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PARP-Inhibitoren beim Mamma- und Ovarialkarzinom
Rita Schmutzler, Köln
1
BRCA1/2-Mutationen:
-1 in 1.000 in der Allg.Bev.
- 5 in 100 bei MaCa (5%)
(Checkliste 25%!)
Hinweis auf genetische Faktoren
bei 25% der MaCa!
80% der Erblichkeit unerklärt!
´missing heritability´ in breast and ovarian cancer
3
Pt
Über-
leben
Tumorzelle ohne HRD
Reparatur durch
homologe
Rekombination Keine Reparatur
Zelltod
Tumorzelle mit
HRD*
PARP
Replikationsgabe
l
PARP-Inhibitor
*Homologe Rekombination-Reparaturdefekt
Strategie der synthetischen Letalität
BRCA1/2
RAD51C
CHK2
PALP
ATM
Nach Farmer H et al. Nature 434:917-21, 2005
Einzelstrangbruch
Doppelstrangbruch
Tumorzelle mit HRD*
Keimbahnmutation
Somatische Mutation
„BRCAness“
Median PFS:
5,7 Monate
MaCa: Tutt..Schmutzler.. et al. Lancet 2010
Proof of concept – Phase II study in BRCA mutated advanced breast cancer
Audeh.. Schmutzler.. et al. Lancet 2010
Proof of concept – Phase II study in BRCA mutated advanced ovarian cancer
Presented at the 2014 ASCO Annual Meeting by Gunter von Minckwitz, M.D..
Presented data is the property of GBG and AGO-B.
Bevacizumab 15 mg/kg q3w
Su
rgery
Therapy in TNBC subgroup
Non-pegylated liposomal
doxorubicin (M)
20 mg/m² q1w Paclitaxel 80 mg/m² q1w Carboplatin AUC 1.5-2 q1w
R
N=315
centrally
confirmed
TNBC
PM
PMCb
von Minckwitz et al. Lancet Oncology, May 2014
Presented at the 2014 ASCO Annual Meeting by Gunter von Minckwitz, M.D..
Presented data is the property of GBG and AGO-B.
pCR Rates (ypT0 ypN0)
Overall TNBC
OR 1.33 (0.96-1.85)
P=0.107*
OR 1.94 (1.24 – 3.04)
P=0.005
N=293 N=295 N=157 N=158
von Minckwitz et al. Lancet Oncology, May 2014
(level of significance < 0.2)
Presented at the 2014 ASCO Annual Meeting by Gunter von Minckwitz, M.D..
Presented data is the property of GBG and AGO-B.
pCR (ypT0 ypN0)
in all Patients with TNBC
gBRCA/RAD alteration
no yes (N=250) (N=44)
no 40.4% 45.5% (N=193) (69/171) (10/22)
yes 44.3% 63.6% (N=101) (35/79) (14/22)
Fam
ily
his
tory
fo
r B
C/O
C
Does pathologic complete
response predict for outcome
in BRCA mutation carriers with
triple negative breast cancer?
Shani Paluch-Shimon, Eitan Friedman, Raanan Berger, Moshe Papa, Maya
Dadiani, Neil Friedman, Moshe Shabtai, Dov Zippel, Mordechai Gutman, Talia Golan, Ady Yosepovich, Raphael Catane, Tami Modiano,
Bella Kaufman
Sheba Breast Collaborative Group, Tel-Hashomer, Israel
Results – Treatment Response
BRCA1/2+ (N=37)
N (%)
BRCA-WT (N=43)
N (%)
p-value
pCR
25 (67)
16 (37)
0.007
Table 2. Pathological Complete Response (pCR)
Presented by: Shani Paluch-Shimon
Results: Overall Survival - BRCA
vs BRCA-WT
Presented by: Shani Paluch-Shimon
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0 12 24 36 48 60 72
BRCA-WT , E = 6/43 BRCA positive, E = 7/37 + censored Log rank p = 0.68
Su
rviv
al P
rob
abili
ty
Relapse Free Survival (Months)
E = number of events/total number
N=80
Tutt TNBC- trial
Zusammenfassung
• TNT Trial zeigt kein verbessertes Tumoransprechen für unselektierte TNBC-Patientinnen unter Carb verglichen mit Doc
• Patientinnen mit einer BRCA1/2-Mutation zeigen eine signifikant verbesserte Responserate und PFS unter Carboplatin
• HRD Score (Myriad) ist kein prädiktiver Marker für Carboplatin
• Weitere Studien zur Entwicklung von Biomarkern für Carboplatin/TNBC
18
T
EC
24
BRCA1 or BRCA2 mutation carriers and patients with
familial TNBC; neoadjuvant
Week
EC EC
0 4
EC
8 14
Carboplatin (Cb): AUC2 Paclitaxel (T): 80 mg/m² Epirubicin (E): 90 mg/m² Cyclophosphamid (C): 600 mg/m²
q1w
F
o
l
l
o
w
-
u
p
n=139
n=139
5 y
R
MRT, MG, US US US US MRT, US
SE
Imaging
DFS PE
OR SE OR OR OR
Surgery
Translationaler Teil: multiple Ansätze zur Biomarkeridentifikation
OS SE
neoFAM (gefördert durch die DFG)
T T T T T T T T T T T
Cb
Cb
Cb
Cb
Cb
Cb
Cb
Cb
Cb
Cb
Cb
Cb
pCR
q2w
Study 19: Olaparib maintenance therapy in platinum-sensitive relapsed ovarian cancer
Ledermann J et al. N Engl J Med 2012;366:1382–1392
Patients
randomised
within 8 weeks of
completion of
their last dose of
platinum-based
chemotherapy
Olaparib
Placebo
Treated until disease
progression Ratio 1:1
• Interim OS analysis (38% maturity): HR=0.94; 95% CI, 0.63–1.39; P=0.75
0
0.6
0.8
0.9
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.7
1.0
3 6 9 12 15 18
Pro
bab
ility
of
p
rogr
ess
ion
-fre
e s
urv
ival
Time from randomization (months)
Primary analysis (58% maturity; n=154/265)
PFS hazard ratio=0.35 (95% CI, 0.25–0.49)
P<0.00001
Randomized treatment*
Placebo (n=129)
Olaparib 400 mg bd monotherapy (n=136)
Study 19: Olaparib maintenance therapy in platinum-sensitive relapsed ovarian cancer
Ledermann J et al. N Engl J Med 2012;366:1382–1392 *Patients were treated until disease progression
Presented by: Jonathan Ledermann
• Patients were randomized after response to platinum-based chemotherapy
Study 19 updated overall survival: all patients
Presented by: Jonathan Ledermann
0
Time from randomization (months)
0 48
1.0
Pro
po
rtio
n o
f p
atie
nts
aliv
e
3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45
Number at risk
129 1 127 120 111 108 96 87 81 71 59 55 51 37 23 6 1 Placebo
136 132 129 124 117 109 97 87 78 73 61 57 39 18 9 Olaparib 400 mg bd
Randomized treatment
Placebo
Olaparib 400 mg bd
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
Overall population (n=265)
Olaparib 400 mg bd Placebo
Deaths: total pts (%) 77:136 (56.6) 77:129 (59.7)
Median OS, months 29.8 27.8
HR=0.88 95% CI (0.64, 1.21); 80% CI (0.72, 1.09)
P=0.438
• At the interim OS data cut-off (26 Nov 2012), 154/265 (58.1%) patients had died
Methods: BRCAm testing
• Germline BRCAm (gBRCAm) status was determined retrospectively in an additional 121 patients (218 in total) – The diagnostic assay (Myriad Genetics) used blood samples collected
before randomization from consenting patients
• Since patients without an inherited gBRCAm can develop somatic mutations, tumour BRCAm (tBRCAm) status was also determined in 209/265 patients – Archival tumour samples were analyzed by Foundation Medicine
Presented by: Jonathan Ledermann
Results: BRCA testing
tBRCA
Mutated Wild type* Not available TOTAL
gBR
CA
Mutated 71 3 22 96
Wild type* 20 79 23
Not available 20 16 11
265
Presented by: Jonathan Ledermann
*Wild-type group includes patients with no known BRCAm or a mutation of unknown significance (a non-deleterious mutation)
173 Patientinnen mit Befunden in Blut und Tumor:
Davon 94 Patientinnen mit BRCA Mutationen (60%)
Davon 74 Keimbahnmut. und 20 somatische Mut: (1/5 somatisch)
Unklar:
PARPi Wirksamkeit bei somatischen Mutationen?
Zweiter Hit bei somatischer Mutationen (TSG)?
Einfluss der Tumorheterogenität auf Therapieansprechen (Anteil positiver Tu-Zellen?)
Anteil und Interpretation unklassifizierter Varianten (20-30)?
PFS by BRCAm status
Presented by: Jonathan Ledermann
0
Time from randomization (months)
0
1.0
Pro
po
rtio
n o
f p
atie
nts
pro
gre
ssio
n-
fre
e
3 6 9 12 15
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
• 82% reduction in risk of disease progression or death with olaparib
Olaparib BRCAm
Placebo BRCAm
Number at risk
Olaparib BRCAm
Placebo BRCAm
74 59 33 14 4 0
62 35 13 2 0 0
BRCAm (n=136)
Olaparib Placebo
Events: total pts (%) 26:74 (35.1) 46:62 (74.2)
Median PFS, months 11.2 4.3
HR=0.18 95% CI (0.11, 0.31);
P<0.00001
vs HR=035 in
Gesamtgruppe
OS in BRCAm patients
Presented by: Jonathan Ledermann
0
Time from randomization (months)
0 48
1.0
Pro
po
rtio
n o
f p
atie
nts
aliv
e
3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45
Number at risk
62 62 58 52 50 46 39 36 33 29 29 27 21 12 4 Placebo BRCAm
74 71 69 67 65 62 57 54 50 48 39 36 26 12 7 Olaparib BRCAm
Randomized treatment
Placebo BRCAm
Olaparib BCRAm
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
BRCAm (n=136)
Olaparib Placebo
Deaths: total pts (%) 37:74 (50.0) 34:62 (54.8)
Median OS, months 34.9 31.9
HR=0.74 95% CI (0.46, 1.19)
P=0.208
• OS in BRCAwt patients: HR=0.98; 95% CI, 0.62–1.55; P=0.946
– Median OS: olaparib, 24.5 months; placebo, 26.2 months
• 14/62 (22.6%) placebo patients switched to a PARP inhibitor
vs HR-0.88 in
Gesamtgruppe
Conclusions • Olaparib maintenance therapy led to the greatest clinical benefit,
compared with placebo, in patients with a BRCAm – PFS median improvement of 6.9 months; HR=0.18 (95% CI, 0.11–0.31)
– PFS2 median improvement of 8.5 months; HR=0.46 (95% CI, 0.30–0.70)
– OS median improvement of 3.0 months; HR=0.74 (95% CI, 0.46–1.19)
• No significant OS benefit was observed in the overall patient population – The final OS analysis will be performed at ~85% maturity (after ~222 deaths)
• As a result of these compelling data, Phase III confirmatory trials in patients with a BRCA mutation will commence this year
Presented by: Jonathan Ledermann
31
OLYMPIA
I High risk BRCA-assoziiertes MaCa oder TBNC
Fast track BRCA-Analyse aller high risk TNBC über UKF während adj. Therapie
― Her2-negativ
― Nach adj. Therapie: nodal pos oder nodal neg ab pT2
― Nach neoadj. Therapie: non pCR
― Studieneinschluss bis 8 Wochen nach letzter adjuvanter Therapie
(OP, Chemotherapie, Strahlentherapie)
I Protokoll: Olaparib 2x 300mg (6Tbl.) p.o. vs Placebo für 12 Monate
OLYM
PIA
Aktuelle PARPi Studien beim MaCa
32
ABRAZO Biomarin Phase II
I Lokal fortgeschritten/ metastasiertes BRCA1/2-assoziiertes MaCa
BRCA-Analyse 28d vor evtl Baseline ggf. als Screening über Studie
― Frauen und Männer, Her2-neg MaCa
― messbare Läsion (RECIST 1.1)
― nach Ansprechen auf Platin und erneuter Progression > 8 Wochen
― ab 3rd-line ohne vorherige Platin-haltige Therapie
― Her2neu positiv falls Pausierung Her2-gerichteter Therapie wg Resistenz möglich
― Ausschluss: inflammator. MaCa, aktive andere BRCA-assoziierte Tumorerkrankung,
nicht BRCA-assoziierte Tumorerkrankung < 5 J, andere Systemtherapie < 28d,
Radiatio oder antihormonelle Therapie < 14d
I Protokoll:
― Phase II: einarmig mit PARPi BMN-673 p.o. 1x1 morgens
― 6-wöchentlich MRTs
― 18 wöchentliche Visiten, dann 3-wöchentlich
AB
RA
ZO / EM
BR
AC
A
Aktuelle PARPi Studien beim MaCa
33
EMBRACA Biomarin Phase III
I Lokal fortgeschritten/ metastasiertes BRCA1/2-assoziiertes MaCa
BRCA-Analyse 28d vor evtl Baseline ggf. als Screening über Studie
― Frauen und Männer, Her2-neg MaCa
― messbare oder nicht messbare Läsion (RECIST 1.1)
― 1st, 2nd oder 3rd line, metastasiert oder LAB
― Anthrazykline und Taxane in Adjuvanz oder metast. Therapie
― keine vorherige Platin-haltige Therapie; außer adjuvant, incl. für OvCa
― Ausschluss: inflammator. MaCa, aktive andere BRCA-assoziierte Tumorerkrankung,
nicht BRCA-assoziierte Tumorerkrankung < 5 J, andere Systemtherapie < 28d,
Radiatio oder antihormonelle Therapie < 14d
I Protokoll:
― Phase III: Zweiarmig offen mit PARPi BMN-673 p.o. 1x1 morgens vs mono CTx mit
Capecitabine, Eribulin, Gemcitabin, Vinorelbine bis zur Progression
― 6-wöchentlich MRTs
― 18 wöchentliche Visiten, dann 3-wöchentlich
AB
RA
ZO / EM
BR
AC
A
Aktuelle PARPi Studien beim MaCa
34
I Lokal fortgeschritten oder metastasiertes BRCA-assoz. MaCa
BRCA-Analyse ggf. als Screening über Studie, wenn MaCa < 50J oder TNBC oder positive FA
(NCCN-Guidelines)
― 1st, 2nd oder 3rd-line
I Protokoll: Carboplatin/Paclitaxel mit Veliparib p.o. vs Placebo
I Frauen und Männer
I Her2-negativ
I nicht mehr als 2 vorherige CTx-linien incl. Adjuvanz falls < 6Mo
I mit CT messbare oder nicht-messbare Läsion nach RECIST 1.1 ggf.
außerhalb eines ggf. vorbestrahlten Bereichs
I Kenntnis cMRT Status, SD falls cerebr. MET
I Ausschluss: andere Systemtherapie <28d, Radiatio <14d, mehr als 1x Platin-
Vortherapie oder Progression auf Platin, Taxane falls < 6Monate Remission
nach Adjuvanz oder bei mBC
<12 Monate zurückliegend, andere Krebserkrankung <3 Jahre
BROCADE 3 AbbVie M12-914
BR
OC
AD
E3
Aktuelle PARPi Studien beim MaCa
35
ATM BRCA1 BRCA2 CHEK2 PALB2 RAD51C RAD51D NBN CDH1 TP53 (n=10)
konsentierte ´core genes´
(n=16)
internationale ´research genes´
(n=7)
other cancer syndromes
with ↑BC/OC risk
(n=13)
nationale ´research genes´
TruRisk™ Panel des Deutschen Konsortiums: 46 Gene + ´low risk variants´
München
Würzburg
Heidelberg
Düsseldorf Köln/Bonn
Dresden
Berlin
Ulm
Hannover
Kiel
Münster Göttingen
Tübingen Regensburg
Leipzig
Neue Gene – neue Fragen
• Für klinische Handlungsempfehlungen nötig
– prosp. altersabhängige Inzidenzen
– Informationen zum Phänotyp (incl. assoziierte Karzinome)
– Daten zur Effizienz von Früherkennung, risikored. Operationen
– strukturierte Risikokommunikation
Für die Therapie:
– Umgang mit unklassifizerten Genvarianten, VUS (30%)
– Wirksamkeit von Platin und PARPi?
36
Strukturiertes Konzept für die Einführung risiko-adaptierter Präventions- und Therapiemaßnahmen
Validierung der klinischen Bedeutung genetischer Risikofaktoren
Prospektive Kohortenstudien
(evidenzbasierte, qualitätsgesicherte Prävention)
Register für erbliche Tumorerkrankungen (follow-up)
Vernetzung mit Krebsregistern (Mortalität)
Leitlinienharmonisierung auf EU-Ebene (CANCON-Initiative)