 [1912].

7 T . TRÖGER U. W . MENZEL, J . p r a k t . C h e m . 1 0 3 , 1 8 8 [ 1 9 2 1 ] . 8 S . B . KADIN, J . o r g . C h e m i s t r y 3 1 , 6 2 0 [ 1 9 6 6 ] . 9 H . WAMHOFF, G . SCHORN U. F . KÖRTE, C h e m . B e r . 1 0 0 , 1 2 9 6

[1967].

Hc Hb Hu 6A0 6,76 Hc

5,39 Jc#=10,8Hz Jp/d=C5Hz

Jb/C :15,6 Hz rWi r ^ T r n n ? i

i - «M JUIM TAD i! /•»v* " A^Ww^Mtt^vWuv o***1*1«

2 J I

70 r l-H H

Abb. 1. NMR-Septrum von III in CDC13 mit Tetramethylsilan als innerem Standard.

Umlagerung zu 3-Äthoxycarbonyl-thiaflaven (V)

Mit p-Toluolsulfonsäure in Äthanol erhält man unter Acyl-lacton-Umlagerung1 0 3-Äthoxycarbonyl-1-thiaflaven (V) . Dabei wird die normalerweise iso-lierbare instabile Zwischenstufe des 2-Äthoxy-2-phe-nyl-3-äthoxycarbonyl-thiochromen (IV) übersprun-gen, indem durch Abspaltung eines Moles Äthanol sogleich 2-Phenyl-3-äthoxycarbonyl-4H-l-benzo-thio-pyran (V) gebildet wird.

HQ H5 HC

y - T C O C 6 H 5 H+ 2C2H5

w w

C02C2H5

CeHg

Die Struktur von V wird durch die spektroskopi-schen Eigenschaften gestützt. Das IR-Spektrum zeigt eine Carbonylschwingung bei 1690/cm und die Dop-pelbindungsbande bei 1660/cm. Im NMR-Spektrum bilden die Protonen H b und H c , ähnlich wie bei den entsprechenden Chromenen 9 , ein verbreitertes Sin-gulett. Das Molekül liegt dabei eben vor oder be-findet sich in der Inversion, wodurch die bei-den Protonen H b und H c magnetisch äquiva-lent werden und durch „long-range-Kopplung" mit dem benachbarten aromatischen Proton H a ein ver-

breitertes Singulett bei 6,22 x bilden. Gleichzeitig findet man eine Überlagerung durch das Quartett (6,08 T) der CH2-Gruppe des Äthylesters.

Wie die analogen Chromene 9 und F lavene 1 1 ist auch V instabil und autoxydabel. Durch Luftsauer-stoff tritt unter anderem vermutlich Oxydation zum 3-Äthoxycarbonyl-l-thio-flavon l l a VI ein

OCX ^c6H5 ¥

— OCX 3ZL

Diese Annahme wird durch die Änderung der spektroskopischen Eigenschaften erhärtet. Im NMR-Spektrum einer 3 Monate alten, verfärbten Probe findet man neben den Quartett- und Triplettsignal-gruppen der reinen Substanz bei 9,19 x bzw. 6 ,08 r neue zu tieferem Feld verschobene Gruppen bei 8,72 x und 5 ,73 r (alle / = 7 Hz) , die durch die elek-tronenziehende Wirkung der neu hinzugekommenen konjugierten Carbonylgruppe und durch den nun erhöhten aromatischen Charakter des y-Thio-pyron-ringes zu erklären sind. Aus der Integration der bei-den Methyl-tripletts ergibt sich, daß 50% von V nach VI oxydiert worden ist.

10 Siehe Zusammenfassung: F. KÖRTE U. K. H. BÜCHEL, An-gew. Chem. 71, 709 [1959].

11 K. FREUDENBERG U. K. WEINGES, Liebigs Ann. Chem. 590, 140 [1954].

"A F. BOSSERT, Liebigs Ann. Chem. 680, 40 [1964].

Im IR-Spektrum beobachtet man das Auftreten einer neuen Bande im Carbonylbereidh bei 1635/cm, die unter Berücksichtigung einer schwachen batho-chromen Verschiebung durch das Schwefelatom mit den bekannten Werten der Flavone 1 2 - 1 4 gut in Ein-klang zu bringen ist.

2-Phenyl-benzo-thiopyrane sind nur vereinzelt be-schrieben 1 5 ' 1 6 . Die Acyl-lacton-Umlagerung des 3-Benzoyl-3.4-dihydro-l-thio-cumarins bietet ein brauchbares Verfahren, um auf einfache Weise diese Verbindungsklasse zu synthetisieren.

Abfangreaktionen am 3-Benzoyl-3.4-dihydro-l-thio-cumarin

Acyl-lactone und -thiollactone liefern mit Abfang-basen, die zwei nucleophile Zentren besitzen, unter doppelter Kondensation heterocyclische Verbindun-gen 1 7 - 2 0 . Abfangreaktionen mit Guanidin, Acet-amidin und Phenylhydrazin liefern im vorliegenden Falle 2-Amino-6-hydroxy-4-phenyl-5-or/Äo-mercapto-benzyl- (VII a) und 6-Hydroxy-2-methyl-4-phenyl-5-orZÄo-mercapto-benzyl-pyrimidin (VII b) sowie 1.3-Diphenyl-4-orfAo-mercapto-benzyl-pyrazolon-(5) (VIII) als weiße, auf Grund ihrer Polarität in den gebräuchlichen Lösungsmitteln unlösliche Fest-stoffe:

mit in Übereinstimmung mit bekannten Werten 21 23. VII a zeigt C = N- und C = C-Ringschwingungsban-den bei 1595 und 1560/cm, VII b bei 1605 und 1575/cm.

Das NMR-Spektrum zeigt die Protonen H b und H c wiederum als „long-range"-verkoppeltes und da-her verbreitertes Singulett, wodurch ein in 5-Stel-lung befindliches Proton auszuschließen ist. Die NMR-Spektren wurden in Trifluoressigsäure aufge-nommen; daher waren das Mercaptanproton und das chelatisierende P r o t o n l a ' 24 H e der Lactam-Grup-pierung nicht zu beobachten.

Folgende Werte wurden gefunden (für TMS t = 1 0 ) :

Verbindung Hb/Hc H ^ Hd arom.

VII a VII b

VIII

6 08 5 , 9 0 5 , 6 8

7 , 0 1 2 , 2 5 - 3 , 0 2 , 2 5 - 3 , 1 2 , 2 5 - 2 , 7 5

/COC5H5 0,1 N R II I NQOC2H5

•COC6H5

C2H5OH 00°2C2H5

VII a, VII b und VIII lassen sich mit den entspre-chenden Sauerstoffanaloga spektroskopisch gut ver-gleichen. Es gelingt jedoch nicht, durch intramoleku-lare Wasserabspaltung Benzo-thiopyran(2.3-d) pyrimidine und - (2 3-c)pyrazole zu erhalten.

Beschreibung der Versuche

Die UV-Spektren wurden in Methanol mit dem f i ^ N ^ ^ i j ^ ^ B e c k m a n Spektrophotometer DK 2 und die IR-Spektren ^ A hc A I ^

w '6H5

3Ztt a M b

Aus den NMR- und IR-Spektren von VII a und VII b geht hervor, daß sie weitgehend in den oben beschriebenen tautomeren Formen vorliegen. Die Carbonylbanden befinden sich bei 1655/cm und da-

gelöst in CHC13 oder fest in KBr mit dem Perkin-Elmer Spektrophotometer 221 (mit Gitter-Prismen-Austausch-einheit) aufgenommen. Für die Aufnahme der NMR-Spektren diente ein Varian A 60 Spektrometer (Tetra-methylsilan : r = 10). Die Schmelzpunkte sind nicht korrigiert. Die Analysen wurden vom Mikroanalyti-schen Laboratorium A. Bernhardt-Mülheim/Ruhr aus-geführt.

3-Benzoyl-l-thicumarin (II): 2 g (12,2 mMol) o-Rhodano-benzaldehyd werden zu einer Lösung von 6 g (25 mMol) krist. Natriumsulfid in 10 ml heißem Wasser gegeben. Nach dem Abkühlen verdünnt man

12 H. L. HERGERT U. E. F. KURTH, J . Amer. chem. Soc. 75, 1622 [ 1 9 5 3 ] ,

13 B. L. SHAW U. T. H. SIMPSON, J . chem. Soc. [London] 1955, 6 5 5 .

1 4 J . H . LOOKER U. W . W . HANNEMAN, J . o r g . C h e m i s t r y 2 7 , 3 8 1 [ 1 9 6 2 ] .

15 S. RUHEMANN, Ber. dtsch. chem. Ges. 46, 2191 [1913]. 1 6 A . LÜTTRINGHAUS, N . ENGELHARD U. A . KOLB, L i e b i g s A n n .

Chem. 654, 189 [1962]. 1 7 H . WAMHOFF U. F . KÖRTE, C h e m . B e r . 9 9 , 8 7 2 , 2 9 6 2 [ 1 9 6 6 ] ;

Tentrahedron letters [London] 1966,3919. 1 8 A . SCHRÄGE U. G . H . HITCHINGS, J . o r g . C h e m i s a r y 1 6 , 1 1 5 3

[ 1 9 5 1 ] ,

1 9 J . D . FISSEKIS, A . MYLES U. G . B . BROWN, J . o r g . C h e m i s t r y 2 9 , 2 6 7 0 [ 1 9 6 4 ] ; J . D . FISSEKIS U. B . A . MARKERT, 3 1 , 2 9 4 5 [ 1 9 6 6 ] .

2 0 E . MAGNIEN U. W . TOM, J . o r g . C h e m i s t r y 3 2 , 1 2 2 9 [ 1 9 6 7 ] . 21 A. R. KATRITZKY, Physical Methods in Heterocyclic Che-

mistry Bd. II , S. 268 ,Academic Press, New York 1963. 22 D. J . BROWN U. L. N. SHORT, J . chem. Soc. [London] 1953,

3 3 1 . 23 C. L. ANGELL, J . chem. Soc. [London] 1961, 504. 24 H. SUHR, Anwendungen der kernmagnetischen Resonanz in

der organischen Chemie, S. 198, Springer-Verlag, Berlin 1 9 6 5 .

mit Wasser, unterschichtet im Scheidetrichter mit 20 ml Chloroform und säuert die wäßrige Phase unter gleich-zeitigem Ausschütteln mit 2 N-Salzsäure an. Die Chloro-formphase gibt man unmittelbar zum vorbereiteten Ge-misch aus 2 g (10 mMol) Benzoylessigester und einem Tropfen Piperidin. Unter schwacher Erwärmung des Gemisches setzt die Reaktion ein. Das Chloroform wird nun entfernt und durch 50 ml Äthanol ersetzt, dem eine weitere Spatelspitze Piperidin-acetat zugesetzt wird. Nach 4 Stdn. Sieden unter Rückfluß gießt man in Wasser und extrahiert mit Chloroform. Nach Trocknen und Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 1 g (40%) II. Umkristallisation aus Äthanol. Schmp. 154°. UV(CH3OH): Amax (logs) 305, 238 m^ (4,11, 4,35).

C16H10O2S (266,3) Ber. C 72,18 H 3,79 S 12,02, Gef. C 72,08 H 3,56 S 11,94.

3-Benzoyl-3.4-dihydro-l-thiocumarin (III): l g (38 mMol) II werden in 10 ml Pyridin gelöst und unter Rühren 200 mg (55 mMol) Natrium-borhydrid zuge-geben. Nach 30 Min. wird in 200 ml 25-proz. Essig-säure gegossen, wobei sich III zunächst als Öl abschei-det, das nach einigem Stehen kristallisiert. Umkristalli-sation aus Äthanol. Schmp. 83°, Ausb. 0,9 g (90%). UV (CH3OH) : Amax 249 m/x (log £ = 4,30).

C16H1202S (268,3) Ber. C 71,63 H 4,51 S 11.93, Gef. C 71,42 H 4,41 S 11,72.

2-Phenyl-3-äthoxycarbonyl-4H-l-benzo-thiopyran(V): 0,3 g (0,75 mMol) werden in einer Lösung von 0,1 g (0,5 mMol) p-Toluolsulfonsäure in 12 ml Äthanol 10 Stdn. auf 130° erwärmt. Das Lösungsmittel wird i. Vak. entfernt, man gießt in überschüssige Natrium-hydrogencarbonat-Lösung und extrahiert mit Äther. Die organische Phase wird zweimal mit Wasser gewa-schen und über Natriumsulfat getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels liefert ein öl , das nach kurzer Zeit auskristallisiert. Ausb. 0,22 g (67%). Umkristal-lisation aus Äthanol, Schmp. 94°. UV (CHgOH): Amax (log £) 309, 256, 208 mju (3,66, 4,06, 4,33). C1 8H1 602S (296,4)

Ber. C 72,96 H 5,44 S 10,80, Gef. C 72,86 H 5,52 S 10,76.

2-Amino-6-hydroxy-4-phenyL-5-(ortho - mercapto - ben-zyl)-pyrimidin (Vila): 0,85 g (2,7 mMol) III werden mit 10 ml einer 0,5 molaren Guanidinlösung (aus 4,8 g Guanidin-hydrochlorid und 1,15 g Natrium in Äthanol) 12 Stdn. zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen neu-tralisiert man das überschüssige Guanidin mit Essig-säure und entfernt das Lösungsmittel i. Vakuum. Nach Zugabe von Wasser fällt VII a als weißer Niederschlag aus, der mit Wasser, Chloroform und wenig Äthanol gewaschen wird. Ausb. 0,73 g (75%), Schmp. 265-267°. UV (CH3OH): Amax (log E) 298, 238 sh, 210 ra/x (3,33, 4,25, 4,40). C17H15N3OS (309,4)

Ber. C 66,01 H 4,89 N 13,59 S 10,35, Gef. C 65,63 H 5,05 N 13,34 S 10,52.

6-Hydroxy-2-methyl-4-phenyl-5 -(ortho - mercapto-ben-zyl)-pyrimidin (VII b): 0,5 g (1,8 mMol) III werden mit 2 ml einer äthanolischen 1 molaren Acetamidin-lösung (durch Verrühren von 4,7 g Acetamidin-hydro-chlorid in 50 ml äthanolischer 1 N Natriumäthylat-lösung) versetzt und 14 Stdn. zum Sieden erhitzt. Das überschüssige Acetamidin wird anschließend mit Essig-säure neutralisiert, das Äthanol abgedampft und mit Wasser aufgenommen. Ausb. 0,4 g (70%). Aus Äthanol Schmp. 2 6 9 - 2 7 0 ° . UV (CH3OH): Amax (log e) 280, 224, 209 m[x (3,84, 4,13, 4,15). C t8H16N2OS (308,4)

Ber. C 70,11 H 5,25 N 9,09 S 10,52, Gef. C 70,06 H 5,08 N 9,11 S 10,57.

1.3-Diphenyl-4-( ortho-mercapto-benzyl)-pyrazolon-(5) (VIII): 0,24 g (0,9 mMol) III werden in einem Ge-misch von 0,11 g (1 mMol) Phenylhydrazin in 1 ml Äthanol unter Zusatz von 1 Tropfen 0,1 molarer Na-triumäthylatlösung 12 Stdn. zum Sieden erhitzt. Das Abfangprodukt kristallisiert nach und nach aus der Reaktionslösung aus, wird abfiltriert und mit Äthanol gewaschen. Ausb. 0,25 g (80%), Schmp. 178°. UV (CH3OH): Amax (löge) 327, 258, 236, 209m// (3,86, 4,37, 4,24, 4,57). C22H18N2OS (358,5)

Ber. C 73,73 H 5,06 N 7,82 S 8,93, Gef. C 73,58 H 5,03 N 7,94 S 8,94.

Wir danken Herrn H. L A N D E R für die Aufnahme der NMR-Spektren. Der Deutschen Forschungsgemeinschaft sind wir für Sachbeihilfen zu Dank verpflichtet.