Onkologie - Other - Microsoft · 2018-03-24 · Onkologie Grundlagen - Diagnostik - Therapie - Entwicklung Bearbeitet von Prof. Dr. W.Jens Zeller, Prof. Dr. Harald zur Hausen Loseblattwerk

ecomed Medizin

Onkologie

Grundlagen - Diagnostik - Therapie - Entwicklung

Bearbeitet vonProf. Dr. W.Jens Zeller, Prof. Dr. Harald zur Hausen

Loseblattwerk mit 42. Aktualisierung 2016. Loseblatt. Rund 3500 S. In 3 OrdnernISBN 978 3 609 76300 2

Format (B x L): 21,0 x 28,0 cm

Weitere Fachgebiete > Medizin > Klinische und Innere Medizin > Onkologie,Psychoonkologie

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Inhalt – Gesamtverzeichnis 0–2.2

Zeller · zur Hausen – Onkologie – 37. Erg. Lfg. 5/14 1

0–2.2 Inhalt – Gesamtverzeichnis

Vorwort

0 Register

0–1 Autorenverzeichnis

0–2 Inhalt

0–2.1 Inhalt – Übersicht


0–3 Stichwortverzeichnis

0–4 Ergänzungslieferungen

I Einleitung

II Allgemeine Tumordiagnostik: immunologische und molekularbiologische Methoden

II–1 Differenzierungsmarker in der Gewebe- und Tumordiagnostik: Molekulare Komponenten der Intermediärfilamente und ihrer Verankerungsstrukturen in Epithelzellen (R. E. Leube, L. Langbein, J. Kartenbeck)

Allgemeine Einführung in die Komponen- ten des Zytoskeletts und assoziierter Strukturen . . . . . . . . . . . . . . . . 1

Zelluläre Filamentsysteme . . . . . . . 1Zellkontakte . . . . . . . . . . . . . . 5

Molekularer Aufbau und Funktion der Keratine. . . . . . . . . . . . . . . . . . 7Molekularer Aufbau und Funktion der Desmosomen . . . . . . . . . . . . . . . 12Keratin-Filamente und Desmosomen als epitheliale Differenzierungsmarker . . 18Expression von Keratinen und Des- mosomen bei gutartigen Epithelverände-rungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21Expression von Keratinen und Des- mosomen in malignen Tumoren . . . . . 23

II–2 Tumormarker: Bedeutung für Diagnostik und Therapie(R. Lamerz)

Definition. . . . . . . . . . . . . . . . . 1Einteilung zirkulierender Tumormarker . 1Statistische Kenngrößen zur Evaluierung von Tumormarkern . . . . . . . . . . . . 1Technische Anforderungen an und Stör-faktoren bei TM-Tests . . . . . . . . . . 2Biologische Kriterien des Tumormarkers . 3Indikation zur Tumormarker-Bestimmung 3Tumormarker-Verlaufsmuster . . . . . . 3Tumormarker-Kinetik . . . . . . . . . . 5Häufigkeit von Tumormarker-Bestim-mungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6TM-Kombinationen . . . . . . . . . . . 6Einsatzspektrum einzelner etablierter Tumormarker . . . . . . . . . . . . . . . 8Ausblick . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

II–3 Stellenwert monoklonaler Antikörper für die Diagnose maligner Tumoren(S. Matzku)

Historische Entwicklung . . . . . . . . . 1Ära der monoklonalen Antikörper . . . 1Methodische Fortschritte. . . . . . . . 1

Klinische Studien . . . . . . . . . . . . . 2Kolorektale Tumoren . . . . . . . . . . 3Ovarialkarzinom . . . . . . . . . . . . 3Melanom . . . . . . . . . . . . . . . . 4Andere Tumoren . . . . . . . . . . . . 4Immunszintigraphie und Tumormarker im Serum . . . . . . . . . . . . . . . . 4Expertise, routinemäßige Anwendung und Marktzulassung . . . . . . . . . . 4

Ausblick: Neue Entwicklungen . . . . . . 5Modifikation der Antikörper durch Protein-Engineering . . . . . . . . . . 5Immunszintigraphie und Immun- therapie. . . . . . . . . . . . . . . . . 6Mehrschritt-Targeting . . . . . . . . . 6Targetierung mit kleinen Liganden . . . 7

Schlussbetrachtung . . . . . . . . . . . . 8

Die kursiv gesetzten Kapitel sind derzeit nicht belegt. Sie folgen in den Ergänzungslieferungen.


2 Zeller · zur Hausen – Onkologie – 37. Erg. Lfg. 5/14

II–4 Durchflusszytometrische Diagnostik malig-ner hämatologischer Erkrankungen(S. Fruehauf, J. Topaly, A. Wilmes, A.D. Ho)

Allgemeine Grundlagen. . . . . . . . . . 1Durchflusszytometrie. . . . . . . . . . 1Probenaufbereitung . . . . . . . . . . 6Qualitätskontrolle . . . . . . . . . . . 7Antikörper . . . . . . . . . . . . . . . 7

Immunologische Grundlagen . . . . . . . 9T-Zelldifferenzierung. . . . . . . . . . 11Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) . . 13B-Zelldifferenzierung. . . . . . . . . . 13Myeloische Liniendifferenzierung . . . 14Monozytäre Differenzierung . . . . . . 15Megakaryozytäre Differenzierung . . . 15Erythrozytäre Differenzierung . . . . . 16

Spezieller Teil . . . . . . . . . . . . . . . 16Akute Leukämien . . . . . . . . . . . 16Lymphoproliferative Erkrankungen . . 24

Zusammenfassung und Ausblick . . . . . 32

II–5 Einsatz der Molekulargenetik für Diagnose und Verlaufskontrolle(C. R. Bartram)

Molekularbiologie in der Onkologie . . . 1Tumorgene . . . . . . . . . . . . . . . 1Polymerase-Kettenreaktion (PCR) . . . 1Anforderungen an Kliniker. . . . . . . 2

BCR-ABL Rekombination bei CML und ALL . . . . . . . . . . . . . . . . . 2

Molekulare Tumorzytogenetik . . . . . 2BCR-ABL Rearrangement . . . . . . . 3BCR-ABL-positive ALL . . . . . . . . 4Klinische Relevanz bei CML und ALL 5

Amplifikation von Onkogenen . . . . . . 6N-MYC-Amplifikation bei Neuro- blastomen . . . . . . . . . . . . . . . 6HER2-Expression bei Mamma- karzinomen. . . . . . . . . . . . . . . 6

Molekulare Diagnostik des Retino- blastoms . . . . . . . . . . . . . . . . . 7Genetische Defekte bei Kolonkarzinomen 7

Tumorprädisposition . . . . . . . . . . 7Akkumulation genetischer Störungen . 8Nichtinvasive Diagnostik. . . . . . . . 8

Das P53-Gen . . . . . . . . . . . . . . . 8Mechanismen der P53-Deregulation . . 8Hereditäre P53-Mutationen . . . . . . 8

Remissionskontrolle bei Leukämie- patienten mit PCR-Verfahren . . . . . . . 9

„Minimal residual disease“ . . . . . . 9Ig- und TCR-Rearrangements . . . . . 10

Klonspezifische Gensoden für ALL-Patienten . . . . . . . . . . . . . 10Remissionsstatus bei CML-Patienten . 12Fehlerquellen der PCR-Diagnostik . . . 12

II–6 Die Bedeutung molekulargenetischer Veränderungen für eine verbesserte Früherkennung und Risikoab schätzung beim Brustkrebs(B. Jandrig, S. Scherneck)

Einführung . . . . . . . . . . . . . . . . 1Allgemeine Risikofaktoren für die Entstehung von Brustkrebs . . . . . . . . 1Techniken zum Nachweis genetischer Veränderungen beim Brustkrebs . . . . . 3Prognostische und prädiktive Biomarker beim Brustkrebs . . . . . . . . . . . . . 4Erbliche Disposition für Brustkrebs . . . 8

Risikogene mit hoher Penetranz . . . . 8Risikogene mit moderater Penetranz . . 11Brustkrebs-assoziierte Syndrome . . . . 13Risikogene mit geringer Penetranz . . . 14Risikomodifizierende Gene bei BRCA 1/2-Mutationsträgern . . . . . . . . . 15Klinische Relevanz der Brustkrebs-Risikogene – Risikokalkulation . . . . 17

Interdisziplinäre Zentren für familiären Brustkrebs . . . . . . . . . . . . . . . . 19Risikogene und sporadischer Brustkrebs . 22BRCA1 und Brustkrebs-Stammzellen . . 24Ausblicke . . . . . . . . . . . . . . . . . 24

II–7 Molekularzytogenetik: Grundlagen und Anwendung für die Tumordiagnostik(S. Gesk, R. Siebert, H. Tönnies)

Genetische Veränderungen und deren Nachweis in Tumoren. . . . . . . . . . . 1Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2DNA-Sonden-Design und FISH-Auswertung . . . . . . . . . . . . 2Entwicklung eigener FISH-Sonden . . . . 3Nachweis numerischer Aberrationen mittels FISH . . . . . . . . . . . . . . . 6Nachweis struktureller Aberrationen mittels FISH . . . . . . . . . . . . . . . 7FISH-Anwendungen in der Tumordiagnostik . . . . . . . . . . . . . 8FISH an kultivierten Zellen. . . . . . . . 11FISH an Blut- und Knochenmarkaus-strichen oder Tumortupfpräparaten . . . 11FISH an Kryo- und Paraffinschnitten . . 11FISH an Tissue-Micro-Arrays (TMA) . . 12



FISH bei Initialdiagnose und Verlaufs-kontrolle von Neoplasien . . . . . . . . . 12Weiterentwicklung der FISH-Technik: Vielfarben-Interphase-FISH/FICTION. . 12FISH in der Forschung: Bruchpunkt- Charakterisierung und Gensuche . . . . . 13Gesamtgenomische molekularzytogeneti-sche Analysemethoden . . . . . . . . . . 13Array-CGH. . . . . . . . . . . . . . . . 14BAC-Arrays. . . . . . . . . . . . . . . . 14Oligonucleotid-Arrays . . . . . . . . . . 14SNP-Arrays . . . . . . . . . . . . . . . . 15

II–8 Disseminierte Tumorzellen im Knochenmark – Detektionsmethoden, Charakterisierung und klinische Relevanz(S. Riethdorf, K. Pantel)

Einleitung. . . . . . . . . . . . . . . . . 1Detektion disseminierter Tumorzellen . . 1Immunzytochemische und molekulare Methoden für den Nachweis disseminier-ter Tumorzellen . . . . . . . . . . . . . . 2Immunologische/zytometrische Verfahren 2Molekulare Detektion disseminierter Tumorzellen . . . . . . . . . . . . . . . 3Phänotypische und molekulare Charakte-risierung von DTC . . . . . . . . . . . . 4Tumorstammzelleigenschaften von DTC 5Klinische Relevanz von DTC . . . . . . . 6Mammakarzinom . . . . . . . . . . . . 6Kolorektale Karzinome . . . . . . . . . . 7Nichtkleinzellige Lungenkarzinome . . . 18Prostatakarzinom. . . . . . . . . . . . . 18Zusammenfassung und Ausblick . . . . . 27

II–9 „Minimal Residual Disease“ beim Mammakarzinom(I. J. Diel, G. Bastert)

Einleitung und Definition. . . . . . . . . 1Zur historischen Entwicklung des Tumorzellnachweises . . . . . . . . . 1Knochenmarkaspiration und immunzytologische Methoden . . . . . . 2

Punktion, Aspiration und Asservierung 2Antikörper und Färbetechniken . . . . 2

Prognostische Bedeutung des Tumorzell-nachweises im Knochenmark . . . . . . . 4Klinische Einsatzmöglichkeiten. . . . . . 6

Tumorzellnachweis als Prognosefaktor 7Therapiemonitoring beim Immunotargeting. . . . . . . . . . . . 6Purging bei Stammzelltransplantation . 7

Molekularbiologische Verfahren zum Tumorzellnachweis . . . . . . . . . . . . 7Minimal Residual Disease und die Pathogenese der Knochenmetastasierung 8Zusammenfassung und Ausblick . . . . . 8

II–10 DNA-Microarray-Technologie in der Diagnostik von Tumorerkrankungen – Genexpressionsanalyse für eine individuelle, risikoadaptierte Therapie(P. Maier, S. Fruehauf, F. Wenz)

DNA-Microarray-Technologie . . . . . . 1Auswertung der Expressionsdaten . . . . 4

Unüberwachtes Lernverfahren – unsupervised learning . . . . . . . . . 5Überwachtes Lernverfahren – supervised learning . . . . . . . . . . . 5

Anwendung der Microarray-Technologie in der Tumordiagnostik. . . . . . . . . . 6Microarrays in der Diagnostik hämato-logischer Neoplasien . . . . . . . . . . . 8

Akute myeloische Leukämie (AML) . . 8Akute lymphatische Leukämie (ALL) . 9Chronische lymphatische Leukämie (CLL) . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10Multiples Myelom (MM). . . . . . . . 11Diffuses großzelliges B-Zelllymphom (DLBCL) . . . . . . . . . . . . . . . . 12Follikuläres Lymphom (FL) . . . . . . 12Mantelzelllymphom (MCL) . . . . . . 12

Microarrays in der Diagnostik des Mammakarzinoms . . . . . . . . . . . . 13

Klassifizierung des Mammakarzinoms . 13Genprofile für Therapieansprechen . . 17Pathogenese des erblich bedingten Mammakarzinoms . . . . . . . . . . . 17Analyse der molekularen Entwicklung des Mammakarzinoms . . . . . . . . . 17

Microarrays für den Einsatz in der Radiotherapie. . . . . . . . . . . . . . . 18

Applikationen für die Radiotherapie . . 18Expressionsstudien: Und was kommt danach? . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19Zusammenfassung und Ausblick . . . . . 20

III Allgemeine Tumordiagnostik: bildgebende Verfahren

III–3 Stellenwert der Computertomographie (CT) für die Tumordiagnostik(M. L. Bahner)

Einleitung. . . . . . . . . . . . . . . . . 1



Technische Grundlagen. . . . . . . . . . 1Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . 2

ZNS . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2Hals-Nasen-Ohren-Bereich. . . . . . . 3Thorax . . . . . . . . . . . . . . . . . 4Organe des Oberbauchs . . . . . . . . 6Verdauungstrakt . . . . . . . . . . . . 9Urogenitaltrakt und Retroperitoneum . 10Muskuloskeletales System . . . . . . . 13

Neue Techniken . . . . . . . . . . . . . 15Spiral-CT. . . . . . . . . . . . . . . . 15CT-Angiographie (CTA) . . . . . . . . 15CT-Arterio-Portographie (CTAP) . . . 15CT-gesteuerte Interventionen. . . . . . 15

III–4 Sonographische Diagnostik in der Onkologie(S. Delorme)

Einführung . . . . . . . . . . . . . . . . 1Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . 1

Leber . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1Gallenwege . . . . . . . . . . . . . . . 2Gallenblase . . . . . . . . . . . . . . . 3Pankreas . . . . . . . . . . . . . . . . 3Nieren . . . . . . . . . . . . . . . . . 4Nebennieren . . . . . . . . . . . . . . 5Ovar . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5Hoden . . . . . . . . . . . . . . . . . 6Prostata. . . . . . . . . . . . . . . . . 6Schilddrüse . . . . . . . . . . . . . . . 6Halslymphknoten . . . . . . . . . . . 7Mamma . . . . . . . . . . . . . . . . 8

Neuere Entwicklungen . . . . . . . . . . 8Dopplersonographie . . . . . . . . . . 8Computergestützte Gewebecharakteri-sierung . . . . . . . . . . . . . . . . . 9Intraoperative Sonographie. . . . . . . 10Endoskopische Sonographie . . . . . . 10Therapie mit Ultraschall . . . . . . . . 10

III–5 Positronenemissionstomographie (PET) in der onkologischen Diagnostik und Therapieplanung(L. G. Strauss, A. Dimitrakopoulou-Strauss)

Einleitung. . . . . . . . . . . . . . . . . 1Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . 2

Tumorstoffwechsel: allgemeine Aspekte 2Therapiemanagement . . . . . . . . . . . 6

Stoffwechseluntersuchungen . . . . . . 6Anreicherung therapeutisch eingesetzter Medikamente. . . . . . . . . . . . . . 9

Schlussbemerkungen . . . . . . . . . . . 15

III–6 Magnetresonanztomographie in der Onkologie(M. Essig, M. V. Knopp)

Einführung . . . . . . . . . . . . . . . . 1MR-Systeme . . . . . . . . . . . . . . . 1MR-Kontrastmittel . . . . . . . . . . . . 4Neurokranium . . . . . . . . . . . . . . 5

Untersuchungstechnik . . . . . . . . . 5MR-Pathologie . . . . . . . . . . . . . 6Funktionelle Untersuchungsmethoden . 8Diagnostische Wertigkeit . . . . . . . . 8

Rückenmark und Spinalkanal . . . . . . 9Untersuchungstechnik . . . . . . . . . 9MR-Pathologie . . . . . . . . . . . . . 9Diagnostische Wertigkeit . . . . . . . . 10

Muskuloskeletales System . . . . . . . . 10Untersuchungstechnik . . . . . . . . . 11MR-Pathologie . . . . . . . . . . . . . 11Diagnostische Wertigkeit . . . . . . . . 12

Brustdrüse . . . . . . . . . . . . . . . . 12Untersuchungstechnik . . . . . . . . . 12MR-Pathologie . . . . . . . . . . . . . 12Diagnostische Wertigkeit . . . . . . . . 15

Thorax . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15Untersuchungstechnik . . . . . . . . . 15MR-Pathologie . . . . . . . . . . . . . 15Diagnostische Wertigkeit . . . . . . . . 17

Abdomen-Leber . . . . . . . . . . . . . 17Untersuchungstechnik . . . . . . . . . 17MR-Pathologie . . . . . . . . . . . . . 18Diagnostische Wertigkeit . . . . . . . . 20

Niere, Nebenniere und Retroperi- toneum . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20

Untersuchungstechnik . . . . . . . . . 20MR-Pathologie . . . . . . . . . . . . . 20Diagnostische Wertigkeit . . . . . . . . 22

Prostata, Harnblase und Hoden . . . . . 22Untersuchungstechnik . . . . . . . . . 22MR-Pathologie . . . . . . . . . . . . . 23Diagnostische Wertigkeit . . . . . . . . 23

Gynäkologische Beckentumoren . . . . . 24Untersuchungstechnik . . . . . . . . . 24MR-Pathologie . . . . . . . . . . . . . 24Diagnostische Wertigkeit . . . . . . . . 26

Perspektiven in der Onkologie . . . . . . 26

III–7 Magnetresonanzspektroskopie bei Tumorerkrankungen(P. Bachert, W. Semmler, H.-P. Schlemmer)

Einleitung. . . . . . . . . . . . . . . . . 1Magnetische Resonanz . . . . . . . . . . 1

MR-Spektroskopie . . . . . . . . . . . 2MR-Spektroskopie am Tomographen . 3



Anwendung der MRS in der Diagnostik und Therapieverlaufskontrolle von Tumorerkrankungen . . . . . . . . . . . 4

Diagnostischer Stellenwert der mit der MRS detektierbaren Metaboliten . . . 4In MRS-Studien untersuchte Tumor-entitäten . . . . . . . . . . . . . . . . 12Individuelle Dispositionskinetik von 5-Fluoruracil . . . . . . . . . . . . . . 15

Phospholipidstoffwechsel und proliferative Tumoraktivität . . . . . . . 18Aktuelle Bedeutung der MR-Spektro- skopie für die klinische Praxis . . . . . . 19Diskussion und abschließende Betrachtungen . . . . . . . . . . . . . . 25Kritische Erwägungen zur Methode der klinischen MR-Spektroskopie . . . . 25Befundbeurteilung und Befund- präsentation . . . . . . . . . . . . . . . 26Möglichkeiten der klinischen MRS als Teil der radiologisch-onkologischen Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . 26Verzeichnis von Abkürzungen und Begriffen . . . . . . . . . . . . . . . . . 27Medizin und Biochemie. . . . . . . . . . 27Physik und Technik . . . . . . . . . . . . 27

IV Allgemeine Tumortherapie – Grundlagen und Entwicklungen

IV–1 Grundlagen der Chemotherapie und der Hormontherapie maligner Tumoren(W. J. Zeller)

Entwicklung der Krebschemotherapie . . 1Chemotherapie und Apoptose . . . . . . 3Wachstumskinetik von Tumoren . . . . . 7

Wachstumsfaktoren und Gompertz- Kinetik . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

Übertragung wachstumskinetischer Erkenntnisse aus Tumormodellen im Tierexperiment auf die Chemotherapie humaner Tumoren – „Log-cell kill“- Hypothese . . . . . . . . . . . . . . . . 9Resistenz – Apoptoseregulation und Resistenz – Goldie-Coldmann-Hypo- these – Norton-Simon-Hypothese . . . . 10Resistenz und Apoptoseregulation, Transkriptionsfaktor NF-kB (nuclear factor-kb . . . . . . . . . . . . . . . . . 11Goldie-Coldmann-Hypothese . . . . . . 12Norton-Simon-Hypothese . . . . . . . . 13

Kombinationschemotherapie – adjuvante Chemotherapie – Dosisintensität . . . . . 13Adjuvante Chemotherapie . . . . . . . . 14Dosisintensität . . . . . . . . . . . . . . 15Grundlagen der Hormontherapie maligner Tumoren . . . . . . . . . . . . 16

IV–2 Durchführung von klinischen Prüfungen(K. Mross, B. Häring und H. H. Fiebig)

Einleitung. . . . . . . . . . . . . . . . . 1Begriffsbestimmungen, Definitionen, Erläuterungen. . . . . . . . . . . . . . . 2

Klinische Prüfung . . . . . . . . . . . 2Sponsor. . . . . . . . . . . . . . . . . 2Prüfer, Hauptprüfer, Leiter der klinischen Prüfung . . . . . . . . . . . 2Nebenwirkungen (NW), schwer-wiegende NW, unerwartete NW . . . . 2Nicht-interventionelle Prüfung . . . . . 2Prüfplan . . . . . . . . . . . . . . . . 2Betroffene Person. . . . . . . . . . . . 3Einwilligung nach Aufklärung . . . . . 3Unerwünschtes Ereignis . . . . . . . . 3Prüferinformation . . . . . . . . . . . 3Vermutete schwerwiegende unerwartete Nebenwirkung (Suspected Unexpected Serious Advence Reaction – SUSAR) . . 3EudraCT-Datenbank . . . . . . . . . . 3EudraCT-Nummer . . . . . . . . . . . 3Eudravigilanz-Datenbank . . . . . . . 3Pharmakovigilanz . . . . . . . . . . . 4Inspektion . . . . . . . . . . . . . . . 4Pseudonymisierung . . . . . . . . . . . 4

Die Phasen I bis IV der klinischen Prüfung . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

Phase I . . . . . . . . . . . . . . . . . 4Phase II . . . . . . . . . . . . . . . . . 5Phase III . . . . . . . . . . . . . . . . 6Phase IV . . . . . . . . . . . . . . . . 6

Therapieversuch . . . . . . . . . . . . . 6Anwendungsbeobachtung . . . . . . . . 6Gesetzliche Grundlagen . . . . . . . . . 7Voraussetzungen für die Durchführung von klinischen Prüfungen. . . . . . . . . 8Genehmigung durch die Bundesober- behörde und Bewertung durch die Ethik-kommission . . . . . . . . . . . . . . . . 9Prüfplan . . . . . . . . . . . . . . . . . 10Aufklärung und Einwilligung im Rahmen klinischer Prüfungen . . . . . . 10Probandenversicherung . . . . . . . . . . 11Klinische Prüfung bei Minderjährigen . . 12Pharmakovigilanz . . . . . . . . . . . . 12



Qualitätssicherung in klinischen Prüfungen. . . . . . . . . . . . . . . . . 13E-trials . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14Clinical Research Organization (CRO). . 14Straftaten in Bezug auf klinische Prüfungen. . . . . . . . . . . . . . . . . 14

IV–3 Zytostatika (klinisch etablierte Verbindungen)

IV–3.1 Stickstoff-Lost-Derivate(W. J. Zeller)

Einführung und Historisches . . . . . . . 1Wirkungsmechanismus von Stickstoff- Lost-Derivaten . . . . . . . . . . . . . . 2Resistenz gegenüber Stickstoff-Lost- Derivaten . . . . . . . . . . . . . . . . . 4Cyclophosphamid. . . . . . . . . . . . . 4

Einführung . . . . . . . . . . . . . . . 4Anwendungsgebiete . . . . . . . . . . 4Aktivierung von Cyclophosphamid. . . 5Zytotoxischer Wirkungsmechanismus . 7Pharmakokinetik . . . . . . . . . . . . 7Toxizität . . . . . . . . . . . . . . . . 8

Ifosfamid . . . . . . . . . . . . . . . . . 9Einführung . . . . . . . . . . . . . . . 9Anwendungsgebiete . . . . . . . . . . 9Aktivierung. . . . . . . . . . . . . . . 10Wirkungsmechanismus. . . . . . . . . 11Pharmakokinetik . . . . . . . . . . . . 11Toxizität . . . . . . . . . . . . . . . . 11

Trofosfamid. . . . . . . . . . . . . . . . 12Einführung . . . . . . . . . . . . . . . 12Anwendungsgebiete . . . . . . . . . . 12Aktivierung und Wirkungs- mechanismus . . . . . . . . . . . . . . 12Pharmakokinetik . . . . . . . . . . . . 13Toxizität . . . . . . . . . . . . . . . . 14Interaktionen . . . . . . . . . . . . . . 14

Mafosfamid. . . . . . . . . . . . . . . . 14Charakterisierung . . . . . . . . . . . 14Einsatzmöglichkeiten für Mafosfamid . 16Pharmakokinetik . . . . . . . . . . . . 16

Mesna . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16Einführung . . . . . . . . . . . . . . . 16Anwendungsgebiet . . . . . . . . . . . 16Wirkungsmechanismus. . . . . . . . . 16Pharmakokinetik . . . . . . . . . . . . 17

Chlorambucil . . . . . . . . . . . . . . . 19Anwendungsgebiete . . . . . . . . . . 19Wirkungsmechanismus. . . . . . . . . 19Resistenz gegenüber Chlorambucil . . . 19Pharmakokinetik . . . . . . . . . . . . 20

Toxizität . . . . . . . . . . . . . . . . 21Melphalan . . . . . . . . . . . . . . . . 21

Einführung . . . . . . . . . . . . . . . 21Anwendungsgebiete . . . . . . . . . . 21Wirkungsmechanismus. . . . . . . . . 22Resistenz gegenüber Melphalan . . . . 23Pharmakokinetik . . . . . . . . . . . . 23Toxizität . . . . . . . . . . . . . . . . 23

IV–3.2 Aziridine und Epoxide(W. J. Zeller)

Thiotepa . . . . . . . . . . . . . . . . . 1Einführung . . . . . . . . . . . . . . . 1Anwendungsgebiete . . . . . . . . . . 1Wirkungsmechanismus. . . . . . . . . 1Pharmakokinetik . . . . . . . . . . . . 3Toxizität . . . . . . . . . . . . . . . . 3

Treosulfan . . . . . . . . . . . . . . . . 4Einführung . . . . . . . . . . . . . . . 4Anwendungsgebiete . . . . . . . . . . 4Wirkungsmechanismus. . . . . . . . . 4Pharmakokinetik . . . . . . . . . . . . 5Toxizität . . . . . . . . . . . . . . . . 5

IV–3.3 Alkyl-Alkan-Sulfonate(W. J. Zeller)

Busulfan . . . . . . . . . . . . . . . . . 1Einführung . . . . . . . . . . . . . . . 1Anwendungsgebiete . . . . . . . . . . 1Wirkungsmechanismus. . . . . . . . . 1Resistenz gegenüber Busulfan . . . . . 2Pharmakokinetik . . . . . . . . . . . . 2Toxizität . . . . . . . . . . . . . . . . 3

IV–3.4 Nitrosoharnstoffe(W. J. Zeller)

Einführung . . . . . . . . . . . . . . . . 1Allgemeiner Wirkungsmechanismus der Nitrosoharnstoffe. . . . . . . . . . . . . 2Allgemeiner Metabolismus der Nitrosoharnstoffe. . . . . . . . . . . . . 3Resistenz gegenüber Nitrosoharnstoffen . 3Carmustin . . . . . . . . . . . . . . . . 4

Anwendungsgebiete . . . . . . . . . . 4Wirkungsmechanismus. . . . . . . . . 4Pharmakokinetik . . . . . . . . . . . . 5Toxizität . . . . . . . . . . . . . . . . 5

Lomustin . . . . . . . . . . . . . . . . . 6Anwendungsgebiete . . . . . . . . . . 6Wirkungsmechanismus. . . . . . . . . 6Pharmakokinetik . . . . . . . . . . . . 6Toxizität . . . . . . . . . . . . . . . . 7



Semustin . . . . . . . . . . . . . . . . . 7Anwendungsgebiete . . . . . . . . . . 7Wirkungsmechanismus. . . . . . . . . 7Pharmakokinetik . . . . . . . . . . . . 7Toxizität . . . . . . . . . . . . . . . . 8

Nimustin . . . . . . . . . . . . . . . . . 9Einführung . . . . . . . . . . . . . . . 9Anwendungsgebiete . . . . . . . . . . 9Wirkungsmechanismus. . . . . . . . . 9Pharmakokinetik . . . . . . . . . . . . 9Toxizität . . . . . . . . . . . . . . . . 9

Streptozocin . . . . . . . . . . . . . . . 11Einführung . . . . . . . . . . . . . . . 11Anwendungsgebiete . . . . . . . . . . 11Wirkungsmechanismus. . . . . . . . . 11Pharmakokinetik . . . . . . . . . . . . 11Toxizität . . . . . . . . . . . . . . . . 12Interaktionen . . . . . . . . . . . . . . 12

IV–3.5 Monofunktionelle und nichtklassische Alkylantien(W. J. Zeller)

Procarbazin . . . . . . . . . . . . . . . . 1Einführung . . . . . . . . . . . . . . . 1Anwendungsgebiete . . . . . . . . . . 1Wirkungsmechanismus. . . . . . . . . 1Aktivierung. . . . . . . . . . . . . . . 1Pharmakokinetik . . . . . . . . . . . . 3Toxizität . . . . . . . . . . . . . . . . 3

Dacarbazin . . . . . . . . . . . . . . . . 4Einführung . . . . . . . . . . . . . . . 4Anwendungsgebiete . . . . . . . . . . 4Wirkungsmechanismus. . . . . . . . . 5Pharmakokinetik . . . . . . . . . . . . 5Toxizität . . . . . . . . . . . . . . . . 5

Hexamethylmelamin . . . . . . . . . . . 6Einführung . . . . . . . . . . . . . . . 6Anwendungsgebiete . . . . . . . . . . 6Wirkungsmechanismus. . . . . . . . . 7Resistenz gegenüber Hexamethyl- melamin . . . . . . . . . . . . . . . . 7Pharmakokinetik . . . . . . . . . . . . 7Toxizität . . . . . . . . . . . . . . . . 8

IV–3.6 Platin-Analoga(W. J. Zeller)

Cisplatin . . . . . . . . . . . . . . . . . 1Historisches . . . . . . . . . . . . . . 1Anwendungsgebiete . . . . . . . . . . 1Chemie, Reaktionen, Metabolismus . . 2Wirkungsmechanismus. . . . . . . . . 2Resistenz gegenüber Cisplatin . . . . . 3Pharmakokinetik . . . . . . . . . . . . 4

Voraussetzungen für eine Therapie . . . 4Toxizität . . . . . . . . . . . . . . . . 4

Carboplatin. . . . . . . . . . . . . . . . 5Anwendungsgebiete . . . . . . . . . . 5Wirkungsmechanismus. . . . . . . . . 5Resistenz . . . . . . . . . . . . . . . . 6Pharmakokinetik . . . . . . . . . . . . 6Toxizität . . . . . . . . . . . . . . . . 7

IV–3.7 Folsäureantagonisten(W. J. Zeller)

Methotrexat . . . . . . . . . . . . . . . 1Einführung . . . . . . . . . . . . . . . 1Anwendungsgebiete . . . . . . . . . . 1Wirkungsmechanismus von Methotrexat . . . . . . . . . . . . . . 1Resistenzmechanismen gegenüber MTX 4Pharmakokinetik . . . . . . . . . . . . 7Hochdosis-Methotrexat-Therapie mit Leucovorin-Rescue . . . . . . . . . . . 10Interaktion von MTX mit anderen Substanzen . . . . . . . . . . . . . . . 11Akkumulation von MTX in sog. Dritträumen . . . . . . . . . . . . . . 11Pharmakokinetik und Toxizität von MTX im ZNS . . . . . . . . . . . . . 11Toxizität . . . . . . . . . . . . . . . . 12

IV–3.8 Purin- und Purinnukleosid-Analoga(W. J. Zeller)

6-Mercaptopurin, 6-MP . . . . . . . . . 1Einführung . . . . . . . . . . . . . . . 1Anwendungsgebiete . . . . . . . . . . 1Wirkungsmechanismus. . . . . . . . . 1Resistenzmechanismen gegenüber 6-MP 5Pharmakokinetik . . . . . . . . . . . . 6Toxizität . . . . . . . . . . . . . . . . 7

6-Thioguanin . . . . . . . . . . . . . . . 7Einführung . . . . . . . . . . . . . . . 7Anwendungsgebiete . . . . . . . . . . 7Wirkungsmechanismus. . . . . . . . . 8Resistenzmechanismen gegenüber 6-TG 8Pharmakokinetik . . . . . . . . . . . . 8Toxizität . . . . . . . . . . . . . . . . 9

Pentostatin . . . . . . . . . . . . . . . . 11Einführung . . . . . . . . . . . . . . . 11Anwendungsgebiete . . . . . . . . . . 11Wirkungsmechanismus. . . . . . . . . 11Pharmakokinetik . . . . . . . . . . . . 12Toxizität . . . . . . . . . . . . . . . . 12



IV–3.9 Pyrimidin- und Pyrimidinnukleosid-Analoga(W. J. Zeller)

5-Fluorouracil . . . . . . . . . . . . . . 1Einführung . . . . . . . . . . . . . . . 1Anwendungsgebiete . . . . . . . . . . 2Wirkungsmechanismus. . . . . . . . . 2Resistenz gegenüber 5-FU und seinen Nukleosiden . . . . . . . . . . . . . . 4Weitere Faktoren, die die Aktivierung von 5-FU beeinflussen . . . . . . . . . 5Pharmakokinetik . . . . . . . . . . . . 5Interaktion von 5-FU mit anderen Substanzen . . . . . . . . . . . . . . . 7Toxizität . . . . . . . . . . . . . . . . 9

Cytosin-arabinosid . . . . . . . . . . . . 10Einführung . . . . . . . . . . . . . . . 10Anwendungsgebiete . . . . . . . . . . 10Wirkungsmechanismus. . . . . . . . . 11Resistenz gegenüber Ara-C . . . . . . . 12Pharmakokinetik . . . . . . . . . . . . 12Interaktionen . . . . . . . . . . . . . . 13Toxizität . . . . . . . . . . . . . . . . 13

IV–3.10 Anthrazykline(W. J. Zeller)

Doxorubicin . . . . . . . . . . . . . . . 1Daunorubicin . . . . . . . . . . . . . . . 1

Einführung . . . . . . . . . . . . . . . 1Anwendungsgebiete . . . . . . . . . . 2Wirkungsmechanismus. . . . . . . . . 2Resistenz gegenüber Anthrazyklinen . . 8Pharmakokinetik . . . . . . . . . . . . 9Toxizität . . . . . . . . . . . . . . . . 10

Epirubicin . . . . . . . . . . . . . . . . 13Einführung . . . . . . . . . . . . . . . 13Anwendungsgebiete . . . . . . . . . . 13Wirkungsmechanismus. . . . . . . . . 14Pharmakokinetik . . . . . . . . . . . . 14Toxizität . . . . . . . . . . . . . . . . 15

Idarubicin. . . . . . . . . . . . . . . . . 16Einführung . . . . . . . . . . . . . . . 16Anwendungsgebiete . . . . . . . . . . 16Wirkungsmechanismus. . . . . . . . . 16Pharmakokinetik . . . . . . . . . . . . 17Toxizität . . . . . . . . . . . . . . . . 18

IV–3.11 Weitere Interkalantien(W. J. Zeller)

Mitoxantron . . . . . . . . . . . . . . . 1Einführung . . . . . . . . . . . . . . . 1Anwendungsgebiete . . . . . . . . . . 1Wirkungsmechanismus. . . . . . . . . 2

Resistenz gegenüber Mitoxantron . . . 2Pharmakokinetik . . . . . . . . . . . . 2Toxizität . . . . . . . . . . . . . . . . 2

Amsacrin . . . . . . . . . . . . . . . . . 3Einführung . . . . . . . . . . . . . . . 3Anwendungsgebiete . . . . . . . . . . 3Wirkungsmechanismus. . . . . . . . . 3Resistenz . . . . . . . . . . . . . . . . 4Pharmakokinetik . . . . . . . . . . . . 4Toxizität . . . . . . . . . . . . . . . . 5

IV–3.12 Bleomycin(W. J. Zeller)

Bleomycin. . . . . . . . . . . . . . . . . 1Einführung . . . . . . . . . . . . . . . 1Anwendungsgebiete . . . . . . . . . . 1Wirkungsmechanismus. . . . . . . . . 2Metabolische Inaktivierung, Resistenz 4Pharmakokinetik . . . . . . . . . . . . 5Toxizität . . . . . . . . . . . . . . . . 5

IV–3.13 Weitere Antibiotika(W. J. Zeller)

Mitomycin C . . . . . . . . . . . . . . . 1Einführung . . . . . . . . . . . . . . . 1Anwendungsgebiete . . . . . . . . . . 1Wirkungsmechanismus. . . . . . . . . 1Resistenz gegenüber Mitomycin C . . . 3Pharmakokinetik . . . . . . . . . . . . 3Toxizität . . . . . . . . . . . . . . . . 4

Actinomycin D . . . . . . . . . . . . . . 4Einführung . . . . . . . . . . . . . . . 4Anwendungsgebiete . . . . . . . . . . 4Wirkungsmechanismus. . . . . . . . . 5Resistenz gegenüber Act-D . . . . . . . 5Pharmakokinetik . . . . . . . . . . . . 5Toxizität . . . . . . . . . . . . . . . . 6

Mithramycin . . . . . . . . . . . . . . . 6Einführung und Anwendungsgebiete. . 6Wirkungsmechanismus, Resistenz . . . 7Pharmakokinetik . . . . . . . . . . . . 7Toxizität . . . . . . . . . . . . . . . . 7

IV–3.14 Vinca-Alkaloide(W. J. Zeller)

Vincristin . . . . . . . . . . . . . . . . . 1Vinblastin. . . . . . . . . . . . . . . . . 1Vindesin . . . . . . . . . . . . . . . . . 1

Einführung . . . . . . . . . . . . . . . 1Anwendungsgebiete . . . . . . . . . . 1Struktur . . . . . . . . . . . . . . . . 2Wirkungsmechanismus. . . . . . . . . 2



Resistenz . . . . . . . . . . . . . . . . 3Pharmakokinetik . . . . . . . . . . . . 4Toxizität . . . . . . . . . . . . . . . . 4

IV–3.15 Taxane(W. J. Zeller)

Taxol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1Einführung . . . . . . . . . . . . . . . 1Anwendungsgebiete . . . . . . . . . . 1Wirkungsmechanismus. . . . . . . . . 2Resistenz . . . . . . . . . . . . . . . . 4Pharmakokinetik . . . . . . . . . . . . 4Toxizität . . . . . . . . . . . . . . . . 4

Taxotere . . . . . . . . . . . . . . . . . 5Einführung . . . . . . . . . . . . . . . 5Anwendungsgebiete . . . . . . . . . . 5Wirkungsmechanismus. . . . . . . . . 5Pharmakokinetik . . . . . . . . . . . . 6Toxizität . . . . . . . . . . . . . . . . 6

IV–3.16 Epipodophyllotoxine(W. J. Zeller)

Etoposid . . . . . . . . . . . . . . . . . 1Teniposid . . . . . . . . . . . . . . . . . 1

Einführung . . . . . . . . . . . . . . . 1Anwendungsgebiete . . . . . . . . . . 2Wirkungsmechanismus. . . . . . . . . 2Resistenz gegenüber Etoposid und Teniposid . . . . . . . . . . . . . . . . 5Pharmakokinetik . . . . . . . . . . . . 5Interaktion . . . . . . . . . . . . . . . 6Toxizität . . . . . . . . . . . . . . . . 6

IV–3.17 L-Asparaginase(W. J. Zeller)

Einführung . . . . . . . . . . . . . . . . 1Anwendungsgebiete. . . . . . . . . . . . 1Wirkungsmechanismus und Resistenz . . 1Pharmakokinetik . . . . . . . . . . . . . 2Toxizität . . . . . . . . . . . . . . . . . 2Interaktion von L-Asparaginase mit Methotrexat . . . . . . . . . . . . . . . 3

IV–3.18 Hydroxyharnstoff(W. J. Zeller)

Einführung . . . . . . . . . . . . . . . . 1Anwendungsgebiete. . . . . . . . . . . . 1Wirkungsmechanismus . . . . . . . . . . 1Resistenz . . . . . . . . . . . . . . . . . 2Pharmakokinetik . . . . . . . . . . . . . 3Toxizität . . . . . . . . . . . . . . . . . 3

IV–3.19 Mitotan(W. J. Zeller)

Einführung . . . . . . . . . . . . . . . . 1Wirkungsmechanismus . . . . . . . . . . 1Pharmakokinetik . . . . . . . . . . . . . 1Toxizität . . . . . . . . . . . . . . . . . 2

IV–4 Tyrosinkinase-gerichtete Therapien in der Onkologie(A. Radujkovic und J. Topaly)

Tyrosinkinasen und ihre Rolle bei der Patho genese von malignen Erkrankungen 1Tyrosinkinaseinhibitoren . . . . . . . . . 3Tyrosinkinaseinhibitoren in der Behandlung des Lungenkarzinoms . . . . 4Tyrosinkinaseinhibitoren in der CML-Therapie . . . . . . . . . . . . . . 7

IV–4.1 Angiogenese-Inhibitoren(C. Unger)

Das VEGF/VEGF-Rezeptor-System . . . 1Antiangiogene Therapeutika in der Onkologie . . . . . . . . . . . . . . . . 1

Monoklonale Antikörper. . . . . . . . 3Kleinmolekulare Tyrosinkinasehemmer 5

IV–4.2 Aktuelle Entwicklungen in der molekular-zielgerichteten Therapie solider Tumoren(S. Fröhling)

Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . 1Prinzipien der onkogenen Signaltransduk-tion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1Neue Ergebnisse zum Einsatz von Kinase-inhibitoren bei Tumorentitäten mit etab-lierten therapeutischen Zielstrukturen . . 2Identifizierung neuer therapeutischer Ziel-strukturen . . . . . . . . . . . . . . . . 4Erworbene Resistenz gegenüber moleku-lar-zielgerichteten Therapien . . . . . . . 5Strategien zur Überwindung von sekun-därer Resistenz gegenüber molekular-zielgerichteten Therapien . . . . . . . . . 6Neue Entwicklungen bei der Therapie von KRAS-mutierten Tumoren . . . . . . . . 6Tumorentitäten ohne wirkungsvolle mole-kular-zielgerichtete Therapie . . . . . . . 7Zusammenfassung und Ausblick . . . . . 7



Band 2

IV–5 Hormonale Therapie maligner Tumoren(J. Hoffmann, A. Sommer, B. Haendler und M. R. Schneider)

Grundlagen und Prinzip der hormonalen Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . 1

Einleitung und Definitionen . . . . . . 1Angriffspunkte der Hormontherapie – Hormonaler Regelkreis . . . . . . . . . . 1

Hormondeprivation – Entfernung der Hormon-produzierenden Organe. . . . 2Hormondeprivation – Gonadotrope Achse Hypothalamus – Hypophyse – Ovarien. . . . . . . . . . . . . . . . . 3Hormondeprivation – Hemmung der Estrogen-Biosynthese. . . . . . . . . . 3Hormondeprivation – Gonadotrope Achse: Hypothalamus – Hypophyse – Testis . . . . . . . . . . . . . . . . . 5Hormondeprivation – Hemmung der Androgen-Biosynthese . . . . . . . . . 5Hormonantagonisten – Hemmung der Steroidhormonrezeptoren . . . . . . . 6Hormoninterferenz – Estrogene . . . . 7Hormoninterferenz – Gestagene . . . . 7

Steroidhormonrezeptoren. . . . . . . . . 7Die Estrogenrezeptoren ERα und ERβ. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9Der Progesteronrezeptor . . . . . . . . 10Der Androgenrezeptor . . . . . . . . . 11Koregulatoren – Koaktivatoren. . . . . 11Koregulatoren – Korepressoren. . . . . 14Ligandenunabhängige Aktivierung der Steroidhormonrezeptoren . . . . . . . 14Steroidhormon-„Response“-Element-unabhängige Bindung von Steroidhor-monrezeptoren an DNA . . . . . . . . 15Nicht-genomische Wirkungen von Steroidhormonen . . . . . . . . . . . . 15

Hormon-sensitive Tumoren – Inzidenz, Entstehung, Diagnose und Therapiestrategien . . . . . . . . . . . . 15

Prostatakarzinom . . . . . . . . . . . 15Mammakarzinom . . . . . . . . . . . 17Karzinome des weiblichen Genitaltrakts . . . . . . . . . . . . . . 22Weitere Hormonrezeptor-positive Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . 23

Medikamente für die hormonale Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . 24

Hemmstoffe der Releasing-Hormone. . 24Hormonagonisten . . . . . . . . . . . 29

Hemmstoffe von Enzymen der Steroid-hormonbiosynthese. . . . . . . . . . . 31Antihormone . . . . . . . . . . . . . . 39Endokrinresistenz . . . . . . . . . . . 50

Ausblick und Zusammenfassung . . . . . 51Abkürzungen . . . . . . . . . . . . . . . 52

IV–8 Pharmakokinetische Grundbegriffe(R. E. Port)

Einleitung. . . . . . . . . . . . . . . . . 1Resorption, Bioverfügbarkeit . . . . . . . 2Verteilung, Bindung . . . . . . . . . . . 3Clearance, lineare Kinetik . . . . . . . . 4

Lineare Ein-Kompartiment-Kinetik . . 6Lineare Zwei-Kompartiment-Kinetik . 10

Mittlere Verweilzeit, „Modellfreie“ Auswertung. . . . . . . . . . . . . . . . 13Nichtlineare Kinetik . . . . . . . . . . . 13Zusammenfassung, Schlussbemerkung . . 15

IV–8.1 Populations-Pharmakokinetik und individuelle Dosisanpassung(R. E. Port)

Einleitung. . . . . . . . . . . . . . . . . 1Populationsanalyse . . . . . . . . . . . . 2

Grundmodell . . . . . . . . . . . . . . 2Spärliche Daten. . . . . . . . . . . . . 6Verschiebungsparameter . . . . . . . . 6

Individuelle Dosisanpassung mit Popula-tionsanalysen und Bayes-Verfahren. . . . 7Beispiel für die Ermittlung eines indivi- duellen pharmakokinetischen Parameters mittels Populationsanalyse und Bayes-Verfahren . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

IV–9 Chronopharmakologie von Zytostatika(M. Hallek)

Chronobiologie . . . . . . . . . . . . . . 1Circadiane Rhythmen von für die Häma-to-Onkologie relevanten Variablen . . . . 2

Physiologische zeitliche Schwankungen der Lympho- und Hämatopoese . . . . 2Pathologische zeitliche Schwankungen bei Krebspatienten . . . . . . . . . . . 2

Tierexperimentelle Daten zur Chrono- toxizität von Zytostatika . . . . . . . . . 3

Anthrazykline und Anthrazendione . . 3Platinverbindungen . . . . . . . . . . . 4Fluoropyrimidine. . . . . . . . . . . . 4Weitere Substanzen. . . . . . . . . . . 5

Klinische Studien zur Chrono- pharmakologie von Zytostatika . . . . . 5



Kombinations-Chronotherapie mit THP und Cisplatin beim Ovarialkarzinom . 5Circadiane Monotherapie mit Fluoro-desoxyuridin beim Nierenzellkarzinom 5Chronotherapie des Kolonkarzinoms mit 5-Fluorouracil allein oder mit 5-FU-Kombinationen (5-FU/Folinsäure/ Oxaliplatin) . . . . . . . . . . . . . . 5

Technische Voraussetzungen . . . . . . . 8Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . 8

IV–10 Resistenz/Resistenzüberwindung

IV–10.2 Multidrug-Resistenz: Klinische Bedeutung und therapeutische Ansätze(S. Hegewisch-Becker, D. Hossfeld)

Einleitung. . . . . . . . . . . . . . . . . 1Nachweismethoden der MDR1-Gen-expression . . . . . . . . . . . . . . . . 3Klinische Bedeutung des klassischen MDR-Phänotyps . . . . . . . . . . . . . 4

Hämatologische Systemerkrankungen . 4Solide Tumoren. . . . . . . . . . . . . 6

Ist eine Überwindung des MDR-Phäno-typs möglich? . . . . . . . . . . . . . . . 9Chemoprotektion durch das MDR1-Gen als neuer Therapieansatz?. . . . . . . . . 10

IV–10.3 Resistenz gegenüber Alkylantien: methylie-rende und chlorethylierende Zytostatika(B. Kaina)

Mechanismen der Zytotoxizität von Alkylantien . . . . . . . . . . . . . . . . 1Zytotoxizität methylierender Zytostatika 2O6-Methylguanin (O6MeG) ist eine zytotoxische Läsion. . . . . . . . . . . . 2Rolle der Mismatch-Reparatur . . . . . . 3O6MeG ist eine Apoptose-induzierende Läsion . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4Zytotoxizität von chlorethylierenden Zytostatika . . . . . . . . . . . . . . . . 5Resistenz gegenüber methylierenden und chlorethylierenden Zytostatika . . . . . . 6Primäre versus erworbene Resistenz . . . 7MGMT in Tumoren . . . . . . . . . . . 7Schlussfolgerungen hinsichtlich therapeutischer Maßnahmen . . . . . . . 8Spielt Basenexzision (BER) eine Rolle als Resistenzmechanismus? . . . . . . . . 8Weitere Faktoren der Alkylantien- resistenz. . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

IV–10.5 Inhibitoren der O6-Alkylguanin-DNA Alkyltransferase (O6-AGT): Möglichkeiten für die Therapie von Tumoren(T. R. H. Büch, A. Skrotzki, A. Magull-Seltenreich und W.J. Zeller)

Einleitung. . . . . . . . . . . . . . . . . 1Abkürzungen . . . . . . . . . . . . . . . 3DNA-Quervernetzungen als Ursache für die Zytotoxizität der CENUs . . . . . 3O6-Alkylguanin-DNA-Alkyltransferase (O6-AGT): Vorkommen, Substratspezifi-tät, Wirkungsmechanismus . . . . . . . . 7O6-AGT als Schutzfaktor gegenüber kanzerogen wirkenden O6-Alkylguanin-Addukten – Erhöhtes Risiko von Zweit-neoplasien nach Kombinationstherapie mit O6-AGT-Inhibitoren und Alkylantien? 8Bestimmung der O6-AGT-Aktivität. . . . 9Beeinflussung der O6-AGT-Aktivität: Induktoren und Hemmstoffe . . . . . . . 9

Induktoren der O6-AGT-Aktivität . . . 10Hemmstoffe der O6-AGT. . . . . . . . 10

Steigerung der zytotoxischen Wirkung von Alkylantien durch Hemmung der O6-AGT in vitro . . . . . . . . . . . 11Steigerung der zytotoxischen Wirkung von Alkylantien durch Hemmung der O6-AGT in vivo. . . . . . . . . . . . 13Klinische Studien . . . . . . . . . . . . . 15

Methylierende Verbindungen als O6-AGT-Hemmstoffe. . . . . . . . . . 15Pseudosubstrate als O6-AGT-Hemm- stoffe . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

Bewertung und Ausblick . . . . . . . . . 20

IV–10.6 Inhibitoren der Poly-ADP-Ribose-Polyme-rasen: Wirkungsweise und mögliche Indika-tionen für die Therapie von Tumoren(A. Mangerich und A. Bürkle)

Rolle der Poly-ADP-Ribose-Polymerasen in der Karzinogenese . . . . . . . . . . . 1Pharmakologie der PARP-Inhibitoren . . 3PARP-Inhibitoren als monotherapeutische Agenzien in der Onkologie . . . . . . . . 5PARP-Inhibitoren in der Kombinations-therapie von Tumoren . . . . . . . . . . 8

Kombinationstherapie mit alkylierenden Agenzien . . . . . . . . . . . . . . . . 8Kombinationstherapie mit Platinverbin-dungen . . . . . . . . . . . . . . . . . 9Kombinationstherapie mit Topoisome-rase-Inhibitoren . . . . . . . . . . . . 10Kombinationstherapie mit Bestrahlung 10

Schlussfolgerungen . . . . . . . . . . . . 11



IV–10.7 Strahlenempfindlichkeit von Tumorzellen(E. Dikomey, K. Borgmann, M. Kriegs, W. Mansour, C. Petersen, T. Rieckmann)

Einleitung. . . . . . . . . . . . . . . . . 1DNA-Reparatur . . . . . . . . . . . . . 1

Erzeugung von DNA-Schäden durch ionisierende Bestrahlung . . . . . . . . 1Initiale Schadenserkennung und Verar-beitung . . . . . . . . . . . . . . . . . 1Kinetik der Doppelstrangbruchrepara-tur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2Mechanismen der Doppelstrangbruch-reparatur . . . . . . . . . . . . . . . . 3Hierarchie der Doppelstrangbruchrepa-raturwege. . . . . . . . . . . . . . . . 4

Zellinaktivierung . . . . . . . . . . . . . 5Mitotischer Zelltod. . . . . . . . . . . 5Apoptose und Nekrose . . . . . . . . . 6Zellzyklusarrest und Differenzierung . 6Nachweis der Strahlenempfindlichkeit . 7

Variation der Strahlenempfindlichkeit . . 7Zellzyklus . . . . . . . . . . . . . . . 8Hypoxie . . . . . . . . . . . . . . . . 8Tumorstammzellen . . . . . . . . . . . 9Signaling . . . . . . . . . . . . . . . . 9Onkogene . . . . . . . . . . . . . . . 10Tumorentitäten . . . . . . . . . . . . . 10

Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . 11Fraktionierung . . . . . . . . . . . . . 11Strahlenart . . . . . . . . . . . . . . . 12Radiochemotherapie . . . . . . . . . . 12

Targeting . . . . . . . . . . . . . . . . . 12EGFR. . . . . . . . . . . . . . . . . . 13PARP-1 . . . . . . . . . . . . . . . . . 13CHK1 und CHK2 . . . . . . . . . . . 13

Prädiktive Tests . . . . . . . . . . . . . . 14SF2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14DNA-Reparaturfoci . . . . . . . . . . 14Immunhistochemie . . . . . . . . . . . 15p53 und Apoptose . . . . . . . . . . . 15Genexpression . . . . . . . . . . . . . 16

Ausblick . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

IV–11 Zytokine in der Tumortherapie(G. Maschmeyer)

Konzepte für den Einsatz von Zytokinen zur Tumortherapie . . . . . . . . . . . . 1Interferon-alpha . . . . . . . . . . . . . 1Interleukin-2 . . . . . . . . . . . . . . . 2Tumornekrosefaktor-alpha . . . . . . . . 3Hämatopoetische Wachstumsfaktoren . . 3

Granulozyten/Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF). . . . 3Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF). . . . . . . . . . . . . 5Erythropoetin . . . . . . . . . . . . . 6

Interleukin-6 . . . . . . . . . . . . . . . 7

IV–12 Neuentwicklungen in der Antikörpertherapie(M. Arndt, P. Diebolder und J. Krauss)

Historische Meilensteine auf dem Erfolgsweg rekombinanter Antikörper in die Immuntherapie . . . . . . . . . . . 1

Immuntherapie mit „Antiseren“ . . . . 1Hybridomtechnologie – Murine mono-klonale Antikörper . . . . . . . . . . . 2Chimäre monoklonale Antikörper . . . 3Humanisierung monoklonaler Antikörper . . . . . . . . . . . . . . . 4Humane Antikörper . . . . . . . . . . 4

Wirkmechanismen therapeutischer Antikörper . . . . . . . . . . . . . . . . 7

„Klassische“ Effektormechanismen . . 7Bioregulatorische Mechanismen . . . . 8Effektorzelltargeting – Bispezifische Antikörper . . . . . . . . . . . . . . . 9Erweiterte Effektor-Mechanismen . . . 11

Von der Biotechnologie zu modernen onkologischen Therapieansätzen mit rekombinanten Antikörpern . . . . . . . 16

Zur Therapie zugelassene murine Antikörper und Immunkonjugate . . . 16Zur Therapie zugelassene chimäre Antikörper . . . . . . . . . . . . . . . 18Zur Therapie zugelassene humanisierte Antikörper . . . . . . . . . . . . . . . 20Zur Therapie zugelassene humane Antikörper . . . . . . . . . . . . . . . 23

IV–13 Immuntherapie maligner Tumoren unter besonderer Berücksichtigung der aktiv- spezifischen Immuntherapie(V. Schirrmacher)

Entwicklung biotherapeutischer Verfahren in der Krebstherapie . . . . . . 1Neuere Erkenntnisse aus der immuno-logischen Grundlagenforschung . . . . . 2

Zelluläre Immunabwehr . . . . . . . . 2Kostimulatorische Signale zur T-Zell- Aktivierung. . . . . . . . . . . . . . . 3

Aktiv-spezifische Immuntherapie . . . . . 5Wirknachweis an metastasierenden Tiertumoren . . . . . . . . . . . . . . 5



Wirkungsmechanismus NDV Virus-modifizierter Tumorzellvakzine . . . . 8

Klinische ASI-Studien . . . . . . . . . . 10Malignes Melanom. . . . . . . . . . . 10Kolorektales Karzinom. . . . . . . . . 12


IV–14 Antikörper-gestützte Therapieverfahren bei Non-Hodgkin-Lymphomen der B-Zellreihe (B-NHL)(G. Moldenhauer)

Einleitung. . . . . . . . . . . . . . . . . 1Monoklonale Antikörper . . . . . . . . . 1Differenzierungsantigene der Lympho - zyten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2Antikörperwirkungen gegen Tumorzellen 3Unkonjugierte monoklonale Antikörper . 4Immuntoxine und Fusionsprotein-Toxine 6Radioaktiv markierte monoklonale Antikörper . . . . . . . . . . . . . . . . 9Bispezifische Antikörper . . . . . . . . . 11Zukünftige Entwicklungen . . . . . . . . 13

IV–15 Monoklonale Antikörper in der Therapie solider Tumoren(R. Gruber, R. Mauerer)

Einleitung. . . . . . . . . . . . . . . . . 1Immuntherapie maligner Tumoren . . . . 1Aufbau und biologische Aktivität von Antikörpern . . . . . . . . . . . . . . . 4Einsatz monoklonaler Antikörper in der Tumorimmunologie. . . . . . . . . . . . 7Besonderheiten der Immuntherapie solider Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . 8Monoklonale Antikörper und Antikörper-konstrukte . . . . . . . . . . . . . . . . . 9Klinische Studien zur Therapie mit mono-klonalen Antikörpern. . . . . . . . . . . 12

Trastuzumab (Herceptin). . . . . . . . 12Cetuximab (Erbitux) . . . . . . . . . . 13Panitumumab (Vextibix) . . . . . . . . 13Bevacizumab (Avastin) . . . . . . . . . 13

Wie sieht die Zukunft der Antikörper-therapie aus? . . . . . . . . . . . . . . . 14

IV–16 Interstitielle Chemotherapie von malignen Gliomen(B. Wowra)

Definition. . . . . . . . . . . . . . . . . 1Vorteile der interstitiellen Chemotherapie 1Probleme der interstitiellen Substanz-applikation . . . . . . . . . . . . . . . . 1

Wirkstoffträger (Carrier) . . . . . . . . . 1Antitumorsubstanzen für die interstitielle Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . 2Experimentelle Untersuchungen mit Liposomen . . . . . . . . . . . . . . . . 2

Wirkstoffretardierung der Liposomen . 3Präklinische Therapiestudien mit Metho-trexat- und Mitoxantron-Liposomen . . . 4Interstitielle Therapie mit Methotrexat-liposomen. . . . . . . . . . . . . . . . . 4Interstitielle Therapie mit Mitoxantron-liposomen. . . . . . . . . . . . . . . . . 4Hauptindikation: Maligne Gliome . . . . 5Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . 6

IV–17 Proteinkinase-C-Inhibitoren(H.H. Grunicke)

Einleitung. . . . . . . . . . . . . . . . . 1Biochemie. . . . . . . . . . . . . . . . . 1Rolle der PKC bei der Regulation der Tumorzellproliferation und der Apoptose 2PKC und Resistenz . . . . . . . . . . . . 4PKC-Isoformen als Zytostatika in klinischer bzw. präklinischer Prüfung . . 4

IV–20 Antisense-Nukleinsäuren in der Therapie maligner Tumoren(K.-H. Schlingensiepen, P. Jachimczak, B. Blass, S. Schmaus, C. Seitz, H. Heinrichs)

Einleitung. . . . . . . . . . . . . . . . . 1Therapeutische Möglichkeiten der Antisense-Technologie . . . . . . . . . . 1

Oligonukleotid-Therapeutika. . . . . . 1Antisense-Mechanismus . . . . . . . . 2Chemische Modifikationen von Antisense-Oligonukleotiden . . . . . . 2Sequenzauswahl . . . . . . . . . . . . 5Pharmakokinetik und Toxikologie von Phosphorothioaten . . . . . . . . . . . 5

Ziele der Antisense-Therapie . . . . . . . 5Supportive Tumortherapie . . . . . . . 6Direkte Tumortherapie . . . . . . . . . 6

Präklinische Forschung: Der Transfor-ming Growth Factor-Beta 2 Inhibitor Trabedersen (AP 12009) . . . . . . . . . 10Klinische Entwicklung und Ergebnisse klinischer Studien mit Trabedersen (AP 12009) . . . . . . . . . . . . . . . . 12Zusammenfassung/Ausblick . . . . . . . 13

IV–21 Somatischer Gentransfer in der Onkologie(Ch. Baum, W. Ostertag)

Einleitung. . . . . . . . . . . . . . . . . 1Vektoren – Grundlagen . . . . . . . . . . 1



cis und trans . . . . . . . . . . . . . . 2Transmissionsrisiko . . . . . . . . . . 3Genetische Sicherheit . . . . . . . . . . 3

Retrovirale Vektoren . . . . . . . . . . . 4Lebenszyklus und resultierende Merkmale . . . . . . . . . . . . . . . 6Onkologisch relevante Zielzellen des retroviralen Gentransfers. . . . . . . . 10Alternativen zum retroviralen Gentransfer. . . . . . . . . . . . . . . 13

Anwendungsmöglichkeiten des somatischen Gentransfers. . . . . . . . . 14

Genmarkierung. . . . . . . . . . . . . 14Resistenzgentransfer . . . . . . . . . . 15Suizidgentransfer . . . . . . . . . . . . 17Immunmodulation (Tumorvakzinierung) 19Adoptive Immuntherapie . . . . . . . . 20Tumorantagonistische Zelltherapie. . . 20Replizierende Viren. . . . . . . . . . . 21Onkogenantagonismus . . . . . . . . . 21Antiangiogenese . . . . . . . . . . . . 22Organoide . . . . . . . . . . . . . . . 22


IV–21.2 Parvoviren in der Krebs- und Gentherapie(C. Cziepluch, J. R. Schlehofer und M. R. Veldwijk)

I. Autonome Parvoviren in der Gentherapie von Krebserkrankungen. . . 1Infektion, Replikation und Vermehrung autonomer Parvoviren . . . . . . . . . . 2Welche Befunde sprechen für eine Anwendung autonomer Parvoviren in der Therapie von Krebserkrankungen . . . . 2

(Prä)-neoplastische Zellen als bevor-zugte Ziele der Parvovirus-induzierten Lyse: Ergebnisse aus der Zellkultur . . 2Parvoviren verhindern Tumor- wachstum in Tieren . . . . . . . . . . 3Fehlen natürlicher Infektionen des Men-schen mit Parvoviren H-1 und MVM. . 4

Ergebnisse aus frühen Therapieversuchen beim Menschen . . . . . . . . . . . . . . 5Rekombinante autonome Parvoviren . . . 5

„Capsid-replacement“-Vektoren . . . . 5Präklinische Studien mit rekombinanten autonomen Parvoviren . . . . . . . . . 6

Ausblick . . . . . . . . . . . . . . . . . 8II. Andeno-assoziierte Viren: Anti-Krebs-Eigenschaften und Sensibilisierung von Krebszellen gegenüber Therapeutika . . . 8

Tumorsuppressive Eigenschaften von AAV . . . . . . . . . . . . . . . . 8

Sensitivierung von Tumorzellen gegen- über Strahlen- und Chemotherapie . . . 9

III. rAAV-Vektoren in der Gentherapie von Tumoren: Grundlagen für den Einsatz vom AAV in der Gentherapie. . . 11

Einführung . . . . . . . . . . . . . . . 11Ausgewählte Grundlagen der AAV-Biologie . . . . . . . . . . . . . . 11Replikation und Lebenszyklus des AAV 12rAAV-Vektoren: Potential und Probleme 13Produktion von rAAV-Partikeln . . . . 14

Anwendung von rAAV-Vektoren in der Gentherapie. . . . . . . . . . . . . . . . 14Anwendung von rAAV-Vektoren in der Gentherapie von Tumoren (experimentelle Studien) . . . . . . . . . 16Klinische Studien mit rAAV-Vektoren . . 16

IV–21.3 Gentherapie: Insertionsmutagenese und Integrationsanalyse(F.A. Giordano, P. Maier, J.-U. Appelt, S. Fruehauf, W.J. Zeller und S. Laufs)

Einleitung. . . . . . . . . . . . . . . . . 1Methoden zur Detektion viraler Integrationsorte. . . . . . . . . . . . . . 2

Inverse PCR . . . . . . . . . . . . . . 3Arbiträre Primer . . . . . . . . . . . . 3LAM-PCR (Linear-amplification- mediated PCR) . . . . . . . . . . . . . 4LM-PCR (Ligation-mediated PCR) . . 4EFRAM-PCR (Exponential fragment marking PCR) . . . . . . . . . . . . . 5MDA (Multiple Displacement Amplification) . . . . . . . . . . . . . 6

Integrationsanalyse . . . . . . . . . . . . 6Integrationsmuster von Gentherapie-vektoren . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

Zufallsverteilungen . . . . . . . . . . . 11MLV (Maus-Leukämie-Virus) . . . . . 12HIV (Humanes Immundefizienz-Virus) 15

Integrationsdatenbanken . . . . . . . . . 16Glossar . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18

IV–22 Gentherapie von Tumoren – Klinischer Status praesens(N. Wentzensen und M. von Knebel Doeberitz)Einleitung. . . . . . . . . . . . . . . . . 1Allgemeine Grundlagen der Gentherapie 2

Transfer von Nukleinsäuren, transferierte Gene . . . . . . . . . . . 2Vektoren der Gentherapie . . . . . . . 3Studientypen, Verlaufs- und Erfolgskontrollen . . . . . . . . . . . . 6



Nicht-onkologische Gentherapiestudien 6Risiken und Nebenwirkungen der Gentherapie . . . . . . . . . . . . . . 7

Gentherapie von Tumoren . . . . . . . . 8Besondere Aspekte der Gentherapie von Tumoren . . . . . . . . . . . . . . 8Tumorzellen als Ziel der Gentherapie . 10Systemische Gentherapie . . . . . . . . 12


V Spezielle Diagnostik und Therapie

V–1 Hämatologische und lymphatische Erkrankungen

V–1.1 Akute lymphatische Leukämie (ALL) im Erwachsenenalter(N. Gökbuget, D. Hoelzer)Inzidenz. . . . . . . . . . . . . . . . . . 1Ätiologie und Epidemiologie . . . . . . . 1Pathogenese. . . . . . . . . . . . . . . . 1Klassifizierung . . . . . . . . . . . . . . 2

Morphologie . . . . . . . . . . . . . . 2Immunphänotypisierung . . . . . . . . 2Zytogenetik und Molekulargenetik . . 4Bestimmung der minimalen Rest-erkrankung . . . . . . . . . . . . . . . 4

Tumorstadien . . . . . . . . . . . . . . . 5Diagnostik und Möglichkeiten einer Früherkennung . . . . . . . . . . . . . . 5

Früherkennung . . . . . . . . . . . . . 5Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . 5

Allgemeine Therapiestrategie und Supportivtherapie. . . . . . . . . . . . . 7Systemische Chemotherapie . . . . . . . 7

Induktionstherapie . . . . . . . . . . . 7Konsolidierungstherapie . . . . . . . . 8Erhaltungstherapie . . . . . . . . . . . 8

Stammzelltransplantation . . . . . . . . 8Allogene SZT von Familienspendern . . 8Fremdspender-SZT . . . . . . . . . . . 9Autologe SZT . . . . . . . . . . . . . 9Neue Verfahren in der Stammzell-transplantation . . . . . . . . . . . . . 9Indikation für die Stammzell-transplantation . . . . . . . . . . . . . 9

ZNS-Befall und ZNS-Prophylaxe . . . . 10Strahlentherapie . . . . . . . . . . . . . 10

ZNS-Bestrahlung. . . . . . . . . . . . 10Mediastinal-Bestrahlung . . . . . . . . 10

Prognosefaktoren und Risikogruppen-adaptierte Therapie . . . . . . . . . . . . 10

Alter . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11Immunologische Subtypen . . . . . . . 11

Ph/BCR-ABL-positive ALL. . . . . . . 12Therapieansprechen und minimale Resterkrankung (MRD) . . . . . . . . 12Risikogruppen-adaptierte Therapie . . 13

Therapie des Rezidivs. . . . . . . . . . . 13Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . 13Prognose . . . . . . . . . . . . . . . . . 13GMALL-Studien und Kompetenznetz . . 14

V–1.2 Akute lymphoblastische Leukämie (ALL) im Kindesalter(V. Binder, A. Borkhardt)

Definition. . . . . . . . . . . . . . . . . 1Vorkommen. . . . . . . . . . . . . . . . 1Ätiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . 1Klinisches Erscheinungsbild . . . . . . . 1Prognose . . . . . . . . . . . . . . . . . 2Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . 2Klassifikation der ALL-Subtypen,wichtige Prognosefaktoren . . . . . . . . 3

Immunphänotypisierung . . . . . . . . 3Zytogenetik/numerische Aberrationen . 4Zytogenetik/strukturelle Aberrationen 4Molekulargenetik . . . . . . . . . . . 4Neue Hochdurchsatzdiagnostik- methoden. . . . . . . . . . . . . . . . 6

Minimale Resterkrankung (MRD) . . . . 6Differenzialdiagnostik . . . . . . . . . . 6Grundprinzipien der Chemotherapie . . . 7Allogene hämatopoetische Stammzell-transplantation (HSZT) . . . . . . . . . 8Rezidivtherapie . . . . . . . . . . . . . . 8

Stammzelltransplantation . . . . . . . 9Immuntherapie . . . . . . . . . . . . . 9Immuntherapie mit Antikörpern . . . . 10

Neue Therapiestrategien . . . . . . . . . 10Nukleosidanaloga . . . . . . . . . . . 10PNP-Inhibitoren . . . . . . . . . . . . 10Kinaseinhibitoren . . . . . . . . . . . 10Andere Inhibitoren therapeutischer Zielstrukturen . . . . . . . . . . . . . 10

Supportivtherapie. . . . . . . . . . . . . 11Spätfolgen. . . . . . . . . . . . . . . . . 11Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . 12

V–1.3 Akute myeloische Leukämien(J. Krauter und G. Heil)

Allgemeines . . . . . . . . . . . . . . . . 1Inzidenz. . . . . . . . . . . . . . . . . . 1Ätiologie und Epidemiologie . . . . . . . 2

Genetische Faktoren . . . . . . . . . . 2Infektionen . . . . . . . . . . . . . . . 2Ionisierende Strahlen . . . . . . . . . . 2Medikamente. . . . . . . . . . . . . . 3



Chemikalien . . . . . . . . . . . . . . 3Zigarettenrauchen . . . . . . . . . . . 3Elektromagnetische Felder . . . . . . . 3

Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . 4Morphologie und Zytochemie . . . . . 4Immuntypisierung . . . . . . . . . . . 4Zytogenetik . . . . . . . . . . . . . . 5Molekulargenetik . . . . . . . . . . . 5

Klassifikation . . . . . . . . . . . . . . . 7FAB-Klassifikation . . . . . . . . . . . 7Morphologisch-immunologisch-zyto-genetische (MIC) Klassifikation . . . . 7WHO-Klassifikation der AML. . . . . 8AML mit rekurrenten genetischen Veränderungen . . . . . . . . . . . . . 9AML mit Myelodysplasie-assoziierten Veränderungen . . . . . . . . . . . . . 9Therapie-assoziierte myeloische Neo-plasien . . . . . . . . . . . . . . . . . 10AML, nicht anderweitig klassifiziert . . 10Myeloide Sarkome . . . . . . . . . . . 10Myeloide Proliferation, assoziiert zum Down-Syndrom . . . . . . . . . . . . 10Blastische Neoplasie der plasmazytoi-den dendritischen Zellen . . . . . . . . 10Akute Leukämien unklarer Linien-zugehörigkeit . . . . . . . . . . . . . . 11

Prognostische Faktoren . . . . . . . . . . 11Patienten-assoziierte Faktoren . . . . . 11AML-assoziierte Faktoren . . . . . . . 11Zytogenetik . . . . . . . . . . . . . . 11Molekulargenetik . . . . . . . . . . . 12ELN-Risikoklassifikation . . . . . . . 13Andere . . . . . . . . . . . . . . . . . 13Therapieansprechen und minimale Rest erkrankung . . . . . . . . . . . . 14

Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . 14Patienten bis 60 Jahre . . . . . . . . . 14Allgemeines. . . . . . . . . . . . . . . 14Induktionstherapie . . . . . . . . . . . 15Postremissionstherapie . . . . . . . . . 15Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . 15Autologe Stammzelltransplantation . . 16Allogene Stammzelltransplantation . . 16Patienten über 60 Jahre. . . . . . . . . 17Intensive Therapie . . . . . . . . . . . 17Palliative Therapie . . . . . . . . . . . 18Risiko-adaptierte Therapiestrategien . . 18Molekulare Therapiestrategien . . . . . 19Priming-Strategien . . . . . . . . . . . 20Beurteilungskriterien des Therapie-erfolgs . . . . . . . . . . . . . . . . . 21

Besondere therapeutische Situationen . . 22Hyperleukozytose . . . . . . . . . . . 22

Extramedulläre AML . . . . . . . . . 22AML in der Schwangerschaft . . . . . 23Therapie der akuten Promyelozyten-leukämie (APL) . . . . . . . . . . . . . 23Therapie der rezidivierten und refrak-tären AML . . . . . . . . . . . . . . . 24

Supportive Therapie . . . . . . . . . . . 24Hämatopoetische Wachstumsfaktoren 24Prophylaxe der Hyperurikämie. . . . . 25Substitution von Blutprodukten . . . . 25Infektprophylaxe . . . . . . . . . . . . 25Therapie von Infektionen. . . . . . . . 25

Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . 26Ausblick . . . . . . . . . . . . . . . . . 26

V–1.4 Chronische myeloische Leukämie(R. Hehlmann, S. Jung-Munkwitz, S. Saußele)

Definition. . . . . . . . . . . . . . . . . 1Vorkommen und Häufigkeit . . . . . . . 1Ätiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . 2Geschichtlicher Überblick . . . . . . . . 2Zytogenetik und Molekularbiologie . . . 3

Philadelphia-Chromosom . . . . . . . 5BCR-ABL-Gen-Rearrangierung . . . . 5

Klinisches Bild . . . . . . . . . . . . . . 6Symptome . . . . . . . . . . . . . . . 6Körperliche Befunde . . . . . . . . . . 7Blutbild und Laborparameter . . . . . 7Knochenmarkbefunde . . . . . . . . . 7

Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . 8Differenzialdiagnose . . . . . . . . . . . 8Prognose-Faktoren . . . . . . . . . . . . 8Krankheitsverlauf. . . . . . . . . . . . . 9

Stadieneinteilung . . . . . . . . . . . . 9Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

Imatinib . . . . . . . . . . . . . . . . 10TKI der zweiten Generation . . . . . . 12Interferon (IFN) . . . . . . . . . . . . 12Leukapherese . . . . . . . . . . . . . . 12Therapie bei Imatinibversagen . . . . . 12Therapie der Blastenkrise. . . . . . . . 15

Molekulares Monitoring und Mutationsanalyse . . . . . . . . . . . . . 15Ansprechkriterien und Verlaufskontrollen 16Schlussbemerkungen . . . . . . . . . . . 18

V–1.5 Myelodysplastische Syndrome(A. Giagounidis, U. Germing und C. Aul)

Einleitung. . . . . . . . . . . . . . . . . 1Epidemiologie. . . . . . . . . . . . . . . 1Ursachen myelodysplastischer Syndrome 1Pathophysiologie . . . . . . . . . . . . . 2

Zytogenetische Anomalien . . . . . . . 3



Molekulare Anomalien . . . . . . . . . 3Epigenetische Modifikationen . . . . . 4Myelodysplastische Syndrome mit isolierter Deletion am langen Arm von Chromosom 5 [del(5q) MDS] . . . . . 5

Klinische Präsentation . . . . . . . . . . 6Symptome . . . . . . . . . . . . . . . 6Laborwerte . . . . . . . . . . . . . . . 6

Diagnose und Klassifikationen . . . . . . 6Diagnose und Differenzialdiagnose . . 6Klassifikationen . . . . . . . . . . . . 8

Prognose . . . . . . . . . . . . . . . . . 10Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

Niedrigrisiko-MDS. . . . . . . . . . . 12Hochrisiko-MDS-Patienten . . . . . . 17Intensive Chemotherapie . . . . . . . . 19Autologe/Allogene Blutstammzell-transplantation . . . . . . . . . . . . . 19

Fazit für die Praxis . . . . . . . . . . . . 19

V–1.6 Non-Hodgkin-Lymphome(P. S. Mitrou)

Einleitung. . . . . . . . . . . . . . . . . 1Histologische Klassifikation . . . . . . . 1Stadieneinteilung und prognostische Faktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . 2

Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . 2Periphere B-Zell-Neoplasien (Lymphome/Leukämien) . . . . . . . . . 3

Chronisch lymphatische Leukämie (CLL) . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3Niedrig maligne NHL der B-Zellreihe . 9Seltene B-Zell-Leukämien und Lymphome . . . . . . . . . . . . . . . 16Hochmaligne Lymphome. . . . . . . . 17

Periphere T-Zell-Lymphome/Leukämien . 24Angioimmunoblastisches T-Zell- Lymphom. . . . . . . . . . . . . . . . 25T/NK-Zell-Leukämien/Lymphome. . . 26LGL-Leukämie . . . . . . . . . . . . . 26γδ-Lymphome . . . . . . . . . . . . . 26Primäre Lymphome des ZNS. . . . . . 27HIV–assoziierte Lymphome . . . . . . 27

Hochdosistherapie und monoklonale Antikörper . . . . . . . . . . . . . . . . 28Neue Entwicklungen . . . . . . . . . . . 32

Monoklonale Antikörper. . . . . . . . 32

V–1.7 Hodgkin-Lymphome(B. Klimm, B. von Tresckow, M. Fuchs, A. Engert)

Definition. . . . . . . . . . . . . . . . . 1Inzidenz und Epidemiologie . . . . . . . 1

Biologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1Historische Entwicklung . . . . . . . . 1

Ätiologie und H-RS-Zellen . . . . . . . . 1Mikromilieu und Zytokine . . . . . . . . 2Zytogenetik und Molekulargenetik. . . . 3EBV. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3Klinik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

Symptomatik . . . . . . . . . . . . . . 4Labor . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . 4Histologie . . . . . . . . . . . . . . . 5Stadieneinteilung . . . . . . . . . . . . 7Stratifikation . . . . . . . . . . . . . . 7

Prognostische Faktoren . . . . . . . . . . 8Krankheitsstadium . . . . . . . . . . . 8Risikofaktoren . . . . . . . . . . . . . 8Zentrumseffekte . . . . . . . . . . . . 9Histologische Subtypen . . . . . . . . 9Biologische Faktoren . . . . . . . . . . 9

Behandlung . . . . . . . . . . . . . . . . 9Behandlung von frühen Stadien . . . . 9Behandlung der intermediären Stadien 10Behandlung der fortgeschrittenen Stadien . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

Rezidivtherapie . . . . . . . . . . . . . . 12Allgemeines. . . . . . . . . . . . . . . 12Hochdosis-Chemotherapie und autologe Stammzelltransplantation . . . . . . . 13Therapiestrategie . . . . . . . . . . . . 14

Therapiefolgen und Nachsorge . . . . . . 14Experimentelle Behandlung. . . . . . . . 15

V–1.8 Multiples Myelom(D. Peest)

Definition. . . . . . . . . . . . . . . . . 1Ätiologie und Epidemiologie . . . . . . . 1Pathophysiologie des Tumorklons . . . . 1Symptome. . . . . . . . . . . . . . . . . 3Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . 3

Knochenmarkuntersuchung . . . . . . 3Bildgebende Verfahren . . . . . . . . . 6Paraproteindiagnostik . . . . . . . . . 6Basisdiagnostik . . . . . . . . . . . . . 8Zusatzdiagnostik . . . . . . . . . . . . 8

Diagnose . . . . . . . . . . . . . . . . . 8Bestimmung der Tumorzellmasse und Stadieneinteilung nach Durie und Salmon 9Differentialdiagnose . . . . . . . . . . . 9Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

Therapieprinzipien und Kriterien zur Verlaufsbeurteilung. . . . . . . . . . . 10Konventionelle Chemotherapie . . . . . 11Hochdosis-Chemotherapie . . . . . . . 12



Thalidomid und Analoga, Bortezomib 13Strahlentherapie . . . . . . . . . . . . 14Zytokintherapie . . . . . . . . . . . . 14Behandlung des refraktären multiplen Myeloms . . . . . . . . . . . . . . . . 15Komplikationen und supportive Therapie 16

Prognose und Prognosefaktoren . . . . . 19

V–1.9 Philadelphia-negative chronische myeloproliferative Erkrankungen

V–1.9.1 Polycythaemia vera(H. Gisslinger)

Definition und Epidemiologie . . . . . . 1Pathophysiologie . . . . . . . . . . . . . 1Krankheitsverlauf und Risikofaktoren . . 1Symptome. . . . . . . . . . . . . . . . . 2Klinische Befunde . . . . . . . . . . . . 3Laborbefunde. . . . . . . . . . . . . . . 3Diagnose und Differentialdiagnose . . . . 3Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

Phlebotomie . . . . . . . . . . . . . . 4Myelosuppressive Therapie . . . . . . . 5Antithrombotische Therapie . . . . . . 6Therapie des Pruritus. . . . . . . . . . 7

V–1.9.2 Essentielle Thrombozythämie (ET)(H. Gisslinger)

Definition und Epidemiologie . . . . . . 1Pathophysiologie . . . . . . . . . . . . . 1Krankheitsverlauf und Risikofaktoren . . 2Symptome und klinische Befunde. . . . . 2Laborbefunde. . . . . . . . . . . . . . . 4Diagnose und Differentialdiagnose . . . . 4Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

Zytoreduktive Therapie . . . . . . . . 6Thrombozytenaggregationshemmende Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . 9

V–1.9.3 Idiopathische Myelofibrose(H. Gisslinger)

Definition und Epidemiologie . . . . . . 1Pathophysiologie . . . . . . . . . . . . . 1Krankheitsverlauf. . . . . . . . . . . . . 1Prognoseparameter . . . . . . . . . . . . 1Symptome und klinische Befunde. . . . . 2Laborbefunde. . . . . . . . . . . . . . . 3Diagnose und Differentialdiagnose . . . . 4Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . 5Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . 7

Band 3

V–2 Solide Tumoren

V–2.1 Kleinzelliges Bronchialkarzinom(M. Steins, M. Thomas)

Einleitung. . . . . . . . . . . . . . . . . 1Epidemiologie. . . . . . . . . . . . . . . 1Klinik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . 2

Histo-/Zytopathologie des SCLC. . . . 2Tumorstaging. . . . . . . . . . . . . . 3Ergänzende Diagnostik. . . . . . . . . 4

Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . 4Systemische Therapie . . . . . . . . . . 4Strahlentherapie . . . . . . . . . . . . 6Chirurgische Therapie . . . . . . . . . 7

V–2.2 Nichtkleinzelliges Lungenkarzinom(M. Reck, M. Wolf, D.F. Heigener)

Epidemiologie. . . . . . . . . . . . . . . 1Häufigkeit . . . . . . . . . . . . . . . 1Altersverteilung . . . . . . . . . . . . 1

Ätiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . 1Prävention und Früherkennung . . . . . . 1Klinik des Lungenkarzinoms . . . . . . . 2Histologie und Molekularbiologie . . . . 2

Einführung . . . . . . . . . . . . . . . 2Molekularbiologische Befunde . . . . . 3Differenzierungs- und Proliferations-marker . . . . . . . . . . . . . . . . . 3

Stadieneinteilung des nichtkleinzelligen Lungenkarzinoms. . . . . . . . . . . . . 3Sonstige Prognoseparameter . . . . . . . 5Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . 5

Körperliche Untersuchung . . . . . . . 5Labor . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5Radiologische Diagnostik . . . . . . . 6Histologiegewinnung. . . . . . . . . . 6Lokale Tumorausbreitung . . . . . . . 7Mediastinales Staging . . . . . . . . . 7Ausschluss von Fernmetastasen . . . . 7Präoperative Risikobeurteilung. . . . . 7

Charakteristika der Erkrankung und Krankheitsverlauf. . . . . . . . . . . . . 8Therapiestrategie . . . . . . . . . . . . . 8Therapie der lokal begrenzten Erkrankung 9

Beschreibung des Patientenkollektivs. . 9Standardtherapie: Operation . . . . . . 9Adjuvante Chemo therapie . . . . . . . 9Definitive Strahlentherapie . . . . . . . 11Adjuvante Strahlentherapie. . . . . . . 11Adjuvante simultane Chemoradio-therapie. . . . . . . . . . . . . . . . . 11



Neoadjuvante Konzepte . . . . . . . . 11Schlussfolgerung . . . . . . . . . . . . 12

Therapie des lokal fortgeschrittenen, fraglich resektablen Tumorstadiums . . . 12Therapie des lokal fortgeschrittenen nicht resektablen Tumorstadiums . . . . . . . 13

Beschreibung des Patientenkollektivs. . 13Konsekutive Chemoradiotherapie als definitive Behandlung . . . . . . . . . 13Simultane Chemoradiotherapie als definitive Behandlung . . . . . . . . . 13Rolle der Induktionstherapie und der Konsolidierungstherapie . . . . . . . . 14Rolle der Bestrahlung des zentralen Nervensystems (ZNS) . . . . . . . . . 14Bewertung der Behandlungsergebnisse 15

Therapiestrategie bei fortgeschrittener Erkrankung (Stadium IV und IIIB nicht bestrahlungsfähig) . . . . . . . . . . . . 15

Beschreibung des Kollektivs . . . . . . 15Chemotherapie – Übersicht. . . . . . . 15Zahl der Zyklen . . . . . . . . . . . . 15Platinhaltige versus platinfreie Chemo-therapie. . . . . . . . . . . . . . . . . 16Cisplatin vs. Carboplatin . . . . . . . . 16Chemotherapie beim alten Patienten und beim Patienten im reduzierten Allgemeinzustand . . . . . . . . . . . 17Zweitlinientherapie. . . . . . . . . . . 17EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren. . . . 17

Therapiestratifizierung . . . . . . . . . . 18Histologie . . . . . . . . . . . . . . . 18Antiangiogenese . . . . . . . . . . . . 19Molekulare Stratifizierung . . . . . . . 20Resistenz gegen EGFR-TKI. . . . . . . 21EML4-ALK-Translokation. . . . . . . 21

Neue Therapielinien: Erhaltungstherapie 22Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . 23


V–2.3 Diffuses malignes Pleuramesotheliom(G. Schmid-Bindert, C. Manegold)

Inzidenz, Epidemiologie, Ätiologie . . . . 1Pathologie. . . . . . . . . . . . . . . . . 2Beschwerdebild und klinische Befunde . . 3Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . 3Stadieneinteilung und Prognose . . . . . 4Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

Operation . . . . . . . . . . . . . . . 6Multimodale Behandlungskonzepte . . 7Strahlentherapie . . . . . . . . . . . . 8Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . 8Antifolate und Gemcitabin . . . . . . . 9

Vinca-Alkaloide . . . . . . . . . . . . 12Neue medikamentöse Ansätze . . . . . 12

Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . 13

V–2.4 Kopf-Hals-Karzinome(H. E. Eckel, A. Dietz, O. Guntinas-Lichius)

Epidemiologie. . . . . . . . . . . . . . . 1Ätiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . 1Pathologie. . . . . . . . . . . . . . . . . 2Stadieneinteilung . . . . . . . . . . . . . 3Klinik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

Grundlagen der klinischen Diagnostik 4Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

Allgemeine Behandlungsprinzipien . . . 5Mundhöhlenkarzinome . . . . . . . . 6Nasopharynxkarzinome . . . . . . . . 6Oropharynxkarzinome. . . . . . . . . 7Hypopharynxkarzinome . . . . . . . . 7Larynxkarzinome . . . . . . . . . . . 8

Therapie bei Frühstadien (Intraepitheliale Neoplasien und Karzinome der Stadien I und II nach UICC) . . . . . . . . . . . . 8Therapieoptionen bei fortgeschrittenen Karzinomen. . . . . . . . . . . . . . . . 10

Karzinome der Nase, des Ohres und der Schädelbasis . . . . . . . . . . . . 12Speicheldrüsenkarzinome . . . . . . . 12Lymphknotenmetastasen bei unbekanntem Primärtumor . . . . . . 13

Lebensqualität . . . . . . . . . . . . . . 13Prognose . . . . . . . . . . . . . . . . . 14Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . 14Therapie inkurabler Tumoren . . . . . . 15

V–2.5 Gastrointestinale Tumoren(M. E. Heim)

Ösophaguskarzinom . . . . . . . . . . . 1Inzidenz und Risikogruppen . . . . . . 1Histologie . . . . . . . . . . . . . . . 1Tumorstadien. . . . . . . . . . . . . . 2R-Klassifikation . . . . . . . . . . . . 2Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . 2Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . 2Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . 6

Magenkarzinom . . . . . . . . . . . . . 6Inzidenz, Epidemiologie und Ätiologie 6Histologie . . . . . . . . . . . . . . . 6Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . 7Prognose . . . . . . . . . . . . . . . . 7Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . 7Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . 9

Dünndarmtumoren . . . . . . . . . . . . 9



Kolorektale Karzinome . . . . . . . . . . 10Inzidenz . . . . . . . . . . . . . . . . 10Ätiologie und Epidemiologie . . . . . . 10Anatomie und Histologie. . . . . . . . 12Diagnostik und Früherkennung . . . . 12Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . 13Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . 20

Analkarzinom . . . . . . . . . . . . . . 20Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . 20

Lebertumoren. . . . . . . . . . . . . . . 22Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . 22Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . 23

Gallenblasen- und Gallengangkarzinome 24Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . 25

Pankreaskarzinom . . . . . . . . . . . . 25Inzidenz, Epidemiologie und Ätiologie 25Histologie und Stadieneinteilung . . . . 26Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . 26Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . 26

V–2.6 Therapie des Mammakarzinoms(K. Wollschlaeger, E.-M. Grischke, G. Bastert, S. D. Costa)

Geschichte der Mammakarzinomtherapie 1Therapieformen – Definitionen . . . . . . 2

Operationen . . . . . . . . . . . . . . 2Radiotherapie . . . . . . . . . . . . . 3Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . 4Endokrine Therapie . . . . . . . . . . 6

Therapie der prämalignen Läsionen der Brust (Carcinoma in situ und Morbus Paget) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9Primäre systemische Therapie (Neo adjuvante Chemo-/Antihormon- therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10Operative Therapie . . . . . . . . . . . . 12

Auswahl der Brustoperation – Indikationen . . . . . . . . . . . . . . 12Axilläre Lymphonodektomie . . . . . . 14

Systemische adjuvante Therapie (Chemo- therapie, endokrine Therapie, Antikörper-therapie) . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

Adjuvante Chemotherapie . . . . . . . 16Adjuvante endokrine Therapie . . . . . 17Adjuvante Antikörpertherapie . . . . . 19Adjuvante systemische Therapie – Schlussfolgerungen und Ausblick. . . . 20

Adjuvante Radiotherapie . . . . . . . . . 20Nachbestrahlung nach brusterhaltender Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . 20Nachbestrahlung nach Mastektomie . . 20Strahlentherapie der Axilla und der Lymphabflussgebiete . . . . . . . . . . 21

Therapie des lokoregionären Rezidivs . . . . . . . . . . . . . . . . 21Kontralaterales Mammakarzinom . . . 25

Therapie des metastasierenden Mamma-karzinoms . . . . . . . . . . . . . . . . 25Therapie des Mammakarzinoms in der Schwangerschaft . . . . . . . . . . . . . 30Therapie der Mammasarkome . . . . . . 31Therapie des Mammakarzinoms beim Mann . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31Palliative Therapiemaßnahmen – Betreuung der sterbenden Patientin . . . . 32Lymphödem . . . . . . . . . . . . . . . 32Finalstadium . . . . . . . . . . . . . . . 32Neue Therapiestrategien in der Behandlung des Mammakarzinoms . . . 33Schlussfolgerungen, Ausblick . . . . . . . 34

V–2.6.1 Die Sentinellymphonodektomie (SLNE) beim Mammakarzinom(R. Stöcklein, G. Höll)

Hintergrund . . . . . . . . . . . . . . . 1Anatomische Grundlagen. . . . . . . . . 1Patientenselektion/Indikationen . . . . . 1Technik der Sentinellymphonodektomie (SLNE) beim Mammakarzinom . . . . . 2

Radiopharmakon. . . . . . . . . . . . 2Injektionstechnik . . . . . . . . . . . . 2Lymphabflussszintigraphie . . . . . . . 3Kriterien für die Identifikation eines SLN . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3Präoperative Markierung. . . . . . . . 3Intraoperative Messung . . . . . . . . 3Strahlenexposition . . . . . . . . . . . 4Qualitätssicherung . . . . . . . . . . . 4

Zuverlässigkeit der Methode . . . . . . . 4Komplikationen. . . . . . . . . . . . . . 6Offene Fragen . . . . . . . . . . . . . . 6

Tumorgröße und Multizentrizität . . . 7SLNE und neoadjuvante Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . 7DCIS . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7Axilladissektion bei positivem SLN . . 8Extraaxilläre Lymphknoten . . . . . . 8

SLNE als Standardverfahren . . . . . . . 8

V–2.7 Ovarialkarzinom(V. Möbus, N. Herröder)

Epidemiologie. . . . . . . . . . . . . . . 1Inzidenz . . . . . . . . . . . . . . . . 1Risikofaktoren . . . . . . . . . . . . . 1

Früherkennung/Screening . . . . . . . . 1



Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . 1Klinische Untersuchung . . . . . . . . 2Sonographie . . . . . . . . . . . . . . 2Tumormarker. . . . . . . . . . . . . . 2Konventionelle Röntgenaufnahmen . . 2Computertomographie (CT)/Magnet-resonanztomographie (MRT) . . . . . 2Positronenemissionstomographie (PET)/PET-CT . . . . . . . . . . . . . 3Endoskopische Verfahren. . . . . . . . 3Laparoskopie . . . . . . . . . . . . . . 3

Histologische Klassifikation maligner Ovarialtumoren mit relativen Häufig-keiten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3

Histologische Klassifikation . . . . . . 3Grading („G“) . . . . . . . . . . . . . 3Stadieneinteilung . . . . . . . . . . . . 4

Prognostische und prädiktive Faktoren . . 4Operative Therapie . . . . . . . . . . . . 5

Operative Primärtherapie . . . . . . . 5Operative Folgeeingriffe . . . . . . . . 7

Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . 9Allgemeines. . . . . . . . . . . . . . . 9Adjuvante Chemotherapie . . . . . . . 9Neoadjuvante Chemotherapie . . . . . 10Intraperitoneale Chemotherapie . . . . 10Hochdosischemotherapie . . . . . . . . 11Chemotherapie des Ovarialkarzinom-rezidivs (palliative Chemotherapie) . . . 12

Innovative Therapiekonzepte („Targeted Therapies“) . . . . . . . . . . 12

Allgemeines. . . . . . . . . . . . . . . 12Bevacizumab . . . . . . . . . . . . . . 13Abagovomab . . . . . . . . . . . . . . 13

Strahlentherapie . . . . . . . . . . . . . 13Hormontherapie . . . . . . . . . . . . . 13Alternative Heilmethoden . . . . . . . . 13Maligne Keimstrang-Stroma-Tumoren . . 14

Allgemeines. . . . . . . . . . . . . . . 14Granulosazelltumoren . . . . . . . . . 14Sertoli-Leydig-Zelltumor . . . . . . . . 14Operative Therapie . . . . . . . . . . . 14Adjuvante Chemo-/Strahlentherapie . . 14Therapie des Rezidivs . . . . . . . . . 15Tumormarker. . . . . . . . . . . . . . 15

Maligne Keimzelltumoren . . . . . . . . 15Allgemeines. . . . . . . . . . . . . . . 15Dysgerminom . . . . . . . . . . . . . 15Endodermaler Sinustumor . . . . . . . 15Unreifes Teratom . . . . . . . . . . . . 15Seltene Keimzelltumoren . . . . . . . . 15Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . 15Rezidivtherapie . . . . . . . . . . . . . 15

Borderline-Tumoren des Ovars . . . . . . 16

Allgemeines. . . . . . . . . . . . . . . 16Operative Therapie . . . . . . . . . . . 16Adjuvante Chemotherapie . . . . . . . 16

Das hereditäre Ovarialkarzinom . . . . . 16Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . 17Palliative Therapie . . . . . . . . . . . . 17

V–2.8.1 Zervixkarzinom(T. Jung, R. Stöcklein, M. Niederzoll)

Epidemiologie. . . . . . . . . . . . . . . 1Ätiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . 1Prävention . . . . . . . . . . . . . . . . 2Stadieneinteilung . . . . . . . . . . . . . 3Lymphknotenbefall . . . . . . . . . . . . 4Prognosefaktoren . . . . . . . . . . . . . 5Symptomatik . . . . . . . . . . . . . . . 5Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

Operative Therapie . . . . . . . . . . . 6Strahlentherapie . . . . . . . . . . . . 10Rezidive . . . . . . . . . . . . . . . . 10Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . 11

Ausblick . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

V–2.8.2 Prävention des Zervixkarzinoms durch Humane-Papillomviren (HPV)-Vakzine – Klinische Studien(G. Gebauer, M. Eichbaum, J. Swiatek, F. Marme, K. Nehls, T. Fehm, Ch. Sohn)

Epidemiologie von HPV-Infektionen . . . 1Diagnostik und Früherkennung HPV-assoziierter Erkrankungen . . . . . . . . 3Therapie zervikaler Dysplasien . . . . . . 4Prävention zervikaler Dysplasien . . . . . 6Studienlage, Phase-II-Daten . . . . . . . 7

Bivalente HPV 16/18 L1 VLP-Vakzine 7Quadrivalente HPV 16/18/6/11 L1 VLP-Vakzine . . . . . . . . . . . . . . 7

Studienlage, Phase-III-Daten . . . . . . . 8Sicherheit der Vakzinierung und Nebenwirkungen . . . . . . . . . . . . . 9Offene Fragen . . . . . . . . . . . . . . 10Derzeitige Impfempfehlungen . . . . . . 10Künftige Perspektiven einer HPV-Vakzi-nierung und Auswirkungen auf das Screening . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

V–2.8.3 Diagnostik und Abklärung prämaligner Zervixveränderungen(S. Baur)

Einleitung. . . . . . . . . . . . . . . . . 1Histologie. . . . . . . . . . . . . . . . . 1Zytologie . . . . . . . . . . . . . . . . . 4



Kolposkopie . . . . . . . . . . . . . . . 13Kontrolle, Abklärung und Therapie der intraepithelialen Neoplasien . . . . . . . 19Kontrolle und Abklärung auffälliger zytologischer Befunde . . . . . . . . . . 20

Pap III-Befunde. . . . . . . . . . . . . 20Pap IIID-Befunde. . . . . . . . . . . . 20Pap IVa- bis Pap V-Befunde . . . . . . 22

Therapie der prämalignen Zervixveränderungen . . . . . . . . . . 23

V–2.9 Korpuskarzinom(B. Aydeniz, E. Keller, G. Keller)

Einleitung. . . . . . . . . . . . . . . . . 1Epidemiologie. . . . . . . . . . . . . . . 1Früherkennung . . . . . . . . . . . . . . 2Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . 2Histopathologie. . . . . . . . . . . . . . 2Stadieneinteilung . . . . . . . . . . . . . 4Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

Endometriumhyperplasie. . . . . . . . 4Operative Therapie . . . . . . . . . . . 4Adjuvante und primäre Strahlentherapie 4Adjuvante und palliative Hormonthera-pie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5Adjuvante und palliative Chemotherapie 5

Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . 5Prognose . . . . . . . . . . . . . . . . . 5Uterussarkome . . . . . . . . . . . . . . 5Ausblick . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

V–2.10 Gestationsbedingte Trophoblasttumoren – Chorionkarzinom und invasive Blasenmole(K. Ebeling)

Allgemeines . . . . . . . . . . . . . . . . 1Erkrankungsrisiko, Verbreitung und Ätiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . 1Histologische und klinische Klassifikation 1

Morphologie . . . . . . . . . . . . . . 1Klinische Klassifikation, Scoring- Systeme . . . . . . . . . . . . . . . . . 2

Klinische Symptomatik und Diagnostik . 3Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . 3

Indikationen zur Chemotherapie . . . . 3Monochemotherapie . . . . . . . . . . 4Polychemotherapie . . . . . . . . . . . 4Adjuvante Chemotherapie nach Blasenmole . . . . . . . . . . . . . . . 5

Operative Behandlung . . . . . . . . . . 5Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . 5

V–2.11 Vulvaneoplasien(P. Hantschmann, H. G. Schnürch)

Vulvakarzinom . . . . . . . . . . . . . . 1Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . 1Inzidenz . . . . . . . . . . . . . . . . 1

Risikofaktoren . . . . . . . . . . . . . . 1Prävention und Früherkennung . . . . . . 1Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . 2Prätherapeutisches Staging . . . . . . . . 2Staging . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2Pathologie. . . . . . . . . . . . . . . . . 2

Intraepitheliale Neoplasien . . . . . . . 2Invasive Karzinome. . . . . . . . . . . 3

Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . 4Operative Therapie . . . . . . . . . . . 4Therapie der Lymphabflusswege . . . . 5Radio- und Radiochemotherapie . . . . 7Primäre Radiochemotherapie. . . . . . 7Adjuvante Radio- und Radiochemotherapie . . . . . . . . . . 7

Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . 7Rezidiv und Metastasen . . . . . . . . . 8Vulvoperineale Lokalrezidive . . . . . . . 8Inguinale/pelvine Lymphknotenrezidive . 8Fernmetastasen . . . . . . . . . . . . . . 8

V–2.12 Nierenzellkarzinom(J. Atzpodien, M. Reitz, C. Stief, S. Stoerkel, W. Heindel, B. Tombach, N. Willich, T. J. Vogl)

Inzidenz, Epidemiologie und Risiko- faktoren. . . . . . . . . . . . . . . . . . 1Pathologie. . . . . . . . . . . . . . . . . 1

Nierenzelladenom . . . . . . . . . . . 1Nierenzellkarzinom . . . . . . . . . . 1

Makroskopie . . . . . . . . . . . . . . . 2Mikroskopie . . . . . . . . . . . . . . . 2

Klarzelliger Typ . . . . . . . . . . . . 2Papillärer (chromophiler) Typ . . . . . 2Chromophober Typ . . . . . . . . . . 2Sammelgang-Typ . . . . . . . . . . . . 2Tubulo-muzinöser Typ . . . . . . . . . 3Transitionalzelliger Typ . . . . . . . . 3Neuroendokriner Typ . . . . . . . . . 3Unklassifizierter Typ (NOS) . . . . . . 4

Anatomische und molekulare Zielstruk- turen einer Nierenzellkarzinom-Therapie 5Klinik, Stadieneinteilung und Überleben . 7Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . 9

Sonographie . . . . . . . . . . . . . . 9Computertomographie (CT) . . . . . . 9Magnet-Resonanz-Tomographie (MRT) 12



Projektionsradiographische Verfahren . 13Angiographie und Intervention. . . . . 13Skelettszintigraphie. . . . . . . . . . . 14

Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . 14Chirurgische Therapie . . . . . . . . . . 14Interventionelle Radiologie . . . . . . . . 16

Strahlentherapie . . . . . . . . . . . . 18Hormontherapie . . . . . . . . . . . . 19Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . 19Experimentelle zelluläre Tumortherapie . . . . . . . . . . . . . 19Experimentelle Immuntherapien mit definierten Tumorantigenen/Anti- Tumor-Antikörpern . . . . . . . . . . 20Immuntherapie mit Zytokinen (zugelassene Standardtherapie u.a.) . . 20Kombinierte Chemo-/Immuntherapie . 21Molekulare Therapie zur Differenzie- rungs-/Wachstums-/Angonese- Regulation . . . . . . . . . . . . . . . 22

Klinische Therapieprädiktoren . . . . . . 24Lebensqualität . . . . . . . . . . . . . . 25Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . 26

V–2.13 Prostatakarzinom(Ch. Niedworok, H. Rübben)

Ätiologie, Inzidenz, Risikofaktoren. . . . 1Manifestationsformen . . . . . . . . . . 1Diagnostik und Früherkennung . . . . . 2Biopsie . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2Stadieneinteilung, Bildgebung . . . . . . 3Therapie lokal begrenzter Prostatakarzi-nome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3

Active surveillance . . . . . . . . . . . 3Operative Therapie . . . . . . . . . . . 3Perkutane Strahlentherapie und Brachy-therapie. . . . . . . . . . . . . . . . . 4

Therapie fortgeschrittener Prostatakarzi-nome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

Hormontherapie . . . . . . . . . . . . 5Kastrationsresistentes Prostatakarzi-nom/Chemotherapie des Prostatakarzi-noms . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6Lokal fortgeschrittenes Prostatakarzi-nom. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6Lymphogen metastasiertes Prostatakar-zinom. . . . . . . . . . . . . . . . . . 7Ossär metastasiertes Prostatakarzinom 7

Bildgebung und Nachsorge des Prostata-karzinoms . . . . . . . . . . . . . . . . 7

V–2.13.1 Radiologische Diagnostik des Prostata- karzinoms(Ch. Zechmann, P. Zamecnik, P. Bachert)

Einleitung. . . . . . . . . . . . . . . . . 1Klinik, Diagnostik und Therapie des Prostatakarzinoms . . . . . . . . . . . . 1

Klinik. . . . . . . . . . . . . . . . . . 1Prostata-spezifisches Antigen. . . . . . 2Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . 3Zusammenfassung . . . . . . . . . . . 3

Morphologische Bildgebung . . . . . . . 4Transrektaler Ultraschall . . . . . . . . 4Röntgen-Computer-Tomographie . . . 4Statische Magnetresonanz-Tomographie 4

Funktionelle Bildgebung . . . . . . . . . 5Doppler- und Harmonic-Sonographie . 5Funktionelle Magnetresonanz-Tomo-graphie . . . . . . . . . . . . . . . . . 6Nuklearmedizinische Bildgebung . . . 15

Schlussfolgerungen . . . . . . . . . . . . 18

V–2.14 Harnblasenkarzinom(M. Hruza, O. Seemann, J. Rassweiler)

Epidemiologie. . . . . . . . . . . . . . . 1Ätiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . 1

Exogene Noxen. . . . . . . . . . . . . 1Chronische Reizung des Urothels . . . 2Tabak, Nahrungsmittel, Medikamente 2Obstruktion . . . . . . . . . . . . . . 2

Histologische Klassifikation . . . . . . . 2Stadieneinteilung und Malignitätsgrad 3

Klinik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4Diagnostik und Staging. . . . . . . . . . 5Prognostische Faktoren . . . . . . . . . . 7Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

Oberflächlicher Harnblasentumor . . . 7Invasive Blasentumoren . . . . . . . . 9

Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . 13

V–2.15 Diagnostik und Therapie maligner Hoden-tumoren(P. Albers)

Einleitung. . . . . . . . . . . . . . . . . 1Epidemiologie und genetisches Risiko . . 1Molekularbiologie . . . . . . . . . . . . 1Pathohistologische Klassifikation und Prognosefaktoren . . . . . . . . . . . . . 2Klinische Stadieneinteilungen. . . . . . . 3Tumormarker . . . . . . . . . . . . . . . 5

AFP. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5HCG . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5LDH . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6



PLAP . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6Klinische Anwendung . . . . . . . . . 6

Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . 6Therapie des Primärtumors. . . . . . . . 7Stadienadaptierte Therapie der Seminome 7

Klinisches Stadium I . . . . . . . . . . 7Klinisches Stadium II A/B . . . . . . . 8Klinisches Stadium II C und III . . . . 8Sekundäre Chirurgie . . . . . . . . . . 8Hochdosis-Chemotherapie . . . . . . . 8

Stadienadaptierte Therapie der Nicht-seminome (NS) . . . . . . . . . . . . . . 8

Klinisches Stadium I . . . . . . . . . . 8Klinisches Stadium II A/B . . . . . . . 9Klinisches Stadium II C und III . . . . 10Hochdosis-Chemotherapie und Residualtumorresektion . . . . . . . . 10

Bilaterale Hodentumoren . . . . . . . . . 11Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . 12

V–2.16 Peniskarzinom(B. Ubrig, S. Roth)

Einleitung. . . . . . . . . . . . . . . . . 1Ätiologie, Risikofaktoren und Genetik . . 1Klinik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2Tumor-Staging . . . . . . . . . . . . . . 2

Primärtumor . . . . . . . . . . . . . . 2Staging der regionalen Lymphknoten/Staginglymphadenektomie . . . . . . . 2

Pathologie. . . . . . . . . . . . . . . . . 3Tumormarker . . . . . . . . . . . . . . . 3TNM-Klassifikation . . . . . . . . . . . 3Behandlung des Primärtumors . . . . . . 3Behandlung von Lymphknotenmetastasen 4Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . 5

V–2.18 Malignes Melanom(K. Spieth, J. Gille, R. Kaufmann)

Inzidenz. . . . . . . . . . . . . . . . . . 1Epidemiologie. . . . . . . . . . . . . . . 1Klinik und Stadieneinteilung . . . . . . . 2

Vorläuferläsionen und Frühformen. . . 2Melanomtypen . . . . . . . . . . . . . 4Stadieneinteilung . . . . . . . . . . . . 5

Staging-Unstersuchungen . . . . . . . . . 7Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

Vorgehen bei Melanomverdacht . . . . 8Vorgehen bei gesicherter Melanom- diagnose . . . . . . . . . . . . . . . . 8Therapie im Stadium I/II . . . . . . . . 8Therapie im Stadium III . . . . . . . . 10Therapie im Stadium IV . . . . . . . . 10

Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . 13Prävention . . . . . . . . . . . . . . . . 13

V–2.19 Therapie der Hirntumoren(P. Hau, G. Stockhammer)

Begriffsbestimmung, Einteilung und Epidemiologie. . . . . . . . . . . . . . . 1

Begriffsbestimmung . . . . . . . . . . 1Einteilung . . . . . . . . . . . . . . . 1Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . 2

Leitsymptome. . . . . . . . . . . . . . . 2Kopfschmerzen und Hirndruckzeichen 2Kognitive Störungen . . . . . . . . . . 2Epileptische Anfälle . . . . . . . . . . 2Fokal neurologische Ausfälle . . . . . . 3

Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . 4Anamnese und klinische Untersuchung 4Bildgebende Diagnostik . . . . . . . . 4Labor . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4Liquor . . . . . . . . . . . . . . . . . 4EEG . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4Gewebegewinnung . . . . . . . . . . . 5Diagnostik anderer Fach bereiche . . . . 5Erfassung der Lebensqualität. . . . . . 6Prognosekriterien. . . . . . . . . . . . 6

Differentialdiagnosen. . . . . . . . . . . 7Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

Allgemeine Therapierichtlinien. . . . . 8Spezifische Therapie der häufigsten Hirntumoren . . . . . . . . . . . . . 14

Literaturverzeichnis . . . . . . . . . . . 29Abkürzungen . . . . . . . . . . . . . . . 32

V–2.19.1 Spinale Tumoren(M. Weller, K. Novak)

Einleitung. . . . . . . . . . . . . . . . . 1Symptomatik . . . . . . . . . . . . . . 1Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . 1Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . 4

Intramedulläre Tumoren . . . . . . . . . 4Ependymome . . . . . . . . . . . . . . 4Astrozytome . . . . . . . . . . . . . . 5Hämangioblastome. . . . . . . . . . . 6Andere intramedulläre Tumoren und Differenzialdiagnose . . . . . . . . . . 6

Intradural-extramedulläre Tumoren . . . 7Meningeome . . . . . . . . . . . . . . 7Neurinome und Neurofibrome . . . . . 8Myxopapilläres Ependymom des Filum terminale . . . . . . . . . . . . 8Paragangliome des Filum terminale . . 8Metastasen primär zerebraler Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . 8



Andere Metastasen . . . . . . . . . . . 8Extradurale Tumoren. . . . . . . . . . . 9

Metastasen . . . . . . . . . . . . . . . 9Primäre Knochentumoren . . . . . . . 10

V–2.20 Stereotaktische Bestrahlung von Hirntumoren(M. Henzel, R. Engenhart-Cabillic)

Einleitung. . . . . . . . . . . . . . . . . 1Indikationen für die stereotaktischen Bestrahlungsmethoden . . . . . . . . . . 3

Meningeome . . . . . . . . . . . . . . 3Akustikusneurinome . . . . . . . . . . 5Hypophysenadenome. . . . . . . . . . 8Kraniopharyngeome . . . . . . . . . . 10Glomustumoren . . . . . . . . . . . . 12Arteriovenöse Malformation . . . . . . 13

Maligne Hirntumoren . . . . . . . . . . 16Hirnmetastasen . . . . . . . . . . . . 16Maligne Gliome . . . . . . . . . . . . 18

V–2.21 Tumoren des Auges(S. Thomas, D. Lohmann und N. Bornfeld)

Definition und Epidemiologie . . . . . . 1Intraokulare Tumoren . . . . . . . . . . 1

Intraokulare Tumoren des Kindesalters 1Intraokulare Tumoren des Erwachsenenalters . . . . . . . . . . . 6

Tumoren der okulären Adnexe . . . . . . 13Tumoren der Bindehaut . . . . . . . . 13Lidtumoren. . . . . . . . . . . . . . . 15Tumoren der Tränendrüse und Tränenwege. . . . . . . . . . . . . . . 16

Tumoren der Orbita . . . . . . . . . . . 18Vaskuläre Tumoren. . . . . . . . . . . 18Lymphangiome . . . . . . . . . . . . . 19Mesenchymale Tumoren . . . . . . . . 19Zystische Tumoren . . . . . . . . . . . 20Lymphatische Tumoren der okulären Adnexe . . . . . . . . . . . . . . . . . 20Tumoren des Nervus opticus . . . . . . 22Differenzialdiagnose orbitaler Raumforderungen . . . . . . . . . . . 22

V–2.23 Endokrine Tumoren des Gast ro inte sti nal traktes(M. Frank, R. Arnold)

Definition und Pathogenese. . . . . . . . 1Definition . . . . . . . . . . . . . . . 1Vorkommen und Häufigkeit . . . . . . 1

Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . 2Krankheitsbilder . . . . . . . . . . . . 2Hormone und Tumorlokalisation . . . 4

Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . 4Allgemeine Therapieprinzipien . . . . . 4Kuratives Therapiekonzept . . . . . . . 5Therapiekonzepte bei metastasierten endokrinen Tumoren . . . . . . . . . . 6

Familienuntersuchungen und Prävention . 13

V–2.24 Therapie des Schilddrüsenkarzinoms(F. Raue)

Einleitung. . . . . . . . . . . . . . . . . 1Chirurgische Therapie . . . . . . . . . . 1

Papilläres Schilddrüsenkarzinom. . . . 2Follikuläres Schilddrüsenkarzinom . . 2Medulläres Schilddrüsenkarzinom . . . 2Anaplastisches Schilddrüsenkarzinom . 3

Strahlentherapie . . . . . . . . . . . . . 3Radiojodtherapie . . . . . . . . . . . . 3Perkutane Strahlentherapie . . . . . . . 3

Medikamentöse Therapie. . . . . . . . . 3Schilddrüsenhormongabe . . . . . . . 3Vitamin D- und Kalzium-Gabe . . . . 4Zytostatikatherapie. . . . . . . . . . . 4Neue Therapieansätze . . . . . . . . . 6

V–2.26 Osteosarkom(S. Bielack, D. Carrle)

Grundlagen . . . . . . . . . . . . . . . . 1Definition . . . . . . . . . . . . . . . 1Inzidenz und Epidemiologie . . . . . . 1Ätiologie . . . . . . . . . . . . . . . . 1Pathologie und Klassifikation . . . . . 2Stadieneinteilung . . . . . . . . . . . . 4

Klinische Präsentation . . . . . . . . . . 4Symptome . . . . . . . . . . . . . . . 4Natürlicher Verlauf: Tumorprogression und Metastasierung . . . . . . . . . . 5

Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . 6Klinische Untersuchung und Labor. . . 6Bildgebung . . . . . . . . . . . . . . . 6

Interdisziplinäre Therapie . . . . . . . . 8Therapiekonzept . . . . . . . . . . . . 8Lokaltherapie. . . . . . . . . . . . . . 8Systemische Therapie . . . . . . . . . . 9Prognostische Faktoren. . . . . . . . . 17Salvage-Therapie bei schlechtem Therapieansprechen? . . . . . . . . . . 19Therapie bei Primärmetastasierung . . 19Therapie im Rezidiv . . . . . . . . . . 20Langzeitfolgen der Therapie: Probleme und Lösungsansätze . . . . . . . . . . 21Nachsorge nach Therapieende . . . . . 21Aktuelle prospektive Therapiestudie der GPOH und Ausblick . . . . . . . . . . 22



V–2.27 Weichteilsarkome(J. Schütte, C. Langer, K.A. Hartmann)

Einführung . . . . . . . . . . . . . . . . 1Epidemiologie. . . . . . . . . . . . . . . 1Ätiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . 1Zytogenetik. . . . . . . . . . . . . . . . 1Pathologie. . . . . . . . . . . . . . . . . 3

Histopathologisches Grading. . . . . . 3TNM-Klassifikation/Stadieneinteilung . . 4

Stadieneinteilung von GIST . . . . . . 4TNM-Klassifikation und Stadien-einteilung der (kindlichen) Rhabdo-myosarkome . . . . . . . . . . . . . . 5

Prognose . . . . . . . . . . . . . . . . . 6Weichteilsarkome des Erwachsenen . . 6Kindliche/juvenile Weichteilsarkome . . 8

Metastasierungsmuster . . . . . . . . . . 8Klinische Symptomatik . . . . . . . . . . 9Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . 9

Bildgebende Ausbreitungsdiagnostik . . 9Biopsie . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . 10Chirurgische Therapiemaßnahmen . . . . 10

Resektionsstatus . . . . . . . . . . . . 11Resektionsverfahren . . . . . . . . . . 11

Strahlentherapie . . . . . . . . . . . . . 13Radiotherapie bei Weichteilsarkomen (WTS) . . . . . . . . . . . . . . . . . 13Radiotherapie bei Extremitäten-sarkomen . . . . . . . . . . . . . . . . 14Radiotherapie bei Sarkomen der Kopf/Halsregion und des Körperstammes . . 14Radiotherapie bei retroperitonealen Sarkomen. . . . . . . . . . . . . . . . 14Uterine Sarkome . . . . . . . . . . . . 14Technik, Energie, Dosis . . . . . . . . 14

Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . . 16Adjuvante Chemotherapie . . . . . . . 16Präoperative, neoadjuvante Therapie-konzepte bei lokal fortgeschrittenen Sarkomen. . . . . . . . . . . . . . . . 17Perioperative Chemotherapie bei Metastasektomie . . . . . . . . . . . . 18Chemotherapie bei metastasierter, irresektabler Erkrankung. . . . . . . . 18Prognostische/prädiktive Parameter . . 21Therapieendpunkte . . . . . . . . . . . 21Therapiealgorithmus . . . . . . . . . . 23

Subtypenspezifische Therapieaspekte. . . 25Leio- und Liposarkome (L-Sarkome) . . 26Sarkomtypische Chemotherapieregime 34

V–2.28 Therapie von Tumoren des Kindes (außer AUL/ALL/NHL)(U. Creutzig, F. Berthold, S. Bielack, U. Dirksen, E. Koscielniak, D. Körholz, S. Rutkowski, N. Graf und G. Henze)

Epidemiologie. . . . . . . . . . . . . . . 1Therapiekonzepte . . . . . . . . . . . . . 2Bausteine der Therapie . . . . . . . . . . 2

Präoperative Chemotherapie . . . . . . 2Postoperative Chemo-/Strahlentherapie 3Synchrone Chemo-/Strahlentherapie . . 3Sequentielle Chemo-/Strahlentherapie . 3Reduktion der Therapietoxizität . . . . 3Prognose und Ausblick . . . . . . . . . 4

Spezielle Therapie. . . . . . . . . . . . . 5Einzelne Therapiekonzepte . . . . . . . 5

VI Besondere Therapieformen/ Neue klinische Ansätze

VI–1 Blutstammzelltransplantation(S. Fruehauf, M. Witzens, A.D. Ho, R. Haas, M. Bornhäuser)

Allgemeiner Teil . . . . . . . . . . . . . 1Historischer Überblick . . . . . . . . . . 2Knochenmark-Entnahme . . . . . . . . . 3Mobilisierung und Gewinnung hämatopoetischer Stammzellen aus dem peripheren Blut . . . . . . . . . . . . . . 3Transplantat-Aufbereitung . . . . . . . . 4Konditionierungstherapie und Transplantation. . . . . . . . . . . . . . 4

Konditionierung mit reduzierter Intensität . . . . . . . . . . . . . . . . 5

Spezieller Teil . . . . . . . . . . . . . . . 6Akute myeloische Leukämie (AML) . . 6Ergebnisse der allogenen Stammzelltrans plantation . . . . . . . 8AML in erster kompletter Remission. . 8Rezidivierte AML . . . . . . . . . . . 8Primär oder sekundär chemorefraktäre AML . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8Myelodysplastisches Syndrom (MDS) . 10Chronische myeloische Leukämie (CML) . . . . . . . . . . . . . . . . . 10Akute lymphatische Leukämie . . . . . 11Non-Hodgkin-Lymphome . . . . . . . 12Multiples Myelom . . . . . . . . . . . 12Hodgkin-Lymphom . . . . . . . . . . 14Keimzelltumoren . . . . . . . . . . . 14Pädiatrische Tumoren . . . . . . . . . 15Andere solide Tumoren . . . . . . . . 15



Zusammenfassung und Ausblick . . . . . 15Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

VI–1.1 Periphere Blutstammzellen – Einsatz für die Hochdosischemo- und -radiotherapie(K. Hübel, A. Humpe, S. Fruehauf)

Grundlagen der Blutstammzell- mobilisierung . . . . . . . . . . . . . . . 1Blutstammzellen . . . . . . . . . . . . . 1Identifikation von Blutstammzellen . . . 2Durchflusszytometrische Analyse humaner Blutstammzellen . . . . . . . . 3

Anwendung der Durchflusszytometrie für die CD 34+ Messung . . . . . . . . 4

Physiologie der Mobilisierung . . . . . . 5SDF-1α/CXCR4 . . . . . . . . . . . . 7Andere Faktoren für die Blutstamm-zellmobilisierung . . . . . . . . . . . . 8

Homing . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9Blutstammzellmobilisierung – Klinische Aspekte . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10Klinische Anwendungen . . . . . . . . . 10Ablauf der Mobilisierung . . . . . . . . . 12Transplantation von Blutstammzellen nach Hochdosischemo- und -Radiotherapie . . . . . . . . . . . . . . 14Substanzen für die Mobilisierung hämatopoetischer Stammzellen. . . . . . 16

G-CSF . . . . . . . . . . . . . . . . . 16Pegyliertes G-CSF (Pegfilgrastim) . . . 18Stem cell factor (SCF) . . . . . . . . . 18Plerixafor (AMD3100, Mozobil®) . . . 19

VI–1.2 Gentherapie – die Zeit ist reif(B. Gentner)

Einleitung. . . . . . . . . . . . . . . . . 1In-vivo-Gentherapie . . . . . . . . . . . 1Ex-vivo-Gentherapie: Studien der ersten Generation . . . . . . . . . . . . . . . . 2Fortschritte im Vektordesign . . . . . . . 7Ex-vivo-Gentherapiestudien der neuen Generation . . . . . . . . . . . . . . . . 10Vom Arzneimittel für seltene Krankheiten zur Massenware . . . . . . . . . . . . . 12Schlussfolgerungen . . . . . . . . . . . . 16

VI–2 Interventionelle Behandlung von Leber-tumoren(S. Weis, J. Benckert, J. Mössner, M. Moche)

Einleitung. . . . . . . . . . . . . . . . . 1Methoden. . . . . . . . . . . . . . . . . 1

Lokal-ablative Verfahren – Allgemeines 1Transarterielle Verfahren. . . . . . . . 3

Andere Methoden . . . . . . . . . . . 5Interventionelle Behandlung hepatischer Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . 6Primäre hepatische Karzinome . . . . . . 6

Hepatozelluläres Karzinom . . . . . . 6Cholangiozelluläres Karzinom (CC)/ Intrahepatische Gallengangskarzinome 9Klatskin-Tumor und extrahepatisches Gallengangskarzinom . . . . . . . . . 10

Lebermetastasen . . . . . . . . . . . . . 11Zusammenfassung und Ausblick . . . . . 13

VI–4 Behandlung maligner Tumoren mit Hyperthermie(L. H. Lindner, R. D. Issels)

Vorwort. . . . . . . . . . . . . . . . . . 1Thermobiologische Grundlagen . . . . . 1Grundlagen der Thermoradiotherapie und Thermochemotherapie . . . . . . . . . . 2Physikalische Grundlagen und technische Möglichkeiten . . . . . . . . . . . . . . 3Thermometrie . . . . . . . . . . . . . . 4Klinische Studien und Ergebnisse. . . . . 4Oberflächenhyperthermie und Radio-therapie – Phase-III-Studien . . . . . . . 4Regionale Tiefenhyperthermie und Radio-therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6Hyperthermie in Kombination mit Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . 7Hyperthermie in Kombination mit Radiochemotherapie . . . . . . . . . . . 9Ganzkörperhyperthermie in Kombination mit systemischer Chemotherapie . . . . . 10Zukünftige Entwicklungen . . . . . . . . 10Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . 11

VI–5 Nierentumorembolisation(P. Hallscheidt, S. Stampfl, G. M. Rich-ter, G. W. Kauffmann)

Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . 1Materialeigenschaften verschiedener Embolisate . . . . . . . . . . . . . . . . 2Tierexperimentelle Grundlagen der Tumorembolisation . . . . . . . . . . . . 3

Normale Rattenniere . . . . . . . . . . 3Normale Schweineniere . . . . . . . . 3Tumoren der Rattenniere. . . . . . . . 4

Experimentelle Realisation der kapillären Embolisation . . . . . . . . . . . . . . . 5Interventionelle MRT. . . . . . . . . . . 5Klinische Anwendung – Indikationen . . 6Ergebnisse der klinischen Tumor- embolisation . . . . . . . . . . . . . . . 6



Komplikationen. . . . . . . . . . . . . . 7Abschließende Wertung . . . . . . . . . 7

VI–6 Therapie kutaner T-Zell-Lymphome unter besonderer Berücksichtigung der extrakorporalen Photopherese (ECP)(C.-D. Klemke, N. Poenitz, J. Utikal, E. Dippel, S. Goerdt)

Einleitung. . . . . . . . . . . . . . . . . 1Methode und Technik der ECP . . . . . . 3Wirkungsweise der ECP . . . . . . . . . 3Stellenwert der ECP in der Therapie kutaner T-Zell-Lymphome . . . . . . . . 4Stadiengerechte Therapie kutaner T-Zell-Lymphome unter Einbeziehung der ECP . 5

Therapie der klassischen kutanen T-Zell-Lymphome (Mykosis fungoides, Sézary-Syndrom) . . . . . . . . . . . . 6Seltene kutane T-Zell-Lymphome . . . 7

Ausblick: Andere Indikationen der ECP . 8

VI–7 Krebsprävention durch Impfung(L. Gissmann)

Einleitung. . . . . . . . . . . . . . . . . 1Infektionen und Tumorerkrankungen beim Menschen . . . . . . . . . . . . . . 1

Epstein-Barr-Virus (EBV) . . . . . . . 2Humanpathogenes Herpesvirus 8 (HHV-8) . . . . . . . . . . . . . . . . 3Humanpathogene Papillomviren (HPV) 3Hepatitis-Viren . . . . . . . . . . . . . 5Humanpathogenes T-Zell-Leukämie-virus (HTLV-I) . . . . . . . . . . . . . 6

Helicobacter pylori . . . . . . . . . . . . 7Ausblick . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

VII Supportive Therapie/Begleitmaß-nahmen

VII–1 Behandlung von Übelkeit und Erbrechen bei Tumorpatienten(R. Joss)

Pathophysiologie des Erbrechens . . . . . 1Die Klinik des Erbrechens . . . . . . . . 2Grundsätzliches zur Therapie des Zytostatika-bedingten Erbrechens . . . . 4Medikamentöse Therapie des akuten, Zytostatika-bedingten Erbrechens . . . . 5

Benzodiazepine. . . . . . . . . . . . . 5Phenothiazine . . . . . . . . . . . . . 5Butyrophenone . . . . . . . . . . . . . 6

Substituierte Benzamide . . . . . . . . 6Kortikosteroide. . . . . . . . . . . . . 75-HT3-Rezeptor-Antagonisten (Serotonin-Antagonisten). . . . . . . . 7Neurokinin-1-Rezeptor-Antagonisten . 8

Medikamentöse Therapie des verzögert einsetzenden bzw. späten Erbrechens . . . 9Nichtmedikamentöse Therapien des Zyto-statika-bedingten Erbrechens . . . . . . . 11Praktische Hinweise zur Therapie des Zytostatika-bedingten Erbrechens . . . . 11

VII–2 Schmerzbehandlung beim Tumorpatienten(S. Grond, L. Radbruch)

Einführung . . . . . . . . . . . . . . . . 1Schmerzanalyse . . . . . . . . . . . . . . 1

Intensität . . . . . . . . . . . . . . . . 2Lokalisation . . . . . . . . . . . . . . 2Pathophysiologie . . . . . . . . . . . . 3Ätiologie . . . . . . . . . . . . . . . . 4Psychosoziale Situation. . . . . . . . . 4Begleitsymptome . . . . . . . . . . . . 4

Therapieplanung . . . . . . . . . . . . . 5Kausale Therapieverfahren . . . . . . . . 6

Tumorreduzierende Verfahren . . . . . 6Sonstige Verfahren zur Behandlung der Schmerz ursache . . . . . . . . . . 6

Systemische Pharmakotherapie . . . . . . 6Therapieprinzipien . . . . . . . . . . . 6Nichtopioid-Analgetika . . . . . . . . 8Opioide . . . . . . . . . . . . . . . . . 10Koanalgetika . . . . . . . . . . . . . . 13Adjuvanzien . . . . . . . . . . . . . . 15Orale Pharmakotherapie . . . . . . . . 16Parenterale Therapie . . . . . . . . . . 17Transdermale Therapie . . . . . . . . . 19

Regionale Therapieverfahren . . . . . . . 21Rückenmarknahe Pharmakotherapie. . 21Intrazerebroventrikuläre Opioidanalgesie . . . . . . . . . . . . 22Nervenblockaden mit Lokalanästhetika . . . . . . . . . . . . 22Neurodestruktive Verfahren . . . . . . 22TENS, Akupunktur und neuro- augmentative Verfahren . . . . . . . . 23

Psychologische Verfahren. . . . . . . . . 24Physiotherapie . . . . . . . . . . . . . . 24



VII–3 Prophylaxe und Therapie von Infektionen bei Patienten mit malignen Erkrankungen(M. R. Nowrousian)

Einleitung. . . . . . . . . . . . . . . . . 1Prädisponierende Faktoren und Möglich-keiten der Infektionsprophylaxe . . . . . 1

Lokale Faktoren . . . . . . . . . . . . 1Immunologische Abwehrschwäche . . . 2Knochenmarktransplantation . . . . . 3Hyposplenismus . . . . . . . . . . . . 5Neutropenie . . . . . . . . . . . . . . 6Therapie-induzierte Abwehrschwäche . 8Nosokomiale und iatrogene Faktoren . 9

Infektionen und ihre Therapie . . . . . . 9Neutropenie und Fieber . . . . . . . . 9Andere Infektionen . . . . . . . . . . . 19

VII–4 Hämostasestörungen bei Tumorerkrankungen(K.-H. Zurborn, H. D. Bruhn)

Einführung . . . . . . . . . . . . . . . . 1Pathophysiologie . . . . . . . . . . . . . 1

Aktivierung des Gerinnungssystems . . 1Thrombozytenaktivierung . . . . . . . 3Störung des Fibrinolysesystems. . . . . 4Therapieinduzierte Einflüsse . . . . . . 5

Klinisches Bild . . . . . . . . . . . . . . 5Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . 6

Thrombozyten . . . . . . . . . . . . . 6Thrombinmarker . . . . . . . . . . . . 7

Antithrombotische Therapie beim Tumor-patienten . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

VII–5 Nebenwirkungen der Krebsbehandlung – Klassifikation und Dokumentation(M. H. Seegenschmiedt)

Einleitung. . . . . . . . . . . . . . . . . 1Allgemeine Gesichtspunkte . . . . . . . . 2Akute und chronische Nebenwirkungen . 3

Akute Nebenwirkungen . . . . . . . . 6Chronische Nebenwirkungen . . . . . 6

Durchführung der Dokumentation . . . . 14

VII–6 Arzneimittelinteraktionen bei der Zytostatikatherapie(H. J. Illiger, L. Bornmann)

Einführung . . . . . . . . . . . . . . . . 1Allgemeine Interaktionsprobleme. . . . . 2Probleme der Interaktionsforschung . . . 5Übersicht von Interaktionen – Anleitung und allgemeine Regeln zur Prophylaxe . . 6

VII–7 Behandlung der tumorbedingten Knochen-erkrankung mit Bisphosphonaten(H. Fleisch)

Einführung . . . . . . . . . . . . . . . . 1Vorklinik . . . . . . . . . . . . . . . . . 1

Chemie . . . . . . . . . . . . . . . . . 1Physikalisch-chemische Eigenschaften . 1Mineralisationshemmung . . . . . . . 2Hemmung der Knochenresorption . . . 3Pharmakokinetik . . . . . . . . . . . . 6Tiertoxikologie . . . . . . . . . . . . . 7

Klinische Anwendung . . . . . . . . . . 7Anwendung bei tumorbedingter Knochenerkrankung . . . . . . . . . . 7Unerwünschte Wirkungen . . . . . . . 12

Schlussfolgerung . . . . . . . . . . . . . 13

VII–8 Tumortherapie im Alter

VII–8.1 Der alte Tumorpatient(G. Kolb, C. Bokemeyer)

Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . 1Einleitung. . . . . . . . . . . . . . . . . 1Wer soll die alten Tumorpatienten behandeln? . . . . . . . . . . . . . . . . 1Ausblick . . . . . . . . . . . . . . . . . 2

VII–8.2 Tumorbiologische Besonderheiten im Alter(U. Wedding, J. H. Clement, K. Höffken)

Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . 1Einleitung. . . . . . . . . . . . . . . . . 1Altern aus onkologischer Sicht . . . . . . 1Zelluläre Seneszenz . . . . . . . . . . . . 2Krebserkrankungen auf molekularer und zellulärer Ebene . . . . . . . . . . . 2Altern und Krebsentstehung . . . . . . . 2„Seed and soil“-Theorie . . . . . . . . . 3Tumorbiologie und Alter . . . . . . . . . 3Ausblick . . . . . . . . . . . . . . . . . 3

VII–8.3 Die Behandlungssituation des alten Tumor-patienten: Basisdaten und Epidemiologie(G. F. Kolb)

Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . 1Demographie und Tumorinzidenz . . . . 1Studienlage . . . . . . . . . . . . . . . . 2Prävention und Vorsorge . . . . . . . . . 2Grundlagen der Entscheidung . . . . . . 3

Komorbiditäten. . . . . . . . . . . . . 3Risikostratifizierung . . . . . . . . . . 4

Ausblick . . . . . . . . . . . . . . . . . 6



VII–8.4 Zytostatische Therapie, Wachstumsfaktoren und supportive Maßnahmen im Alter(F. Honecker, C. Bokemeyer, G. F. Kolb)

Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . 1Einleitung. . . . . . . . . . . . . . . . . 1Chemotherapie und Toxizität bei älteren Tumorpatienten. . . . . . . . . . . . . . 1Veränderungen biologischer Funktionen im Alter . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2Veränderungen pharmakokinetischer Parameter im Alter . . . . . . . . . . . . 2Kardiale Funktion und Toxizität . . . . . 4Gastrointestinale Toxizität: Übelkeit, Schleimhautentzündung, Diarrhoe . . . . 5Neurotoxizität . . . . . . . . . . . . . . 5Knochenmarkreserve, hämatologische Funktion und Toxizität . . . . . . . . . . 6Ausblick . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

VII–8.5 Strahlentherapie im Alter(T. G. Wendt, S. M. Przetar)

Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . 1Einleitung. . . . . . . . . . . . . . . . . 1Indikationsstellung . . . . . . . . . . . . 2Effektivität der Strahlentherapie im Alter . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2

Kurative Strahlentherapie . . . . . . . 2Palliative Strahlentherapie . . . . . . . 4

Toxizität der Strahlentherapie im Alter . . 4Allgemeines. . . . . . . . . . . . . . . 4Organbezogene Toxizität. . . . . . . . 4Spezielle Aspekte zur Toxizitäts- minderung beim alten Menschen. . . . 5

Ausblick . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

VII–8.6 Immunsystem im Alter(P. Uciechowski, L. Riur)

Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . 1Einführung . . . . . . . . . . . . . . . . 1Veränderungen des Immunsystems im Alter 2Das angeborene Immunsystem . . . . . . 2

Granulozyten. . . . . . . . . . . . . . 3Monozyten . . . . . . . . . . . . . . . 4Natürliche Killerzellen und NKT-Zellen . . . . . . . . . . . . . . 5

Das spezifische Immunsystem . . . . . . 6T-Zellen . . . . . . . . . . . . . . . . 6B-Zellen . . . . . . . . . . . . . . . . 8

Immunregulation . . . . . . . . . . . . . 9Weitere immunologisch wichtige altersbedingte Veränderungen . . . . . . 11Klinische Auswirkungen . . . . . . . . . 11Ausblick . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

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Onkologie - Other - Microsoft · 2018-03-24 · Onkologie Grundlagen - Diagnostik - Therapie - Entwicklung Bearbeitet von Prof. Dr. W.Jens Zeller, Prof. Dr. Harald zur Hausen Loseblattwerk