Osteoporose

Heinrich Resch

II. Medizinische Abteilung mit Rheumatologie/Osteology & Gastroenterologie)KH Barmherzige Schwestern, 1060 WienAkademisches Lehrkrankenhaus der Medizinischen Universität Wien

14.000

12.000

10.000

8.000

6.000

4.000

2.000

0

1995

1996

1997

1998

1999

2000

2001

2002

2003

2004

2005

Frauen Männer

2006

Alter > 50á)

Hüftfrakturen Österreich

Quelle: Statistik Austria ; ICD-9, ICD-10Korrekturfaktor Mehrfachregistrierung: ~0.97 Dimai HP et al, 2009 unpublished data

Definition of Osteoporosis

Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:337-342. NIH Consensus Development Panel. JAMA. 2001;285:785-795.Images:Y. Jiang. Osteoporosis & Arthritis Lab, University of Michigan.

Normal

“Osteoporosis is one of the most common and debilitating chronic diseases, and a global healthcare problem.”

International Osteoporosis Foundation

Osteoporosis

“Osteoporosis has financial, physical, and psychosocial consequences, all of which significantly affect the individual, the family, and the community.”

NIH Consensus Statement

A skeletal disorder characterized by… • Excessive osteoclast-mediated bone resorption• Compromised bone strength• Increased risk of fracture at all skeletal sites

Skeletal Form and Function• The skeleton is a dynamic organ comprised of over 200

discrete bones with mechanical, protective, and metabolic functions

• Composed of two types of bone: • Cortical bone: Outer dense shell (~ 80% of total

skeletal mass)• Trabecular bone: Network of connecting plates inside

the cortical shell (~ 20% of total skeletal mass)

Dempster DW. Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. 6th ed. 2006:7-11

Cortical Bone

• Dense outer shell of compact bone; defines bone shape

• 80% of skeletal mass• Essential functions

• Provides biomechanical strength

• Attachment site for tendon and muscle

• Protection against excess trauma

• Turnover rate of 2–3% per year

Dempster DW. Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. 6th ed. 2006:7-11.

Trabecular Bone

• A sponge-like network of delicate plates of bone known as trabeculae

• 20% of skeletal mass• Essential functions

• Mineral metabolism• Strength and

elasticity

• Higher turnover rate compared to cortical bone

Dempster DW. Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. 6th ed. 2006:7-11.

Standardisierte Laboruntersuchungen großes internes Labor:

• Elektrolyte inkl. Ca, Ph

• Nierenparameter

• Leberparameter

• Alkalische Phosphatase

• Blutbild Knochenstoffwechselparameter im Serum

• PTH

• S-CTX

• P1NP

• S-OC

• 25(OH)Vit D

← Steuerhormon

← Abbaumarker - Osteoklasten

← Anbaumarker - Osteoblasten

← Anbaumarker - Osteoblasten

← Mineralisierung

Die Geschichte mit den schweren Knochen…….

Was wiegen die Knochen….

BMD g/cm2

Die Geschichte mit den schweren Knochen….

Falsche Messwerte

Verkalkung der Aorta

Skoliose

Wirbelkörpereinbrüche

degenerative Veränderungen

Adipositas

Prothesen

Frakturschwelle unter Tscore -2.5

% vertebral fractures vs. T-score, cumulated

0102030405060708090

100

0,9

0,5

0,2

-0,1

-0,3

-0,5

-0,7

-0,9

-1,1

-1,3

-1,5

-1,7

-1,9

-2,1

-2,3

-2,5

T-score femoral neck

% p

atie

nts

Klinische dichotomisierte Risikofaktoren [BMI = 25]

Alter

prävalente Fragilitätsfrakturen

Positive Familienanamnese einer Hüft-FX

Glucocorticoide

Rheumatoide Arthritis

andere Gründe sekundärer Osteoporose

Tägliche Alkoholmenge ≥ 3 Einheiten/d

(1 E ~ 8-10g)

Fracture Risk Assessment II

Kanis JA et al. Osteoporosis Int 2008;19(4):385-397

Fracture Risk Assessment III

Kanis JA et al. Osteoporosis Int 2008;19(4):385-397

FRAX Beispiel

Kanis JA et al. Osteoporosis Int 2008;19(4):385-397

FRAX Beispiel

Kanis JA et al. Osteoporosis Int 2008;19(4):385-397

Die 4 Substanzgruppen

BISPHOSPHONATEEtidronatAlendronatRisedronatIbandronatZoledronatRALOXIFENCALCITONIN

NaFMFPTERIPARATIDE

3-DUAL ACTING

1-ANTIRESORPTIV 2-KNOCHENANABOL

Sr RANELAT (DABA)

Die 4 Substanzgruppen

BISPHOSPHONATEEtidronatAlendronatRisedronatIbandronatZoledronatRALOXIFENCALCITONIN

NaFMFPTERIPARATIDE

3-DUAL ACTING 4-BIOLOGIKA-AK

1-ANTIRESORPTIV 2-KNOCHENANABOL

RANKL AK Denosumab KATHEPSIN K AG SCL AK

Sr RANELAT (DABA)

Nachweis der Wirksamkeit einer Osteoporosetherapie: Information lt. österr. Fachinformation

vertebrale non-vertebrale Hüft-Intervention Fraktur Fraktur FrakturAlendronatAlendronat11 -- IbandronatIbandronat22 - - -- RisedronatRisedronat33 ZoledronatZoledronat44

CalcitoninCalcitonin55 -- --RaloxifenRaloxifen66 -- -- StrontiumranelatStrontiumranelat77 - - TeriparatidTeriparatid (1-34)(1-34)88 - - -- rhPTH (1-84)rhPTH (1-84)99 -- - -

Nachweis der Wirksamkeit einer Osteoporosetherapie: Information lt. österr. Fachinformation

1 FI Fosamax einmal wöchentlich 70mg, Stand Juni 2007. 2 FI Bonviva 3mg 3ml-Injektionslösung in einer Fertigspritze, Stand März 2006. 3 FI Actonel einmal wöchentlich 35mg, Stand August 2007. 4 FI Aclasta, Stand Oktober 2007. 5 FI Calcitonin „Novartis“ 100 I.E.-Nasalspray, Stand September 2005. 6 FI Evista 60mg-Filmtabletten, Stand März 2007. 7 FI Protelos 2g-Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen, Stand Februar 2007. 8 FI Forsteo 20 Mikrogramm/80 Mikroliter, Injektionslösung in einem vorgefüllten Injektor, Stand September 2005. 9 FI Preotact 100 Mikrogramm-Pulver und Injektionslösung zur Herstellung einer Injektionslösung, Stand April 2006.

Therapiekomfort

•Täglich•Wöchentlich•3-monatlich•1xjährlich

•Tablette•Pulver•i.v.Injektion

Metaanalyse zum Hüftfrakturrisiko mit unterschiedlichen Vitamin D Dosen

Therapie der Wahl – SERMs? Cave ThromboseKLINIK: KLINIK: Unspez Kreuzschmerz Unspez Kreuzschmerz Keine FrakturenKeine Frakturen Gesund/ genetisches RisikoGesund/ genetisches Risiko

DEXA lumbal T-score: -2.6 hip -1.48 DEXA lumbal T-score: -2.6 hip -1.48

N

OH

O

O

HO S

Gewebsspezifische Wirkung

Antagonistische Effekte

(Uterus, Brust)Agonistische Effekte (Knochen, Fettstoffwechsel)

Basische Seitenkette

Benzothiophen

ER = Östrogen Rezeptor

ERER

• Erhöhung der BMD (Bone Mineral Density), somit Risikoreduktion von vertebralen Frakturen

• Senkt Gesamt- und LDL-Cholesterin

Gewebsspezifische Wirkung

Invasives Mammacarcinom (Rezeptorstatus)

Fahrleitner-Pammer A Journal für Mineralstoffwechsel 2007; 14 (1): 39-44

KLINIK: KLINIK: Akuter Kreuzschmerz Akuter Kreuzschmerz Periphere FrakturenPeriphere Frakturen St.p.Totalexst./ genetisches St.p.Totalexst./ genetisches RisikoRisiko

DXA: Niedrige KnochendichteDXA: Niedrige Knochendichte

Reflux?Reflux?

M.B. 73a PMO – Bisphosphonate - Cave Verträglichkeit

Welches Bisphosphonat?/ Wie lange?

• Oral• Originalsubstanz/Generika

Unverträglichkeit- mangelnde Wirkung • Parenteral• Ibandronat 3 Monate• Zoledronat 12 Monate

• Dauer• 3-5-..15 Jahre

• Folgetherapie – Drug Holiday

Fig. 1 Kaplan-Meier plot of time to nonvertebral fracture for higher versus lower ibandronate doses OI 2008

Ibandronate: Nonvertebral fracture for higherversus lower ibandronate doses

% P

atie

nten

mit

neu

er

vert

ebra

ler

Frak

tur

60%*(43%, 72%)

71%*(62%, 78%)

0

1010

0–1 0–2 0–3Jahre

5

1515

1.5%(42/2822)

3.7%(106/2853) 2.2%

(63/2822)

7.7%(220/2853)

3.3%(92/2822)

10.9%(310/2853)

70%*(62%, 76%)

ZOL 5 mg Plazebo

Zoledronsäure reduziert das 3-Jahres-Risiko morphometrischer vertebraler Frakturen (Stratum I) um 70%

*P < .0001, relative Risikoreduktion vs. Plazebo (95% Konfidenzintervall) Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822.

41%*(17%, 58%)

77%†(63%, 86%)

25%‡(13%, 36%)

klinische Vertebralfrakturen

Hüftfrakturen non-vertebrale Frakturen

1,4%(52/3875) 0,5%

(19/3875)

2,5%(88/3861)

2,6%(84/3861)

8,0%(292/3875)

10,7%(388/3861)

kum

ulat

ive

Häu

figke

it (

%)

neue

r kl

inis

cher

Fra

ktur

en ü

ber

3 Ja

hre

0

10

5

15

ZOL 5 mg Placebo

Zoledronsäure reduziert das kumulative 3-Jahres-Risiko klinischer Frakturen (Hüfte, klinische Vertebralfx, non-vertebrale Fx)

Werte über den Balken sind kumulierte Ereignisraten über 3 Jahre gemäß Kaplan-Meier-Schätzung.*P = 0,0024; †P < 0,0001; ‡P = 0,0002; relative Risikoreduktion gegenüber Placebo§Hüftfrakturen wurden aus der Analyse der non-vertebralen Frakturen nicht ausgeschlossen.Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822.

KLINIK: KLINIK: Chronischer Kreuzschmerz Chronischer Kreuzschmerz Periphere FrakturenPeriphere Frakturen Obstpation/ genetisches RisikoObstpation/ genetisches RisikoVenensituationVenensituation

DXA: Niedrige KnochendichteDXA: Niedrige Knochendichte

A.P.78a BP Langzeit Therapie unabhängige Logistik cave Darm, Thrombose

Reginster et al., Calcif Tissue Int 2007, 80: S47

Long-term Treatment Effect of Strontium Ranelate (SOTI and TROPOS, follow-up 5 years)

• Proliferation der Präosteoblasten• Anregung der Osteoblastenaktivität• Hemmung des Osteoblastenabbaus

• Insgesamt Steigerung des Knochenumbaus (auch Osteoklasten werden, wenn auch etwas verzögert, angeregt)

mehr Osteoblasten = osteoanabole (knochenaufbauende) Wirkung mehr Osteoblasten = osteoanabole (knochenaufbauende) Wirkung

PTH (TPTD,rhPTH) Intermittierend appliziert

Vergleich TPTD mit rhPTH(1-84)

AKS07AKS07

Perc

ent c

hang

e in

BM

D

(+6 months) (+18 months) (+30 months)Endpoint Visit 1 Visit 2 Visit 3

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

No OP drug use (n=144)

AR < 6 months and at least 2yrs (n = 65)

AR > 6 mos and at least 18 mos (n = 34)

TPTD20 Followed with Antiresorptive Treatment Lumbar Spine BMD

Lindsay, Scheele et al. Endo Soc 2002. Eli Lilly and Company

BMD unter Teriparatide vs Alendronate bei GIO

Saag et al, NEJM (2007) 357:2028-2039

S. Boonen et al. J Clin. Endocrinol Metab. 2007; epub

Effects of Prior Antiresorptive Therapy on the Bone Mineral Density Response to Teriparatide Treatment

RANKL

WachstumsfaktorenHormone, Zytokine

Osteoblast

X

X

OPG/Denosumab

RANKL

RANK

Stammzelle

Pre-Fusion OC

vielkerniger OC

aktivierter OC

Regulation des Knochenstoffwechsels durch Steuerpeptide

TNF = tumor necrosis factor; TRAIL = TNFα-related apoptosis-inducing Ligand.

Properties of Denosumab

• Fully human monoclonal antibody• IgG2 immunoglobulin isotype• High specificity for RANK Ligand• No detectable binding to TNFα,

TNFβ, TRAIL, or CD40L• No neutralizing antibodies

detected in clinical trials to date• Effects on bone resorption appear

reversible• High affinity for human RANK

Ligand

Bekker PJ, et al. J Bone Miner Res. 2004;19:1059-1066.Data on file, Amgen.

Elliott R, et al. Osteoporos Int. 2007;18:S54. Abstract P149.McClung MR, et al. New Engl J Med. 2006;354:821-31.

The FREEDOM Trial

Österreichische Zentren: 7808/100 Patienten

Universitätsklinik Graz KH Hietzing KH Barmherzige Brüder Menox Klimax KH Speising KH Barmherzige Schwestern, Wien

Fracture Efficacy Evaluation in Patients with Osteoporosis with Densosumab Over 6 Months

Jährliche Reduktion des vertebralen Fraktur Risikos

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

Year 1 Year 2 Year 3

2,2%

PlaceboDenosumab

0,9%

3,1%

0,7%

3,1%

1,1%

Cru

de in

cide

nce

(%)

61%p < 0,0001

78%p < 0,0001 65%

p < 0,0001

HüftfrakturenC

umul

ativ

e In

cide

nce

(%)

Study Month

40% p = 0,036 95% CI (3 to 63%)

PlaceboDenosumab

0 6 12 18 24 30 36

1,2%

0,7%