Qualitätssicherung durchOutsourcing von AuditsDr. Norbert Waldöfner

blue inspection body GmbH, Münster

Der Artikel befasst sich mit dem Thema, wie Arzneimittelher-steller die Qualität von GMP-Audits sicherstellen können, wenn siediese durch externe Audit-Dienstleister durchführen lassen. Dabeiwerden die gesetzlichen Grundlagen einerseits sowie die spezi-fischen Anforderungen zur Einhaltung der relevanten Guidelinesfür GMP-Audits bei Wirkstoffherstellern andererseits detailliertbeleuchtet. Insbesondere wird dabei der Frage nachgegangen,welche Qualifizierungsmöglichkeiten bestehen und wie die Qua-lität von Audit-Dienstleistern vergleichbar gemacht werden kann.Abschließend wird auf sog. Shared Audits eingegangen und welcheBesonderheiten diese Arzneimittelherstellern bieten können.

Einführung

Die Einhaltung der Good Manufac-turing Practices (GMP) bei derHerstellung von Arzneimittel-Wirk-stoffen (active pharmaceuticalingredients, API) sowie Arzneiträ-gerstoffen (Hilfsstoffe, Excipients)ist für die Sicherheit von Arznei-mitteln von entscheidender Bedeu-tung. Für Arzneimittelhersteller istdaher die Durchführung von sorg-fältigen und objektiven Audits, ins-besondere bei Herstellern vonWirkstoffen, ein essenzieller Bau-stein der Lieferantenqualifizierung,um die Sicherheit der Wirkstoffegewährleisten zu können. Im Fallevon Excipients/Hilfsstoffen sindAudits beim Hersteller nicht zwin-gend vorgeschrieben, dennoch wer-den auch solche Audits als Ergeb-nis der durchzuführenden Risikobe-wertung zunehmend als notwendigeingestuft. Zu groß wären ein mög-licher Imageschaden und die Kos-ten, die durch den Rückruf vonChargen oder gar durch die Gefähr-dung von Patienten entstehenkönnten.

Die gängige Praxis, GxP-Auditsan externe Dienstleister auszula-gern, geht dabei keineswegs zu Las-ten der eigenen Qualitätsstandards,sondern kann eine zusätzliche Mög-lichkeit bieten, bei vergleichbarenQualitätsstandards auf routinierteAuditoren und eingespielte Audit-prozesse zuzugreifen, idealerweisebei Dienstleistern, die über quali-tätsgesicherte Prozesse verfügen.Aus diesem Grund sollten Audito-ren/Audit-Dienstleiser sorgfältigausgewählt und qualifiziert werden.

Bei einem so sensiblen Verant-wortungsbereich wie der Auditie-rung der Wirk- oder auch der Hilfs-stoffherstellung sind Vertrauen indie Sorgfalt und Objektivität desdurchführenden Auditors unabding-bar. Dieses Vertrauen können Audit-Dienstleister durch die Verpflich-tung zu Qualitätsstandards stützen,an denen sie ihre Leistungen unddie Qualifikation ihrer Auditorenausrichten. Obwohl von behördli-chen Institutionen nicht gefordert,können unabhängige Bewertungenwie Zertifizierungen oder Akkredi-tierungen die Qualifizierung von Au-

dit-Dienstleistern deutlich erleich-tern. Dieser Artikel stellt Kriterienvor, die bei der Bewertung der Quali-tät und Objektivität der Dienstleis-ter unterstützen können.

Es sei darauf hingewiesen, dass indiesem Artikel vorrangig auf Unter-nehmen eingegangen wird, die Au-dits als Dienstleistung kommerziellanbieten. Darüber hinaus bietenauch Verbands- und Brancheninitia-tiven sowie internationale Konsor-tien verschiedene Auditprogrammean.

n AUTOR

Dr. Norbert Waldöfnerarbeitet seit 2011 für die blue inspection bodyGmbH, einer nach ISO 17020 Typ A akkreditiertenInspektionsstelle. Seit 2007 führt das Unterneh-men weltweit GMP-Audits bei Ausgangs- undWirkstoffherstellern pharmazeutischer Produktesowie darüber hinaus auch Audits bei weiterenLieferanten und Dienstleistern (z. B. bei Packmit-telherstellern und Logistikunternehmen) durch.Der promovierte Chemiker, der zuvor in der Ent-wicklung/Herstellung von sterilen Injektionslö-sungen für die Tumortherapie tätig war, verant-wortet als Head of Operations bei der blue inspec-tion body GmbH die Qualität aller durchgeführtenAudits. So stellt er, gemeinsam mit seinem Team,sicher, dass die hohen Qualitätsanforderungen anGxP-Audits einerseits und die Akkreditierungsan-forderungen andererseits kontinuierlich eingehal-ten werden. Darüber hinaus führt er auch selbstAudits durch und hat bisher mehr als 200 Firmenweltweit auditiert.

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Gesetzliche Grundlagen

Die grundlegenden gesetzlichen An-forderungen im Hinblick auf GMP-Audits bei Wirk- und Hilfsstoffher-stellern sind in Fachkreisen hinläng-lich bekannt und sollen hier nurkurz zusammenfassend dargestelltwerden. Der Fokus wird im Folgen-den auf Wirkstoffe gelegt. Für Hilfs-stoffe gelten z. T. abweichende Re-gelungen.

Für die Arzneimittelherstellungin der Europäischen Union (EU) istfestgeschrieben, dass der Inhaber ei-ner Herstellungserlaubnis dafür ver-antwortlich ist, „die Grundsätze undLeitlinien guter Herstellungspraxis fürArzneimittel einzuhalten und nurWirkstoffe zu verwenden, die gemäßder guten Herstellungspraxis fürWirkstoffe hergestellt und gemäß derguten Vertriebspraxis für Wirkstoffevertrieben wurden“ [1]. Um die Ein-haltung dieser Anforderungen für al-le in der Herstellung verwendetenWirkstoffe sicherzustellen, sind Au-dits an den Herstellungs- und Ver-triebsstätten der Wirkstoffe erfor-derlich. Diese Audits kann der Arz-neimittelhersteller entweder vonentsprechend qualifizierten eigenenMitarbeitern durchführen lassenoder an einen qualifizierten exter-nen Dienstleister auslagern. Konkretheißt es in Abschnitt 5.29 der EUGMP Guideline, Part I [2]: „Auditsshould be carried out at the manufac-turers and distributors of active sub-stances to confirm that they complywith the relevant good manufacturingpractice and good distribution prac-tice requirements. The holder of themanufacturing authorisation shallverify such compliance either by him-self or through an entity acting on hisbehalf under a contract.“

In der Regel können Wirkstoffher-steller mit Zertifikaten belegen, dassentsprechende Qualitätsstandards inden Produktionsprozessen bereitsvon offizieller Seite bestätigt wurden.Solche GMP-Zertifikate belegen je-doch lediglich, dass ein Betriebgrundsätzlich für geeignet befundenwurde, Wirkstoffe herzustellen.

Selbst eine beanstandungsfrei durch-geführte Inspektion des Wirkstoff-herstellers seitens europäischer Be-hörden entbindet den Arzneimittel-hersteller nicht von seiner Pflicht,eigene Kontrollen vor Ort durchzu-führen [3]. Sollten die europäischenBehörden bei ihren eigenen Inspek-tionen bei einem Wirkstoffherstellersignifikante GMP-Mängel feststellen,stehen auch die jeweiligen Arznei-mittelhersteller, im Fall einer Miss-achtung ihrer Pflichten, in der Ver-antwortung: „GMP non-compliancefound at an active substance manufac-turer may indicate that manufactur-ing authorisation holders using the ac-tive substance in question as a startingmaterial have failed to fulfil their legalobligations and therefore action maybe taken against the manufacturing orimport authorisation or QPs connect-ed with it.“ [4]

Um die Sicherheit der verwende-ten Wirkstoffe zu gewährleisten,sind Arzneimittelhersteller ver-pflichtet, die Einhaltung der relevan-ten Guidelines über die sehr kom-plexe, internationale Lieferkettehinweg in der Gesamtheit zu über-wachen. Eine abschließende Analysedes Wirkstoffs oder des fertigen Pro-dukts reicht nicht aus, um die Her-stellungsqualität und damit die Arz-neimittelsicherheit zu belegen. Dennsystembedingt können Qualitäts-mängel in der Analytik nur dannvollständig aufgedeckt werden,wenn die möglichen Fehlerquellenbekannt sind und die Analytikerwissen, worauf sie prüfen sollen.Arzneimittelhersteller stehen also inder Verantwortung, im Rahmen vonentsprechenden Audits zu bestäti-gen, dass die Wirkstoffherstellungden Grundsätzen der Guten Herstel-lungspraxis genügt. Der GoodManufacturing Practice Guide forActive Pharmaceutical Ingredients(ICH Q7) gibt dabei die Kriterien fürdie Wirkstoffherstellung vor, die inder Europäischen Union als EUGMP Guideline, Part II: BasicRequirements for Active Substancesused as Starting Materials umge-setzt wurden [5,6].

Anforderungen an GMP-Audits

GMP-Audits müssen höchsten An-sprüchen genügen; daher muss fürjedes Audit bei einem Wirkstoffher-steller ein angemessener Zeitrah-men zur Verfügung stehen, der esden Auditoren vor Ort ermöglicht,den gesetzlichen Anforderungenumfänglich nachzukommen und ei-nen aussagekräftigen Auditberichterstellen zu können.1) Allerdings ge-währen die zu auditierenden Unter-nehmen mitunter nur kurze Audit-Zeiträume, um Störungen in ihrenBetriebsabläufen so gering wie mög-lich zu halten. Angesichts von viel-fältigen und z. T. nicht verpflichten-den Regelungen ergeben sich darausdurchaus Spielräume bei der kon-kreten Gestaltung eines Audits. So-mit hängt die Qualität eines jedenAudits und des erstellten Auditbe-richts sehr stark vom einzelnen Au-ditor ab – und von der Frage, wiesehr er sich von externen (z. B. Auf-traggeber oder Auditee) und ggf.ökonomischen Faktoren (z. B. Audit-zeit und -kosten) beeinflussenlässt [7]. Aufgrund dieser Herausfor-derungen sind die Qualifizierungund Erfahrung des einzelnen Audi-tors von essenzieller Bedeutung fürein qualitativ hochwertiges Audit.

n Zeitaufwand für AuditsArzneimittelhersteller sind angehal-ten, Wirkstoffhersteller alle 3 Jahrezu auditieren: „Audits of each site forGMP compliance should be under-taken at regular intervals, normallywithin three years. Justification shouldbe provided if the date since the lastaudit exceeds this period“ [8]. Zur Be-stimmung der benötigten Zeit für einAudit vor Ort gibt es sehr unter-schiedliche Herangehensweisen. Sosind neben grundlegenden Faktoren,wie Größe der zu auditierenden Fir-ma und der Anzahl der Mitarbeiterim auditierten Bereich, auch andere

1) „Audits should be of an appropriate durationand scope to ensure that a full and clear assess-ment of GMP is made“ [2].

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Faktoren, wie z. B. die Anzahl derWirkstoffe im Auditscope und dieKomplexität der jeweiligen Synthese-schritte, zu berücksichtigen und risi-kobasiert zu gewichten. Damit sinddie möglichen Bewertungskriterienaber längst nicht ausgeschöpft; einsorgfältiger Auditor lässt auch Infor-mationen vom vorangegangen Auditsowie eigene Recherchen (Stichwort:Warning Letters oder Certificate-of-suitability-of-Monographs-of-the-Eu-ropean-Pharmacopoeia(CEP)-Entzü-ge) mit in seine Überlegungen einflie-ßen. Nur so kann sichergestellt wer-den, dass der gewählte Zeitrahmenfür ein Audit vor Ort ausreicht, umtatsächlich alle relevanten Herstel-lungsprozesse und die dazugehörigeDokumentation zu prüfen und dazunoch einen aussagekräftigen, detail-lierten Bericht schreiben zu können.

n Anforderungen an AuditorenGrundsätzlich müssen Auditoren inder Lage sein, den Grad der Erfül-lung der GMP-Anforderungen beimauditierten Unternehmen im Rah-men der vorgegeben Auditzeit ob-jektiv zu bewerten und dokumentie-ren zu können. Dazu sind sowohlFachwissen als auch Kenntnisse derentsprechenden Audit-Technikennotwendig. Dabei kann die Festle-gung von Mindestanforderungen aneinen Auditor hilfreich sein. Diesersollte z. B. über ein relevantes Stu-dium (etwa als Pharmazeut, Chemi-ker o. Ä.), über notwendige Schulun-gen und über entsprechende Berufs-erfahrung verfügen. Zusätzlich musssichergestellt werden, dass der Audi-tor keine Interessenkonflikte bzgl.des zu auditierenden Herstellershat, etwa in Form beratender Tätig-keiten oder früherer Mitarbeiter-schaft, damit einem objektiven Au-ditbericht nichts im Wege steht. DieEMA hat konkrete Anforderungenzur Qualifizierung von Auditorenveröffentlicht; diese Anforderungengelten gleichermaßen für Mitarbei-ter des Arzneimittelherstellers undAuditoren von Dienstleistern [9].

In der Praxis variieren die spezifi-schen Anforderungen zur Qualifizie-

rung der Auditoren bei Arzneimit-telherstellern in Abhängigkeit vomRisikoumfeld und der Art der herge-stellten Arzneimittel. Auditoren, diefür Audit-Dienstleister tätig sind,sollten möglichst in der Lage sein,eine breite Palette von Wirkstoffenzu auditieren. Dennoch sind fürmanche Audits besondere Fach-kenntnisse erforderlich. Aus diesemGrund können Audit-Dienstleisteri. d. R. die Auswahl von geeignetenAuditoren im Rahmen eines Kompe-tenzbewertungsverfahrens treffenund diese entsprechend der Anfor-derungen zur Verfügung stellen.

n Anforderungen an denAuditberichtIm Wettbewerb der Audit-Dienst-leister untereinander haben sich un-terschiedliche Qualitätsstandardsentwickelt, von einem einfachenSystemaudit, bei dem auf die jeweili-gen wirkstoffspezifischen Produk-tionsprozesse und Dokumente (z. B.Product Quality Review, Prozessvali-dierungen) nicht eingegangen wird/werden kann, bis hin zum umfassen-den, wirkstoffspezifischen und sogarakkreditierten Audit. Der Auditbe-richt ist der zentrale Nachweis, mitdem der Inhaber der Herstellungser-laubnis und dessen SachkundigePerson (Qualified Person, QP), derÜberwachungsbehörde gegenübernachweisen kann, dass er seiner Au-ditverpflichtung nachgekommen ist.„Examination, by inspectors, of theaudit programmes used by authorisa-tion holders for conducting regularaudits including review of audit re-ports, is one of the primary means bywhich Competent Authorities will de-termine if manufacturing authorisa-tion holders are in compliance withthe above articles“ [10].

Unabhängig davon, ob die Sach-kundige Person bzw. ein qualifizier-ter Mitarbeiter des Arzneimittelher-stellers persönlich auditiert hat odereinen Audit-Dienstleister beauftragthat, müssen sämtliche GMP-relevan-ten Beobachtungen des Audits imBericht präzise, nachvollziehbar undvollständig wiedergegeben werden:

„The report should fully reflect whatwas done and seen on the audit withany deficiencies clearly identified” [2].Die Nachverfolgung von CorrectiveActions and Preventive Actions(CAPA), die sich aus vorangegangenAudits ergeben haben, wie auch dieAngabe des beobachteten Status derProduktion, eine Auflistung der nichtauditierten Bereiche sowie der vorabgeprüften Dokumente inklusive An-gabe der Dokumentversion solltenBestandteile eines Auditberichtssein. Werden Mängel gefunden, müs-sen diese präzise und eindeutig be-schrieben werden und gegen die ent-sprechende Anforderung der GMP-Guideline referenziert werden. Darü-ber hinaus stellt EU-GMP-Annex 16sehr konkrete Anforderungen an Be-richte, die von third parties erstelltwerden [11]: „The audit report shouldaddress general GMP requirements, asfor example the quality managementsystem, all relevant production andquality control procedures related tothe supplied product, e.g. active sub-stance manufacturing, quality controltesting, primary packaging, etc. All au-dited areas should be accurately de-scribed resulting in a detailed reportof the audit.“ Auch wird gefordert,dass die QP die Bewertung solcherBerichte sicherstellen muss und dasErgebnis dieser Bewertung schrift-lich niedergelegt sein muss. Weiteredetaillierte Anforderungen wurdenvon der EMA veröffentlicht [12].

Über die konkrete Form, wie einAuditbericht aufgebaut sein muss,existiert keine gesetzliche Vorgabe.In der Praxis werden z. B. gegliederteTexte, Tabellen, Felder zum Ankreu-zen und auch Mischformen verwen-det. Damit ein Auditbericht einentatsächlichen Wert hat und von denBehörden anerkannt wird, muss erjedoch mehr beinhalten als nur eineZusammenfassung der Notizen desAuditors. Die Qualität eines Auditsund des Auditors lassen sich mithinbuchstäblich am Bericht ablesen:Einzelne Auditoren können – unddürfen! – grundsätzlich wechselndeBerichtstile verwenden. Je nach denAnforderungen des Auftraggebers

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kann dies sogar ausdrücklich ge-wünscht sein. Je stärker ein Audit-dienstleister seine Verfahren (z. B.Standard Operating Procedures(SOP) und Vorlagen zur Berichtser-stellung) im Rahmen eines zertifi-zierten Qualitätsmanagementsys-tems bis hin zu einer Akkreditierungdefiniert hat, desto kongruenterwird auch die Struktur seiner Audit-berichte ausfallen.

Idealerweise ist der Bericht an-hand der Kapitel der anwendbarenGuideline strukturiert (z. B. ICHQ7 [5] bei API-Audits). So könnenDienstleister einerseits sicherstellen,dass die Berichtstruktur für alleKunden nachvollziehbar ist. Ande-rerseits bieten solche Berichte denKunden einen guten Überblick darü-ber, welche GMP-Aspekte intensivinspiziert wurden, welche kurso-risch, wo anhand von Dokumentengeprüft wurde und welche Bereichein diesem Audit gar nicht geprüftwurden. Denn in der Praxis ist esi. d. R. nicht möglich, während einesAudits Einblick in sämtliche Pro-duktionsschritte zu erhalten. Zieldes Auditberichts muss sein, demLeser ein detailliertes und aussage-kräftiges Protokoll des Auditablaufsund sämtlicher GMP-relevanter Be-obachtungen zu geben, ganz so alssei der Leser selbst vor Ort gewesen.

Qualifizierung und Qualität vonAudit-Dienstleistern

Für die Einhaltung der Guten Her-stellungspraxis ist der Arzneimittel-hersteller und hier insbesondere sei-ne Sachkundige Person verantwort-lich. Für viele Arzneimittelherstellerist eine regelmäßige Auditierung ih-rer Lieferanten personell eine He-rausforderung und eine Anstellungqualifizierter Auditoren ökonomischvielfach nicht sinnvoll. Daher greifenArzneimittelhersteller vermehrt aufexterne Auditoren zurück: vomFreelancer über spezialisierte, zerti-fizierte Dienstleister bis hin zumakkreditierten Audit-Dienstleister.Freelancer und Auditoren speziali-sierter Dienstleister verfügen i. d. R.

über umfangreiche Erfahrungen beider Auditierung von Wirkstoffher-stellern, ggf. auch über detaillierteKenntnisse über bestimmte Wirk-stoffgruppen oder Produktionsver-fahren. Sie haben einen geschultenBlick für Auffälligkeiten im Prozess,in der Dokumentation oder der Ana-lytik und können so die Möglichkeitfür detaillierte, hochwertige Auditsschaffen.

Die EMA hat solche Prüfungendurch Dritte ausdrücklich geneh-migt, sofern vertragliche Vereinba-rungen gemäß Kapitel 7 des EU-GMP-Leitfadens getroffen werdenund der Prüfer bestimmte Anforde-rungen erfüllt [13]. Allerdings mussdie Sachkundige Person den Audito-ren eines externen Dienstleistersauch erhebliches Vertrauen entge-genbringen, übernehmen diese beimAudit doch die Funktion ihrer Au-gen und Ohren. Damit wird deutlich,wie essenziell die Qualifizierung ei-nes zu beauftragenden Auditors/Audit-Dienstleisters und wie wichtigdie Prüfung des resultierenden Au-ditberichts ist. Im Idealfall sind dieschriftlich festgelegten Verfahrendes Dienstleisters mit den Anforde-rungen der jeweiligen Arzneimittel-hersteller direkt kompatibel, wovonsich der Arzneimittelhersteller z. B.im Rahmen eines Audits beimDienstleister überzeugen kann. DasVorhandensein von Zertifizierungen(z. B. nach ISO 9001) oder Ak-kreditierungen (z. B. ISO 17020/ISO 17021) ist von gesetzlicher Seiteaus nicht gefordert. Dennoch kön-nen solche unabhängigen Qualifizie-rungen die Auswahl von geeignetenAudit-Dienstleistern deutlich er-leichtern.

Im Rahmen einer Zertifizierung(z. B. nach ISO 9001) wird von einerdafür akkreditieren Zertifizierungs-stelle festgestellt, dass die Anforde-rungen der jeweiligen Norm erfülltwerden. Über solche Systeme kannbelegt werden, dass Audits und da-zugehörige Schritte nach festgeleg-ten und geprüften Verfahren durch-geführt werden. Einen Schritt weitergehen Firmen, die sich für die

Durchführung von Audits direkt ak-kreditieren lassen; z. B. nach ISO17020.2) Solche Akkreditierungenwerden von der Deutschen Akkredi-tierungsstelle (DAkkS) vergeben,die, um ihre hoheitlichen Akkredi-tierungsaufgaben ausfüllen zu kön-nen, vom Bund beliehen wurde.

Zertifizierte bzw. akkreditierteDienstleister verfügen i. d. R. überein geeignetes Qualitätsmanage-mentsystem, das allgemeine Aspektewie Dokumentenlenkung, interneAudits, Managementreviews, Kor-rekturmaßnahmen abdeckt. Von be-sonderer Bedeutung sind Schulungs-verfahren für Auditoren und ein re-gelmäßiger Erfahrungsaustauschunter den Auditoren. Dienstleister,die über eine große Anzahl von Au-ditoren verfügen, können über denAustausch von Erfahrungen im Rah-men von Schulungen eine hoheKompetenz aller Auditoren sicher-stellen. Schulungen sollten auch im-mer GMP-bezogene Themen von ak-tueller Relevanz abdecken, als Bei-spiel sei hier das Thema DataIntegrity genannt, das in den letztenJahren enorme Bedeutung erlangthat. Der Vorteil von Zertifizierungenund Akkreditierungen ist, dass dieo. g. Aspekte regelmäßig durch Au-dits/Begutachtungen unabhängigerZertifizierungsstellen bzw. derDAkkS geprüft werden – von derQualifizierung der Auditoren überdie Einhaltung der Auditprozessebis hin zu allgemeinen Aspekten desQualitätsmanagements.

Darüber hinaus können die vonder DAkkS nach ISO 17020 vergebe-nen Akkreditierungen je nach Ak-kreditierungsgrad (Typ A–C) insbe-sondere die Unparteilichkeit undUnabhängigkeit des Dienstleistersbescheinigen. Solche Bewertungs-stufen erhöhen die Aussagekraft dervergebenen Akkreditierung; so defi-niert z. B. die ISO 17020 verschiede-ne Anforderungen an sog. Typ-A-bzw. Typ-C-Inspektionsstellen. Eine

2) Der Autor ist für eine solche akkreditierteInspektionsstelle tätig.

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Akkreditierung als Typ-A-Inspek-tionsstelle nach ISO 17020 schließtz. B. indirekt das gleichzeitige Er-bringen von Beratungsleistungenaus und bescheinigt dem akkredi-tierten Unternehmen damit Unpar-teilichkeit und die Abwesenheitmöglicher Interessenkonflikte. Dieswird von der DAkkS dann ebensokontinuierlich überwacht wie dieAuditqualität des Dienstleisters,welche in Form von begleiteten Wit-ness-Audits, die von entsprechen-den Fachexperten (i. d. R. GMP-In-spektoren) durchgeführt werden, re-gelmäßig überwacht wird. Zudemmüssen akkreditierte Audit-Dienst-leister über Prozesse zur Handha-bung von vertraulichen Informatio-nen, die im Verlauf eines Auditpro-zesses gesammelt werden, verfügen.

Besonderheiten von SharedAudits

Wirkstoffhersteller produziereni. d. R. den gleichen Wirkstoff für ei-ne Vielzahl von Arzneimittelherstel-lern, von denen jeder einzelne ver-pflichtet ist, die GMP-Prozesse in re-gelmäßigen Audits zu überprüfen.Der Aufwand für diese Audits for-dert nicht nur das qualifizierte Per-sonal der jeweiligen Unternehmen,sondern er beeinträchtigt auch dieBetriebsabläufe beim Hersteller.Wenn jeder Arzneimittelherstellerindividuell seiner Auditverpflich-tung nachkommt, werden dieHauptaspekte der GMP-Konformitätzwangsläufig bei jedem Audit immerwieder aufs Neue geprüft – währendsekundären Prozessen in der Peri-pherie aus Zeitgründen für gewöhn-lich weniger Aufmerksamkeit ge-schenkt werden kann.

Mithilfe sog. Shared Audits lassensich der Einzelaufwand und die Kos-ten für jeden Beteiligten reduzieren.Serviceprovider beauftragen dabeiAudit-Dienstleister mit der Durch-führung i. d. R. von wirkstoffspezifi-schen Audits und verkaufen diese Be-richte danach an verschiedene Arz-neimittelhersteller, die dieseWirkstoffe verwenden. Durch das

Sharing dieser Berichte mit verschie-denen Arzneimittelherstellern, dasdurch die Serviceprovider angebotenwird, können Arzneimittelherstellerihre eigenen Audit- und Berichtskos-ten signifikant reduzieren, da jederBericht zu deutlich geringeren Kos-ten zu erhalten ist, als bei selbstdurchgeführten Audits. Bei einemsolchen Four-Way-Audit (Service-provider – Auditor – API-Hersteller –Arzneimittelhersteller) wird die Un-abhängigkeit des Auditors und desAudit-Dienstleisters zusätzlich abge-sichert, da es sowohl zwischen Audi-tor und Arzneimittelhersteller alsauch zwischen Auditor und API-Her-steller keinerlei finanzielle Abhängig-keiten gibt. Diese Unabhängigkeitund Transparenz ist für die beteilig-ten Arzneimittelhersteller von be-sonders großer Bedeutung und umsostärker gewährleistet, je geringer dieAbhängigkeiten zwischen Arzneimit-telhersteller, API-Hersteller (Audi-tee), der QP-unabhängigen Instituti-on (Serviceprovider) und dem Audi-tor/Audit-Dienstleister sind. Greiftder Arzneimittelhersteller zudem aufeinen Serviceprovider zurück, der da-rüber hinaus eine akkreditierte In-spektionsstelle zur Durchführungder Audits beauftragt so kann dieserje nach Akkreditierungsgrad umsomehr darauf vertrauen, dass die Au-dits in größtmöglicher Unabhängig-keit und Transparenz durchgeführtwerden. Die Einhaltung der jeweili-gen Standards und Anforderungenwird bei akkreditierten Audit-Dienst-leistern durch unabhängige Akkredi-tierungsstellen (z. B. DAkkS) konti-nuierlich überwacht und geprüft.

Shared Audits unterstützen somitnicht nur den Wirkstoffherstellerdabei, seine Vielzahl an Kundenau-dits zu reduzieren, sondern auch dieArzneimittelhersteller dabei, ihrenAuditverpflichtungen auf effizienteund sichere Art nachkommen zukönnen.

Fazit

Arzneimittelhersteller sind gesetz-lich verpflichtet, ihre Wirkstoffher-

steller in regelmäßigen Abständenvor Ort zu auditieren und zu über-prüfen, inwieweit diese die GMP-An-forderungen bei der API-Herstellungeinhalten. Diese Audits können ent-weder durch ihre eigenen, sachkun-digen Mitarbeiter durchgeführt oderan externe Auditoren sowie Audit-Dienstleister ausgelagert werden. Ei-ne gleichbleibend hohe Auditqualitätist dabei das grundsätzliche Interes-se des Arzneimittelherstellers. Diesesist umso mehr sicherzustellen, wennfür die Durchführung auf externe Au-ditoren zurückgegriffen wird. Bei ei-nem so sensiblen und verantwor-tungsvollen Tätigkeitsbereich wieder Auditierung von Wirkstoffen fürdie Arzneimittelherstellung sind Ver-trauen in die Sorgfalt und Objektivi-tät des durchführenden Auditors/Audit-Dienstleisters unabdingbar.

Aus diesem Grund qualifizierenArzneimittelhersteller für gewöhn-lich ihre externen Auditoren umfang-reich. Diese Qualifizierungsmaßnah-men können erleichtert und unter-stützt werden, wenn der Audit-Dienstleister z. B. eine Zertifizierungoder Akkreditierung vorweisen kann,die die fachliche Kompetenz und Un-abhängigkeit der Auditoren sicher-stellt und diese kontinuierlich über-wacht wird. Im Wettbewerb derAudit-Dienstleister untereinanderhaben verschiedene UnternehmenQualitätsstandards entwickelt, dieden gesamtem Auditprozess und da-zugehörige Aspekte, wie z. B. dieSchulung von Auditoren, im Rahmeneines Qualitätsmanagementsystemsabdecken. Durch solche Prozesse sollsichergestellt werden, dass qualitativhochwertige Auditberichte generiertwerden können.

In einem komplexen, internatio-nalen Prozess wie der Arzneimittel-herstellung führen die vorgeschrie-benen GMP-Audits bei Herstellernund Produzenten zu einem nichtunerheblichen Zeit- und Kostenauf-wand. Dieser Aufwand lässt sich re-duzieren, indem spezialisierte Ser-viceprovider Auditanfragen mehre-rer Arzneimittelhersteller zu einemShared API Audit bündeln und einen

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geeigneten Audit-Dienstleister mitder Durchführung beauftragen. DieWertigkeit und Qualität von solchenShared Audits steigt darüber hinaus,je geringer mögliche ( finanzielle)Abhängigkeiten zwischen Arznei-mittelhersteller, Wirkstoffhersteller,Serviceprovider und Audit-Dienst-leister sind. Der Arzneimittelherstel-ler erhält so einen qualitativ hoch-wertigen Auditbericht bei gleichzei-tig reduzierten Kosten.

Das Outsourcing von GMP-Au-dits ist somit nicht nur gesetzlichzulässig, sondern bietet, bei entspre-chend qualifizierten Auditoren undAudit-Dienstleistern, Arzneimittel-herstellern eine effiziente, sichereund kostengünstige Alternative, umihren gesetzlichen Verpflichtungennachzukommen, ohne eigene Mitar-beiter hierfür einsetzen zu müssen –und das zu den von ihnen geforder-ten Qualitätsstandards.

n LITERATUR[1] Richtlinie 2011/62/EU des Europäischen

Parlaments und des Rates vom 8. Juni2011 zur Änderung der Richtlinie 2001/83/EG zur Schaffung eines Gemein-schaftskodexes für Humanarzneimittelhinsichtlich der Verhinderung des Ein-dringens von gefälschten Arzneimittelnin die legale Lieferkette. https://tinyurl.com/yy7gu6hc

[2] EudraLex Volume 4. EU Guidelines forGood Manufacturing Practice forMedicinal Products for Human and Ve-terinary Use. Part 1, Chapter 5: Produc-tion. https://ec.europa.eu/health/sites/health/files/files/eudralex/vol-4/chapter_5.pdf

[3] EMA. Guidance on good manufacturingpractice and good distribution practice:Questions and answers, EU GMP guide

part II, 2. Do I need to perform an auditof an active substance supplier if it hasbeen inspected by an inspectorate froma European Economic Area (EEA) Mem-ber State and a valid GMP certificate isavailable? H+V July 2006. www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/research-development/compliance/good-manufacturing-practice/guidance-good-manufacturing-practice-good-distribution-practice-questions-answers#eu-gmp-guide-part-ii:-basic-requirements-for-active-substances-used-as-starting-materials:-gmp-compliance-for-active-substances-section

[4] EMA. Compilation of Community Pro-cedures on Inspections and Exchange ofInformation. EMA/572454/2014 Rev 17;2014; S. 96: Procedure for dealing withserious GMP non-compliance requiringco-ordinated measures to protect publicor animal health. https://tinyurl.com/y3l6ncg8

[5] ICH. Good Manufacturing Practice forActive Pharmaceutical Ingredients Q7;10 November 2000. www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Quality/Q7/Step4/Q7_Guideline.pdf

[6] EudraLex Volume 4. EU Guidelines forGood Manufacturing Practice forMedicinal Products for Human and Ve-terinary Use. Part II: Basic Require-ments for Active Substances used asStarting Materials (Ares(2014)2674284).https://ec.europa.eu/health/sites/health/files/files/eudralex/vol-4/2014-08_gmp_part1.pdf

[7] Kettelhoit S. GMP für Wirkstoffe: Audit-Qualität am Bericht erkennen. PharmInd. 2010;72(2):242–7.

[8] EMA, Compliance and Inspections De-partment. Guidance for the template forthe qualified person’s declaration con-cerning GMP compliance of active sub-stance manufacture “The QP declara-tion template” (EMA/196292/2014); 21May 2014.

[9] EMA. Guidance on good manufacturingpractice and good distribution practice:Questions and answers, EU GMP guidepart II, 10. How should active substanceauditors be qualified? H+V May 2013.www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/research-development/compliance/good-manufacturing-practice/guidance-

good-manufacturing-practice-good-distribution-practice-questions-answers

[10] EMA. Compilation of Community Proce-dures on Inspections and Exchange ofInformation. EMA/572454/2014 Rev 17;2014; S. 62: Guidance on the occasionswhen it is appropriate for competentauthorities to conduct inspections atthe premises of manufacturers, import-ers and distributors of active substancesand manufacturers or importers of exci-pients used as starting materials.https://tinyurl.com/y3l6ncg8

[11] EudraLex Volume 4. EU Guidelines forGood Manufacturing Practice forMedicinal Products for Human and Vet-erinary Use. Annex 16: Certification by aQualified Person and Batch Release.

[12] EMA. Guidance on good manufacturingpractice and good distribution practice:Questions and answers, EU GMP guidepart II, 9. What expectations do inspec-tors have for the content of reports ofaudits of active substance manufactur-ers carried out by the medicinal productmanufacturer? H+V May 2013. www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/research-development/compliance/good-manufacturing-practice/guidance-good-manufacturing-practice-good-distribution-practice-questions-answers

[13] EMA. EudraLex, The Rules GoverningMedicinal Products in the EuropeanUnion Volume 4, EU Guidelines forGood Manufacturing Practice forMedicinal Products for Human and Vet-erinary Use, Chapter 7 OutsourcedActivities; 2013. https://ec.europa.eu/health/sites/health/files/files/eudralex/vol-4/vol4-chap7_2012-06_en.pdf

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