Priv.-Doz. Dr. med. Zaza KatsaravaOberarztNeurologische Universitätsklinik Essen

Multiple Sklerose

Multiple Sklerose Epidemiologie

Prävalenz: 0,3-0,7 / 1000 Einwohner

Alter: 20.-40. Lebensjahr; unter 10. und über 55. Lebensjahr selten

Geschlecht: Frauen : Männer = 3 : 2

Verwandte 1.Grades haben das 20fache Erkrankungsrisiko

150.000 Patienten in Deutschland

Multiple Sklerose Epidemiologie

Nord Äquator Gefälle USA USA Schwarz Russland

Ausnahmen Persien Palästina

Poser CM. The dissimination of Multiple Sclerosis: A Viking Saga A Historical Assay.Ann Neurol 1994; 231-243

Multiple Sklerose

Entzündliche Erkrankung Zeichen der Entzündung innerhalb des zentralen

Nervensystems

Räumliche Dissemination 2 oder mehr Herde

Zeitliche Dissemination 2 oder mehr Schübe

CHARCOT 1868• Nystagmus• Intentions - Tremor• Skandierende Sprache

Die ersten diagnostischen Kriterien

THE SCHUMACHER ET AL CRITERIA 1965Schumacher G, et al.Ann NY Acad Sci 1965; 122: 552

DIAGNOSTIC CRITERIA FOR MULTIPLE SCLEROSIS 2001McDonald W, et al. Ann Neurol 2001; 50: 121-7

Revision: Polman et al. Ann Neurol 2005; 54: 239-246

CRITERIA FOR THE DIAGNOSIS OF MULTIPLE SCLEROSIS 1983

Poser C, et al.

Ann Neurol 1983; 14: 227-31

THE SCHUMACHER ET AL CRITERIA 1965Schumacher G, et al.Ann NY Acad Sci 1965; 122: 552

............• Nachweis der Schädigung des zentralen Nervensystems. • Klinischer Nachweis von 2 oder mehr Läsionen des zentralen Nervensystems

• Anamnestisch 2 oder mehr Schübe (24 Stunden bis 1 Monat)• langsame Progression über mindestens 6 Monate.

• Alter 10 to 50. ..............

• Definitive MS• Wahrscheinliche MS• Mögliche MS

Ein Jahr KrankheitsprogressionundZwei von drei der folgenden Kriterien:• 9 T2-Läsionen oder vier oder mehr T2-Läsionen mit positiven VEP• 2 oder mehr spinale T2-Läsionen• Liquor

Primär progressive MS(schleichende Progression)

Räumliche Dissemination:• MRT oder• ≥ 2 MRT-Herde + LiquorundZeitliche Dissemination:• MRT oder• zweiter klinischer Schub

1 Schub;1 Läsion(Klinisch isoliertes Syndrom)

Zeitliche Dissemination:• MRT oder • zweiter klinischer Schub

1 Schub;≥ 2 Läsionen

Räumliche Dissemination:• MRT oder• ≥ 2 MS-typische Läsionen + Liquor oder• weiterer klinischer Schubes mit anderer Lokalisierung

≥ 2 Schübe;1 Läsion

• keine≥ 2 Schübe;≥ 2 Läsionen

ZUSATZINFORMATIONKLINIK

Die revidierten Kriterien 2005– zeitliche Dissemination -

DEFINITION einer POSITIVEN MRT: ≥1 Gd+ Läsion in einem Scan, der in ≥ 3 Monaten nach Auftreten des

klinischen Ereignisses angefertigt wurdeODER

Jede neue T2 Läsion in einer Aufnahme, die in ≥ 30 Tagen vom klinischen Ereignis angefertigt wurde (im Vergleich zur Voraufnahme)

2 Wege mittels MRT eine

zeitliche Dissemination zu zeigen:

[1] Migration ins ZNS

MS: Drei Schritte zur Krankheitsentstehung

[2] Reaktivierung

[3] Produktion pro-entzündlicher Mediatoren

MS: wie entsteht es?

Produktion pro-entzündlicher Mediatoren

entzündungsfördernde ZytokineIFN

TNF-

IL-2TH1

TH2IL-4

IL-5

IL-10

entzündungshemmende Zytokine

Antigen-präsentierendeZelle

Reaktivierung

Immun-zelle

Interferon-betaführt zu einem Shift von TH1-Zellenzu TH2-Zellen und hemmt so dieProduktion entzündungsfördernderZytokine im ZNS

Multiple Sklerose Pathologie

Neurodegeneration

RR SPwith relapses

PPSPwithout relapses

Repair

Inflammation

5 10 15 a

5 10 15 a

MS: axonal transection

Parkinson disease: neuronal loss

clinicalthreshold

clinicalthreshold

25

50

75

%

Trapp, 1999

Formen der MS und Pathomechanismen

Histologische Einteilung der MSLucchinetti et al, Ann Neurol 2000; Bitsch et al, Ann Neurol 2001

Multiple Sklerose

Visus Motorische Symptome Fatigue Motorisch Kognitiv

Depression Schmerz

links

rechts

High field MRI in MS: 7 Tesla imagingT2*_GRE

High field MRI in MS: 7 Tesla imagingT2*_GRE

Therapiekonzepte 2007

Akuttherapie MP 1000mg i.v. 5d

Basistherapie I1. IFN - ß 1a/b 2. Glatirameracetat

3. Azathioprin4. i.v.IG

Eskalation II MitoxantronCyclophosphamid

Eskalation I Natalizumab

Akuttherapie MP 1000mg i.v. 5d

Therapiekonzepte 2007

Basistherapie I

Eskalation II

1. IFN - ß 1a/b 2. Glatirameracetat

3. Azathioprin4. i.v.IG

MitoxantronCyclophosphamid

Eskalation I Natalizumab

Plasmapherese zur Therapie des Steroid-resistenten Schubs

Keegan et al, Neurology 2002: 59 patients, 44% response rate

Therapie des Steroid-resistenten Schubs

PlasmaphereseOriginalien

Plasmaaustausch bei steroidresistenten Multiple-Sklerose-SchübenKlinische Erfahrungen an 16 Patienten

S. Schilling, RA Linker, FB König, M. Koziolek, M. Bähr, G A Müller, W. Paulus, J. Gärtner, W. Brück, A. Chan, und R. Gold

Nervenarzt, 2005

Beginn der Therapie

Gesicherte MS Nach 1. Schub: Keine Besserung der Symptomatik nach Cortisonoder Hohe Läsionslast ( ≥ 6 Herde) im MRToder Aktive Herde (KM+ oder Zunahme der T2 Herde)

innerhalb von 6 Monaten

Interferone

Erfahrungen über ca. 16 Jahre

Zulassung als Basistherapie Zulassung für alle 3 Präparate Zulassung für die

Frühtherapie Sichere Anwendung für kindliche MS Ghezzi et al, Mult. Scl, 2005: 76 Pat. ab 12 Jahre Tenembaum et al, Neurology 2002: 84 Pat mit ADEM Banwell et al, Neurology 2006: 43 Pat. ab 10 Jahre

Erhöhtes Risiko für Frühaborte und vermindertes Gewicht

Neutralisierende AK

Häufigkeit der NAK Avonex < als Rebif oder Betaferon Bertolotto. Curr Opin Neurol 2004; 17: 241-247 Sorensen et al, Eur J Neurol 2005; 12: 817-827

Das Risiko für NAK ist insbesondere hoch innerhalb der ersten 2 Jahre Sorensen et al, Neurology 2005; 65: 33-39

Das Schubrisiko ist erhöht bei Patienten mit hohem NAK-Titer Auswertung der Zulassungsstudien

Empfehlungen Keine primäre Therapieentscheidung zugunsten eines Präparates Bei Verdacht auf Therapieversagen Bestimmung der NAK Bei 2x Nachweis von NAK Umstellung der Therapie Bei klinisch eindeutigen Therapieversagern nicht auf NAK warten

Glatirameracetat

Zulassung als Basistherapie

Studie zur Therapie bei CIS (PreCISe) läuft

Studie zur Dosiseskalation FORTE 20mg vs. 40mg

Bislang kein Hinweis auf eine erhöhte Teratogenität

Möglichkeit einer Deeskalation nach Mitoxanthron Ramtahal et al, J Neurology 2006

AFFIRM Ergebnisse:Jährliche Schubrate

Plazebo n=315Natalizumab n=627

0.00.1

0.20.30.40.50.60.70.8

0.91.0

Jähr

liche

Sch

ubra

te(9

5% C

I)

p<0.0001

0.73

0.23

Jahr 0-2

68% 70%

p<0.0001p<0.0001

0.780.67

0.270.20

Jahr 0-1 Jahr 1-2

66%

Progressive Multifokale Leukencephalopathie (PML)

Februar 2005:3 Fälle mit PML unter Natalizumab – Therapie

25.Februar 2005• Einstellung des Vertriebs• Stopp aller Studien