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Aus der Neurologischen Klinik des St. Josef-Hospitals
Universitätsklinik der Ruhr-Universität Bochum
Direktor: Professor Dr. med. H. Przuntek
______________________________________
PK-Merz Tabletten, Kapseln und Infusionslösungen
bei Morbus Parkinson:
Korrelation von Pharmakokinetik
und motorischer Leistungsserie
Inaugural - Dissertation
zur
Erlangung des Doktorgrades der Medizin
einer
Hohen Medizinischen Fakultät
der Ruhr-Universität Bochum
vorgelegt von
Heidrun Winkler
aus Witten 2000
Seite 2
Dekan: Prof. Dr. med. G. Muhr
Referent: Prof. Dr. med. W. Kuhn
Koreferent: PD Dr. med. Durwen
Tag der Mündlichen Prüfung: 24.04.2001
Seite 4
Inhaltsverzeichnis
Inhaltsverzeichnis ....................................................................................................................4
Abkürzungen ............................................................................................................................6
1. Einleitung ..............................................................................................................................7
2. Material, Methoden und Studiendesign.........................................................................12
2.1 Material.........................................................................................................................12
2.1.1 Geräte....................................................................................................................12
2.1.2 Plastikwaren.........................................................................................................12
2.1.3 Prüfsubstanzen....................................................................................................12
2.2 Methoden .....................................................................................................................12
2.2.1 Gewinnung und Aufbereitung der Blutproben.................................................12
2.2.2 Motorische Leistungsserie (MLS) .....................................................................13
2.2.3 Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) ....................................15
2.2.4 Clinical Global Impression of Severity (CGI-S) und Clinical Global
Impression of Change (CGI-C)....................................................................................16
2.3 Studiendesign..............................................................................................................16
2.3.1 Studiendesign ......................................................................................................16
2.3.2 Studienvoraussetzungen....................................................................................19
2.3.3 Probanden ............................................................................................................20
2.3.3.1 Intent-to-treat Gruppe ......................................................................................21
2.3.4 Aufklärung und Einwilligung ...............................................................................21
2.3.5 Ethik .......................................................................................................................21
2.3.6 Statistische Methoden ........................................................................................21
3. Ergebnisse .........................................................................................................................22
3.1 Auswertung der Medikamentenkinetik ....................................................................22
3.1.1 Plasmaspiegelkonzentrationen der Amantadinbase......................................22
3.1.2 Plasmahalbwertszeiten.......................................................................................25
3.1.3 AUC .......................................................................................................................27
3.2 UPDRS .........................................................................................................................29
3.2.1 Verlauf der Mittelwerte der UPDRS..................................................................29
3.2.2 Statistische Auswertung .....................................................................................29
3.3 CGI................................................................................................................................31
3.4. MLS..............................................................................................................................32
Seite 5
3.4.1 Tag 1, 0,5 Std. vor Medikation gegen Tag 4, 0,5 Std. vor Medikation (Tab.
7-12 ) 34
3.4.2 Tag 1, 0,5 Std. vor Medikation gegen Tag 6, 10 Std. nach Medikation
(Tab. 13-18 )...................................................................................................................40
3.4.3 Tag 4, 0,5 Std. vor Medikation gegen Tag 6, 10 Std. nach Medikation
(Tab. 19-24 )...................................................................................................................46
3.4.4 Tag 1, 0,5 Std. vor Medikation gegen Tag 1, 3 Std. nach Medikation (Tab.
25-30 im Anhang) ..........................................................................................................52
3.4.5 Tag 1, 0,5 Std. vor Medikation gegen Tag 3, 3 Std. nach Medikation (Tab.
31 - 36 im Anhang) ........................................................................................................52
3.4.6 Tag 3, 3 Std. nach Medikation gegen Tag 6, 3 Std. nach Medikation (Tab.
37- 42 im Anhang).........................................................................................................52
3.4.7 Tag 3, 10 Std. nach Medikation gegen Tag 4, 10 Std. nach Medikation
(Tab. 43- 48 im Anhang) ..............................................................................................52
3.5 Korrelation zwischen Plasmaspiegeln und MLS....................................................58
3.6 Korrelation zwischen Plasmaspiegeln und UPDRS ..............................................60
4. Diskussion: ...................................................................................................................611
5. Zusammenfassung ...........................................................................................................68
6. Literaturverzeichnis...........................................................................................................70
7. Anhang................................................................................................................................80
Seite 6
Abkürzungen
AUC: Area under curve = Fläche unter der Kurve
Cmax: maximale Plasmakonzentration einer Substanz
NMDA-Rezeptor: N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor
MLS: Motorische Leistungsserie
UPDRS: Unified Parkinson’s Disease Rating Scale
CGI-C: Clinical Global Impression of Change
CGI-S: Clinical Global Impression of Severity
Seite 7
1. Einleitung
Als einer der häufigsten neurologischen Erkrankungen unserer Zeit ist der M.
Parkinson Gegenstand intensiver Forschungstätigkeit.
James Parkinson ordnete erstmalig 1817 in dem „Essay on the Shaking Palsy“ sechs
in ihren Symptomen ähnlich erscheinende Krankheitsfälle dem Begriff der
Schüttellähmung (Paralysis agitans) zu (52). Die Ätiologie betreffend trennt man
heute die idiopathischen, von den symptomatischen und den mit
Systemdegenerationen einhergehenden Erkrankungen voneinander. Mit 80%-85%
der Gesamterkrankungen stellt das idiopathische Parkinsonsyndrom die weitaus
häufigste Form dar (27,43,65). In 70% der Fälle wird die Diagnose zwischen dem 50.
und 70. Lebensjahr gestellt, Frauen und Männer sind gleich häufig betroffen. Kardinalsymptome der Erkrankung sind Bradykinese bzw. Akinese
(Minussymptome), Rigor und Tremor (Plussymptome). Weiter kommt es häufig zu
vegetativen (z.B. Seborrhoe, Störungen der Thermoregulation), psychischen (z.B.
depressive Verstimmung) und zu Wahrnehmungsstörungen (z.B. Störungen des
Kontrast- und Farbensehens). Im weiteren Krankheitsverlauf treten häufig zusätzlich
Stand- und Ganginstabilitäten auf und in bis zu 20% finden sich Hinweise auf
dementielle Prozesse.
Die Diagnostik des idiopathischen Parkinson-Syndroms kann sich vor allem im
Frühstadium der Erkrankung als sehr schwierig erweisen. Die Veränderungen im
Bereich des motorischen Systems fallen in der Regel am ehesten auf. Dabei sind vor
allem die kleinen Muskeln und Muskelgruppen, die bei der Durchführung komplexer
Bewegungen der distalen Extremitäten beteiligt sind, zuerst betroffen. Weiter zeigt
sich häufig eine Seitenbetonung der Symptome, und in der Hälfte der Fälle ein
Ruhetremor mit einer Frequenz von 4-8 Schlägen pro Sekunde der distalen oberen
Extremitäten (16,55).
Nach Ausschluß eines symptomatischen Parkinson-Syndroms wird zur Diagnose des
idiopathischen Parkinson-Syndroms das Vorhandensein von zwei
Kardinalsymptomen, eine anhaltende Seitenbetonung und eine Besserung der
Symptome nach dopaminerger Substitution gefordert (26). Mittels Rating Skalen
(z.B. Unified Parkinson’s Disease Rating Scale, UPDRS), apparativen (z.B.
Motorischer Leistungsserie, MLS) und neuroradiologischen (Single-Photon-
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Emmissions-Tomographie, Positronen-Emissions-Tomographie mit z.B. Beta-CIT
bzw Jodbenzamid) Verfahren versucht man, eine möglichst frühzeitige, genaue und
reproduzierbare Diagnose zu stellen.
Pathophysiologisch liegt dem Parkinson-Syndrom ein umschriebener Ausfall
melaninhaltiger Nervenzellen in der Pars compacta der Substantia nigra und in
anderen pigmentierten Arealen wie z.B. dem Locus coeruleus, im dorsalen
Vaguskern, aber auch mit inkonstanter Beteiligung im Nucleus basalis Meynert und
anderen Neuronensystemen zugrunde (29). Als Folge der Schädigung
melaninhaltiger Neuronen in der Substantia nigra kommt es durch die nigrostriatale
Projektion dopaminerger Nervenzellverbindungen in das Striatum (Nucleus caudatus,
Putamen) zum striatalen Dopaminmangel. Dieser Prozess ist chronisch progredient.
Am ausgeprägtesten ist der Dopaminmangel im Putamen. Der striatale
Dopaminmangel als grundlegende Störung des Morbus Parkinson wurde erstmalig
1960 von Ehringer und Hornykiewicz beschrieben (17). Mit der Degeneration des
dopaminergen nigro-striatalen Systems kommt es dann zu einer funktionellen
Überaktivität striataler cholinerger Interneurone. Daneben kommt es als Folge des
striatalen Dopaminmangels zu einer glutamergen Überaktivität und damit wiederum
zur Hemmung thalamischer Kerne. Vor allem Bradykinese oder Akinese resultieren
hieraus (59).
Bei der Parkinson-Krankheit ist in den letzten Jahren neben dem sicherlich
wichtigsten neurochemischen Defekt des striatalen Mangels an Dopamin aufgrund
der Degeneration nigrostrialer Neurone auch der exzitatorische
Aminosäuretransmitter L-Glutamat zum Gegenstand intensiver Forschung geworden.
L-Glutamat wirkt über die Interaktion mit folgenden zur Zeit bekannten Rezeptoren:
1. über den N-methyl-D-aspartat (NMDA)-Rezeptor
2. über den Alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionat (AMPA)-
Rezeptor
3. über den Kainat-Rezeptor
4. über die metabotropen-Rezeptoren
Die ersten drei Rezeptoren sind mit Kationenkanälen gekoppelt, der metabotrope
Rezeptor aktiviert den intrazellulären Phosphoinositidolstoffwechsel.
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Zwei Hypothesen stellen den Zusammenhang zwischen gesteigerter glutamaterger
Transmission und M. Parkinson her. Die erste Hypothese besagt, daß es als Folge
des striatalen Dopaminmangels zur gesteigerten glutamatergen Transmission im
Nucleus subthalamicus und in den Ausgangskernen der Basalganglien (inneres
Pallidumglied, Substantia nigra pars reticularis) kommt. Diese gesteigerte Aktivität
soll entscheidend zur Entstehung der Akinese beitragen (1,8,31).
Die zweite Hypothese besagt, daß neurotoxische Wirkungen von Glutamat die
selektive Degeneration dopaminerger Neurone in der Substantia nigra bedingen
(6,31,67).
Durch die lokale Injektion von Nanomol-Mengen von glutamatähnlichen Substanzen
in den vorderen Teil des Striatums, den Nucleus subthalamicus, das innere Pallidum
und die Substantia nigra pars reticulata bei Ratten konnte ein Parkinson-Syndrom
induziert werden. Dies unterstreicht die Hypothese einer gesteigerten glutamatergen
Transmission für die Entwicklung einer Parkinsonerkrankung (34). Das Ziel neuerer
Therapiekonzepte ist entsprechend die Dämpfung der gesteigerten Aktivität im
Nucleus subthalamicus und in den Ausgangsstationen der Basalganglien mittels
Glutamatantagonisten in Kombination mit herkömmlichen Parkinsonmitteln. Sowohl
NMDA-, als auch AMPA-Antagonisten potenzieren die Wirkung von L-Dopa und
Dopaminagonisten in Nagetier- und Primatenmodellen der Parkinson-Krankheit
(11,32,33,40).
1991 wurde entdeckt, daß Amantadin ein NMDA-Antagonist ist. Dabei konnte
bewiesen werden, daß Amantadin in physiologisch erreichbaren Hirnkonzentrationen
mit dem nicht-kompetitiven Antagonisten MK-801 um die Bindungsstelle am NMDA-
Rezeptor konkurriert (35).
Die bisherige Annahme, daß Amantadine dopaminomimetische Eigenschaften
besitzen indem sie die Dopaminfreisetzung präsynaptisch erleichterten und
gleichzeitig die Wiederaufnahme hemmen, mußte verworfen werden, und stellt sich
nun im Rahmen der oben genannten pathophysiologischen Zusammanhänge
folgendermaßen dar: Dopamin wirkt über D1-Rezeptoren und Glutamat über NMDA-
Rezeptoren gegensätzlich. D1-Agonisten und NMDA-Antagonisten wirken somit
funktionell gleichsinnig, sodaß NMDA-Antagonisten wie Amantadin
dopaminomimetisch erscheinen.
Amantadin ist eine Substanz, die vor über 35 Jahren zunächst nur als antivirales
Agens Anwendung gefunden hat (15). Die antivirale Wirkung erstreckt sich nur auf
Influenza-Viren, insbesondere auf die der Untergruppe A2 (19).
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Schwab et al entdeckten 1969 zufällig, daß sich bei einer 58-jährigen Patientin, die
zur Grippeprophylaxe Symmetril (Amantadinhydrochlorid) erhielt und bei der eine
leichte Ausprägung der Parkinson-Krankheit bestand, die Parkinsonsymptomatik
unter der Amantadinhydrochloridgabe deutlich besserte (63). Gut zwei Jahre später
veröffentlichten sie die Ergebnisse, die in einer Studie mit 430 Patienten gefunden
worden waren. So konnten sie eine günstige Beeinflussung der Akinese, des Rigors
und des Tremors bei guter Verträglichkeit nachweisen (64). Dies wurde im Laufe der
Jahre von mehreren Autoren bestätigt (20,51,70,71).
Der schon von Schwab et al 1972 beschriebene Wirkungsverlust des
Amantadinhydrochlorids nach 4-8 Wochen wurde von einigen anderen Autoren
bestätigt (12,28,42). Dagegen postulierten andere Studiengruppen keine Abnahme
des therapeutischen Effektes (10,69,71). Für diese unterschiedlichen Ergebnisse
wurden unter anderem die Verwendung unterschiedlicher Amantadinsalze, dem
Amantadinhydrochlorid, bzw. dem Amantadinsulfat und die unterschiedlich hohen
Dosierungen verantwortlich gemacht (10,71). Bis zur Abklärung durch weitere
Studien wird diese Frage weiter offen bleiben müssen.
Konsens besteht darüber, daß Amantadin, intravenös gegeben, aufgrund des
schnellen und sicheren Wirkungseintrittes das Mittel der ersten Wahl zur Behandlung
der akinetischen Krise ist. Die seit langem bekannte vigilanzsteigernde Wirkung des
Amantadins nutzt man zudem bei komatösen Patienten, bei Z.n.
Schädelhirntraumata und bei Bewußtseinsstörungen unterschiedlicher Genese
(22,38).
Des weiteren wurde 1975 erstmals auch über therapeutische Erfolge mit Amantadin
in der Behandlung des Herpes zoster berichtet. In den seither durchgeführten
Studien fanden sich durchweg deutliche Reduktionen der Akutphase, sowie der
Inzidenz der postzosterischen Neuralgie (7,14,46). Zunächst wurde dieser Effekt auf
die virustatische Wirkung von Amantadin zurückgeführt. Mittlerweile ist jedoch
bekannt, daß Amantadin zwar gegen Influenzaviren, nicht aber gegen Herpesviren
wirkt. Nun sind exzitatorische Neurotransmitter wie Glutamat aber wesentlich an der
Genese neuropathischer Schmerzen in den Ganglienzellen beteiligt. Nach
Entdeckung des NMDA-Antagonismus des Amantadin, welcher die
glutamatinduzierte Acetylcholinfreisetzung hemmt, ist der therapeutische Effekt bei
Herpes zoster über die Hemmung sensibler Impulse und ihrer Potenzierung zu
erklären.
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Die bislang über das Amantadin durchgeführten pharmakokinetischen Studien
beschäftigten sich vor allem mit der Dosisfindung zur Influenza A Prophylaxe. Dabei
wurde vorwiegend Amantadinhydrochlorid untersucht, das sich in
pharmakokinetischer Hinsicht leicht von Amantadinsulfat unterscheidet (70).
Pharmakokinetische Studien über Amantadinsulfat zur Dosisfindung und Behandlung
der Parkinsonkrankheit wurden bisher nur an sehr kleinen Patientenkollektiven
und/oder mit zeitlich und numerisch geringen Plasmakonzentrationsbestimmungen
durchgeführt (10). Auch lagen bislang keine ausreichenden Daten über das
pharmakokinetische Verhalten von Amantadinsulfat bei intravenöser versus oraler
Applikation vor. Weiter interessierte uns, ob eine Korrelation zwischen
Amantadinsulfatplasmakonzentration, -kinetik und UPDRS und MLS gefunden
werden konnte, um somit aus einfach durchführbaren klinischen Untersuchungen
Rückschlüsse auf Amantadinsulfatplasmakonzentrationen ziehen zu können.
In der vorliegenden Arbeit wurden 30 Parkinson-Patienten mit Amantadinsulfat in
unterschiedlicher Galenik behandelt. Dieses Patientenkollektiv wurde in drei Gruppen
aufgeteilt. Allen Patienten wurde zunächst über drei Tage Amantadinsulfatinfusionen
verabreicht. Danach erfolgte eine zweite Behandlungsperiode von weiteren drei
Tagen, in denen je nach Gruppe die Amantadinsulfatgabe unter Verwendung
verschiedener Darreichungsformen fortgeführt wurde. Hierbei erhielt die erste
Behandlungsgruppe (Gruppe) weiter Amantadininfusionen, die zweite
Behandlungsgruppe (Gruppe B) Amantadintabletten und die dritte
Behandlungsgruppe (Gruppe C) eine neuartige Galenik von Amantadinkapseln, die
Amantadin schneller freisetzen sollten. Bei allen Patienten wurden in dieser Zeit zu
bestimmten Zeitpunkten Amantadinsulfatplasmakonzentrationen bestimmt, und die
entsprechenden Tests der MLS und UPDRS durchgeführt (Tabelle 1).
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2. Material, Methoden und Studiendesign
2.1 Material
2.1.1 Geräte -Zentrifuge -Infusomat -MLS-Gerät nach Schoppe
2.1.2 Plastikwaren
-Einmalspritzen: 2, 5 und 10 ml -Braunüle Vasofix : Durchmesser 1,1 und 1,3 mm -Butterfly -Li-Heparinat - Röhrchen
2.1.3 Prüfsubstanzen -200 mg Amantadinsulfat als PK-Merz Kapsel -200 mg Amantadinsulfat als PK Merz Tablette -200 mg Amantadinsufat als PK Merz Infusion 500 ml
2.2 Methoden
2.2.1 Gewinnung und Aufbereitung der Blutproben
Die Gewinnung der Blutproben erfolgte zu den vorgegebenen Zeitpunkten aus einer
in der Cubitalvene gelegenen Verweilkanüle. Die ersten 3 ml des Blutes wurden
jeweils verworfen, dann 8 ml Blut in ein mit Heparinat gefülltes Blutröhrchen
abgenommen. Anschließend erfolgte die sofortige Kühlung des abgenommenen
Blutes, dann die Gewinnung von Plasma durch Zentrifugation mit 1500 g. Das
gewonnene Plasma wurde in vorab etikettierte Kunststoffröhrchen, die dann bei
minus 20° C gefroren gelagert wurden, pipetiert. Anschließend erfolgte die
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Verschickung der Proben an die Herstellungsfirma der Prüfsubstanz zur weiteren
Analyse.
2.2.2 Motorische Leistungsserie (MLS)
Das Gerät der motorischen Leistungsserie besteht aus einer Registriereinheit und
einer Arbeitsplatte (61). Die Arbeitsplatte ist eine 300 x 300 x 15 mm große - mit
Bohrungen, Fräsungen und Kontaktflächen versehene - Aluminium-Messing-Platte.
Rechts und links der Platte ist jeweils ein Griffel angeschlossen. Der rechte Griffel ist
schwarz, der linke rot. Mechanisch bewegte Teile sind nicht vorhanden.
Vollautomatisch sind Versuchsdurchführung und Zeitmessung.
Pro Versuchsperson wurden jeweils rechts- und links-händig folgende Testverfahren,
die unten noch näher erläutert werden, durchgeführt:
Fehler (FE) und/oder Trefferzählung (TR)
Aufsummierung der Berührungsdauer bei Fehlern bzw. Treffern (FD)
Gesamtdauer eines Versuchs (GD)
Liniennachfahren
Steadiness
Aiming
Tapping
Umstecken
Die folgenden Untersuchungen wurden nach den Orginalanweisungen der MLS
zuerst mit der rechten und dann mit der linken Hand durchgeführt (62,23).
Liniennachfahren:
Bei dieser ersten Aufgabe mußten die Patienten möglichst schnell mit einem Stift
einer gewundenen, ausgestanzten Linie folgen, ohne Wände und Boden zu
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berühren. Es wurden Fehler (LINIEN FE), Fehlerdauer (LINIEN FD) und
Gesamtdauer (LINIEN GD) registriert.
Steadiness:
Diese Messung wurde erst gestartet, als die Patienten ihre Position eingenommen
hatten. Dabei durften sie sich nicht mit dem Arm abstützen, die jeweilige Hand mußte
frei gehalten werden. Die Aufgabe bestand darin, daß in zwei Durchgängen ein Stift
senkrecht in Löcher mit den Durchmessern 4,8 (4.8) bzw. 8,5 mm (8.5) gehalten
werden mußte. Die Seiten und der Boden durften nicht berührt werden, Anzahl der
entstehenden Kontakte (STEADINESS FE) und die jeweilige Kontaktdauer
(STEADINESS FD) wurden registriert. Jede einzelne Messung dauerte 32
Sekunden, und begann mit dem Durchmesser 8,5 mm.
Aiming:
Bei dieser Aufgabe mußten die Patienten in kürzester Zeit mit einem Stift 20 kleine, waagerecht auf der Messplatte in einer Reihe angeordnete Kontakte treffen. Die Treffer (AIMING TR), die Fehler (AIMING FE), die Fehlerdauer (AIMING FD) und die Dauer des Durchlaufs (AIMING GD) wurden registriert. Tapping:
Bei dieser Aufgabe mußten die Patienten so schnell wie möglich mit einem Stift auf eine 4 mal 4 cm große Kontaktfläche tippen, ohne die Hand oder den Arm abzustützen. Die Messung erfolgte über 32 Sekunden, beginnend mit dem ersten Kontakt und erfolgte jeweils auf dem Quadrat der untersuchten Seite. Es wurde die Anzahl der Kontakte notiert (TAPPING TR1 und TR2). Plugging oder Umstecken:
Diese Aufgabe bestand darin 25 Metallstifte, die eine Länge von 5 cm und einen Durchmesser von 2,5 mm aufwiesen, aus einem 20 cm neben der Meßanordnung stehendem Ständer so schnell wie möglich in eine Reihe von Löchern (Durchmesser von 2,8 cm) auf der jeweiligen getesteten Handseite zu stecken. Die Messung begann mit dem Einstecken des ersten Stiftes in das unterste Loch und endete beim 25. Loch (UMSTECKEN GD).
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Quantifizierung der Daten :
Fehler und Treffer werden als direkte Zahl, Fehlerdauer und Gesamtdauer in der Zeiteinheit 0,1 sec angegeben.
2.2.3 Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS)
Zur Beurteilung des Schweregrades des klinischen Befundes wurde neben der MLS (Motorische Leistungsserie) auch die UPDRS, Version 3.0/1991 verwendet. Die UPDRS gilt als Skala mit guter Reliabilität und Validität. Der Schweregrad der motorischen Leitsymptome wurde anhand der Subskala „Motorik“ (UPDRS III), das entspricht den Items 18-31, eingestuft. Jedes Item wurde nach eingehender Untersuchung anhand einer vierstufigen Skala (0 = normal bis 4 = stärkste Ausprägung) beurteilt (57,68,41,18). Die Subskala UPDRS III besteht aus folgenden Items:
Nummer Item
18 SPRECHEN 19 GESICHTSAUSDRUCK 20 a RUHETREMOR GESICHT 20 b RUHETREMOR rechter/linker ARM 20 c RUHETREMOR rechtes/linkes BEIN 21 BEWEGUNGSTREMOR oder HALTETREMOR der HÄNDE rechts/links 22 a RIGIDITÄT NACKEN 22 b RIGIDITÄT OBERE EXTREMITÄTEN rechts/links 22 c RIGIDITÄT UNTERE EXTREMITÄTEN rechts/links 23 FINGERTAPS rechts/links 24 HANDBEWEGUNGEN rechts/links 25 schnelle ALTERNIERENDE BEWEGUNGEN der HÄNDE rechts/links 26 BEINBEWEGLICHKEIT 27 vom STUHL AUFSTEHEN 28 HALTUNG 29 GANGBILD 30 STANDFESTIGKEIT 31 KÖRPER-BRADYKINESE und -HYPOKINESE
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2.2.4 Clinical Global Impression of Severity (CGI-S) und Clinical Global
Impression of Change (CGI-C)
Der Schweregrad der Krankheit wurde zu Beginn der Studie anhand des CGI-S (Clinical Global Impression of Severity) beurteilt. 11 Patienten wurden in den Grad einer „mäßigen Erkrankung“, 16 in eine „deutlichen Erkrankung“ und vier Patienten in eine „schweren Erkrankung“ eingestuft (s. Tab. 53 im Anhang). Die Zustandsänderung des CGI-C (Clinical Global Impression of Change) wurde von Tag 1 bis Tag 8 erhoben. Die Zustandsänderung wurde bis auf einen Patienten als positiv beurteilt (s. Tab. 54 im Anhang).
2.3 Studiendesign
2.3.1 Studiendesign
Die vorliegende Untersuchung wurde als offene, kontrollierte, randomisierte und monozentrische Studie durchgeführt. Es sollte die Pharmakokinetik von PK-Merz Kapseln, Tabletten und Infusionen mit den Ergebnissen in der UPDRS sowie der motorischen Leistungsserie (MLS) verglichen werden. Weiterhin sollten eventuell bestehende Unterschiede in den Konzentrationsanstiegen der drei Medikamentengruppen gezeigt werden. Das Gesamtkollektiv sollte aus 30 Probanten bestehen. Es wurden drei Gruppen mit jeweils 10 Patienten gebildet, diese wurden zufällig den folgenden Sequenzen zugeordnet: Die Verteilung erfolgte über eine balancierte Randomisierung in Sechserblöcken mit Hilfe des Programms RANCODE (IDV-Datenanalyse und Versuchsplanung, Gauting/München).
Gruppe 1: Infusionen - Kapseln Gruppe 2: Infusionen - Tabletten Gruppe 3: Infusionen - Infusionen
In der Studie wurde folgende Prüfmedikation verwendet:
100 mg Amantadinsulfat als PK-Merz Kapsel 100 mg Amantadinsulfat als PK-Merz Tablette 200 mg Amantadinsulfat als PK-Merz Infusionslösung
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Die Applikation wurde folgendermaßen durchgeführt: PK-Merz Kapseln als dreitägige Applikation jeweils eine Kapsel um 8 und eine Kapsel um 9 Uhr morgens. PK-Merz Tabletten als dreitägige Applikation jeweils eine Tablette um 8 und eine Tablette um 9 Uhr morgens. PK-Merz Infusionslösung als dreitägige Applikation mit Infusionsbeginn jeweils um 8 Uhr und Infusionsende jeweils um 11 Uhr. Die orale Medikation war nüchtern und mit 100 ml Mineralwasser einzunehmen. Die Infusionslösungen wurden mit Hilfe eines Infusomates über eine Verweilkanüle oder eine Butterfly infundiert. Die Blutentnahmen wurden über eine Verweilkanüle durchgeführt, bei Applikation der Infusionslösung erfolgten die Blutentnahmen an dem jeweils anderem Arm. Die Studie umfaßte zwei Phasen. Die erste Phase bestand aus den Tagen 1-3, die zweite aus den Tagen 4-6. In der ersten Phase erhielten alle Probanten als Prüfmedikation Amantadininfusionen. In der zweiten Phase wurden der ersten Gruppe Infusionen (Gruppe A), der zweiten Gruppe Tabletten (Gruppe B) und der dritten Gruppe Kapseln (Gruppe C) verabreicht. An Tag 0, sowie an allen Versuchstagen wurde eine halbe Stunde vor Medikamentengabe eine MLS durchgeführt. An den Tagen 1, 3, 4 und 6 auch zusätzlich 3 Stunden und 10 Stunden nach Medikation. Parallel hierzu wurden die Patienten an Tag 0, an allen Versuchstagen eine halbe Stunde vor Medikamentengabe sowie an den Tagen 1, 3, 4 und 6 jeweils 10 Stunden nach Medikation zusätzlich mittels UPDRS getestet (Tabelle 1). An den Tagen 1, 3, 4 und 6 erfolgte unmittelbar vor den Medikamentenapplikationen die erste Blutabnahme. An Tag 1 und 4 dann halbstündliche Blutentnahmen bis 3 Stunden, dann 5 und 10 Stunden nach Medikamentengabe. An Tag 3 und 6 dann Blutentnahmen vor Medikamentengabe, stündlich über 3 Stunden, dann nach 5 und 10 Stunden. An den Tagen 2 und 5 wurden keine Blutentnahmen durchgeführt. Sicherheitsparameter: An den Tagen 0, 1, und 8 wurden folgende Sicherheitsparameter bestimmt: Hämatologie, Differentialblutbild und chemisches Labor. Tabelle 1 zeigt zusammenfassend noch einmal die Zeiten der Applikation der Prüfmedikation, der Blutentnahmen, die der Durchführung der motorischen Leistungsserie, die der UPDRS und der Sicherheitsparameter.
Seite 18
Tab. 1:
Zusammenfassung der Untersuchungszeitpunkte von UPDRS und MLS, sowie
Zeitpunkte der Medikation und der Blutentnahme
Untersuchungs-zeitpunkt (d)
Untersuchungs- zeitpunkt (h)
Medikation
Blutentnahme
UPDRS
MLS
1 -0.5 x x 0 x x 0.5 x 1 x 1.5 x 2 x 2.5 x 3 x x 5 x 8 x 10 x x x
2 -0.5 x x 0 x
3 -0.5 x x 0 x x 1 x 2 x 3 x x 5 x 10 x x x
4 -0.5 x x 0 x x 0.5 x 1 x 1.5 x 2 x 2.5 x 3 x x 5 x 8 x 10 x x x
5 -0.5 x x 0 x
6 -0.5 x x 0 x x 1 x 2 x 3 x x 5 x 10 x x x
Die Untersuchungszeitpunkte beziehen sich auf die jeweiligen Zeitintervalle vor oder nach der morgentlichen Substanzgabe
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2.3.2 Studienvoraussetzungen
Die vorliegende Monocenterstudie wurde im St. Josef Hospital Bochum durchgeführt. Die Patienten befanden sich vor Studienbeginn in stationärer Behandlung, und erfüllten die untenstehende Kriterien. Die schriftliche Einwilligung der Patienten zur Durchführung der Studie erfolgte nach einem ärztlichen Aufklärungsgespräch. Vor Beginn der Studie wurde eine körperliche ärztliche Untersuchung, und weiterhin die Überprüfung von Ein- und Ausschlußkriterien vorgenommen. Die zuvor bestehende Medikation wurde beibehalten, und auch die normale Klinikkost wurde zu den üblichen Zeiten verabreicht, so daß die Resorption der Medikamente unverändert regelmäßig erfolgen konnte. Vor Abschluß der jeweiligen Studie fand eine Schlußuntersuchung statt. Einschlußkriterien waren:
- Männliche und weibliche M. Parkinson-Patienten im Alter von 50 und 75 Jahren
mit ausschließlich altersbedingter Einschränkung der Nierenfunktion. - Stadium 3-4 der Klassifikation nach HOEHN und YAHR (25) - Stadium 3 : Vorliegen einer leichten bis mäßigen bilateralen Erkrankung mit
leichter Haltungsinstabilität ; volle Unabhängigkeit in allen Alltagsverrichtungen. - Stadium 4 : Schwere Beeinträchtigung bei voll ausgebildetem Parkinson
Syndrom; beginnende Hilfsbedürftigkeit bei Alltagsverrichtungen. Ausschlußkriterien waren :
- Niereninsuffizienz - Schwangerschaft/Stillperiode - Überempfindlichkeit gegen das Prüfpräparat - schwere Verwirrtheitszustände - Engwinkelglaukom - Patienten mit Hyperkinesen und Dyskinesen - Patienten mit "on-off"-Phänomenen, insbesondere Yo-Yoing - Alkohol-, Drogen- und Medikamentenabhängige - akute schwere Stoffwechselentgleisungen - (z.b. "entgleister Diabetes", hypertensive Krise etc.) - Patienten, die nicht geschäftsfähig sind und/oder ihre Teilnahme verweigern
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Ausgeschlossen waren ebenfalls Patienten, die auf folgende Therapie eingestellt waren:
- Nootropika bzw. die cerebrale Durchblutung fördernde Mittel - Neuroleptika (außer Atosil®) - Schlafmittel außer Chloraldurat und einem Benzodiazepin mit kurzer Halbwertzeit - Anticholinergika - reserpinhaltige Medikamente - Mutterkornalkaloide bzw. deren Derivate(z.b. Hydergin®) Begleittherapie: Erlaubt waren:
- Antihypertensiva (außer Reserpin- bzw. mutterkornalkaloidhaltigen Präparaten) - Antidiabetika - Digitalispräparate - Diuretika - Chloraldurat® - vorübergehend ein Tranquilizer mit kurzer Halbwertzeit (Planum®, Remestan®,
Noctamid®) - L-Dopa mit/ohne Decarboxylasehemmers - Dopaminagonisten (Pravidel®,Lisurid®) - MAO-B Hemmer (Movergan®) 2.3.3 Probanden
Insgesamt bestand das Patientenkollektiv aus 31 Patienten, davon 18 männliche und 13 weibliche. Das mittlere Alter der Männer betrug 61 Jahre, das der Frauen 65 Jahre (s. Tab. 55 im Anhang). Das durchschnittliche Gewicht war 70 kg bei einer mittleren Größe von 170 cm. Der systolische Blutdruck in sitzender Position betrug 121 mmHg, der diastolische lag bei 78 mmHg. Die Herzfrequenz lag durchschnittlich bei 64 Schlägen pro Minute (s. Tab. 56 im Anhang). Die jeweilige Co- Medikation wurde während der gesamten Studiendauer unverändert beibehalten. Sie bestand aus einer Kombinationstherapie von L-Dopa/Benserazid und/oder einem Dopaminagonisten und/oder Selegilin. Den Einschlußkriterien entsprechend, lagen zu Beginn der Studie bei allen Probanden die Stadien 3 und 4 der Klassifikation nach Hoehn und Yahr vor. Es
Seite 21
befanden sich 18 Patienten im Stadium 3, und 13 Patienten im Stadium 4 (s. Tab. 58 im Anhang).
2.3.3.1 Intent-to-treat Gruppe
Es wurde die intent-to-treat Gruppe (n = 31 Patienten) ausgewertet. Das Kollektiv der
treated-per-protocol Gruppe reduzierte sich nur um einen Patienten (n = 30
Patienten). Dabei handelte es sich um den Patienten Nr. 27, der aufgrund von
Änderungen in der Begleittherapie durch Patient Nr. 31 ersetzt wurde. Die Analyse
der treated-per-protocol Gruppe wurde nicht gesondert durchgeführt.
2.3.4 Aufklärung und Einwilligung
Vor Studienbeginn wurden die Patienten vom Prüfarzt mündlich über den Umfang, die Bedeutung, Art und Risiken der klinischen Prüfung aufgeklärt. Die Einwilligung zur Teilnahme an der Studie wurde schriftlich dokumentiert. Die Patienten wurden auf ihr Recht hingewiesen, die Studie jederzeit abbrechen zu können. 2.3.5 Ethik
Die Einhaltung ethischer Grundsätze erfolgte in Anlehnung an die Deklaration von Helsinki, den "Grundsätzen für die ordnungsgemäße Durchführung der klinischen Prüfung von Arzneimitteln" des Bundesministeriums für Gesundheit von 1987 und der EG-Note for Guidence (GCP-Richtlinie). Der Prüfplan wurde vor Beginn der Studie der Ethik-Komission der Ruhr-Universität Bochum zur Begutachtung vorgelegt und genehmigt. 2.3.6 Statistische Methoden
Für die Variabeln AUC (0-t) und C max wurde für die Tage 3, 4 und 6 eine
Varianzanalyse durchgeführt. Weiterhin wurde ein t-Test für Paarwerte
vorgenommen, um zwischen den Tagen 4 und 3, 6 und 3 sowie 6 und 4 für die
Parameter AUC (0-t) und Cmax, Differenzen abschätzen zu können. Die deskriptiv-
statistische Auswertung wurde auf einem PC 486 DX mit Hilfe der Programme Excel
5.0 und GraphPad Instat durchgeführt. Unterschiede in den einzelnen Subkategorien
der MLS wurden mittels Wilcoxon-Test für Paardifferenzen (24) hinsichtlich ihrer
Signifikanz geprüft.
Seite 22
3. Ergebnisse
3.1 Auswertung der Medikamentenkinetik
Das Datenmaterial wurde wegen der beschränkten Fallzahl und der zu erwartenden hohen Variabilitäten deskriptiv ausgewertet, d.h. die Darstellung der Daten erfolgte anhand von Rohwert-, Häufigkeits- und statistischen Kennwerttabellen sowie über Grafiken.
3.1.1 Plasmaspiegelkonzentrationen der Amantadinbase
In den folgenden Abbildungen werden die Plasmaspiegelverläufe der drei
Medikamentengruppen Infusion-Kapseln, Infusion-Tabletten und Infusion-Infusion
wiedergegeben. Da innerhalb der Messungen große Schwankungen auftraten,
wurden jeweils die Medianwerte zur Erstellung der Kurven herangezogen.
0
100
200
300
400
500
600
700
800
0 20 40 60 80 100 120 140
Zeit (h)
c(ng/ml)
Median Gr.A
Abb. 1
Plasmakonzentration freier Amantadinbase (ng/ml)
Medianwerte der Gruppe A (Infusion-Infusion) an Tag 1, 3, 4 und 6
Mit gemittelten Werten für Stunde 48 und 120
Seite 23
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
0 20 40 60 80 100 120 140
Zeit (h)
c(ng/ml)
Median Gr.B
Abb. 2
Plasmakonzentration freier Amantadinbase (ng/ml)
Medianwerte der Gruppe B (Infusion-Tabletten) an Tag 1, 3, 4 und 6
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
0 20 40 60 80 100 120 140
Zeit (h)
c(ng/ml)
Median Gr.C
Abb. 3
Plasmakonzentration freier Amantadinbase (ng/ml)
Medianwerte der Gruppe C (Infusion-Kapseln) an Tag 1, 3, 4 und 6
Seite 24
Plasmakonzentrationen freier Amantadinbase (ng/ml); Medianwerte aller drei Gruppen
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
0 20 40 60 80 100 120 140 Zeit (h)
c (ng/ml)
Median Gr.C Median Gr.B Median Gr.A
Abb.4
Plasmakonzentration freier Amantadinbase (ng/ml)
Medianwerte aller drei Gruppen an Tag 1, 3, 4 und 6 Median Gruppe A: Infusion-Infusion, diese Gruppe mit gemittelten Werten für Stunde 48 und 120
Median Gruppe B: Infusion-Tabletten
Median Gruppe C: Infusion-Kapseln
Bei den vorstehenden Abbildungen 1-4 erkennt man ähnliche Verläufe der Plasmaspiegelkonzentrationen der drei Medikamentengruppen an den Tagen 1-3. In Phase 1 (Tag 1-3) wurde allen Probanden vom Zeitpunkt 0 an über 3 Std. lang 200 mg Amantadinsulfat per infusionem appliziert. Nach einem steilen und gleichmäßigem Anstieg der Amantadinkonzentrationen mit Maxima nach 3 Std. Infusion kam es dann zu einem deutlich langsameren und ungleichmäßigerem Abfall der Plasmakonzentrationen. Dieser Kurvenverlauf findet sich bei allen Patienten an den Blutentnahmetagen 1 und 3. An Tag 2 wurden keine Proben entnommen, es ist jedoch ein Kurvenverlauf wie an den Tagen 1 und 3 anzunehmen. Die Kurven zeigen von Stunde 10 des ersten Tages bis zur Stunde 0 des dritten Tages nur eine sehr geringe Konzentrationsminderung. Nach dreitägiger Infusionsdauer lag zum Zeitpunkt 0 des vierten Tages der Plasmaspiegel aller drei Gruppen im Median bei 266 ng/ml (Inf.-Kaps.: 284 ng/ml, Inf.-Tab.: 285 ng/ml und Inf.-Inf.: 230 ng/ml) und im Mittelwert bei 296 ng/ml (Inf.-Kaps.: 348 ng/ml, Inf.-Tab.: 320 ng/ml und Inf.-Inf.: 219 ng/ml).
Seite 25
Die zweite Phase (Tag 4-6) zeigte folgende Gruppenunterschiede:
Gruppe A : Infusion-Infusion
Die Abb. 1 zeigt die Plasmakonzentrationen der sechstägigen Infusionsbehandlung. In der Phase 2 kommt es, bei erhöhtem Ausgangswert an Tag 4 Zeitpunkt 0, nur zu leichten Erhöhungen der Konzentrationsmaxima, weiter sind keine Unterschiede im Verlauf zu Phase 1 festzustellen. Konzentrationsmaxima der Amantadinbase liegen an allen Tagen in der 3. Stunde.
Gruppe B : Infusion-Tabletten
Die Abb. 2 zeigt in der 2. Phase die Amantadinkonzentrationen nach Tablettengabe. Hier zeigt sich an Tag 4 ein deutlich geringeres Konzentrationsmaximum als in der 1. Phase. Wie bei der Kapselgabe liegt auch hier das Konzentrationsmaximum der Amantadinbase an den Tagen 4 und 6 in der 5. Stunde. Der Konzentrationsabfall verläuft langsamer, sodaß an Tag 6 zum Zeitpunkt 0, im Vergleich zu Tag 4 zum Zeitpunkt 0 ein im Median um 80 ng/ml, und im Mittelwert um 70 ng/ml höherer Ausgangswert der Amantadinbase besteht. An Tag 6 werden dann höhere Konzentrationsmaxima erreicht, die denen der Infusionsbehandlung entsprechen.
Gruppe C : Infusion-Kapseln
Wie aus Abb. 3 ersichtlich, kommt es nach Applikation der Kapseln zu einem deutlich geringeren Konzentrationsanstieg (Cmax an Tag 4 knapp die Hälfte von Tag 3, kein Ausgleich bis Tag 6; deutliche Erhöhung der Standardabweichung in diesem Zeitraum) als nach Infusionsbehandlung. Das Konzentrationsmaximum der Amantadinbase liegt hier für die Abnahmetage 4 und 6 in der 5. Stunde. Die ermittelte Plasmakonzentration an Tag 6 Zeitpunkt 0 ist, im Gegensatz zu den anderen Gruppen, deutlich geringer als an Tag 3 und 4 zum Zeitpunkt 0.
3.1.2 Plasmahalbwertszeiten
Die Plasmahalbwertszeiten wurden mit Hilfe der linearen Regression der drei bzw.
vier letzten Amantadinplasmakonzentrationswerte eines Tages berechnet. Sie
entsprechen daher nicht unbedingt den Eliminationshalbwertszeiten.
Seite 26
Die Tab. 2 zeigt die Differenzen der Absolutwerte der Plasmahalbwertszeiten, der
Mediane und der Mittelwerte bei den drei unterschiedlichen
Amantadinapplikationsformen.
Tab. 2:
Plasmahalbwertszeiten der Gruppen A, B und C (in Stunden)
Maximum Median Minimum Mittelwert SD
Gruppe A (I.-I.)
Tag 3 22,1 11,1 6,76 11,8 4,32
Tag 4 22,6 11,9 7,36 12,6 4,63
Tag 6 20,5 10,2 7,35 11,3 3,91
Gruppe B (I.-T.)
Tag 3 25,9 11,7 6,25 13,7 6,45
Tag 4 396,0 29,1 13,2 68,3 124,0
Tag 6 260,0 53,0 22,2 77,6 82,9
Gruppe C (I.-K.)
Tag 3 66,7 11,7 8,04 18,9 18,9
Tag 4 107,0 20,5 9,08 36,9 35,7
Tag 6 235,0 19,1 11,5 58,4 87,3
Die kürzesten Halbwertszeiten sind in der Gruppe A, die die ganze Studie über nur
Infusionen erhielt, zu beobachten. Auffällig ist, daß an Tag 3 (als in allen Gruppen
Infusionen verabreicht wurden), die Medianwerte der Halbwertszeiten der Gruppen B
und C mit denen der Gruppe A fast vollständig übereinstimmen. Die Halbwertszeiten
der Gruppe A ändern sich im Laufe der Studie kaum, die der Gruppe C verdoppeln,
die der Gruppe B verdreifachen sich fast beim Übergang von Infusionen zu Kapseln
bzw. zu Tabletten.
Seite 27
3.1.3 AUC
Cmax und AUC wurden jeweils für die Tage 3, 4 und 6 bestimmt. Die
Konzentrationsmaxima wurden von den jeweiligen Daten der Patienten
übernommen, die AUC (Area under the Curve)- Werte wurden über die
Amantadinkonzentrationen mit Hilfe der Trapezoidregel bestimmt. Zur Analyse der
Cmax – und AUC- Werte wurde das SAS-Programm, Version 6.08, verwendet.
Tab. 3:
Statistische Kennwerte von AUC und Cmax
AUC (0-t) Cmax Gruppe statistische Kennwerte Tag 3 Tag 4 Tag 6 Tag 3 Tag 4 Tag 6 Inf.- Maximum 7480,0 7260,0 7380,0 901,0 928,0 905,0 Inf. Median 5420,0 5960,0 5800,0 713,0 778,0 756,0
(Gr. A) Minimum 3080,0 3580,0 3570,0 457,0 461,0 476,0
Mittelwert 5340,0 5590,0 5430,0 692,0 722,0 696,0
SD 1330,0 1350,0 1410,0 147,0 151,0 152,0
Inf.- Maximum 9510,0 8240,0 10500,0 1190,0 1020,0 1160,0
Tab. Median 6670,0 5430,0 6170,0 894,0 702,0 755,0
(Gr. B) Minimum 3900,0 2750,0 3670,0 553,0 322,0 424,0
Mittelwert 6710,0 5670,0 6390,0 874,0 682,0 780,0
SD 1730,0 1900,0 2270,0 176,0 215,0 253,0
Inf.- Maximum 10500,0 10700,0 11200,0 1360,0 1180,0 1140,0
Kaps. Median 6850,0 3910,0 3830,0 890,0 450,0 472,0
(Gr. C) Minimum 4020,0 2430,0 2290,0 543,0 292,0 283,0
Mittelwert 6800,0 4560,0 4590,0 897,0 520,0 546,0
SD 1710,0 2270,0 2330,0 218,0 243,0 237,0
Die Analyse der in den drei Gruppen gemessenen AUC als Ausdruck der
Gesamtexposition der Patienten zeigte:
Schon bei Betrachtung der Gruppen an Tag 3 kann man eine große Spanne der
Konzentrationsmaxima (von 457 ng/ml bis 1360 ng/ml) und ebenso der AUC-Werte
(von 3080 ng/ml bis 10500 ng/ml) feststellen. Auch die Standardabweichung in allen
Gruppen ist mit mehr als einem Viertel des Mittelwertes relativ groß, d.h. es wurden
interindividuell relativ unterschiedliche Plasmakonzentrationen gemessen.
Seite 28
Vergleicht man Mittelwerte und Mediane der Gruppen, so lassen sich auch zwischen
diesen große Unterschiede feststellen, und zwar vor allem zwischen den Gruppen A
und C.
Gruppe A (Inf.-Inf.)
Betrachtet man die Verläufe von AUC-Werten und Konzentrationsmaxima in dieser
Gruppe, so fällt hier auf, das für den Tag 3 in dieser Gruppe die niedrigsten
Plasmakonzentrationen aller Gruppen gemessen werden. Es zeigt sich dann zu Tag
4 noch ein leichter Anstieg der Konzentrationen, der auch weiter bestehen bleibt. Es
scheint also ein Steady-state der Konzentrationen unter Infusionsgabe am 4. Tag zu
bestehen. Die Standardabweichungen ändern sich nicht.
Gruppe B (Inf.-Tab.)
Betrachtet man die Verläufe von AUC-Werten und Konzentrationsmaxima in dieser
Gruppe, so fällt ebenfalls auf, das sich von Tag 3 auf Tag 4 ein Konzentrationsabfall
zeigt, der aber deutlich geringer als in der Gruppe C ausfällt. Es kommt dann aber
von Tag 4 zu Tag 6 wieder zu einem deutlichen Anstieg der Plasmakonzentrationen,
so das an Tag 6 fast wieder das Niveau von Tag 3 erreicht ist. Hier zeigt sich nun
auch eine deutliche Zunahme der Standardabweichung.
Bei dieser Gruppe kommt es also zunächst zu einem Abfall der Plasmakonzentration
bei Umstellung von Infusionen auf Tabletten, der dann aber innerhalb von drei Tagen
wieder fast ausgeglichen ist.
Gruppe C (Inf.-Kaps.)
Betrachtet man die Verläufe von AUC-Werten und Konzentrationsmaxima in dieser
Gruppe, so fällt auf, daß sich von Tag 3 auf Tag 4 ein starker Abfall zeigt, es kommt
fast zu einer Halbierung der Plasmakonzentrationen. Die Standardabweichungen
ändern sich jedoch nur geringfügig. An Tag 6 entsprechen die Konzentrationen fast
genau denen an Tag 4, der Abfall der Konzentration kann also nicht ausgeglichen
werden. Insgesamt läßt sich daraus folgern, das bei den Kapseln eine nur
ungenügende Absorbtion stattfindet, und zwar bei stark schwankender
Absorbtionsquote der einzelnen Patienten.
Seite 29
3.2 UPDRS
3.2.1 Verlauf der Mittelwerte der UPDRS
Mittelwerte der UPDRS (Summen der Untersuchungspunkte 18 - 31)
20
25
30
35
40
45
50
vor -0,5 10 23,5 47,5 58 71,5 82 95,5 119,5 130
Stunden
Mittelwerte
Inf.-Inf.Inf.-Tab.
Inf.-Kaps.
Abb. 5: Mittelwerte der UPDRS
Die Abb. 5 zeigt die Verläufe der Mittelwerte der UPDRS-Summen. Dabei fällt bei der
Gruppe B (Inf.-Tab.) und C (Inf.-Kaps) ein steiler Abfall des klinischen Scores um 15
bzw. 12 Punkte im Mittel bis zum 3. Tag auf. Dies entspricht einer deutlichen
Besserung der klinischen Symptomatik. Ab dem Beginn der 2. Phase bleiben die
Mittelwerte dann gleich, es zeigt sich bis zum Ende der Studie noch eine
geringfügige Besserung.
In der Gruppe A (Inf.-Inf.), in der der Ausgangswert der niedrigste aller drei Gruppen
war, findet sich in der 1. Phase nur ein geringer Abfall des klinischen Scores. Dieser
setzt sich dann aber auch bis zum Ende der 2. Phase weiter fort (s. Tab. 59 im
Anhang).
3.2.2 Statistische Auswertung
Der Vergleich der UPDRS-Summen für die Phase 1 und 2 erfolgte mit Hilfe des
Vorzeichenrangtests von Wilcoxon für abhängige Stichproben (für Phase 1: einseitig,
Seite 30
für Phase 2: zweiseitig, versuchsbezogenes Risiko 1. Art alpha = 0,05, hierarchische
alpha-Adjustierung nach Modifikation von HOLM). Als Basiswert für die erste Phase
diente der arithmetische Mittelwert der UPDRS-Summen von Tag 0 und Tag 1, 30
Minuten vor Medikation. Als Basiswert für die zweite Phase wurde der erste Wert von
Tag 4, ebenfalls 30 Minuten vor Medikation, verwendet.
Vor Anwendung des Wilcoxon-Tests wurde die Vergleichbarkeit und Homogenität
der Gruppen mit Hilfe des U-Tests von Mann-Whitney-Wilcoxon (zweiseitig,
versuchsbezogenes Risiko 1. Art alpha = 0,05, hierarchische alpha-Adjustierung
nach Modifikation von HOLM) überprüft. Die Durchführung ergab eine
Vergleichbarkeit der drei Gruppen (p = 0,525) für den Basiswert der ersten Phase,
sowie ebenfalls für das Ende der ersten Phase (p = 0,7640). Desweiteren zeigte der
U-Test eine Homogenität der Gruppen für den Basiswert der zweiten Phase (p =
0,4995).
Tab. 4:
UPDRS, Vorzeichenrangtest zum Vergleich von Phase 1 und Phase 2
Phase 1
(Tag 0 -
Tag 3)
Phase 2
(Tag 4 -
Tag 6)
Gruppe Mittelw. Median p Wert Mittelw. Median p Wert
Inf.-Inf.
-7,20 -8,75 0,1094 -3,0 -3 0,1055
Inf.-Tab.
-11,45 -12 0,0010 -1,4 -1 0,1602
Inf.-Kaps.
-16 -14 0,0020 -1,9 -2 0,2813
Wie die obenstehende Tabelle 4 zeigt, besteht für die erste Phase eine signifikante
Besserung der klinischen Parameter in den Gruppen Infusion-Tabletten und Infusion-
Kapseln nach Durchführung des Vorzeichenrangtests von Wilcoxon für gepaarte
Stichproben. In der Gruppe Infusion-Infusion besteht dagegen keine signifikante
Besserung, wie auch schon aus Abb. 5 und den Mittelwerten der Tabelle 59 im
Anhang zu vermuten war.
Die Tab. 4 zeigt weiter, daß der Wilcoxon-Test für die Phase 2 generell keine
signifikanten Änderungen ergibt.
Seite 31
Anschließend wurde zur Beurteilung der Effekte über die gesamte Dauer der Studie
der Wilcoxon Test für die Differenzen der Basiswerte von Tag 6 (30 Minuten vor
Medikation) und Tag 0 angewendet (s. Tab. 5). Dann zeigen sich nicht nur für die
beiden Gruppen B und C, sondern auch für die Gruppe Infusion-Infusion signifikante
Besserungen der UPDRS-Summen über den gesamten Studienverlauf. Dies stimmt
auch mit der Beobachtung einer gegenüber den anderen Gruppen langsameren,
aber dafür über die gesamte Zeitdauer kontinuierlichen Besserung in der Gruppe
Infusion-Infusion überein.
Tab. 5:
Vorzeichenrangtest für die Differenzen der Basiswerte von Tag 6 und Tag 0
Differenzen Basiswerte (Tag 6 - Tag 0) Gruppe Mittelw. Median p Werte
Inf.-Inf.
-13,50 -12,00 0,0078
Inf.-Tab.
-16,90 -13,25 0,0020
Inf.-Kaps.
-13,90 -13,00 0,0010
Des weiteren erfolgte zum Vergleich der drei Gruppen jeweils für die Phasen 1 und 2
anhand der Ausgangslagendifferenzen die Durchführung des KRUSKAL WALLIS
Tests (SAS-Prozedur: proc.nparlway). Der Test ergab keine Hinweise auf
Unterschiede (p > 0,10). Ebenfalls ergaben sich keine signifikanten Unterschiede
zwischen den Behandlungsgruppen.
3.3 CGI
Die Analyse einer weiteren zu untersuchenden Variablen, der CGI (globaler
klinischer Eindruck) ergab keinen Hinweis auf Gruppendifferenzen ( p > 0,10 ) für
jeden Tag der Messung an den Tagen 1 bis 6. Der CGI wurde an jedem der Tage 1
bis 6 beurteilt. Die CGI-Skala umfaßt die Werte von -3 (schwere Verschlechterungen
des klinischen Zustandes) bis +3 (starke Verbesserungen des klinischen Zustandes).
Wie aus Tab. 6 zu erkennen, wurde in allen drei Gruppen eine positive Veränderung
des klinischen Zustandes beobachtet.
Seite 32
Tab. 6:
CGI
Phase I Phase II
Tag 1 Tag 2 Tag 3 Tag 4 Tag 5 Tag 6
Inf.- Mittelwert 0,8 1,1 1,7 1,55 1,4 1,5
Inf. Median 1 1 2 2 1 1
Inf.- Mittelwert 0,8 1,2 1,4 1,4 1,4 1,5
Tab. Median 1 1 1 1 1 1,5
Inf.- Mittelwert 0,7 0,5 1,2 1,1 0,9 1,6
Kaps. Median 1 1 1 1 1 2
3.4. MLS
Es lagen als Ausgangswerte die Ergebnisse von 14 Untertests der Motorischen Leistungsserie vor. Diese wiederum waren zu 14 Zeitpunkten bestimmt worden (s. Tab. 1). Desweiteren erfolgte eine Unterteilung in die drei Medikationsgruppen sowie in Links- und Rechtshändigkeit. Ausgehend von Tag 0 des Versuchs, konnte die MLS mit ihren sechs Untertests an homogenen Patientengruppen durchgeführt werden (s. Patienten und Methoden). Für alle Ergebnisse, die eine Signifikanz vermuten ließen, wurde der Wilcoxon-Test
für Paardifferenzen durchgeführt.
Die untenstehenden Tabellen zeigen die sich ergebenden Signifikanzen bezüglich
der MLS innerhalb der einzelnen Medikamentengruppen im Verlauf der Studie.
Hierbei wurden folgende Untersuchungszeitpunkte in Beziehung gesetzt:
Seite 33
3.4.1 Tag 1, 0,5 Std. vor Medikation gegen Tag 4, 0,5 Std. vor Medikation (Tab. 7 -
12 )
3.4.2 Tag 1, 0,5 Std. vor Medikation gegen Tag 6, 10 Std. nach Medikation (Tab. 13
- 18 )
3.4.3 Tag 4, 0,5 Std. vor Medikation gegen Tag 6, 10 Std. nach Medikation (Tab. 19
- 24 )
Die Tabellen 25 - 48 sind im Anhang zu finden.
3.4.4 Tag 1, 0,5 Std. vor Medikation gegen Tag 1, 3 Std. nach Medikation (Tab. 25 -
30 im Anhang)
3.4.5 Tag 1, 0,5 Std. vor Medikation gegen Tag 3, 3 Std. nach Medikation (Tab. 31 -
36 im Anhang)
3.4.6 Tag 3, 3 Std. nach Medikation gegen Tag 6, 3 Std. nach Medikation (Tab. 37 -
42 im Anhang)
3.4.7 Tag 3, 10 Std. nach Medikation gegen Tag 4, 10 Std. nach Medikation (Tab.
43 - 48 im Anhang)
Seite 34
3.4.1 Tag 1, 0,5 Std. vor Medikation gegen Tag 4, 0,5 Std. vor Medikation (Tab.
7-12 )
Tab. 7:
Dargestellt sind die Ergebnisse der Motorischen Leistungsserie (MLS) aus 252
Messungen für die Medikation Inf.-Inf. (Gruppe A) der rechten Hand .
Verglichen wurde Tag 1, 0,5 Std. vor Medikation gegen Tag 4, 0,5 Std. vor
Medikation.
MLS
I.-I. re
Median; Range
(Tag 1, -0.5 h vor
Med.)
Median;Range
(Tag 4, -0,5h vor
Med.)
p Wert
Linienziehen
Fehleranzahl 21 ; 0-45 19 ; 0-41 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 16 ; 1-84 24 ; 1-63 ns
Gesamtdauer (0,1 sec) 133 ; 75-310 100 ; 50-177 ns
Steadiness 8,5 mm
Fehleranzahl 2 ; 0-78 4 ; 0-69 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 1 ; 0-260 3 ; 0-174 ns
Steadiness 4,8 mm
Fehleranzahl 19 ; 9-46 26 ; 4-103 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 14 ; 5-297 54 ; 7-317 ns
Aiming
Fehleranzahl 1 ; 0-16 0 ; 0-4 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 0 ; 0-20 0 ; 0-3 ns
Trefferanzahl 20 ; 13-21 20 ; 13-24 ns
Gesamtdauer (0,1 sec) 97 ; 72-183 97 ; 57-136 ns
Tapping
Treffer 1. Intervall 86 ; 67-118 82 ; 68-119 ns
Treffer 2. Intervall 83 ; 59-115 84 ; 62-110 ns
Umstecken von langen Stiften
Gesamtdauer (0,1 sec) 563 ;464-1015 552.;439-1007 <0,01
Seite 35
Tab. 8:
Dargestellt sind die Ergebnisse der Motorischen Leistungsserie (MLS) aus 252
Messungen für die Medikation Inf.-Inf. (Gruppe A) der linken Hand.
Verglichen wurde Tag 1, 0,5 Std. vor Medikation gegen Tag 4, 0,5 Std. vor
Medikation.
MLS
I.-I. li
Median; Range
(Tag 1, -0.5 h vor
Med.)
Median;Range
(Tag 4, -0,5h vor
Med.)
p Wert
Linienziehen
Fehleranzahl 23 ; 1-77 23 ; 9-49 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 38 ; 1-80 32 ; 9-45 ns
Gesamtdauer (0,1 sec) 177 ; 73-298 103 ; 50-180 <0,02
Steadiness 8,5 mm
Fehleranzahl 3 ; 0-40 3 ; 0-37 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 1 ; 0-65 3 ; 0-307 ns
Steadiness 4,8 mm
Fehleranzahl 24 ; 2-63 45 ; 5-55 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 40 ; 5-317 44 ; 4-287 ns
Aiming
Fehleranzahl 2 ; 0-10 2 ; 0-16 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 1 ; 0-32 1 ; 0-33 ns
Trefferanzahl 20 ; 9-22 20 ; 12-23 ns
Gesamtdauer (0,1 sec) 119 ; 91-253 99 ; 82-238 <0,02
Tapping
Treffer 1. Intervall 74 ; 54-119 82 ; 60-115 ns
Treffer 2. Intervall 78 ; 31-103 78 ; 55-117 ns
Umstecken von langen Stiften
Gesamtdauer (0,1 sec) 586 ; 444-1209 542; 419-1025 <0,01
Seite 36
Tab. 9:
Dargestellt sind die Ergebnisse der Motorischen Leistungsserie (MLS) aus 280
Messungen für die Medikation Inf.-Tab. (Gruppe B) der rechten Hand.
Verglichen wurde Tag 1, 0,5 Std. vor Medikation gegen Tag 4, 0,5 Std. vor
Medikation.
MLS
I.-T. re
Median; Range
(Tag 1, -0.5 h vor
Med.)
Median;Range
(Tag 4, -0,5h vor
Med.)
p Wert
Linienziehen
Fehleranzahl 28,5 ;15-95 16 ; 6-36 <0,01
Fehlerdauer (0,1 sec) 46 ; 22-111 17 ; 3-71 <0,01
Gesamtdauer (0,1 sec) 159 ; 94-315 135,5 ; 76-176 ns
Steadiness 8,5 mm
Fehleranzahl 5 ; 0-113 5,5 ; 0-101 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 39,5 ; 0-239 6,5 ; 0-127 ns
Steadiness 4,8 mm
Fehleranzahl 17,5 ; 0-91 18,5 ; 3-106 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 145.; 0-319 54,5 ; 2-300 ns
Aiming
Fehleranzahl 2,5 ; 0-10 2 ; 0-6 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 1,5 ; 0-179 0,5 ; 0-7 ns
Trefferanzahl 20 ; 16-26 20 ; 19-23 ns
Gesamtdauer (0,1 sec) 146,5 ; 84-182 112,5 ; 78-140 <0,05
Tapping
Treffer 1. Intervall 78 ; 51-98 83 ; 49-102 ns
Treffer 2. Intervall 79,5 ; 29-92 80,5 ; 55-100 ns
Umstecken von langen Stiften
Gesamtdauer (0,1 sec) 691,5 ; 487-1690 622 ; 416-1137 ns
Seite 37
Tab. 10:
Dargestellt sind die Ergebnisse der Motorischen Leistungsserie (MLS) aus 280
Messungen für die Medikation Inf.-Tab. (Gruppe B) der linken Hand.
Verglichen wurde Tag 1, 0,5 Std. vor Medikation gegen Tag 4, 0,5 Std. vor
Medikation.
MLS
I.-T. li
Median; Range
(Tag 1, -0.5 h vor
Med.)
Median;Range
(Tag 4, -0,5h vor
Med.)
p Wert
Linienziehen
Fehleranzahl 30 ; 9-52 22,5 ; 0-34 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 53 ; 8-95 35,5 ; 0-58 <0,05
Gesamtdauer (0,1 sec) 158,5 ; 98-249 154 ; 86-202 ns
Steadiness 8,5 mm
Fehleranzahl 12,5 ; 0-62 7 ; 0-64 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 14 ; 0-267 11,5 ; 0-286 ns
Steadiness 4,8 mm
Fehleranzahl 42 ; 2-116 49,5 ; 1-110 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 77 ; 1-316 82,5 ; 2-319 ns
Aiming
Fehleranzahl 4 ; 0-8 1 ; 0-13 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 4 ; 0-171 2,5 ; 0-12 ns
Trefferanzahl 20 ; 17-22 20,5 ; 18-23 ns
Gesamtdauer (0,1 sec) 144 ; 98-222 120 ; 102-178 ns
Tapping
Treffer 1. Intervall 72,5 ; 22-95 82 ; 69-98 ns
Treffer 2. Intervall 73,5 ; 29-90 78,5 ; 61-94 ns
Umstecken von langen Stiften
Gesamtdauer (0,1 sec) 824; 443-1606 768; 414-963 ns
Seite 38
Tab. 11:
Dargestellt sind die Ergebnisse der Motorischen Leistungsserie (MLS) aus 306
Messungen für die Medikation Inf.-Kaps. (Gruppe C) der rechten Hand .
Verglichen wurde Tag 1, 0,5 Std. vor Medikation gegen Tag 4, 0,5 Std. vor
Medikation.
MLS
I.-K. re
Median; Range
(Tag 1, -0.5 h vor
Med.)
Median;Range
(Tag 4, -0,5h vor
Med.)
p Wert
Linienziehen
Fehleranzahl 24 ; 6-51 18 ; 5-38 <0,02
Fehlerdauer (0,1 sec) 34 ; 5-91 23 ; 4-115 ns
Gesamtdauer (0,1 sec) 201 ; 70-272 150 ; 73-241 <0,01
Steadiness 8,5 mm
Fehleranzahl 16 ; 0-154 1 ; 0-114 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 14 ; 0-211 1 ; 0-128 ns
Steadiness 4,8 mm
Fehleranzahl 32 ; 7-108 38 ; 2 66 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 115 ; 5 284 51 ; 0-244 ns
Aiming
Fehleranzahl 0 ; 0-11 1 ; 0-8 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 0 ; 0-6 0 ; 0-11 ns
Trefferanzahl 20 ; 17-22 19 ; 15-23 ns
Gesamtdauer (0,1 sec) 127 ; 102-171 102 ; 72-205 ns
Tapping
Treffer 1. Intervall 77 ; 39-97 81 ; 71-90 ns
Treffer 2. Intervall 79 ; 51-89 75 ; 59-95 ns
Umstecken von langen Stiften
Gesamtdauer (0,1 sec) 770 ; 688-1023 733 ; 503-995 <0,05
Seite 39
Tab. 12:
Dargestellt sind die Ergebnisse der Motorischen Leistungsserie (MLS) aus 306
Messungen für die Medikation Inf.-Kaps. (Gruppe C) der linken Hand .
Verglichen wurde Tag 1, 0,5 Std. vor Medikation gegen Tag 4, 0,5 Std. vor
Medikation.
MLS
I.-K. li
Median; Range
(Tag 1, -0.5 h vor
Med.)
Median; Range
(Tag 4, -0,5h vor
Med.)
p Wert
Linienziehen
Fehleranzahl 33 ; 3-65 24 ; 11-72 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 42 ; 4-122 33 ; 9-115 <0,01
Gesamtdauer (0,1 sec) 199 ; 66-357 154 ; 44-306 ns
Steadiness 8,5 mm
Fehleranzahl 9 ; 0-74 7 ; 0-68 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 18 ; 0-291 4 ; 0-233 ns
Steadiness 4,8 mm
Fehleranzahl 44 ; 0-88 41 ; 1-112 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 137 ; 0-309 50 ; 1-302 ns
Aiming
Fehleranzahl 1 ; 0-65 3 ; 0-20 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 0 ; 0-18 4 ; 0-20 ns
Trefferanzahl 20 ; 16-29 19 ; 18-37 ns
Gesamtdauer (0,1 sec) 166 ; 133-202 137 ; 97-241 ns
Tapping
Treffer 1. Intervall 66 ; 43-98 68 ; 61-93 ns
Treffer 2. Intervall 71 ; 40-107 76 ; 52-115 ns
Umstecken von langen Stiften
Gesamtdauer (0,1 sec) 894 ; 808-1292 854 ; 536-1078 <0,05
Seite 40
3.4.2 Tag 1, 0,5 Std. vor Medikation gegen Tag 6, 10 Std. nach Medikation (Tab.
13-18 )
Tab. 13:
Dargestellt sind die Ergebnisse der Motorischen Leistungsserie (MLS) aus 252
Messungen für die Medikation Inf.-Inf. (Gruppe A) der rechten Hand .
Verglichen wurde Tag 1, 0,5 Std. vor Medikation gegen Tag 6, 10 Std. nach
Medikation.
MLS
I.-I. re
Median; Range
(Tag 1, -0.5 h vor
Med.)
Median;Range
(Tag 6, 10h nach
Med.)
p Wert
Linienziehen
Fehleranzahl 21 ; 0-45 20 ; 15-58 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 16 ; 1-84 28 ; 14-63 ns
Gesamtdauer (0,1 sec) 133 ; 75-310 82 ; 48-172 <0,01
Steadiness 8,5 mm
Fehleranzahl 2 ; 0-78 1 ; 0-32 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 1 ; 0-260 1 ; 0-309 ns
Steadiness 4,8 mm
Fehleranzahl 19 ; 9-46 31 ; 13-57 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 14 ; 5-297 35 ; 13-302 ns
Aiming
Fehleranzahl 1 ; 0-16 0 ; 0-9 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 0 ; 0-20 0 ; 0-10 ns
Trefferanzahl 20 ; 13-21 19 ; 18-23 ns
Gesamtdauer (0,1 sec) 97 ; 72-183 104 ; 65-163 ns
Tapping
Treffer 1. Intervall 86 ; 67-118 81 ; 66-113 ns
Treffer 2. Intervall 83 ; 59-115 86 ; 60-111 ns
Umstecken von langen Stiften
Gesamtdauer (0,1 sec) 563 ;464-1015 630 ; 413-854 <0,05
Seite 41
Tab. 14:
Dargestellt sind die Ergebnisse der Motorischen Leistungsserie (MLS) aus 252
Messungen für die Medikation Inf.-Inf. (Gruppe A) der linken Hand.
Verglichen wurde Tag 1, 0,5 Std. vor Medikation gegen Tag 6, 10 Std. nach
Medikation.
MLS
I.-I. li
Median; Range
(Tag 1, -0.5 h vor
Med.)
Median; Range
(Tag 6, 10h nach
Med.)
p Wert
Linienziehen
Fehleranzahl 23 ; 1-77 22 ; 14-43 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 38 ; 1-80 27 ; 13-77 ns
Gesamtdauer (0,1 sec) 177 ; 73-298 115 ; 52-165 <0,01
Steadiness 8,5 mm
Fehleranzahl 3 ; 0-40 7 ; 0-78 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 1 ; 0-65 4 ; 0-136 ns
Steadiness 4,8 mm
Fehleranzahl 24 ; 2-63 34 ; 0-63 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 40 ; 5-317 47 ; 0-304 ns
Aiming
Fehleranzahl 2 ; 0-10 1 ; 0-23 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 1 ; 0-32 1 ; 0-55 ns
Trefferanzahl 20 ; 9-22 20 ; 16-32 ns
Gesamtdauer (0,1 sec) 119 ; 91-253 108 ; 81-255 ns
Tapping
Treffer 1. Intervall 74 ; 54-119 79 ; 55-117 ns
Treffer 2. Intervall 78 ; 31-103 76 ; 57-115 ns
Umstecken von langen Stiften
Gesamtdauer (0,1 sec) 586 ; 444-1209 561 ; 394-913 ns
Seite 42
Tab. 15:
Dargestellt sind die Ergebnisse der Motorischen Leistungsserie (MLS) aus 280
Messungen für die Medikation Inf.-Tab. (Gruppe B) der rechten Hand .
Verglichen wurde Tag 1, 0,5 Std. vor Medikation gegen Tag 6, 10 Std. nach
Medikation.
MLS
I.-T. re
Median; Range
(Tag 1, -0.5 h vor
Med.)
Median; Range
(Tag 6, 10h nach
Med.)
p Wert
Linienziehen
Fehleranzahl 28,5 ;15-95 18 ; 3-37 <0,01
Fehlerdauer (0,1 sec) 46 ; 22-111 24 ; 4-62 <0,01
Gesamtdauer (0,1 sec) 159 ; 94-315 129 ; 66-239 ns
Steadiness 8,5 mm
Fehleranzahl 5 ; 0-113 14 ; 0-85 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 39,5 ; 0-239 22 ; 0-203 ns
Steadiness 4,8 mm
Fehleranzahl 17,5 ; 0-91 48 ; 0-100 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 145.; 0-319 173 ; 0-293 ns
Aiming
Fehleranzahl 2,5 ; 0-10 1,5 ; 0-6 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 1,5 ; 0-179 1 ; 0-3 ns
Trefferanzahl 20 ; 16-26 19 ; 16-21 ns
Gesamtdauer (0,1 sec) 146,5 ; 84-182 113 ; 73-159 <0,05
Tapping
Treffer 1. Intervall 78 ; 51-98 87,5 ; 65-107 ns
Treffer 2. Intervall 79,5 ; 29-92 82 ; 50-105 ns
Umstecken von langen Stiften
Gesamtdauer (0,1 sec) 691,5 ; 487-1690 619 ; 358-1463 ns
Seite 43
Tab. 16:
Dargestellt sind die Ergebnisse der Motorischen Leistungsserie (MLS) aus 280
Messungen für die Medikation Inf.-Tab. (Gruppe B) der linken Hand .
Verglichen wurde Tag 1, 0,5 Std. vor Medikation gegen Tag 6, 10 Std. nach
Medikation.
MLS
I.-T. li
Median; Range
(Tag 1, -0.5 h vor
Med.)
Median; Range
(Tag 6, 10h nach
Med.)
p Wert
Linienziehen
Fehleranzahl 30 ; 9-52 25 ; 13-40 <0,05
Fehlerdauer (0,1 sec) 53 ; 8-95 42,5 ; 13-66 ns
Gesamtdauer (0,1 sec) 158,5 ; 98-249 136 ; 86-181 ns
Steadiness 8,5 mm
Fehleranzahl 12,5 ; 0-62 12 ; 0-127 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 14 ; 0-267 19 ; 0-264 ns
Steadiness 4,8 mm
Fehleranzahl 42 ; 2-116 39 ; 2-97 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 77 ; 1-316 134,5 ; 1-317 ns
Aiming
Fehleranzahl 4 ; 0-8 2 ; 0-40 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 4 ; 0-171 1 ; 0-34 ns
Trefferanzahl 20 ; 17-22 19 ; 12-42 ns
Gesamtdauer (0,1 sec) 144 ; 98-222 128 ; 94-253 ns
Tapping
Treffer 1. Intervall 72,5 ; 22-95 78 ; 71-107
Treffer 2. Intervall 73,5 ; 29-90 81,5 ; 59-99 ns
Umstecken von langen Stiften
Gesamtdauer (0,1 sec) 824; 443-1606 668 ; 426-940 <0,01
Seite 44
Tab. 17:
Dargestellt sind die Ergebnisse der Motorischen Leistungsserie (MLS) aus 306
Messungen für die Medikation Inf.-Kaps. (Gruppe C) der rechten Hand.
Verglichen wurde Tag 1, 0,5 Std. vor Medikation gegen Tag 6, 10 Std. nach
Medikation.
MLS
I.-K. re
Median; Range
(Tag 1, -0.5 h vor
Med.)
Median; Range
(Tag 6, 10h nach
Med.)
p Wert
Linienziehen
Fehleranzahl 24 ; 6-51 14 ; 0-36 <0,05
Fehlerdauer (0,1 sec) 34 ; 5-91 22 ; 0-79 ns
Gesamtdauer (0,1 sec) 201 ; 70-272 138 ; 49-213 <0,01
Steadiness 8,5 mm
Fehleranzahl 16 ; 0-154 13 ; 0-150 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 14 ; 0-211 11 ; 0-236 ns
Steadiness 4,8 mm
Fehleranzahl 32 ; 7-108 27 ; 0-105 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 115 ; 5 284 49 ; 0-262 ns
Aiming
Fehleranzahl 0 ; 0-11 1 ; 0-5 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 0 ; 0-6 0 ; 0-7 ns
Trefferanzahl 20 ; 17-22 20 ; 18-22 ns
Gesamtdauer (0,1 sec) 127 ; 102-171 96 ; 76-141 <0,01
Tapping
Treffer 1. Intervall 77 ; 39-97 80 ; 70-93 ns
Treffer 2. Intervall 79 ; 51-89 82 ; 65-101 ns
Umstecken von langen Stiften
Gesamtdauer (0,1 sec) 770 ; 688-1023 707 ; 583-975 ns
Seite 45
Tab. 18:
Dargestellt sind die Ergebnisse der Motorischen Leistungsserie (MLS) aus 306
Messungen für die Medikation Inf.-Kaps. (Gruppe C) der linken Hand .
Verglichen wurde Tag 1, 0,5 Std. vor Medikation gegen Tag 6, 10 Std. nach
Medikation.
MLS
I.-K. li
Median; Range
(Tag 1, -0.5 h vor
Med.)
Median; Range
(Tag 6, 10h nach
Med.)
p Wert
Linienziehen
Fehleranzahl 33 ; 3-65 33 ; 0-67 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 42 ; 4-122 39 ; 0-91 ns
Gesamtdauer (0,1 sec) 199 ; 66-357 227 ; 57-295 ns
Steadiness 8,5 mm
Fehleranzahl 9 ; 0-74 15 ; 0-114 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 18 ; 0-291 11 ; 0-205 ns
Steadiness 4,8 mm
Fehleranzahl 44 ; 0-88 38 ; 0-100 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 137 ; 0-309 158 ; 0-219 ns
Aiming
Fehleranzahl 1 ; 0-65 3 ; 0-29 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 0 ; 0-18 2 ; 0-21 ns
Trefferanzahl 20 ; 16-29 20 ; 17-23 ns
Gesamtdauer (0,1 sec) 166 ; 133-202 128 ; 96-216 ns
Tapping
Treffer 1. Intervall 66 ; 43-98 66 ; 55-122 ns
Treffer 2. Intervall 71 ; 40-107 71 ; 47-120 ns
Umstecken von langen Stiften
Gesamtdauer (0,1 sec) 894 ; 808-1292 866 ; 635-1152 ns
Seite 46
3.4.3 Tag 4, 0,5 Std. vor Medikation gegen Tag 6, 10 Std. nach Medikation (Tab.
19-24 )
Tab. 19:
Dargestellt sind die Ergebnisse der Motorischen Leistungsserie (MLS) aus 252
Messungen für die Medikation Inf.-Inf. (Gruppe A) der rechten Hand.
Verglichen wurde Tag 4, 0,5 Std. vor Medikation gegen Tag 6, 10 Std. nach
Medikation.
MLS
I.-I. re
Median; Range
(Tag 4, -0.5 h vor
Med.)
Median; Range
(Tag 6, 10h nach
Med.)
p Wert
Linienziehen
Fehleranzahl 19 ; 0-41 20 ; 15-58 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 24 ; 1-63 28 ; 14-63 ns
Gesamtdauer (0,1 sec) 100 ; 50-177 82 ; 48-172 ns
Steadiness 8,5 mm
Fehleranzahl 4 ; 0-69 1 ; 0-32 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 3 ; 0-174 1 ; 0-309 ns
Steadiness 4,8 mm
Fehleranzahl 26 ; 4-103 31 ; 13-57
Fehlerdauer (0,1 sec) 54 ; 7-317 35 ; 13-302 ns
Aiming
Fehleranzahl 0 ; 0-4 0 ; 0-9 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 0 ; 0-3 0 ; 0-10 ns
Trefferanzahl 20 ; 13-24 19 ; 18-23 ns
Gesamtdauer (0,1 sec) 97 ; 57-136 104 ; 65-163 ns
Tapping
Treffer 1. Intervall 82 ; 68-119 81 ; 66-113 ns
Treffer 2. Intervall 84 ; 62-110 86 ; 60-111 ns
Umstecken von langen Stiften
Gesamtdauer (0,1 sec) 552.;439-1007 630 ; 413-854 ns
Seite 47
Tab. 20:
Dargestellt sind die Ergebnisse der Motorischen Leistungsserie (MLS) aus 252
Messungen für die Medikation Inf.-Inf. (Gruppe A) der linken Hand .
Verglichen wurde Tag 4, 0,5 Std. vor Medikation gegen Tag 6, 10 Std. nach
Medikation.
MLS
I.-I. li
Median; Range
(Tag 4, -0.5 h vor
Med.)
Median; Range
(Tag 6, 10h nach
Med.)
p Wert
Linienziehen
Fehleranzahl 23 ; 9-49 22 ; 14-43 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 32 ; 9-45 27 ; 13-77 ns
Gesamtdauer (0,1 sec) 103 ; 50-180 115 ; 52-165 ns
Steadiness 8,5 mm
Fehleranzahl 3 ; 0-37 7 ; 0-78 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 3 ; 0-307 4 ; 0-136 ns
Steadiness 4,8 mm
Fehleranzahl 45 ; 5-55 34 ; 0-63 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 44 ; 4-287 47 ; 0-304 ns
Aiming
Fehleranzahl 2 ; 0-16 1 ; 0-23 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 1 ; 0-33 1 ; 0-55 ns
Trefferanzahl 20 ; 12-23 20 ; 16-32 ns
Gesamtdauer (0,1 sec) 99 ; 82-238 108 ; 81-255 ns
Tapping
Treffer 1. Intervall 82 ; 60-115 79 ; 55-117 ns
Treffer 2. Intervall 78 ; 55-117 76 ; 57-115 ns
Umstecken von langen Stiften
Gesamtdauer (0,1 sec) 542; 419-1025 561 ; 394-913 ns
Seite 48
Tab. 21:
Dargestellt sind die Ergebnisse der Motorischen Leistungsserie (MLS) aus 280
Messungen für die Medikation Inf.-Tab. (Gruppe B) der rechten Hand.
Verglichen wurde Tag 4, 0,5 Std. vor Medikation gegen Tag 6, 10 Std. nach
Medikation.
MLS
I.-T. re
Median; Range
(Tag 4, -0.5 h vor
Med.)
Median; Range
(Tag 6, 10h nach
Med.)
p Wert
Linienziehen
Fehleranzahl 16 ; 6-36 18 ; 3-37 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 17 ; 3-71 24 ; 4-62 ns
Gesamtdauer (0,1 sec) 135,5 ; 76-176 129 ; 66-239 ns
Steadiness 8,5 mm
Fehleranzahl 5,5 ; 0-101 14 ; 0-85 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 6,5 ; 0-127 22 ; 0-203 ns
Steadiness 4,8 mm
Fehleranzahl 18,5 ; 3-106 48 ; 0-100 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 54,5 ; 2-300 173 ; 0-293 ns
Aiming
Fehleranzahl 2 ; 0-6 1,5 ; 0-6 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 0,5 ; 0-7 1 ; 0-3 ns
Trefferanzahl 20 ; 19-23 19 ; 16-21 ns
Gesamtdauer (0,1 sec) 112,5 ; 78-140 113 ; 73-159 ns
Tapping
Treffer 1. Intervall 83 ; 49-102 87,5 ; 65-107 ns
Treffer 2. Intervall 80,5 ; 55-100 82 ; 50-105 ns
Umstecken von langen Stiften
Gesamtdauer (0,1 sec) 622 ; 416-1137 619 ; 358-1463 ns
Seite 49
Tab. 22:
Dargestellt sind die Ergebnisse der Motorischen Leistungsserie (MLS) aus 280
Messungen für die Medikation Inf.-Tab. (Gruppe B) der linken Hand.
Verglichen wurde Tag 4, 0,5 Std. vor Medikation gegen Tag 6, 10 Std. nach
Medikation.
MLS
I.-T. li
Median; Range
(Tag 4, -0.5 h vor
Med.)
Median; Range
(Tag 6, 10h nach
Med.)
p Wert
Linienziehen
Fehleranzahl 22,5 ; 0-34 25 ; 13-40 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 35,5 ; 0-58 42,5 ; 13-66 ns
Gesamtdauer (0,1 sec) 154 ; 86-202 136 ; 86-181 ns
Steadiness 8,5 mm
Fehleranzahl 7 ; 0-64 12 ; 0-127 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 11,5 ; 0-286 19 ; 0-264 ns
Steadiness 4,8 mm
Fehleranzahl 49,5 ; 1-110 39 ; 2-97 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 82,5 ; 2-319 134,5 ; 1-317 ns
Aiming
Fehleranzahl 1 ; 0-13 2 ; 0-40 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 2,5 ; 0-12 1 ; 0-34 ns
Trefferanzahl 20,5 ; 18-23 19 ; 12-42 ns
Gesamtdauer (0,1 sec) 120 ; 102-178 128 ; 94-253 ns
Tapping
Treffer 1. Intervall 82 ; 69-98 78 ; 71-107 ns
Treffer 2. Intervall 78,5 ; 61-94 81,5 ; 59-99 ns
Umstecken von langen Stiften
Gesamtdauer (0,1 sec) 768; 414-963 668 ; 426-940 ns
Seite 50
Tab. 23:
Dargestellt sind die Ergebnisse der Motorischen Leistungsserie (MLS) aus 306
Messungen für die Medikation Inf.-Kaps. (Gruppe C) der rechten Hand.
Verglichen wurde Tag 4, 0,5 Std. vor Medikation gegen Tag 6, 10 Std. nach
Medikation.
MLS
I.-K. re
Median; Range
(Tag 4, -0.5 h vor
Med.)
Median; Range
(Tag 6, 10h nach
Med.)
p Wert
Linienziehen
Fehleranzahl 18 ; 5-38 14 ; 0-36 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 23 ; 4-115 22 ; 0-79 ns
Gesamtdauer (0,1 sec) 150 ; 73-241 138 ; 49-213 ns
Steadiness 8,5 mm
Fehleranzahl 1 ; 0-114 13 ; 0-150 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 1 ; 0-128 11 ; 0-236 ns
Steadiness 4,8 mm
Fehleranzahl 38 ; 2 66 27 ; 0-105 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 51 ; 0-244 49 ; 0-262 ns
Aiming
Fehleranzahl 1 ; 0-8 1 ; 0-5 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 0 ; 0-11 0 ; 0-7 ns
Trefferanzahl 19 ; 15-23 20 ; 18-22 ns
Gesamtdauer (0,1 sec) 102 ; 72-205 96 ; 76-141 ns
Tapping
Treffer 1. Intervall 81 ; 71-90 80 ; 70-93 ns
Treffer 2. Intervall 75 ; 59-95 82 ; 65-101 ns
Umstecken von langen Stiften
Gesamtdauer (0,1 sec) 733 ; 503-995 707 ; 583-975 ns
Seite 51
Tab. 24:
Dargestellt sind die Ergebnisse der Motorischen Leistungsserie (MLS) aus 306
Messungen für die Medikation Inf.-Kaps. (Gruppe C) der linken Hand.
Verglichen wurde Tag 4, 0,5 Std. vor Medikation gegen Tag 6, 10 Std. nach
Medikation.
MLS
I.-K. li
Median; Range
(Tag 4, -0.5 h vor
Med.)
Median; Range
(Tag 6, 10h nach
Med.)
p Wert
Linienziehen
Fehleranzahl 24 ; 11-72 33 ; 0-67 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 33 ; 9-115 39 ; 0-91 ns
Gesamtdauer (0,1 sec) 154 ; 44-306 227 ; 57-295 ns
Steadiness 8,5 mm
Fehleranzahl 7 ; 0-68 15 ; 0-114 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 4 ; 0-233 11 ; 0-205 ns
Steadiness 4,8 mm
Fehleranzahl 41 ; 1-112 38 ; 0-100 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 50 ; 1-302 158 ; 0-219 ns
Aiming
Fehleranzahl 3 ; 0-20 3 ; 0-29 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 4 ; 0-20 2 ; 0-21 ns
Trefferanzahl 19 ; 18-37 20 ; 17-23 ns
Gesamtdauer (0,1 sec) 137 ; 97-241 128 ; 96-216 ns
Tapping
Treffer 1. Intervall 68 ; 61-93 66 ; 55-122 ns
Treffer 2. Intervall 76 ; 52-115 71 ; 47-120 ns
Umstecken von langen Stiften
Gesamtdauer (0,1 sec) 854 ; 536-1078 866 ; 635-1152 ns
Seite 52
3.4.4 Tag 1, 0,5 Std. vor Medikation gegen Tag 1, 3 Std. nach Medikation (Tab.
25-30 im Anhang)
Beim Vergleich dieser Meßzeitpunkte wurden nur drei Mal signifikante Besserungen
gefunden, u.z. für die Fehleranzahl und Fehlerdauer im Linienziehen und für die
Gesamtdauer im Untertest Aiming.
3.4.5 Tag 1, 0,5 Std. vor Medikation gegen Tag 3, 3 Std. nach Medikation (Tab.
31 - 36 im Anhang)
Übereinstimmend mit den Tabellen 7 - 12 kam es bei Tag 1, 0,5 Std. vor Medikation
zu Tag 3, 3 Std. nach Medikation zu ähnlich deutlichen Signifikanzen beim
Linienziehen, Aiming und dem Umstecken von langen Stiften.
3.4.6 Tag 3, 3 Std. nach Medikation gegen Tag 6, 3 Std. nach Medikation (Tab.
37- 42 im Anhang)
Tag 3, 3 Std. nach Medikation gegen Tag 6, 3 Std. nach Medikation zeigte keine
signifikanten Besserungen, zu vergleichen mit den Tabellen 13-18, in denen die
Ergebnisse der Phase 2 betrachtet werden.
3.4.7 Tag 3, 10 Std. nach Medikation gegen Tag 4, 10 Std. nach Medikation
(Tab. 43- 48 im Anhang)
Hier zeigen sich keine Signifikanzen, betrachtet man den Verlauf in untenstehenden
Tabellen, so ist dies auch nicht zu erwarten.
Seite 53
Die folgenden Tabellen (Tab. 49-51) zeigen eine Zusammenfassung der klinisch
relevanten Untersuchungszeitpunkte der MLS und deren signifikante Unterschiede.
Tabelle 49:
MLS der Medikation Inf.-Inf. (Gruppe A)
MLS I. - I. (Gruppe A)
Tag 1, 0,5 Std. vor Med. vs Tag 4, 0,5 Std. vor Med.
Tag 1, 0,5 Std. vor Med. vs Tag 6, 10 Std. nach Med.
Tag 4, 0,5 Std. vor Med. vs Tag 6, 10 Std. nach Med.
links R – Wert p R - Wert p R – Wert p Linienziehen Fehleranzahl ns ns ns ns ns ns Fehlerdauer (0,1 sec) ns ns ns ns ns ns Gesamtdauer (0,1 sec)
-3,5 <0,02 -1,0 <0,01 ns ns
Steadiness 8,5 mm Fehleranzahl ns ns ns ns ns ns Fehlerdauer (0,1 sec) ns ns ns ns ns ns Steadiness 4,8 mm Fehleranzahl ns ns ns ns ns ns Fehlerdauer (0,1 sec) ns ns ns ns ns ns Aiming Fehleranzahl ns ns ns ns ns ns Fehlerdauer (0,1 sec) ns ns ns ns ns ns Trefferanzahl ns ns ns ns ns ns Gesamtdauer (0,1 sec)
-3,0 <0,02 ns ns ns ns
Tapping Treffer 1. Intervall ns ns ns ns ns ns Treffer 2. Intervall ns ns ns ns ns ns Umstecken v.l. Stiften Gesamtdauer (0,1 sec)
-2,0 <0,01 ns ns ns ns
rechts Linienziehen Fehleranzahl ns ns ns ns ns ns Fehlerdauer (0,1 sec) ns ns ns ns ns ns Gesamtdauer (0,1 sec)
ns ns -1,0 <0,01 ns ns
Steadiness 8,5 mm Fehleranzahl ns ns ns ns ns ns Fehlerdauer (0,1 sec) ns ns ns ns ns ns Steadiness 4,8 mm Fehleranzahl ns ns ns ns ns ns Fehlerdauer (0,1 sec) ns ns ns ns ns ns Aiming Fehleranzahl ns ns ns ns ns ns Fehlerdauer (0,1 sec) ns ns ns ns ns ns Trefferanzahl ns ns ns ns ns ns Gesamtdauer (0,1 sec)
ns ns ns ns ns ns
Tapping Treffer 1. Intervall ns ns ns ns ns ns Treffer 2. Intervall ns ns ns ns ns ns Umstecken v.l. Stiften Gesamtdauer (0,1 sec)
-2,0 <0,01 -6,0 <0,05 ns ns
Seite 54
Tabelle 50:
MLS der Medikation Inf.-Tab. (Gruppe B)
MLS I. - T. (Gruppe B)
Tag 1, 0,5 Std. vor Med. vs Tag 4, 0,5 Std. vor Med.
Tag 1, 0,5 Std. vor Med. vs Tag 6, 10 Std. nach Med.
Tag 4, 0,5 Std. vor Med. vs Tag 6, 10 Std. nach Med.
links R - Wert p R - Wert p R - Wert p Linienziehen Fehleranzahl ns ns -7,0 <0,05 ns ns Fehlerdauer (0,1 sec) -7,0 <0,05 ns ns ns ns Gesamtdauer (0,1 sec)
ns ns ns ns ns ns
Steadiness 8,5 mm Fehleranzahl ns ns ns ns ns ns Fehlerdauer (0,1 sec) ns ns ns ns ns ns Steadiness 4,8 mm Fehleranzahl ns ns ns ns ns ns Fehlerdauer (0,1 sec) ns ns ns ns ns ns Aiming Fehleranzahl ns ns ns ns ns ns Fehlerdauer (0,1 sec) ns ns ns ns ns ns Trefferanzahl ns ns ns ns ns ns Gesamtdauer (0,1 sec)
ns ns ns ns ns ns
Tapping Treffer 1. Intervall ns ns ns ns ns ns Treffer 2. Intervall ns ns ns ns ns ns Umstecken v.l. Stiften Gesamtdauer (0,1 sec)
ns ns -1,0 <0,01 ns ns
rechts Linienziehen Fehleranzahl -4,0 <0,01 -2,0 <0,01 ns ns Fehlerdauer (0,1 sec) -1,0 <0,01 -1 <0,01 ns ns Gesamtdauer (0,1 sec)
ns ns ns ns ns ns
Steadiness 8,5 mm Fehleranzahl ns ns ns ns ns ns Fehlerdauer (0,1 sec) ns ns ns ns ns ns Steadiness 4,8 mm Fehleranzahl ns ns ns ns ns ns Fehlerdauer (0,1 sec) ns ns ns ns ns ns Aiming Fehleranzahl ns ns ns ns ns ns Fehlerdauer (0,1 sec) ns ns ns ns ns ns Trefferanzahl ns ns ns ns ns ns Gesamtdauer (0,1 sec)
-7,0 <0,05 -7,0 <0,05 ns ns
Tapping Treffer 1. Intervall ns ns ns ns ns ns Treffer 2. Intervall ns ns ns ns ns ns Umstecken v.l. Stiften Gesamtdauer (0,1 sec)
ns ns ns ns ns ns
Seite 55
Tabelle 51:
MLS der Medikation Inf.-Kaps. (Gruppe C)
MLS I. - K. (Gruppe C)
Tag 1, 0,5 Std. vor Med. vs Tag 4, 0,5 Std. vor Med.
Tag 1, 0,5 Std. vor Med. vs Tag 6, 10 Std. nach Med.
Tag 4, 0,5 Std. vor Med. vs Tag 6, 10 Std. nach Med.
links R - Wert p R - Wert p R - Wert p Linienziehen Fehleranzahl ns ns ns ns ns ns Fehlerdauer (0,1 sec) -5,0 <0,01 ns ns ns ns Gesamtdauer (0,1 sec)
ns ns ns ns ns ns
Steadiness 8,5 mm Fehleranzahl ns ns ns ns ns ns Fehlerdauer (0,1 sec) ns ns ns ns ns ns Steadiness 4,8 mm Fehleranzahl ns ns ns ns ns ns Fehlerdauer (0,1 sec) ns ns ns ns ns ns Aiming Fehleranzahl ns ns ns ns ns ns Fehlerdauer (0,1 sec) ns ns ns ns ns ns Trefferanzahl ns ns ns ns ns ns Gesamtdauer (0,1 sec)
ns ns ns ns ns ns
Tapping Treffer 1. Intervall ns ns ns ns ns ns Treffer 2. Intervall ns ns ns ns ns ns Umstecken v.l. Stiften Gesamtdauer (0,1 sec)
-9,0 <0,05 ns ns ns ns
rechts Linienziehen Fehleranzahl -8,0 <0,02 -9,0 <0,05 ns ns Fehlerdauer (0,1 sec) ns ns ns ns ns ns Gesamtdauer (0,1 sec)
-1,0 <0,01 -1,0 <0,01 ns ns
Steadiness 8,5 mm Fehleranzahl ns ns ns ns ns ns Fehlerdauer (0,1 sec) ns ns ns ns ns ns Steadiness 4,8 mm Fehleranzahl ns ns ns ns ns ns Fehlerdauer (0,1 sec) ns ns ns ns ns ns Aiming Fehleranzahl ns ns ns ns ns ns Fehlerdauer (0,1 sec) ns ns ns ns ns ns Trefferanzahl ns ns ns ns ns ns Gesamtdauer (0,1 sec)
ns ns -2,0 <0,01 ns ns
Tapping Treffer 1. Intervall ns ns ns ns ns ns Treffer 2. Intervall ns ns ns ns ns ns Umstecken v.l. Stiften Gesamtdauer (0,1 sec)
-9,0 <0,05 ns ns ns ns
Seite 56
Die Zusammenfassung aller klinisch relevanten Ergebnisse in den Tabellen 49-51
zeigen deutlich, daß sich nur in der ersten Phase der Studie signifikante
Besserungen für das Linienziehen, das Aiming und das Umstecken der langen Stifte
ergaben, die dann aber auch überwiegend bis zum letzten Untersuchungszeitpunkt
bestehen blieben. Alle Gruppen zeigten in den o.g. Untertests in unterschiedlichem
Maße signifikante Besserungen, die Gruppe Inf.-Inf. in 30%, die Gruppe Inf.-Kaps. in
35% und die Gruppe Inf.-Tab. in 40% der Fälle.
Dagegen kam es in der zweiten Phase ( Tag 4, 0,5 Std. vor Medikation zu Tag 6, 10
Std. nach Medikation ) zu keinen Verbesserungen, betrachtet man die Einzelwerte
der Patienten, so bleiben sie gleich oder werden schlechter. Insgesamt kam es zu
weniger hochsignifikanten Ergebnissen für die linke Hand.
In einer weiteren Teilauswertung wurden nur die schwerer erkrankten Patienten
zusammengefasst (alle Patienten im Stadium 4 nach Hoehn und Yahr, unabhängig
von den Medikamentengruppen), da während der Durchführung der Studie der
Eindruck entstanden war, das gerade die schwerer erkrankten Patienten von der
Amantadingabe profitiert hatten. Es wurde für diese Untergruppe nur der Vergleich
zwischen Tag 1, 0,5 Std. vor Medikation und Tag 4, 0,5 Std. vor Medikation , Tag 4,
0,5 Std. vor Medikation und Tag 6, 10 Std. nach Medikation und zwischen Tag 1, 0,5
Std. vor Medikation und Tag 6, 10 Std. nach Medikation durchgeführt.
Seite 57
Tabelle 52:
MLS, alle Patienten im Stadium 4 nach Hoehn und Yahr MLS alle Pat. im Stadium 4 n. H. u Y.
Tag 1, 0,5 Std. vor Med. vs Tag 4, 0,5 Std. vor Med.
Tag 1, 0,5 Std. vor Med. vs Tag 6, 10 Std. nach Med.
Tag 4, 0,5 Std. vor Med. vs Tag 6, 10 Std. nach Med.
links R - Wert p R - Wert p R - Wert p Linienziehen Fehleranzahl -5,0 <0,01 ns ns ns ns Fehlerdauer (0,1 sec) -1,0 <0,01 ns ns ns ns Gesamtdauer (0,1 sec)
-5,0 <0,01 -9,0 <0,02 ns ns
Steadiness 8,5 mm Fehleranzahl ns ns ns ns ns ns Fehlerdauer (0,1 sec) ns ns ns ns ns ns Steadiness 4,8 mm Fehleranzahl ns ns ns ns ns ns Fehlerdauer (0,1 sec) ns ns ns ns ns ns Aiming Fehleranzahl ns ns ns ns ns ns Fehlerdauer (0,1 sec) ns ns ns ns ns ns Trefferanzahl ns ns ns ns ns ns Gesamtdauer (0,1 sec)
-6,5 <0,01 -6,0 <0,01 ns ns
Tapping Treffer 1. Intervall ns ns ns ns ns ns Treffer 2. Intervall ns ns ns ns ns ns Umstecken v.l. Stiften Gesamtdauer (0,1 sec)
-10,0 <0,02 -7,0 <0,01 ns ns
rechts Linienziehen Fehleranzahl -4,0 <0,01 -9,0 <0,02 ns ns Fehlerdauer (0,1 sec) -5,0 <0,01 -8,0 <0,01 ns ns Gesamtdauer (0,1 sec)
-1,0 <0,01 -1,0 <0,01 ns ns
Steadiness 8,5 mm Fehleranzahl ns ns ns ns ns ns Fehlerdauer (0,1 sec) ns ns ns ns ns ns Steadiness 4,8 mm Fehleranzahl ns ns ns ns ns ns Fehlerdauer (0,1 sec) ns ns ns ns ns ns Aiming Fehleranzahl ns ns ns ns ns ns Fehlerdauer (0,1 sec) ns ns ns ns ns ns Trefferanzahl ns ns ns ns ns ns Gesamtdauer (0,1 sec)
-7,0 <0,01 -1,0 <0,01 ns ns
Tapping Treffer 1. Intervall ns ns ns ns ns ns Treffer 2. Intervall ns ns ns ns ns ns Umstecken v.l. Stiften Gesamtdauer (0,1 sec)
-9,0 <0,02 -7,0 <0,01 ns ns
Seite 58
Tabelle 52 zeigt für alle schwerer erkrankten Patienten durchweg signifikante
Besserungen im Vergleich Tag 1 zu Tag 4 sowie für die rechte Hand auch im
Vergleich Tag 1 und Tag 6 im Linienziehen mit allen Untertests, im Aiming,
Gesamtdauer und im Umstecken von langen Stiften, Gesamtdauer.
Dieser hohe Anteil an Signifikanzen wurde in den einzelnen Medikamentengruppen
(Tab. 49-51), zu denen Patienten im Stadium 3 und 4 nach Hoehn und Yahr
gehörten, nicht erreicht.
3.5 Korrelation zwischen Plasmaspiegeln und MLS
Im folgenden wurde die Korrelation von Plasmaspiegeln und Motorischer
Leistungsserie untersucht. Hierzu wurden die Differenzen des kinetischen
Parameters AUC und die Differenzen der jeweiligen Summen der MLS
(Gesamtkollektiv der Patienten mit 14 Untertests jeweils für die linke und rechte
Hand, sowie nochmals unterteilt in die 3 Medikamentengruppen) zwischen Tag 3 und
Tag 4 (jeweils Wert nach 10 Stunden ) und Tag 3 und Tag 6 verwendet und auf
Korrelation untersucht.
(SAS procedure: Spearman Rank Order Correlations)
In keiner der insgesamt 224 Berechnungen fand sich eine Korrelation zwischen der
AUC und der MLS.
Die folgenden Abbildungen zeigen zwei Beispiele mit einem Untertest der MLS, die
aufgrund der Tabellen 7-24 am ehesten eine Korrelation vermuten ließen.
Seite 59
Korrelation zwischen MLS-Summen des Untertests, Lange Stifte umstecken, linke Hand, Differenzzwischen Tag 4 und Tag 3, und AUC, Tag 4 und Tag 3
-3500
-3000
-2500
-2000
-1500
-1000
-500
0
500
1000
-400 -350 -300 -250 -200 -150 -100 -50 0 50 100 150
Diff. MLS
AUC(ng*h/ml)
Abb. 6: Korrelation zwischen MLS-Summen und AUC, Tag 4 und Tag 3
Aus der obenstehenden Abbildung läßt sich schon vermuten, das keine Korrelation
besteht, dies wird durch den Regressionkoeffizient von R = 0,18 bestätigt.
Korrelation zwischen MLS-Summen des Untertests, Lange Stifte umstecken, linke Hand, Differenzzwischen Tag 6 und Tag 3, und AUC, Tag 6 und Tag 3
-3500
-3000
-2500
-2000
-1500
-1000
-500
0
500
1000
-300 -250 -200 -150 -100 -50 0 50 100 150 200
Diff. MLS
AUC(ng*h/ml)
Abb. 7: Korrelation zwischen MLS-Summen und AUC, Tag 6 und Tag 3
Auch hier läßt schon die Abbildung keine Korrelation vermuten, der
Regressionskoeffizient beträgt R = - 0,08.
Seite 60
3.6 Korrelation zwischen Plasmaspiegeln und UPDRS
Im folgenden wurde die Korrelation zwischen Plasmaspiegeln und UPDRS
untersucht. Hierzu wurden die Differenz des kinetischen Parameters AUC und die
Differenz der UPDRS (jeweils Wert nach 10 Stunden) zwischen Tag 3 und Tag 4
genommen und auf Korrelation untersucht.
Eine Korrelation konnte aber nicht bestätigt werden, wie schon aus untenstehender
Abbildung zu vermuten war. Der Regressionskoeffizient beträgt r = -0,20.
Korrelation zwischen UPDRS-Summen, Differenz zwischen Tag 4 und Tag 3, und AUC,Tag 4 -Tag 3
-3500
-3000
-2500
-2000
-1500
-1000
-500
0
500
1000
-25 -20 -15 -10 -5 0 5 10 15
Differenz UPDRS
DifferenzAUC(ng*h/ml)
Abb. 8:
Korrelation zwischen UPDRS-Summen und AUC, Tag 4-Tag 3
Es bestand ebenfalls keine Korrelation der Differenzen der AUC mit den Differenzen
der UPDRS-Summen zwischen Tag 6 und Tag 3 sowie zwischen Tag 6 und Tag 4.
Seite 61
4. Diskussion:
Dies ist die erste Studie, in der im größeren Umfang kontinuierliche
Plasmaspiegelkonzentrationen von Amantadin gemessen wurden. Desweiteren
wurden 3 Applikationsformen verglichen, u.z. Infusion vs Tabletten vs Kapseln. Dabei
stellten Kapseln eine Neuentwicklung dar, und deren Plasmakonzentration und ihre
klinische Wirksamkeit sollte mit den übrigen Applikationsformen verglichen werden.
Bei der Applikation des Grippeprophylaktikums Amantadinsulfat an einer an Morbus
Parkinson erkrankten Frau wurde 1968 erstmals die Beobachtung gemacht, daß es
unter Amantadinhydrochlorid zu einer deutlichen Besserung der
Parkinsonsymptomatik kam. Schwab et al begannen daraufhin 1969 mit der
klinischen Untersuchung der Wirksamkeit der Substanz als Parkinsontherapeutikum
(63). 1972 lagen dann die Ergebnisse der Amantadinapplikation bei 430
Parkinsonerkrankten vor (64). Sie beschrieben Amantadinhydrochlorid als eine
Substanz, die einen schnellen therapeutischen Effekt innerhalb von 24 Stunden nach
Applikation zeigte. Des weiteren zeigte sich jedoch auch bei vielen Patienten eine
Abnahme der Wirksamkeit nach 30 bis 60 Tagen. Insgesamt zeigten sich auch bei
langer Applikation von Amantadinhydrochlorid nur sehr wenig ernste
Nebenwirkungen, dies ließ sich auch bis in die heutige Zeit bestätigen und macht die
Substanz zu einem relativ sicheren Therapeutikum. Inzwischen ist die rasche und
sichere Wirksamkeit von Amantadin allgemein anerkannt, so daß die intravenöse
Applikation von Amantadin bei der akinetischen Krise das Mittel der Wahl darstellt
(13,20,21,45,48,60,66).
In der vorliegenden Untersuchung wurde, übereinstimmend mit der Literatur, eine
rasche signifikante Besserung der Parkinsonsymptome unter intravenöser
Amantadinsulfatgabe beobachtet. Die Erfassung des Therapieerfolges erfolgte u.a.
mittels Messung der Motorischen Leistungsserie (MLS), die erstmals in großem
Umfang neben der UPDRS zur Überprüfung des klinischen Zustandes bei
gleichzeitiger Amantadinplasmabestimmung eingesetzt wurde.
Als Nebenvariable wurde von dem betreuenden Prüfarzt täglich der CGI-C (globaler
klinischer Eindruck des Erkrankungszustandes) bestimmt. Auch hier wurde in allen
drei Gruppen eine positive Veränderung des klinischen Zustandes beobachtet.
Seite 62
Die mittels MLS beobachteten signifikanten und hochsignifikanten Besserungen in
der 1. Phase der Studie (von Tag 1 - Tag 3), als noch alle Patienten
Amantadinsulfatinfusionen erhielten, zeigten sich ausschließlich und durchweg in
den Untertests Linienziehen (Fehleranzahl, Fehlerdauer, Gesamtdauer), Aiming
(Gesamtdauer) und Umstecken von langen Stiften (Gesamtdauer).
Alle Gruppen zeigten in den o.g. Untertests in unterschiedlichem Maße signifikante
Besserungen, die Gruppe Inf.-Inf. in 30%, die Gruppe Inf.-Kaps. in 35% und die
Gruppe Inf.-Tab. in 40% der Fälle (s. Tab. 49 - 51).
Dieses Ergebnis veranlasste uns dazu, die Gruppenhomogenität erneut zu
überprüfen, da wir während der Studie den klinischen Eindruck hatten, das sich
gerade bei schwerer erkrankten Patienten eine deutliche Besserung der Ergebnisse
der MLS zeigte. Auch hatte ja die Durchführung des CGI eine deutliche
Verbesserung des klinischen Eindrucks erbracht. Die Betrachtung der Gruppe Inf.-
Inf. zeigte dann auch mehr leicht erkrankte Patienten als schwerer Erkrankte (7
Patienten im Stadium 3 nach Hoehn und Yahr und 2 Patienten im Stadium 4 nach
Hoehn und Yahr), desweiteren ein deutlich geringeres Durchschnittsalter um zehn
Jahre. Die Gruppen Inf.-Kaps. (6 Patienten im Stadium 3 und 5 Patienten im Stadium
4 nach Hoehn und Yahr) und Inf.-Tab. (jeweils 5 Patienten im Stadium 3 und 4 nach
Hoehn und Yahr) dagegen zeigten eine deutlich homogenere Verteilung der
Erkrankungsstadien, und somit auch deutlich mehr schwerer erkrankte Patienten (s.
Tab. 58 im Anhang).
Wir faßten daher alle schwerer erkrankten (Stadium 4 nach Hoehn und Yahr)
Patienten zusammen. Jetzt zeigten sich für die rechte Hand durchweg signifikante
und hochsignifikante Besserungen in den Untertests Linienziehen (Fehleranzahl,
Fehlerdauer, Gesamtdauer), Aiming (Gesamtdauer) und Umstecken von langen
Stiften (Gesamtdauer). Für die linke Hand wurden signifikante und hochsignifikante
Besserungen in den Untertests Linienziehen (Gesamtdauer), Aiming (Gesamtdauer)
und Umstecken von langen Stiften (Gesamtdauer) registriert.
In der Gruppe der schwerer erkrankten Patienten trat in der zweiten Phase der
Studie, als die Aufteilung in Infusions-, Kapseln- und Tablettengabe erfolgt war, keine
weitere klinische Besserung auf, es kam aber auch zu keinem klinischen Verlust des
Effektes. Eine Ausnahme stellt hier das Linienziehen (Fehleranzahl und Fehlerdauer
Seite 63
für die rechte Hand) dar, bei der es in der zweiten Phase zu einem Wirkungsverlust
kam (s. Tab. 52). In den einzelnen Medikamentengruppen (ohne Aufteilung der
Patienten nach der Erkrankungsschwere), kam es dagegen in der zweiten Phase
mehrfach zu einem Verlust der klinischen Besserungen (s. Tab. 49-51).
Pinter et al kamen zu gleichen Gewichtungen der Untertests in der MLS. Bei
anderem Versuchsaufbau kamen sie unter intravenöser Amantadinsulfatgabe
ebenfalls zu signifikanten und hochsignifikanten Besserungen bei den
Durchführungen der Untertests Linienziehen (Fehlerdauer), Aiming (Gesamtdauer)
und Umstecken von langen Stiften (Gesamtdauer). Hier erfolgten die Messungen
allerdings nur zwei Mal, und zwar über einen Zeitraum von vierzehn Tagen (54).
Eine 1992 (53) ebenfalls von Pinter et al vorgelegte Studie kam schon zur gleichen
Gewichtung der Untertests der MLS mit signifikanten und hochsignifikanten
Besserungen bei den Durchführungen der Untertests Linienziehen (Fehleranzahl,
Fehlerdauer), Aiming (Gesamtdauer) und Umstecken von langen Stiften
(Gesamtdauer) unter gleichbleibender Anti-Parkinsonmedikation. In beiden Studien
korrelierten die Besserungen mit der UPDRS, Teil III, Version 3.0.
Konsens besteht darüber, das die MLS die Feinmotorik der oberen Extremitäten
mißt. Nach Schoppe (61) lassen sich sieben Faktoren der Feinmotorik mittels der
MLS erfassen.
I. Arm-Hand-Stetigkeit (Tremor)
II. Handgelenk-Finger-Geschwindigkeit
III. Präzision der Arm-Hand-Bewegungen (Bewegungssteuerung und
Zielgenauigkeit)
IV. Geschwindigkeit präziser Arm-Hand-Bewegungen
V. Handgeschick beim Manipulieren mit größeren Objekten
VI. Fingergeschick beim Manipulieren mit besonders kleinen Objekten
VII. Psychomotorische Koordination bei gleichförmigen Bewegungen (Pursuit
Rotor)
Pinter et al setzten die Fehlerdauer beim Linienziehen dem Faktor III, die
Gesamtdauer beim Umstecken von Stiften den Faktoren V und VI und die
Gesamtdauer beim Linienziehen und beim Aiming dem Faktor IV gleich. Dies mißt
Seite 64
jedoch nur die Ausprägung der Erkrankung im Bereich der oberen Extremitäten, und
gibt keinen Aufschluß über die restlichen motorischen Fähigkeiten und die globale
Erkrankungsschwere der an M. Parkinson Erkrankten.
Auch die international als Goldstandard eingesetzten standardisierten Verfahren zur
Erfassung motorischer Symptome beim M. Parkinson, u.a. die Skala nach Hoehn
und Yahr und die Unified Parkinson’s disease Rating Scale (UPDRS) erscheinen in
der Beurteilung der Krankheitsschwere des M. Parkinson problematisch. Diese
Skalen bestehen aus vielen Items mit unterschiedlicher Anforderung an die
integrative Leistung des Untersuchers. Diese Items geben nur wenige Abstufungen
für die Spanne von gerade klinisch erfassbarer Erkrankung bis hin zur kompletten
Behinderung vor. Desweiteren ergibt sich keine lineare Auflösung der Zahlenwerte,
es besteht v.a. eine verminderte Auflösung bei den Extremen der
Krankheitsausprägung, die dann auch hohe Reliabilitätswerte vortäuschen. Die
Parkinsonsymptomatik setzt sich aus Rigor, Akinese und Tremor zusammen, bei der
Betrachtung der etablierten Skalen fällt jedoch auf, das die Items nicht gleichwertige
Einzelmerkmale der Symptomatik erfassen, sondern gruppenweise die gleichen
Probleme (z.B. Akinese) messen. Die Gewichtung der Items untereinander ist nicht
bekannt, die Zusammenfassung der Ergebnisse zu einem Gesamtscore erscheint
daher ebenfalls problematisch und ist somit formal sicherlich mit einem Verlust an
Validität verbunden.
Bei der von uns eingesetzten apparativen Meßskala, der MLS, erscheint es
sinnvoller, die Gesamtdauer beim Linienziehen und beim Aiming als Parameter der
Akinese zu interpretieren, wie von Pruntek et al (56) vorgeschlagen . Nach dieser
Untersuchung soll der Tremor mit der Fehlerdauer beim Linienziehen, mit den
Fehlern und der Fehlerdauer des Aimings und vor allem mit den Ergebnissen in der
Steadiness korrelieren. Besonders eindrucksvoll war bei dieser Untersuchung, daß
die Unterschiede beim Umstecken von langen Stiften vor allem durch Akinese und
Tremor, aber auch durch Rigor beeinträchtigt werden.
Bei Patienten im Frühstadium des Parkinson-Syndroms korreliert der Subtest
Umstecken von langen Stiften im wesentlichen mit der Akinese und dem Rigor, nicht
jedoch mit dem Tremor. Auch konnte hier gezeigt werden, das sich die Subtests der
MLS insgesamt nur bedingt zur Quantifizierung des Tremors eignen (39).
Seite 65
Anhand von im Beta-CIT-SPECT erhaltenen Ergebnissen, die eine signifikante
Korrelation der rechten und linken Hand im Subtest Umstecken von langen Stiften
mit der jeweils kontralateral im Beta-CIT-SPECT quantifizierten dopaminergen,
nigrostriatalen Degeneration erbrachten, kann vermutet werden, daß dieser Subtest
zum Teil auch den zentralen dopaminergen Abbauprozess in den Basalganglien
widerspiegeln kann (47).
Die Behandlungsgruppe Infusion-Infusion zeigte bei der Durchführung der UPDRS,
wie auch bei der MLS, die schlechtesten Ergebnisse. Es fand zwar eine signifikante
Besserung der klinischen Symptomatik über die gesamten sechs Tage statt,
betrachtet man die beiden Phasen (Tag 1 bis 4 und Tag 4 bis 6) getrennt, so besteht
jedoch keine Signifikanz. Eine Auswertung nach den Schweregraden der Erkrankung
fand hier nicht statt, aber auch hier läßt sich der Einfluß des Alters und der
Erkrankungsschwere auf die Ergebnisse vermuten. Der Unterschied bezüglich der
Erkrankungsschwere zwischen den Behandlungsgruppen A, B und C ist
möglicherweise auf die zufällige, unterschiedliche Verteilung der Patienten auf die
jeweiligen Gruppen bei geringer Gruppengröße zurückzuführen. Dabei fällt auf, daß
die Patienten der Gruppe A im Mittel um fast 10 Jahre jünger waren als die Patienten
der Gruppen B und C. Ein Alterseffekt auf die feinmotorischen Leistungen der
einzelnen Subtests der MLS ist schon im Rahmen einer großen Untersuchung, bei
entsprechender statistischer Berücksichtigung des Behandlungseffektes,
nachgewiesen worden (36,37). Desweiteren befanden sich die Patienten der Gruppe
A auch in einem weniger fortgeschrittenem Erkrankungsstadium. Dies wird bestätigt
durch den UPDRS - und MLS Score, sowie durch die Stadieneinteilung nach Hoehn
und Yahr. Auffällig sind auch die signifikant geringeren durchschnittlichen
Amantadinplasmaspiegel-konzentrationen in der Infusion-Infusion-Gruppe (Gruppe
A), welche eventuell auf das geringere Alter der Patienten zurückzuführen sind.
Parkes et al (50) zeigten auf, daß ihre Patienten um so stärker auf Amantadin
ansprachen, je schwerer ihr anfänglicher Grad der krankheitsbedingten Behinderung
war. Dies würde erklären, warum der Effekt der Amantadininfusionen auf die Gruppe
Infusion-Infusion innerhalb der ersten vier Tage auf die Parkinsonsymptomatik gering
war.
Insgesamt fallen bei Betrachtung der Amantadinplasmaspiegelkonzentrationen
ausgeprägte interindividuelle Unterschiede auf. Dies wurde auch in der Literatur
Seite 66
schon mehrfach beschrieben (5,10,49,51). Die Ursache hierfür vermuteten Aoki et al
(5) vor allem in der renalen Elimination, aber auch in der gastrointestinalen
Absorbtion. Aufgrund von Unterschieden des Verhältnisses von renaler
Amantadinclearance zur Kreatininclearance bei jungen und alten gesunden
Erwachsenen, postulierten Aoki und Sitar (2,3), daß die tubuläre Sekretion von
Amantadin im Alter stärker abnimmt als die glomeruläre Filtration. Möglicherweise
lassen sich hierdurch die von Aoki und Sitar beobachteten Verdopplungen der
Amantadinhalbwertszeiten bei alten Patienten ebenso wie die geringen
Amantadinplasmespiegelkonzentrationen der deutlich jüngeren Patienten in der
Gruppe Infusion-Infusion erklären.
Bislang wurde die absolute Bioverfügbarkeit von Amantadinsulfat noch nicht ermittelt.
Bei oraler Amantadingabe konnte durch indirekte Messungen im Urin eine
Absorbtion von 55 - 90% bei gesunden jungen und älteren Patienten bestimmt
werden (2,3,9,44). Desweiteren wurden bis jetzt nur indirekte Messungen der
Absorption vorgenommen, der Ort der gastrointestinalen Amantadinaufnahme ist
noch nicht bekannt (5). 1972 wiesen Völler et al (70) nach, daß Amantadinsulfat
schneller resorbiert wird als Amantadinhydrochlorid, bis jetzt wurden jedoch noch
keine Unterschiede in der Absorption von verschiedenen galenischen
Formulierungen (Kapseln, Tabletten und Sirup) festgestellt (5).
Bei der Infusionsgabe in der vorliegenden Studie wurden deutlich geringere
Standardabweichungen als bei der Tabletten- und Kapselgabe gefunden, dies weist
auf eine mögliche Bedeutung der oralen Absorption beim Zustandekommen der
unterschiedlichen Plasmakonzentrationen hin.
In mehreren Studien mit Amantadinhydrochlorid wurde eine umgekehrte
Proportionalität von Amantadindosis und Verteilungsvolumen beobachtet (2,3,5,58),
dies könnte eine weitere Ursache für die großen Unterschiede bei den
Plasmakonzentrationen sein. Diese umgekehrte Proportionalität könnte, zumindest
teilweise, die übermäßig hohen Amantadinplasmakonzentrationen erklären (4). So
könnten auch geringe Dosisunterschiede durch unterschiedliches Körpergewicht,
unterschiedliche Absorptionsraten, unterschiedliche renale Elimination des
Amantadins, zusammen in ihrem Effekt auf die Serumkonzentration verstärkt
werden. Bislang wurde weder eine Korrelation zwischen Plasmakonzentrationen und
klinischer Besserung der Parkinson-Kranken noch eine Korrelation zwischen
Seite 67
Plasmakonzentrationen und Nebenwirkungen des Amantadin festgestellt (5).
Brenner et al (10) konnten zwar Korrelationen zwischen klinischen Scores und
Amantadinplasmakonzentrationen feststellen, fanden aber den statistischen
Zusammenhang zu niedrig (0,35 bzw. 0,34) um einen klinischen Nutzen aus der
Bestimmung der Plasmakonzentrationen zu ziehen. Auch wir fanden keine deutliche,
durchgehende Korrelation zwischen Plasmakonzentration (AUC) und klinischer
Änderung gemessen an der MLS und UPDRS für die Tage 3, 4 und 6. Wir stellten
jedoch gehäuft grenzwertige Korrelationen (R um die 0,4 bis 0,5) in den einzelnen
Untertests der MLS, nicht jedoch bei der UPDRS (s. Abb. 5 - 7), fest.
Bei der von uns durchgeführten Studie ließ sich bei Tablettengabe, im Vergleich zur
intravenösen Amantadingabe, aus den vorliegenden kinetischen Daten eine fast
vollständige Absorption vermuten. Dies gilt nicht für die Kapselgabe, es bestehen
deutliche Unterschiede in den AUC- und Cmax-Werten von Kapseln im Vergleich zu
Infusionen und Tabletten, was für eine geringere Bioverfügbarkeit spricht.
Der Wechsel von der Infusions- zur Tablettengabe führte zu einer vorrübergehenden
Abnahme der maximalen Amantadinplasmakonzentration am nächsten Tag, die aber
bis Tag 6 am Ende der Studie wieder fast ausgeglichen war. Diese Reduktion an im
Serum messbarer Amantadinkonzentration (Cmax und AUC) führte nicht zu einer
Verschlechterung der klinischen Wirksamkeit, gemessen mittels MLS, UPDRS und
CGI.
Der Wechsel von der Infusionstherapie zur Behandlung mit der neuen galenischen
Zubereitung in Form von Kapseln führte ebenfalls zu einer Abnahme der maximalen
Amantadinplasmakonzentration am nächsten Tag, konnte aber im Gegensatz zur
Tablettengruppe im weiteren Verlauf der Studie nicht ausgeglichen werden.
Man kann daher vermuten, daß die Tablettengabe der neu eingeführten galenischen
Formulierung in Kapselform überlegen ist, obwohl die klinische Wirksamkeit der drei
Darreichungsformen über die sechs Tage der Studie gleich erscheint. Allerdings
kann aus den ermittelten pharmakokinetischen Daten der Studie aufgrund der relativ
kurzen Studiendauer keine abschließende Dosierungsemfehlung gegeben werden.
Ob die von uns morgens verabreichten 200 mg Amantadinsulfat bei einer
langdauernden Therapie zu einem zufriedenstellenden klinischen Response führt,
muß anhand von Langzeitstudien weiter überprüft werden.
Seite 68
5. Zusammenfassung
Die vorliegende Arbeit untersuchte im Rahmen einer klinischen Phase II Studie
Patienten mit Morbus Parkinson unter verschiedenen Darreichungsformen (Infusion,
Tabletten, Kapseln) von Amantadinsulfat. Ziel dieser Untersuchungen war hierbei die
Frage, ob die mittels gaschromatographischer Messung erfassten Amantadin-
Plasmakonzentrationen mit den jeweiligen motorischen Leistungs-fähigkeiten (MLS,
UPDRS, CGI) der Patienten korrelierten und ob sich möglicherweise Unterschiede
zwischen den drei verschiedenen Darreichungsformen des Amantadins
demonstrieren ließen.
In drei verschiedenen Behandlungsgruppen wurden Patienten mit mittlerem bis
schwerem M. Parkinson nach einer initialen Behandlung mit Amantadin-
sulfatinfusionen entweder weiter mit Infusionen (Gruppe A), mit Tabletten (Gruppe B)
oder mit Kapseln (Gruppe C) behandelt.
Bezüglich der Amantadin-Plasmakonzentrationen ließ sich bei der von uns
durchgeführten Studie bei Tablettengabe, im Vergleich zur intravenösen
Amantadingabe, aus den vorliegenden kinetischen Daten eine fast vollständige
Absorption vermuten. Dies galt nicht für die Kapselgabe, es bestanden deutliche
Unterschiede in den AUC- und Cmax-Werten von Kapseln im Vergleich zu
Infusionen und Tabletten, was für eine geringere Bioverfügbarkeit der Kapseln
spricht.
Der Wechsel von der Infusions- zur Tablettengabe führte zu einer vorrübergehenden
Abnahme der maximalen Amantadinplasmakonzentration am nächsten Tag, die aber
bis Tag 6 am Ende der Studie wieder fast ausgeglichen war. Diese Reduktion an im
Serum messbarer Amantadinkonzentration (Cmax und AUC) führte nicht zu einer
Verschlechterung der klinischen Wirksamkeit, gemessen mittels MLS, UPDRS und
CGI.
Der Wechsel von der Infusionstherapie zur Behandlung mit der neuen galenischen
Zubereitung in Form von Kapseln führte ebenfalls zu einer Abnahme der maximalen
Amantadinplasmakonzentration am nächsten Tag, konnte aber im Gegensatz zur
Tablettengruppe im weiteren Verlauf der Studie nicht ausgeglichen werden.
Seite 69
Man kann daher vermuten, daß die Tablettengabe der neu eingefürten galenischen
Formulierung in Kapselform überlegen ist, obwohl die klinische Wirksamkeit der drei
Darreichungsformen über die sechs Tage der Studie gleich erscheint.
Im Einzelnen fanden sich zwischen Amantadinplasmakonzentrationen und der MLS
keine eindeutigen und durchgehenden Korrelationen, ebensowenig wie zwischen
Amantadinplasmakonzentrationen und UPDRS. Hervorzuheben ist, das es fast
ausschließlich bei bestimmten Untertests der MLS (Linienziehen, Aiming und
Umstecken von langen Stiften) zu signifikanten bzw hochsignifikanten Besserungen
kam, diese entsprachen dem CGI und dem Verlauf der klinischen Besserungen der
UPDRS. Zur Überprüfung von Therapien bei Patienten mit fortgeschrittenem
Parkinson-Syndrom wäre eine Reduktion auf diese Untertests zu diskutieren, der
große Vorteil bestünde in der guten Interrater-Reliabilität und in der Durchführbarkeit
durch nicht - medizinisches Personal.
Seite 70
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7. Anhang
Tab. 25:
Dargestellt sind die Ergebnisse der Motorischen Leistungsserie (MLS) aus 252
Messungen für die Medikation Inf.-Inf. (Gruppe A) der rechten Hand .
Verglichen wurde Tag 1, 0,5 Std. vor Medikation gegen Tag 1, 3 Std. nach
Medikation.
MLS
I.-I. re
Median; Range
(Tag 1, -0.5 h vor
Med.)
Median; Range
(Tag 1, 3 h nach
Med.)
p Wert
Linienziehen
Fehleranzahl 21 ; 0-45 23 ; 13-36 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 16 ; 1-84 19 ; 10-71 ns
Gesamtdauer (0,1 sec) 133 ; 75-310 124 ; 56-229 ns
Steadiness 8,5 mm
Fehleranzahl 2 ; 0-78 2 ; 0-40 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 1 ; 0-260 1 ; 0-222 ns
Steadiness 4,8 mm
Fehleranzahl 19 ; 9-46 27 ; 1-64 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 14 ; 5-297 45 ; 0-309 ns
Aiming
Fehleranzahl 1 ; 0-16 1 ; 0-4 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 0 ; 0-20 0 ; 0-3 ns
Trefferanzahl 20 ; 13-21 20 ; 17-21 ns
Gesamtdauer (0,1 sec) 97 ; 72-183 108 ; 75-154 ns
Tapping
Treffer 1. Intervall 86 ; 67-118 96 ; 62-111 ns
Treffer 2. Intervall 83 ; 59-115 92 ; 63-111 ns
Umstecken von langen Stiften
Gesamtdauer (0,1 sec) 563 ;464-1015 621 ; 464-875 ns
Seite 81
Tab. 26:
Dargestellt sind die Ergebnisse der Motorischen Leistungsserie (MLS) aus 252
Messungen für die Medikation Inf.-Inf. (Gruppe A) der linken Hand.
Verglichen wurde Tag 1, 0,5 Std. vor Medikation gegen Tag 1, 3 Std. nach
Medikation.
MLS
I.-I. li
Median; Range
(Tag 1, -0.5 h vor
Med.)
Median; Range
(Tag 1, 3 h nach
Med.)
p Wert
Linienziehen
Fehleranzahl 23 ; 1-77 24 ; 14 -49 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 38 ; 1-80 30 ; 9-77 ns
Gesamtdauer (0,1 sec) 177 ; 73-298 138 ; 62-235 ns
Steadiness 8,5 mm
Fehleranzahl 3 ; 0-40 4 ; 0-25 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 1 ; 0-65 2 ; 0-98 ns
Steadiness 4,8 mm
Fehleranzahl 24 ; 2-63 34 ; 2-77 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 40 ; 5-317 110 ; 0-301 ns
Aiming
Fehleranzahl 2 ; 0-10 2 ; 0-10 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 1 ; 0-32 2 ; 0-21 ns
Trefferanzahl 20 ; 9-22 20 ; 16-21 ns
Gesamtdauer (0,1 sec) 119 ; 91-253 115 ; 85-178 <0,05
Tapping
Treffer 1. Intervall 74 ; 54-119 75 ; 48-117 ns
Treffer 2. Intervall 78 ; 31-103 63 ; 45-107 ns
Umstecken von langen Stiften
Gesamtdauer (0,1 sec) 586 ; 444-1209 611 ; 452-977 ns
Seite 82
Tab. 27:
Dargestellt sind die Ergebnisse der Motorischen Leistungsserie (MLS) aus 280
Messungen für die Medikation Inf.-Tab. (Gruppe B) der rechten Hand.
Verglichen wurde Tag 1, 0,5 Std. vor Medikation gegen Tag 1, 3 Std. nach
Medikation.
MLS
I.-T. re
Median; Range
(Tag 1, -0.5 h vor
Med.)
Median; Range
(Tag 1, 3 h nach
Med.)
p Wert
Linienziehen
Fehleranzahl 29 ;15-95 25 ; 4-85 <0,02
Fehlerdauer (0,1 sec) 46 ; 22-111 36 ; 2-56 <0,02
Gesamtdauer (0,1 sec) 159 ; 94-315 136 ; 87-300 ns
Steadiness 8,5 mm
Fehleranzahl 5 ; 0-113 9 ; 0-97 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 40 ; 0-239 55 ; 0-313 ns
Steadiness 4,8 mm
Fehleranzahl 18 ; 0-91 32 ; 0-102 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 145.; 0-319 124 ; 0-319 ns
Aiming
Fehleranzahl 3 ; 0-10 3 ; 0-13 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 2 ; 0-179 2 ; 0-179 ns
Trefferanzahl 20 ; 16-26 20 ; 13-23 ns
Gesamtdauer (0,1 sec) 147 ; 84-182 129 ; 75-275 ns
Tapping
Treffer 1. Intervall 78 ; 51-98 79 ; 26-99 ns
Treffer 2. Intervall 80 ; 29-92 71 ; 45-95 ns
Umstecken von langen Stiften
Gesamtdauer (0,1 sec) 692 ; 487-1690 662 ; 528-1353 ns
Seite 83
Tab. 28:
Dargestellt sind die Ergebnisse der Motorischen Leistungsserie (MLS) aus 280
Messungen für die Medikation Inf.-Tab. (Gruppe B) der linken Hand.
Verglichen wurde Tag 1, 0,5 Std. vor Medikation gegen Tag 1, 3 Std. vor Medikation.
MLS
I.-T. li
Median; Range
(Tag 1, -0.5 h vor
Med.)
Median; Range
(Tag 1, 3 h vor
Med.)
p Wert
Linienziehen
Fehleranzahl 30 ; 9-52 24 ; 3-69 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 53 ; 8-95 47 ; 2-106 ns
Gesamtdauer (0,1 sec) 159 ; 98-249 147 ; 88-269 ns
Steadiness 8,5 mm
Fehleranzahl 13 ; 0-62 6 ; 0-96 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 14 ; 0-267 13 ; 0-311 ns
Steadiness 4,8 mm
Fehleranzahl 42 ; 2-116 44 ; 2-132 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 77 ; 1-316 145 ; 1-314 ns
Aiming
Fehleranzahl 4 ; 0-8 5 ; 0-28 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 4 ; 0-171 6 ; 0-171 ns
Trefferanzahl 20 ; 17-22 20 ; 11-33 ns
Gesamtdauer (0,1 sec) 144 ; 98-222 145 ; 88-320 ns
Tapping
Treffer 1. Intervall 73 ; 22-95 78 ; 41-85 ns
Treffer 2. Intervall 74 ; 29-90 71 ; 36-88 ns
Umstecken von langen Stiften
Gesamtdauer (0,1 sec) 824; 443-1606 690.; 462-1453 ns
Seite 84
Tab. 29:
Dargestellt sind die Ergebnisse der Motorischen Leistungsserie (MLS) aus 306
Messungen für die Medikation Inf.-Kaps. (Gruppe C) der rechten Hand .
Verglichen wurde Tag 1, 0,5 Std. vor Medikation gegen Tag 1, 3 Std. nach
Medikation.
MLS
I.-K. re
Median; Range
(Tag 1, -0.5 h vor
Med.)
Median; Range
(Tag 1, 3 h nach
Med.)
p Wert
Linienziehen
Fehleranzahl 24 ; 6-51 28 ; 1-95 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 34 ; 5-91 30 ; 1-79 ns
Gesamtdauer (0,1 sec) 201 ; 70-272 163 ; 53-372 ns
Steadiness 8,5 mm
Fehleranzahl 16 ; 0-154 11 ; 0-100 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 14 ; 0-211 26 ; 0-128 ns
Steadiness 4,8 mm
Fehleranzahl 32 ; 7-108 31 ; 0-107 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 115 ; 5 284 42 ; 0-265 ns
Aiming
Fehleranzahl 0 ; 0-11 2 ; 0-11 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 0 ; 0-6 0 ; 0-6 ns
Trefferanzahl 20 ; 17-22 19 ; 11-25 ns
Gesamtdauer (0,1 sec) 127 ; 102-171 128 ; 73-269 ns
Tapping
Treffer 1. Intervall 77 ; 39-97 80 ; 67-90 ns
Treffer 2. Intervall 79 ; 51-89 80 ; 69-102 ns
Umstecken von langen Stiften
Gesamtdauer (0,1 sec) 770 ; 688-1023 818 ; 552-1224 ns
Seite 85
Tab. 30:
Dargestellt sind die Ergebnisse der Motorischen Leistungsserie (MLS) aus 306
Messungen für die Medikation Inf.-Kaps. (Gruppe C) der linken Hand .
Verglichen wurde Tag 1, 0,5 Std. vor Medikation gegen Tag 1, 3 Std. nach
Medikation.
MLS
I.-K. li
Median; Range
(Tag 1, -0.5 h vor
Med.)
Median; Range
(Tag 1, 3 h nach
Med.)
p Wert
Linienziehen
Fehleranzahl 33 ; 3-65 30 ; 3-62 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 42 ; 4-122 36 ; 2-163 ns
Gesamtdauer (0,1 sec) 199 ; 66-357 213 ; 60-333 ns
Steadiness 8,5 mm
Fehleranzahl 9 ; 0-74 13 ; 0-55 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 18 ; 0-291 7 ; 0-275 ns
Steadiness 4,8 mm
Fehleranzahl 44 ; 0-88 19 ; 7-56 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 137 ; 0-309 218 ; 10-313 ns
Aiming
Fehleranzahl 1 ; 0-65 3 ; 0-55 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 0 ; 0-18 2 ; 0-22 ns
Trefferanzahl 20 ; 16-29 20 ; 18-31 ns
Gesamtdauer (0,1 sec) 166 ; 133-202 156 ; 112-225 ns
Tapping
Treffer 1. Intervall 66 ; 43-98 65 ; 55-125 ns
Treffer 2. Intervall 71 ; 40-107 69 ; 48-116 ns
Umstecken von langen Stiften
Gesamtdauer (0,1 sec) 894 ; 808-1292 885 ; 666-1181 ns
Seite 86
Tab. 31:
Dargestellt sind die Ergebnisse der Motorischen Leistungsserie (MLS) aus 252
Messungen für die Medikation Inf.-Inf. (Gruppe A) der rechten Hand .
Verglichen wurde Tag 1, 0,5 Std. vor Medikation gegen Tag 3, 3 Std. nach
Medikation.
MLS
I.-I. re
Median; Range
(Tag 1, -0.5 h vor
Med.)
Median; Range
(Tag 3, 3 h nach
Med.)
p Wert
Linienziehen
Fehleranzahl 21 ; 0-45 20 ; 7-35 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 16 ; 1-84 17 ; 4-57 ns
Gesamtdauer (0,1 sec) 133 ; 75-310 103 ; 44-235 ns
Steadiness 8,5 mm
Fehleranzahl 2 ; 0-78 7 ; 0-76 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 1 ; 0-260 4 ; 0-220 ns
Steadiness 4,8 mm
Fehleranzahl 19 ; 9-46 13 ; 0-77 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 14 ; 5-297 42 ; 0-318 ns
Aiming
Fehleranzahl 1 ; 0-16 1 ; 0-5 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 0 ; 0-20 0 ; 0-13 ns
Trefferanzahl 20 ; 13-21 20 ; 18-20 ns
Gesamtdauer (0,1 sec) 97 ; 72-183 87 ; 70-148 ns
Tapping
Treffer 1. Intervall 86 ; 67-118 77 ; 54-113 ns
Treffer 2. Intervall 83 ; 59-115 76 ; 28-111 ns
Umstecken von langen Stiften
Gesamtdauer (0,1 sec) 563 ;464-1015 692 ; 464-869 ns
Seite 87
Tab. 32:
Dargestellt sind die Ergebnisse der Motorischen Leistungsserie (MLS) aus 252
Messungen für die Medikation Inf.-Inf. (Gruppe A) der linken Hand.
Verglichen wurde Tag 1, 0,5 Std. vor Medikation gegen Tag 3, 3 Std. nach
Medikation.
MLS
I.-I. li
Median; Range
(Tag 1, -0.5 h vor
Med.)
Median; Range
(Tag 3, 3 h nach
Med.)
p Wert
Linienziehen
Fehleranzahl 23 ; 1-77 18 ; 0-45 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 38 ; 1-80 26 ; 1-86 ns
Gesamtdauer (0,1 sec) 177 ; 73-298 97 ; 50-250 ns
Steadiness 8,5 mm
Fehleranzahl 3 ; 0-40 1 ; 0-65 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 1 ; 0-65 0 ; 0-260 ns
Steadiness 4,8 mm
Fehleranzahl 24 ; 2-63 25 ; 3-87 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 40 ; 5-317 33 ; 2-316 ns
Aiming
Fehleranzahl 2 ; 0-10 1 ; 0-10 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 1 ; 0-32 0 ; 0-25 ns
Trefferanzahl 20 ; 9-22 20 ; 19-22 ns
Gesamtdauer (0,1 sec) 119 ; 91-253 106 ; 84-232 <0,02
Tapping
Treffer 1. Intervall 74 ; 54-119 80 ; 59-117 ns
Treffer 2. Intervall 78 ; 31-103 71 ; 53-112 ns
Umstecken von langen Stiften
Gesamtdauer (0,1 sec) 586 ; 444-1209 622 ; 488-1019 ns
Seite 88
Tab. 33:
Dargestellt sind die Ergebnisse der Motorischen Leistungsserie (MLS) aus 252
Messungen für die Medikation Inf.-Tab. (Gruppe B) der rechten Hand.
Verglichen wurde Tag 1, 0,5 Std. vor Medikation gegen Tag 3, 3 Std. nach
Medikation.
MLS
I.-T. re
Median; Range
(Tag 1, -0.5 h vor
Med.)
Median; Range
(Tag 3, 3 h nach
Med.)
p Wert
Linienziehen
Fehleranzahl 28 ;15-95 14 ; 8-32 <0,01
Fehlerdauer (0,1 sec) 40 ; 16-111 20 ; 6-35 <0,01
Gesamtdauer (0,1 sec) 142 ; 94-315 118 ; 61-144 <0,05
Steadiness 8,5 mm
Fehleranzahl 4 ; 0-113 8 ; 0-78 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 1 ; 0-239 5 ; 0-213 ns
Steadiness 4,8 mm
Fehleranzahl 24 ; 0-68 36 ; 1-91 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 94.; 0-319 85 ; 1-246 ns
Aiming
Fehleranzahl 2 ; 0-10 2 ; 0-5 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 1 ; 0-179 1 ; 0-3 ns
Trefferanzahl 20 ; 16-26 20 ; 18-21 ns
Gesamtdauer (0,1 sec) 128 ; 84-182 110 ; 76-142 ns
Tapping
Treffer 1. Intervall 72 ; 35-98 78 ; 54-101 ns
Treffer 2. Intervall 79 ; 29-92 74; 57-100 ns
Umstecken von langen Stiften
Gesamtdauer (0,1 sec) 685 ; 487-1690 639 ; 446-842 ns
Bei der obenstehenden Tabelle wurden die Meßergebnisse des Patienten Nr. 7 für
beide Tage nicht berücksichtigt, da eine Registrierung an Tag 3, 3 Std. nach
Medikation für die linke und rechte Hand nicht erfolgt war.
Seite 89
Tab. 34:
Dargestellt sind die Ergebnisse der Motorischen Leistungsserie (MLS) aus 252
Messungen für die Medikation Inf.-Tab. (Gruppe B) der linken Hand.
Verglichen wurde Tag 1, 0,5 Std. vor Medikation gegen Tag 3, 3 Std. nach
Medikation.
MLS
I.-T. li
Median; Range
(Tag 1, -0.5 h vor
Med.)
Median; Range
(Tag 3, 3 h nach
Med.)
p Wert
Linienziehen
Fehleranzahl 31 ; 9-52 25 ; 4-43 <0,02
Fehlerdauer (0,1 sec) 53 ; 8-95 30 ; 3-57 <0,02
Gesamtdauer (0,1 sec) 163 ; 98-249 126 ; 74-197 <0,05
Steadiness 8,5 mm
Fehleranzahl 10 ; 0-64 3 ; 0-56 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 10 ; 0-142 2 ; 0-51 ns
Steadiness 4,8 mm
Fehleranzahl 46 ; 2-116 34 ; 4-81 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 72 ; 1-189 66 ; 3-310 ns
Aiming
Fehleranzahl 4 ; 0-5 5 ; 0-16 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 3 ; 0-171 4 ; 0-16 ns
Trefferanzahl 20 ; 17-22 23 ; 17-24 ns
Gesamtdauer (0,1 sec) 121 ; 98-222 129 ; 96-180 ns
Tapping
Treffer 1. Intervall 74 ; 22-95 81 ; 56-94 ns
Treffer 2. Intervall 71 ; 29-90 82 ; 54-96 ns
Umstecken von langen Stiften
Gesamtdauer (0,1 sec) 740 ; 443-1606 713 ; 455-1017 ns
Bei der obenstehenden Tabelle wurden die Meßergebnisse des Patienten Nr. 7 für
beide Tage nicht berücksichtigt, da eine Registrierung an Tag 3, 3 Std. nach
Medikation für die linke und rechte Hand nicht erfolgt war.
Seite 90
Tab. 35:
Dargestellt sind die Ergebnisse der Motorischen Leistungsserie (MLS) aus 306
Messungen für die Medikation Inf.-Kaps. (Gruppe C) der rechten Hand .
Verglichen wurde Tag 1, 0,5 Std. vor Medikation gegen Tag 3, 3 Std. nach
Medikation.
MLS
I.-K. re
Median; Range
(Tag 1, -0.5 h vor
Med.)
Median; Range
(Tag 3, 3 h nach
Med.)
p Wert
Linienziehen
Fehleranzahl 24 ; 6-51 18 ; 8-44 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 34 ; 5-91 20 ; 6-64 ns
Gesamtdauer (0,1 sec) 201 ; 70-272 170 ; 41-252 <0,01
Steadiness 8,5 mm
Fehleranzahl 16 ; 0-154 11 ; 0-157 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 14 ; 0-211 21 ; 0-122 ns
Steadiness 4,8 mm
Fehleranzahl 32 ; 7-108 49 ; 4-104 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 115 ; 5 284 122 ; 5-248 ns
Aiming
Fehleranzahl 0 ; 0-11 2 ; 0-9 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 0 ; 0-6 1 ; 0-7 ns
Trefferanzahl 20 ; 17-22 20 ; 18-25 ns
Gesamtdauer (0,1 sec) 127 ; 102-171 101 ; 82-214 ns
Tapping
Treffer 1. Intervall 77 ; 39-97 82 ; 63-92 ns
Treffer 2. Intervall 79 ; 51-89 80 ; 67-94 ns
Umstecken von langen Stiften
Gesamtdauer (0,1 sec) 770 ; 688-1023 696 ; 497-1049 <0,01
Seite 91
Tab. 36:
Dargestellt sind die Ergebnisse der Motorischen Leistungsserie (MLS) aus 306
Messungen für die Medikation Inf.-Kaps. (Gruppe C) der linken Hand .
Verglichen wurde Tag 1, 0,5 Std. vor Medikation gegen Tag 3, 3 Std. nach
Medikation.
MLS
I.-K. li
Median; Range
(Tag 1, -0.5 h vor
Med.)
Median; Range
(Tag 3, 3 h nach
Med.)
p Wert
Linienziehen
Fehleranzahl 33 ; 3-65 20 ; 1-61 <0,01
Fehlerdauer (0,1 sec) 42 ; 4-122 31 ; 1-148 ns
Gesamtdauer (0,1 sec) 199 ; 66-357 154 ; 50-305 ns
Steadiness 8,5 mm
Fehleranzahl 9 ; 0-74 34 ; 0-58 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 18 ; 0-291 40 ; 0-149 ns
Steadiness 4,8 mm
Fehleranzahl 44 ; 0-88 50 ; 0-87 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 137 ; 0-309 139; 0-307 ns
Aiming
Fehleranzahl 1 ; 0-65 3 ; 0-21 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 0 ; 0-18 2 ; 0-16 ns
Trefferanzahl 20 ; 16-29 20 ; 17-34 ns
Gesamtdauer (0,1 sec) 166 ; 133-202 141 ; 109-232 ns
Tapping
Treffer 1. Intervall 66 ; 43-98 68 ; 58-84 ns
Treffer 2. Intervall 71 ; 40-107 63 ; 48-103 ns
Umstecken von langen Stiften
Gesamtdauer (0,1 sec) 894 ; 808-1292 799 ; 582-1122 <0,02
Seite 92
Tab. 37:
Dargestellt sind die Ergebnisse der Motorischen Leistungsserie (MLS) aus 252
Messungen für die Medikation Inf.-Inf. (Gruppe A) der rechten Hand .
Verglichen wurde Tag 3, 3 Std. nach Medikation gegen Tag 6, 3 Std. nach
Medikation.
MLS
I.-I. re
Median;Range
(Tag 3, 3 h nach
Med.)
Median; Range
(Tag 6, 3 h nach
Med.)
p Wert
Linienziehen
Fehleranzahl 20 ; 7-35 25 ; 3-41 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 17 ; 4-57 30 ; 2-52 ns
Gesamtdauer (0,1 sec) 103 ; 44-235 89 ; 45-202 ns
Steadiness 8,5 mm
Fehleranzahl 7 ; 0-76 7 ; 0-44 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 4 ; 0-220 3 ; 0-181 ns
Steadiness 4,8 mm
Fehleranzahl 13 ; 0-77 20 ; 5-64 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 42 ; 0-318 19 ; 3-306 ns
Aiming
Fehleranzahl 1 ; 0-5 1 ; 0-7 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 0 ; 0-13 1 ; 0-1 ns
Trefferanzahl 20 ; 18-20 20 ; 16-21 ns
Gesamtdauer (0,1 sec) 87 ; 70-148 99 ; 68-111 ns
Tapping
Treffer 1. Intervall 77 ; 54-113 87 ; 69-112 ns
Treffer 2. Intervall 76 ; 28-111 87 ; 63-111 ns
Umstecken von langen Stiften
Gesamtdauer (0,1 sec) 692 ; 464-869 558 ; 505-813 ns
Seite 93
Tab. 38:
Dargestellt sind die Ergebnisse der Motorischen Leistungsserie (MLS) aus 252
Messungen für die Medikation Inf.-Inf. (Gruppe A) der linken Hand.
Verglichen wurde Tag 3, 3 Std. nach Medikation gegen Tag 6, 3 Std. nach
Medikation.
MLS
I.-I. li
Median;Range
(Tag 3, 3 h nach
Med.)
Median;Range
(Tag 6, 3 h nach
Med.)
p Wert
Linienziehen
Fehleranzahl 18 ; 0-45 26 ; 12-52 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 26 ; 1-86 29 ; 16-66 ns
Gesamtdauer (0,1 sec) 97 ; 50-250 108 ; 45-199 ns
Steadiness 8,5 mm
Fehleranzahl 1 ; 0-65 5 ; 0-19 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 0 ; 0-260 2 ; 0-67 ns
Steadiness 4,8 mm
Fehleranzahl 25 ; 3-87 29 ; 1-84 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 33 ; 2-316 109 ; 4-319 ns
Aiming
Fehleranzahl 1 ; 0-10 3 ; 0-12 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 0 ; 0-25 2 ; 0-7 ns
Trefferanzahl 20 ; 19-22 20 ; 19-24 ns
Gesamtdauer (0,1 sec) 106 ; 84-232 104 ; 83-217 ns
Tapping
Treffer 1. Intervall 80 ; 59-117 81 ; 65-118 ns
Treffer 2. Intervall 71 ; 53-112 78 ; 57-112 ns
Umstecken von langen Stiften
Gesamtdauer (0,1 sec) 622 ; 488-1019 560 ; 493-878 ns
Seite 94
Tab. 39:
Dargestellt sind die Ergebnisse der Motorischen Leistungsserie (MLS) aus 252
Messungen für die Medikation Inf.-Tab. (Gruppe B) der rechten Hand.
Verglichen wurde Tag 3, 3 Std. nach Medikation gegen Tag 6, 3 Std. nach
Medikation.
MLS
I.-T. re
Median;Range
(Tag 3, 3 h nach
Med.)
Median;Range
(Tag 6, 3 h nach
Med.)
p Wert
Linienziehen
Fehleranzahl 14 ; 8-32 19 ; 4-29 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 20 ; 6-35 22 ; 3-34 ns
Gesamtdauer (0,1 sec) 118 ; 61-144 146 ; 75-163 ns
Steadiness 8,5 mm
Fehleranzahl 8 ; 0-78 12 ; 0-77 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 5 ; 0-213 16 ; 0-130 ns
Steadiness 4,8 mm
Fehleranzahl 36 ; 1-91 33 ; 0-103 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 85 ; 1-246 39 ; 0-307 ns
Aiming
Fehleranzahl 2 ; 0-5 1 ; 0-2 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 1 ; 0-3 0 ; 0-1 ns
Trefferanzahl 20 ; 18-21 20 ; 17-21 ns
Gesamtdauer (0,1 sec) 110 ; 76-142 97 ; 68-153 ns
Tapping
Treffer 1. Intervall 78 ; 54-101 82 ; 63-108 <0,05
Treffer 2. Intervall 74; 57-100 80 ; 51-104 ns
Umstecken von langen Stiften
Gesamtdauer (0,1 sec) 639 ; 446-842 608 ; 417-957 ns
Bei der obenstehenden Tabelle wurden die Meßergebnisse des Patienten Nr. 7 für
beide Tage nicht berücksichtigt, da eine Registrierung an Tag 3, 3 Std. nach
Medikation für die linke und rechte Hand nicht erfolgt war.
Seite 95
Tab. 40:
Dargestellt sind die Ergebnisse der Motorischen Leistungsserie (MLS) aus 252
Messungen für die Medikation Inf.-Tab. (Gruppe B) der linken Hand.
Verglichen wurde Tag 3, 3 Std. nach Medikation gegen Tag 6, 3 Std. nach
Medikation.
MLS
I.-T. li
Median;Range
(Tag 3, 3 h nach
Med.)
Median;Range
(Tag 6, 3 h nach
Med.)
p Wert
Linienziehen
Fehleranzahl 25 ; 4-43 22 ; 7-40 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 30 ; 3-57 35 ; 4-52 ns
Gesamtdauer (0,1 sec) 126 ; 74-197 135 ; 102-169 ns
Steadiness 8,5 mm
Fehleranzahl 3 ; 0-56 6 ; 0-70 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 2 ; 0-51 5 ; 0-80 ns
Steadiness 4,8 mm
Fehleranzahl 34 ; 4-81 29 ; 3-82 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 66 ; 3-310 48 ; 2-300 ns
Aiming
Fehleranzahl 5 ; 0-16 5 ; 0-23 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 4 ; 0-16 3 ; 0-15 ns
Trefferanzahl 23 ; 17-24 20 ; 16-28 ns
Gesamtdauer (0,1 sec) 129 ; 96-180 123 ; 94-191 ns
Tapping
Treffer 1. Intervall 81 ; 56-94 83 ; 65-99 ns
Treffer 2. Intervall 82 ; 54-96 78 ; 48-104 ns
Umstecken von langen Stiften
Gesamtdauer (0,1 sec) 713 ; 455-1017 630 ; 433-925 ns
Bei der obenstehenden Tabelle wurden die Meßergebnisse des Patienten Nr. 7 für
beide Tage nicht berücksichtigt, da eine Registrierung an Tag 3, 3 Std. nach
Medikation für die linke und rechte Hand nicht erfolgt war.
Seite 96
Tab. 41:
Dargestellt sind die Ergebnisse der Motorischen Leistungsserie (MLS) aus 306
Messungen für die Medikation Inf.-Kaps. (Gruppe C) der rechten Hand .
Verglichen wurde Tag 3, 3 Std. nach Medikation gegen Tag 6, 3 Std. nach
Medikation.
MLS
I.-K. re
Median;Range
(Tag 3, 3 h nach
Med.)
Median;Range
(Tag 6, 3 h nach
Med.)
p Wert
Linienziehen
Fehleranzahl 18 ; 8-44 20 ; 4-46 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 20 ; 6-64 36 ; 2-93 ns
Gesamtdauer (0,1 sec) 170 ; 41-252 143 ; 60-256 ns
Steadiness 8,5 mm
Fehleranzahl 11 ; 0-157 28 ; 0-140 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 21 ; 0-122 27 ; 0-169 ns
Steadiness 4,8 mm
Fehleranzahl 49 ; 4-104 48 ; 0-97 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 122 ; 5-248 165 ; 0-309 ns
Aiming
Fehleranzahl 2 ; 0-9 2 ; 0-9 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 1 ; 0-7 1 ; 0-10 ns
Trefferanzahl 20 ; 18-25 20 ; 14-25 ns
Gesamtdauer (0,1 sec) 101 ; 82-214 117 ; 82-206 ns
Tapping
Treffer 1. Intervall 82 ; 63-92 80 ; 73-88 ns
Treffer 2. Intervall 80 ; 67-94 77 ; 72-90 ns
Umstecken von langen Stiften
Gesamtdauer (0,1 sec) 696 ; 497-1049 817 ; 583-1110 ns
Seite 97
Tab. 42:
Dargestellt sind die Ergebnisse der Motorischen Leistungsserie (MLS) aus 306
Messungen für die Medikation Inf.-Kaps. (Gruppe C) der linken Hand .
Verglichen wurde Tag 3, 3 Std. nach Medikation gegen Tag 6, 3 Std. nach
Medikation.
MLS
I.-K. li
Median;Range
(Tag 3, 3 h nach
Med.)
Median;Range
(Tag 6, 3 h nach
Med.)
p Wert
Linienziehen
Fehleranzahl 20 ; 1-61 34 ; 5-62 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 31 ; 1-148 57 ; 5-126 ns
Gesamtdauer (0,1 sec) 154 ; 50-305 204 ; 57-362 ns
Steadiness 8,5 mm
Fehleranzahl 34 ; 0-58 8 ; 0-77 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 40 ; 0-149 35 ; 0-308 ns
Steadiness 4,8 mm
Fehleranzahl 50 ; 0-87 30 ; 0-83 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 139; 0-307 185 ; 0-318 ns
Aiming
Fehleranzahl 3 ; 0-21 4 ; 0-31 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 2 ; 0-16 3 ; 0-30 ns
Trefferanzahl 20 ; 17-34 20 ; 17-34 ns
Gesamtdauer (0,1 sec) 141 ; 109-232 149 ; 102-320 ns
Tapping
Treffer 1. Intervall 68 ; 58-84 72 ; 61-116 ns
Treffer 2. Intervall 63 ; 48-103 68 ; 52-114 ns
Umstecken von langen Stiften
Gesamtdauer (0,1 sec) 799 ; 582-1122 911 ; 642-1188 ns
Seite 98
Tab. 43:
Dargestellt sind die Ergebnisse der Motorischen Leistungsserie (MLS) aus 252
Messungen für die Medikation Inf.-Inf. (Gruppe A) der rechten Hand .
Verglichen wurde Tag 3, 10 Std. nach Medikation gegen Tag 4, 10 Std. nach
Medikation.
MLS
I.-I. re
Median;Range
(Tag 3, 10h nach
Med.)
Median;Range
(Tag 4, 10h nach
Med.)
p Wert
Linienziehen
Fehleranzahl 18 ; 2-36 19 ; 4-36 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 21 ; 1-70 22 ; 6-87 ns
Gesamtdauer (0,1 sec) 94 ; 49-224 100 ; 50-178 ns
Steadiness 8,5 mm
Fehleranzahl 6 ; 0-70 4 ; 0-31 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 2 ; 0-207 2 ; 0-292 ns
Steadiness 4,8 mm
Fehleranzahl 19 ; 0-73 17 ; 1-71 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 36 ; 0-292 32 ; 4-319 ns
Aiming
Fehleranzahl 1 ; 0-15 2 ; 0-11 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 0 ; 0-20 1 ; 0-13 ns
Trefferanzahl 20 ; 16-22 19 ; 15-21 ns
Gesamtdauer (0,1 sec) 90 ; 72-176 105 ; 69-135 ns
Tapping
Treffer 1. Intervall 82 ; 65-118 95 ; 64-118 ns
Treffer 2. Intervall 79 ; 60-108 88 ; 60-109 ns
Umstecken von langen Stiften
Gesamtdauer (0,1 sec) 565 ; 433-769 653 ; 428-892 ns
Seite 99
Tab. 44:
Dargestellt sind die Ergebnisse der Motorischen Leistungsserie (MLS) aus 252
Messungen für die Medikation Inf.-Inf. (Gruppe A) der linken Hand.
Verglichen wurde Tag 3, 10 Std. nach Medikation gegen Tag 4, 10 Std. nach
Medikation.
MLS
I.-I. li
Median;Range
(Tag 3, 10h nach
Med.)
Median;Range
(Tag 4, 10h nach
Med.)
p Wert
Linienziehen
Fehleranzahl 20 ; 1-38 21 ; 0-68 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 27 ; 1-172 27 ; 0-106 ns
Gesamtdauer (0,1 sec) 109 ; 57-178 130 ; 45-190 ns
Steadiness 8,5 mm
Fehleranzahl 2 ; 0-31 3 ; 0-36 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 1 ; 0-314 2 ; 0-257 ns
Steadiness 4,8 mm
Fehleranzahl 28 ; 0-104 16 ; 0-72 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 29 ; 0-320 26 ; 0-314 ns
Aiming
Fehleranzahl 3 ; 1-17 3 ; 0-25 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 1 ; 0-22 1 ; 0-11 ns
Trefferanzahl 19 ; 17-22 20 ; 17-31 ns
Gesamtdauer (0,1 sec) 104 ; 75-195 117 ; 95-287 ns
Tapping
Treffer 1. Intervall 79 ; 60-112 79 ; 59-116 ns
Treffer 2. Intervall 75 ; 53-98 72 ; 52-108 ns
Umstecken von langen Stiften
Gesamtdauer (0,1 sec) 572 ; 435-941 571 ; 431-921 ns
Seite 100
Tab. 45:
Dargestellt sind die Ergebnisse der Motorischen Leistungsserie (MLS) aus 280
Messungen für die Medikation Inf.-Tab. (Gruppe B) der rechten Hand.
Verglichen wurde Tag 3, 10 Std. nach Medikation gegen Tag 4, 10 Std. nach
Medikation.
MLS
I.-T. re
Median;Range
(Tag 3, 10h nach
Med.)
Median;Range
(Tag 4, 10h nach
Med.)
p Wert
Linienziehen
Fehleranzahl 18 ; 2-35 16 ; 2-30 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 21 ; 1-64 15 ; 0-58 ns
Gesamtdauer (0,1 sec) 124 ; 84-150 122 ; 88-171 ns
Steadiness 8,5 mm
Fehleranzahl 9 ; 0-77 4 ; 0-50 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 19 ; 0-311 19 ; 0-78 ns
Steadiness 4,8 mm
Fehleranzahl 35 ; 10-90 21 ; 0-86 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 62 ; 11-301 90 ; 0-249 ns
Aiming
Fehleranzahl 3 ; 0-12 2 ; 0-9 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 1 ; 0-6 1 ; 0-5 ns
Trefferanzahl 20 ; 9-24 19 ; 15-21 ns
Gesamtdauer (0,1 sec) 113 ; 75-166 115 ; 97-151 ns
Tapping
Treffer 1. Intervall 85 ; 59-99 82 ; 57-111 ns
Treffer 2. Intervall 78 ; 61-101 79 ; 58-102 ns
Umstecken von langen Stiften
Gesamtdauer (0,1 sec) 620 ; 391-1211 650 ; 433-1123 ns
Seite 101
Tab. 46:
Dargestellt sind die Ergebnisse der Motorischen Leistungsserie (MLS) aus 280
Messungen für die Medikation Inf.-Tab. (Gruppe B) der linken Hand.
Verglichen wurde Tag 3, 10 Std. nach Medikation gegen Tag 4, 10 Std. nach
Medikation.
MLS
I.-T. li
Median;Range
(Tag 3, 10h nach
Med.)
Median;Range
(Tag 4, 10h nach
Med.)
p Wert
Linienziehen
Fehleranzahl 26 ; 6-45 21 ; 3-38 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 41 ; 6-74 21 ; 2-56 ns
Gesamtdauer (0,1 sec) 136 ; 94-169 132 ; 91-189 ns
Steadiness 8,5 mm
Fehleranzahl 6 ; 0-86 6 ; 0-65 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 8 ; 0-296 10 ; 0-201 ns
Steadiness 4,8 mm
Fehleranzahl 19 ; 1-84 18 ; 3-78 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 32 ; 0-314 91 ; 4-284 ns
Aiming
Fehleranzahl 2 ; 1-14 2 ; 0-17 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 2 ; 1-10 2 ; 0-13 ns
Trefferanzahl 20 ; 16-26 20 ; 16-23 ns
Gesamtdauer (0,1 sec) 130 ; 98-174 123 ; 95-182 ns
Tapping
Treffer 1. Intervall 80 ; 66-96 76 ; 56-98 ns
Treffer 2. Intervall 80 ; 67-100 81 ; 65-106 ns
Umstecken von langen Stiften
Gesamtdauer (0,1 sec) 711 ; 431-1199 650 ; 379-878 ns
Seite 102
Tab. 47:
Dargestellt sind die Ergebnisse der Motorischen Leistungsserie (MLS) aus 306
Messungen für die Medikation Inf.-Kaps. (Gruppe C) der rechten Hand .
Verglichen wurde Tag 3, 10 Std. nach Medikation gegen Tag 4, 10 Std. nach
Medikation.
MLS
I.-K. re
Median;Range
(Tag 3, 10h nach
Med.)
Median;Range
(Tag 4, 10h nach
Med.)
p Wert
Linienziehen
Fehleranzahl 22 ; 7-48 33 ; 4-60 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 24 ; 5-101 55 ; 3-184 ns
Gesamtdauer (0,1 sec) 175 ; 61-207 214 ; 72-351 ns
Steadiness 8,5 mm
Fehleranzahl 12 ; 0-77 23 ; 0-138 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 17 ; 0-186 14 ; 0-211 ns
Steadiness 4,8 mm
Fehleranzahl 39 ; 7-149 17 ; 2-87 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 105 ; 6-277 236 ; 1-316 ns
Aiming
Fehleranzahl 1 ; 0-10 4 ; 0-22 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 0 ; 0-9 3 ; 0-19 ns
Trefferanzahl 20 ; 15-24 20 ; 19-22 ns
Gesamtdauer (0,1 sec) 114 ; 82-155 136 ; 95-283 ns
Tapping
Treffer 1. Intervall 81 ; 76-100 67 ; 43-125 ns
Treffer 2. Intervall 79 ; 72-103 71 ; 54-118 ns
Umstecken von langen Stiften
Gesamtdauer (0,1 sec) 678 ; 525-1185 884 ; 609-1030 ns
Seite 103
Tab. 48:
Dargestellt sind die Ergebnisse der Motorischen Leistungsserie (MLS) aus 306
Messungen für die Medikation Inf.-Kaps. (Gruppe C) der linken Hand .
Verglichen wurde Tag 3, 10 Std. nach Medikation gegen Tag 4, 10 Std. nach
Medikation.
MLS
I.-K. li
Median;Range
(Tag 3, 10h nach
Med.)
Median;Range
(Tag 4, 10h nach
Med.)
p Wert
Linienziehen
Fehleranzahl 23 ;13-64 33 ; 4-60 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 42 ; 15-183 55 ; 3-184 ns
Gesamtdauer (0,1 sec) 193 ; 67-290 214 ; 72-351 ns
Steadiness 8,5 mm
Fehleranzahl 16 ; 0-106 23 ; 0-138 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 10 ; 0-271 14 ; 0-211 ns
Steadiness 4,8 mm
Fehleranzahl 49 ; 0-107 17 ; 2-87 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 209 ; 0-316 236 ; 1-316 ns
Aiming
Fehleranzahl 1 ; 0-14 4 ; 0-22 ns
Fehlerdauer (0,1 sec) 0 ; 0-17 3 ; 0-19 ns
Trefferanzahl 20 ; 16-29 20 ; 19-22 ns
Gesamtdauer (0,1 sec) 130 ; 104-187 136 ; 95-283 ns
Tapping
Treffer 1. Intervall 72 ; 60-116 67 ; 43-125 ns
Treffer 2. Intervall 65 ; 43-115 71 ; 54-118 ns
Umstecken von langen Stiften
Gesamtdauer (0,1 sec) 878 ; 586-1129 884 ; 607-1030 ns
Seite 104
Tab. 53:
CGI-S. Erkrankungsschwere bei Beginn der Studie, bestimmt mittels CGI-S (Clinical
Global Impression of Severity)
Erkrankungsschwere
mäßige
Erkrankung
deutliche
Erkrankung
schwere
Erkrankung
total
n n n n
Medikation
Inf.-Kaps. 4 7 11
Inf.-Tab. 4 4 2 10
Inf.-Inf. 3 5 2 10
Seite 105
Tab. 54:
CGI-C. Klinische Zustandsänderung, bestimmt mittels „Clinical impression of
Change“ von Tag 1 bis 8
klinischer Eindruck der Zustandsänderung
deutliche geringe keine geringe deutliche sehr starke
Besserung Besserung Änderung Verschlecht
erung
Verschlecht
erung
Verschlecht
erung
total
n n n n n n n
Medikation Tag
Inf.-Kaps. 1 1 7 3 11
2 2 8 1 11
3 8 3 11
4 6 5 11
5 4 7 11
6 5 6 11
7 4 7 11
8 4 7 11
Inf.-Tab. 1 2 4 4 10
2 3 6 1 10
3 4 6 10
4 4 6 10
5 4 6 10
6 5 5 10
7 5 5 10
8 5 5 10
Inf.-Inf. 1 1 6 2 1 10
2 1 6 1 1 1 10
3 3 6 1 10
4 3 6 1 10
5 3 6 1 10
6 5 4 9
7 6 3 9
8 5 4 9
Seite 106
Tab. 55 :
Häufigkeit von Alter und Geschlecht
Alter (Jahr)
Geschlecht
männl. weibl.
Medikation
Inf.-Kaps. n 5 6
Mittelw. 65,80 65,00
SD 5,22 8,17
Min 58 51
Max 71 71
Inf.-Tab. n 6 4
Mittelw. 64,17 64,00
SD 8,28 7,79
Min 50 53
Max 72 70
Inf.-Inf. n 7 3
Mittelw. 56,00 65,33
SD 9,15 6,43
Min 46 58
Max 73 70
total n 18 13
Mittelw. 61,44 64,77
SD 8,75 7,08
Min 46 51
Max 73 71
Seite 107
Tab. 56:
Verteilung von Körpergewicht, Größe, systolischem und diastolischem Blutdruck und
Puls in den Behandlungsgruppen zu Beginn der Studie
Körper- Größe Blutdruck Puls
gewicht systolisch diastolisch
(kg) (cm) (mmHg) (mmHg) (1/min)
Medikation
Inf.-Kaps. n 11 11 11 11 11
Mittelw. 71,21 171,45 118,18 77,73 63,91
SD 15,52 6,88 15,37 8,17 1,92
Min 48 162 100 60 62
Max 99 181 150 90 68
Inf.-Tab. n 10 10 10 10 10
Mittelw. 66,78 168,30 125,00 78,00 63,40
SD 8,84 6,63 10,80 6,32 2,63
Min 50 159 110 70 60
Max 80 180 150 90 66
Inf.-Inf. n 10 10 10 10 10
Mittelw. 71,74 169,00 120,00 78,50 64,10
SD 10,67 10,20 14,91 9,73 5,32
Min 60 159 100 65 56
Max 93 187 140 95 72
total n 31 31 31 31 31
Mittelw. 69,95 169,65 120,97 78,06 63,81
SD 11,95 7,89 13,75 7,92 3,45
Min 48 159 100 60 56
Max 99 187 150 95 72
Seite 108
Tab. 57:
Verteilung von Körpergewicht, Größe, systolischen und diastolischen Blutdruck und
Puls in den Behandlungsgruppen am Ende der Studie
Körper- Blutdruck Puls
gewicht systolisch diastolisch
(kg) (mmHg) (mmHg) (1/min)
Medikation
Inf.-Kaps. n 10 10 10 10
Mittelw. 69,14 116,50 76,00 63,70
SD 13,89 12,03 11,01 2,06
Min 48 100 60 61
Max 100 140 100 66
Inf.-Tab. n 10 10 10 10
Mittelw. 67,85 122,00 78,00 63,33
SD 8,57 11,35 4,22 2,18
Min 53 100 70 60
Max 81 140 80 66
Inf.-Inf. n 10 10 10 10
Mittelw. 72,06 120,50 80,00 63,20
SD 11,48 11,65 9,43 3,39
Min 61 90 60 58
Max 94 130 90 70
total n 30 30 30 30
Mittelw. 69,68 119,67 78,00 63,41
SD 11,26 11,52 8,57 2,54
Min 48 90 60 58
Max 100 140 100 70
Bei Pat. Nr.21 Abschlußuntersuchung nicht mehr zumutbar
Bei Pat. Nr.10 fehlt die Pulsmessung
Gruppengröße nicht 10/10/10 sondern 10/9/11
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Tab. 58:
Häufigkeit der Hoehn- und Yahr- Klassifikation
Hoehn- und Yahr-
Klassifikation
Stadium 3 Stadium 4
Medikation n
Inf.-Kaps. (C) n 6 5
Inf.-Tab. (B) n 5 5
Inf.-Inf.(A) n 7 2
total n 18 12
Stadium 3: leichte bis mäßige bilaterale Erkrankung, leichte
Haltungsinstabilität, der Patient ist physisch unabhängig
Stadium 4: schwere Beeinträchtigung, der Patient kann noch
ohne Hilfe laufen oder stehen
Ohne Patient Nr. 27, mit Pat. Nr. 31
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Tab.59:
Daten der UPDRS
Tag 0 1 2 3 4 5 6 Zeit Zeit Zeit Zeit Zeit Zeit Zeit Ausgangs-
wert 0,5 Std. vor Medikation
10 Std. nach Medikation
0,5 Std. vor Medikation
0,5 Std. vor Medikation
10 h nach Medikation
0,5 Std. vor Medikation
10 Std. nach Medikation
0,5 Std. vor Medikation
0,5 Std. vor Medikation
10 Std. nach Medikation
Medikation Inf.-Inf. n 10 10 10 10 10 10 10 10 8 10 9 (Grp. A) Mittelw 37,90 37,50 34,70 36,30 30,90 30,70 28,40 29,00 24,75 25,10 22,22 Median 32,00 35,00 36,50 37,50 30,50 32,00 28,00 28,50 25,50 25,50 26,00 Max 64 59 50 52 55 49 57 62 41 35 34 Min 19 15 12 19 9 10 8 8 14 14 5 SD 16,16 16,04 14,54 11,76 14,30 11,67 13,83 16,51 8,80 8,17 10,94 Inf.-Tab. n 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 (Grp. B) Mittelw 45,90 43,90 37,00 31,70 32,60 28,90 29,20 29,30 29,70 29,40 27,30 Median 38,00 37,00 31,00 27,00 29,00 28,50 27,00 23,00 24,50 22,00 20,50 Max 84 75 76 60 59 60 54 59 59 62 56 Min 10 14 14 13 15 10 12 12 10 9 10 SD 25,36 22,50 21,12 16,66 15,56 15,68 14,02 16,02 16,04 18,53 16,92 Inf.-Kaps. n 11 11 11 11 11 11 11 11 11 11 11 (Grp. C) Mittelw 43,64 45,09 37,09 36,27 33,73 32,91 31,82 31,73 31,36 32,09 30,45 Median 42,00 45,00 37,00 37,00 34,00 33,00 34,00 30,00 31,00 33,00 33,00 Max 66 62 54 49 57 45 39 44 45 48 38 Min 28 30 24 21 16 20 20 18 20 20 22 SD 11,98 8,95 9,29 8,43 11,29 8,46 6,55 8,46 8,79 7,85 5,96
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Tab. 60:
Plasmakonzentration freier Amantadinbase (ng/ml)
Infusion-Infusion (Gruppe A)
C (ng/ml) Zeit Subjekt (h) 1 6 8 12 14 18 20 21 28 30 Max Median Min n Mittelwert SD 0,50 137,00 113,00 205,00 162,00 153,00 210,00 102,00 176,00 222,00 180,00 222,00 169,00 102,00 10 166,00 40,60 1,00 218,00 151,00 274,00 302,00 207,00 301,00 199,00 195,00 370,00 311,00 370,00 246,00 151,00 10 253,00 68,50 1,50 - 228,00 305,00 354,00 316,00 363,00 247,00 268,00 448,00 379,00 448,00 316,00 228,00 9 323,00 70,30 2,00 336,00 357,00 311,00 445,00 399,00 449,00 325,00 306,00 487,00 499,00 499,00 378,00 306,00 10 391,00 74,10 2,50 431,00 460,00 428,00 550,00 455,00 576,00 387,00 345,00 603,00 591,00 603,00 458,00 345,00 10 483,00 91,00 3,00 - 443,00 552,00 535,00 473,00 595,00 464,00 405,00 584,00 657,00 657,00 535,00 405,00 9 523,00 82,30 5,00 244,00 401,00 478,00 487,00 412,00 542,00 330,00 361,00 482,00 556,00 556,00 445,00 244,00 10 429,00 98,40 8,00 165,00 353,00 427,00 452,00 331,00 448,00 277,00 320,00 558,00 475,00 558,00 390,00 165,00 10 381,00 114,00 10,00 138,00 308,00 359,00 411,00 266,00 388,00 233,00 302,00 321,00 419,00 419,00 315,00 138,00 10 315,00 86,90 48,00 86,00 248,00 235,00 366,00 n.d. 110,00 141,00 237,00 192,00 292,00 366,00 n.d. n.d. 10 195,00 100,00 49,00 271,00 403,00 516,00 580,00 377,00 297,00 349,00 504,00 531,00 585,00 585,00 454,00 271,00 10 441,00 116,00 50,00 457,00 550,00 634,00 767,00 486,00 549,00 506,00 631,00 780,00 772,00 780,00 591,00 457,00 10 613,00 124,00 51,00 395,00 655,00 753,00 815,00 518,00 744,00 559,00 681,00 748,00 901,00 901,00 713,00 395,00 10 677,00 150,00 53,00 323,00 616,00 675,00 868,00 412,00 632,00 498,00 571,00 605,00 720,00 868,00 611,00 323,00 10 592,00 155,00 58,00 235,00 479,00 502,00 675,00 294,00 477,00 279,00 461,00 416,00 565,00 675,00 469,00 235,00 10 438,00 137,00 72,00 109,00 272,00 187,00 343,00 93,00 169,00 120,00 334,00 187,00 273,00 343,00 230,00 93,00 10 219,00 94,40 72,50 244,00 408,00 443,00 471,00 234,00 297,00 253,00 403,00 459,00 443,00 471,00 406,00 234,00 10 366,00 96,90 73,00 316,00 519,00 486,00 583,00 254,00 387,00 343,00 485,00 569,00 547,00 583,00 486,00 254,00 10 449,00 116,00 73,50 394,00 605,00 586,00 661,00 369,00 498,00 372,00 578,00 684,00 666,00 684,00 582,00 369,00 10 541,00 125,00 74,00 461,00 640,00 675,00 779,00 429,00 551,00 389,00 694,00 761,00 729,00 779,00 658,00 389,00 10 611,00 143,00 74,50 392,00 698,00 751,00 854,00 527,00 622,00 499,00 735,00 754,00 846,00 854,00 717,00 392,00 10 668,00 154,00 75,00 435,00 790,00 808,00 928,00 577,00 707,00 534,00 773,00 783,00 862,00 928,00 778,00 435,00 10 720,00 156,00 77,00 404,00 665,00 722,00 788,00 425,00 643,00 456,00 713,00 605,00 761,00 788,00 654,00 404,00 10 618,00 142,00 80,00 319,00 559,00 610,00 693,00 360,00 464,00 353,00 679,00 520,00 664,00 693,00 540,00 319,00 10 522,00 142,00 82,00 299,00 496,00 572,00 637,00 284,00 448,00 300,00 612,00 429,00 606,00 637,00 472,00 284,00 10 468,00 138,00 120,00 126,00 256,00 220,00 295,00 n.d. 3180,00 90,00 - 235,00 357,00 3180,00 n.d. n.d. 9 534,00 999,00 121,00 288,00 599,00 442,00 562,00 258,00 416,00 312,00 - 603,00 639,00 639,00 442,00 258,00 9 458,00 149,00 122,00 387,00 681,00 571,00 796,00 536,00 561,00 436,00 - 805,00 839,00 839,00 571,00 387,00 9 624,00 165,00 123,00 476,00 693,00 756,00 785,00 545,00 782,00 506,00 - 795,00 905,00 905,00 756,00 476,00 9 694,00 150,00 125,00 395,00 623,00 675,00 771,00 441,00 614,00 410,00 - 680,00 801,00 801,00 623,00 395,00 9 601,00 152,00 130,00 293,00 472,00 472,00 627,00 280,00 431,00 297,00 - 481,00 626,00 627,00 472,00 280,00 9 442,00 133,00
Seite 112
Tab. 61:
Plasmakonzentration freier Amantadinbase (ng/ml)
Infusion-Tabletten (Gruppe B)
C (ng/ml) Zeit Subjekt (h) 3 4 7 10 15 17 22 23 25 29 Max Median Min Mittelwert SD
0,50 249,00 164,00 135,00 209,00 449,00 196,00 221,00 162,00 240,00 252,00 449,00 215,00 135,00 10 228,00 87,30 1,00 408,00 242,00 251,00 325,00 287,00 392,00 251,00 273,00 329,00 334,00 408,00 306,00 242,00 10 309,00 58,70 1,50 471,00 334,00 355,00 383,00 305,00 408,00 314,00 359,00 428,00 425,00 471,00 371,00 305,00 10 378,00 54,30 2,00 532,00 430,00 461,00 432,00 364,00 600,00 334,00 416,00 471,00 469,00 600,00 447,00 334,00 10 451,00 76,60 2,50 567,00 501,00 500,00 523,00 500,00 769,00 436,00 488,00 565,00 580,00 769,00 512,00 436,00 10 543,00 90,60 3,00 502,00 593,00 896,00 541,00 594,00 923,00 422,00 566,00 251,00 495,00 923,00 554,00 422,00 10 605,00 168,00 5,00 514,00 448,00 626,00 431,00 583,00 569,00 363,00 339,00 410,00 510,00 626,00 479,00 339,00 10 479,00 96,50 8,00 471,00 415,00 506,00 359,00 493,00 525,00 294,00 252,00 348,00 476,00 525,00 443,00 252,00 10 414,00 95,50 10,00 429,00 375,00 464,00 309,00 415,00 477,00 275,00 229,00 276,00 371,00 477,00 373,00 229,00 10 362,00 86,00 48,00 263,00 442,00 439,00 617,00 289,00 493,00 239,00 92,00 124,00 359,00 617,00 324,00 92,00 10 336,00 166,00 49,00 471,00 624,00 628,00 519,00 969,00 750,00 384,00 372,00 379,00 600,00 969,00 560,00 372,00 10 570,00 189,00 50,00 646,00 728,00 991,00 515,00 755,00 1190,00 549,00 551,00 848,00 777,00 1190,00 742,00 515,00 10 755,00 212,00 51,00 762,00 936,00 1000,00 866,00 838,00 1110,00 698,00 553,00 729,00 921,00 1110,00 852,00 553,00 10 842,00 163,00 53,00 640,00 876,00 922,00 651,00 758,00 1030,00 594,00 420,00 534,00 821,00 1030,00 705,00 420,00 10 724,00 189,00 58,00 472,00 754,00 737,00 505,00 554,00 827,00 457,00 251,00 354,00 752,00 827,00 530,00 251,00 10 566,00 193,00 72,00 227,00 498,00 460,00 237,00 275,00 509,00 295,00 119,00 131,00 453,00 509,00 285,00 119,00 10 320,00 149,00 72,50 222,00 569,00 479,00 235,00 289,00 510,00 298,00 138,00 146,00 429,00 569,00 294,00 138,00 10 332,00 155,00 73,00 289,00 656,00 548,00 283,00 315,00 526,00 434,00 169,00 189,00 464,00 656,00 375,00 169,00 10 387,00 163,00 73,50 455,00 663,00 629,00 292,00 325,00 600,00 708,00 232,00 216,00 483,00 708,00 469,00 216,00 10 460,00 185,00 74,00 684,00 762,00 659,00 347,00 353,00 619,00 528,00 285,00 224,00 491,00 762,00 510,00 224,00 10 495,00 186,00 74,50 691,00 794,00 736,00 370,00 391,00 607,00 499,00 322,00 278,00 564,00 794,00 532,00 278,00 10 525,00 182,00 75,00 695,00 851,00 805,00 450,00 428,00 617,00 571,00 306,00 372,00 540,00 851,00 556,00 306,00 10 559,00 187,00 77,00 675,00 860,00 877,00 584,00 - 979,00 543,00 320,00 411,00 725,00 979,00 675,00 320,00 9 664,00 221,00 80,00 590,00 828,00 843,00 558,00 - 1020,00 503,00 283,00 465,00 785,00 1020,00 590,00 283,00 9 653,00 231,00 82,00 517,00 779,00 775,00 487,00 - 909,00 439,00 255,00 400,00 778,00 909,00 517,00 255,00 9 593,00 222,00 120,00 376,00 824,00 476,00 236,00 356,00 606,00 225,00 154,00 190,00 455,00 824,00 366,00 154,00 10 390,00 209,00 121,00 483,00 1000,00 564,00 230,00 342,00 664,00 292,00 166,00 260,00 452,00 1000,00 397,00 166,00 10 445,00 251,00 122,00 590,00 947,00 751,00 227,00 531,00 748,00 356,00 308,00 290,00 552,00 947,00 542,00 227,00 10 530,00 236,00 123,00 821,00 1050,00 785,00 378,00 585,00 683,00 385,00 390,00 514,00 446,00 1050,00 550,00 378,00 10 604,00 227,00 125,00 928,00 1160,00 888,00 660,00 639,00 1140,00 424,00 595,00 511,00 850,00 1160,00 755,00 424,00 10 779,00 254,00 130,00 782,00 990,00 720,00 493,00 566,00 864,00 340,00 426,00 419,00 756,00 990,00 643,00 340,00 10 636,00 217,00
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Tab. 62:
Plasmakonzentration freier Amantadinbase (ng/ml)
Infusion-Kapseln (Gruppe C)
C (ng/ml) Zeit Subjekt (h) 2 5 9 11 13 16 19 24 26 27 31 Max Median Min n Mittelwert SD 0,50 112,00 108,00 121,00 213,00 187,00 182,00 162,00 232,00 197,00 276,00 258,00 276,00 187,00 108,00 11 186,00 57,10 1,00 180,00 238,00 160,00 307,00 174,00 237,00 243,00 362,00 230,00 393,00 268,00 393,00 238,00 160,00 11 254,00 74,80 1,50 271,00 268,00 229,00 400,00 259,00 346,00 330,00 458,00 731,00 501,00 411,00 731,00 346,00 229,00 11 382,00 145,00 2,00 328,00 21400,00 311,00 454,00 376,00 358,00 364,00 528,00 587,00 621,00 563,00 21400,00 454,00 311,00 11 2360,00 6330,00 2,50 414,00 8600,00 450,00 523,00 551,00 392,00 505,00 651,00 667,00 719,00 536,00 8600,00 536,00 392,00 11 1270,00 2430,00 3,00 419,00 3870,00 616,00 490,00 620,00 452,00 546,00 620,00 676,00 633,00 591,00 3870,00 616,00 419,00 11 866,00 999,00 5,00 301,00 560,00 557,00 417,00 494,00 383,00 480,00 448,00 431,00 515,00 - 560,00 464,00 301,00 10 459,00 80,30 8,00 267,00 480,00 502,00 367,00 458,00 345,00 411,00 394,00 329,00 409,00 583,00 583,00 409,00 267,00 11 413,00 88,80 10,00 250,00 417,00 477,00 354,00 385,00 299,00 375,00 356,00 288,00 371,00 461,00 477,00 371,00 250,00 11 367,00 69,80 48,00 165,00 1180,00 408,00 623,00 370,00 328,00 445,00 214,00 145,00 275,00 288,00 1180,00 328,00 145,00 11 404,00 291,00 49,00 339,00 542,00 4930,00 935,00 623,00 535,00 812,00 441,00 453,00 498,00 396,00 4930,00 535,00 339,00 11 955,00 1330,00 50,00 490,00 785,00 773,00 1130,00 863,00 707,00 732,00 653,00 719,00 1360,00 921,00 1360,00 773,00 490,00 11 830,00 238,00 51,00 543,00 890,00 923,00 1130,00 958,00 881,00 846,00 691,00 675,00 843,00 845,00 1130,00 846,00 543,00 11 839,00 157,00 53,00 423,00 723,00 855,00 1090,00 827,00 732,00 759,00 584,00 519,00 791,00 830,00 1090,00 759,00 423,00 11 739,00 181,00 58,00 326,00 549,00 798,00 1050,00 651,00 584,00 585,00 442,00 364,00 505,00 488,00 1050,00 549,00 326,00 11 576,00 204,00 72,00 201,00 280,00 456,00 929,00 416,00 346,00 332,00 215,00 156,00 216,00 284,00 929,00 284,00 156,00 11 348,00 214,00 72,50 206,00 276,00 462,00 963,00 380,00 400,00 404,00 213,00 167,00 216,00 324,00 963,00 324,00 167,00 11 365,00 221,00 73,00 231,00 296,00 584,00 975,00 392,00 408,00 432,00 309,00 183,00 289,00 322,00 975,00 322,00 183,00 11 402,00 219,00 73,50 298,00 297,00 594,00 959,00 446,00 404,00 425,00 309,00 171,00 308,00 339,00 959,00 339,00 171,00 11 414,00 211,00 74,00 321,00 300,00 604,00 942,00 466,00 406,00 405,00 325,00 188,00 298,00 505,00 942,00 405,00 188,00 11 433,00 204,00 74,50 340,00 294,00 607,00 1000,00 491,00 420,00 408,00 371,00 182,00 314,00 557,00 1000,00 408,00 182,00 11 453,00 218,00 75,00 322,00 321,00 635,00 1070,00 510,00 413,00 414,00 480,00 205,00 326,00 479,00 1070,00 414,00 205,00 11 471,00 231,00 77,00 316,00 371,00 655,00 1080,00 548,00 387,00 424,00 454,00 292,00 360,00 490,00 1080,00 424,00 292,00 11 489,00 222,00 80,00 279,00 450,00 636,00 1130,00 556,00 379,00 347,00 396,00 285,00 351,00 378,00 1130,00 379,00 279,00 11 472,00 244,00 82,00 259,00 436,00 580,00 1180,00 528,00 387,00 338,00 365,00 250,00 329,00 336,00 1180,00 365,00 250,00 11 453,00 261,00 120,00 216,00 261,00 371,00 1080,00 259,00 258,00 174,00 214,00 124,00 194,00 146,00 1080,00 216,00 124,00 11 300,00 268,00 121,00 216,00 279,00 379,00 1070,00 266,00 267,00 269,00 335,00 150,00 199,00 255,00 1070,00 267,00 150,00 11 335,00 251,00 122,00 258,00 324,00 399,00 1130,00 310,00 304,00 377,00 304,00 161,00 277,00 568,00 1130,00 310,00 161,00 11 401,00 263,00 123,00 390,00 383,00 462,00 1140,00 383,00 336,00 547,00 398,00 209,00 358,00 551,00 1140,00 390,00 209,00 11 469,00 243,00 125,00 472,00 560,00 549,00 1120,00 428,00 394,00 560,00 387,00 283,00 424,00 531,00 1120,00 472,00 283,00 11 519,00 217,00 130,00 320,00 788,00 439,00 1130,00 420,00 343,00 436,00 311,00 247,00 410,00 369,00 1130,00 410,00 247,00 11 474,00 259,00
Seite 114
Tab.63:
Begleitmedikation Pat. Medikation Tag Medikament Appl. Dosis Diagnose ICD- Beginn Ende Nr. Code . . 1 Inf.-Inf. 0 Madopar 125 oral 4 x 1 PS 332.0 5.11.92 . 0 Pravidel 5 oral 3 x 1 1/2 PS 332.0 5.11.92 . 0 Motilium oral . 7 PK-Merz oral 3 x 2 PS 332.0 15.11.92 . 8 Pravidel oral 3 x 10 PS 332.0 16.11.92 . 2 Inf.-Kaps. 0 Madopar 125 oral 3 x 1 PS 332.0 28.12.92 . 0 Madopar 62,5 oral 2 x 1 PS 332.0 27.12.92 . 0 Pravidel 2,5 oral 1 x 1 Hypertonie 401.9 01.06.92 . 0 Remestan Mite oral 1 x 1 Schlafstörungen 780.5 30.12.92 . 7 PK-Merz Tabl. oral 2 x 1 PS 332.0 10.01.93 . 7 Pravidel 2,5 oral 4 x 1 =10 mg PS 332.0 10.01.93 . 8 Pravidel 2,5 oral 5 x 1 = 12,5 mg PS 332.0 11.01.93 . 8 Ubretid oral 2 x 1 Miktionsstörungen 788.6 11.01.93 . 8 Dibenzyran 5 mg oral . . . 3 Inf.-Tabl. 0 Madopar oral 3 x 62,5 PS 332.0 08.01.93 . 1 Planum oral 1 Kps. Schlafstörungen 780.5 12.01.93 13.01.93 7 Movergan oral 10 mg PS 332.0 18.01.93 . 7 Madopar 62,5 oral 4 x 1 PS 332.0 18.01.93 . 7 Planum oral . . 8 Pravidel 2,5 oral 3 x 1 PS 332.0 19.01.93 . 4 Inf.-Tabl. 0 Ass 100 oral 1 x 1 Hirninfarktprophylaxe . 13.01.93 . 0 Chinidin duriles ret oral 2 x 2 Herzrhythmusstörung 427.9 13.01.93 . 0 Isoket ret 40 oral 1 x 1 Herzinsuffizienz 428.9 13.01.93 . 0 Pepdul oral 1 x 1 Gastritis 535.5 13.01.93 . 0 Azuprostat oral 2 x 2 Proststahypertrophie 600.0 13.01.93 . 5 Inf.-Kaps. 0 Ass 100 oral 1 x 1 Hirninfarktprophylaxe . 01.06.93 7 PK-Merz oral 2 x 1 PS 332.0 31.01.93 7 Madopar 62,5 oral 2 x 1 PS 332.0 31.01.93 7 Pepdul oral . . 6 Inf.-Inf. 0 Nacom 100 oral 6 x 1 PS 332.0 01.08.93 0 Nacom 200 oral 1 x 1 PS 332.0 01.08.93 0 Pravidel Kaps. + Tabl. oral 3 x 10 Hypertonie 458.9 23.01.93 8 Pravidel oral 10 - 7, 5 - 10 PS 332.0 08.02.93
Seite 115
Tab.64:
Begleitmedikation Pat. Medikation Tag Medikament Appl. Dosis Diagnose ICD- Beginn Ende Nr. Code 7 Inf.-Tabl. 0 Digimerck minor 0,07 oral 1 x 1 Herzinsuffizienz 428.9 01.01.89 . 0 Madopar 125 Kps. oral 5 x 1 PS 332.0 01.01.92 . 0 Pravidel 5 oral 6 x 10 Hypertonie 458.9 06.02.93 . 8 Pravidel oral 7.5, 5 , 7.5 PS 332.0 15.02.93 . 8 Inf.-Inf. 0 Nacom 200 oral 1 x 1 - 4 x 0,5 PS 332.0 28.01.93 . 0 Pravidel 5 oral 1 - 1 - 1 PS 332.0 28.01.93 . 0 Ass 100 oral 1 - 0,5 - 0 PS 332.0 10.02.93 . 9 Inf.-Kaps. 0 Pravidel oral 3 x 7.5 mg PS 332.0 12.02.93 . 0 Lanitop oral 1 x 1 Herzinsuffizienz 428.9 03.02.93 . 0 Lasix 40 oral 1 - 0.5 - 0 PS 332.0 03.02.93 . 0 Madopar 125 oral 5 x 1 PS 332.0 16.02.93 . 0 Euglucon oral 2 - 1 - 0 Diabetes mellitusS 250.0 . . 7 Madopar 125 oral 3 x 1 PS 332.0 28.02.93 . 7 Madopar 62,5 oral 3 x 1 PS 332.0 28.02.93 . 7 Pravidel oral . . . . . 10 Inf.-Tabl. 0 Movergan oral 7,5 mg PS 332.0 01.11.92 . 0 Madopar oral 375 mg PS 332.0 26.02.93 . 0 Pravidel oral 3 ml PS 332.0 26.02.93 . 11 Inf.-Kaps. 0 Remestan mite oral 1 x 1 Schlafstörung 780.5 19.03.93 . 0 Monomack Depot 100 oral 1 x 1 Hypertonus 401.9 19.03.93 . 0 Lasix oral 2 x 1 Harnwegsinfekt 599.0 19.03.93 . 0 Madopar 125 oral 440 mg PS 332.0 19.03.93 . 0 Pravidel oral 5 mg PS 276.8 19.03.93 . 7 Lopirin Cor oral 2 x 0,5 Herzinsuffizienz 428.9 26.03.93 . 7 Kalinor Brause oral 3 x 1 Hypokaliämie 276.8 26.03.93 . 7 Heparin Natrium s.c. 3 x 5000 I.E. Thromboseprophylaxe . 26.03.93 . 8 Pravidel oral 6,25 mg PS 332.0 27.03.93 . 12 Inf.-Inf. 0 Madopar KPS 125 oral 5 x 1 PS 332.0 09.03.93 . 0 Pravidel 5 mg oral 3 x 1 PS 332.0 20.03.93 . 1 Planum KPS oral 1 x 1 Schlafstörung 780.5 21.03.93 . 3 Planum oral 1 x 1 Schlafstörung 780.5 23.03.93 23.03.93 4 Planum oral 1 x 1 Schlafstörung 780.5 24.03.93 24.03.93 6 Remestan mite oral 1 x 1 Schlafstörung 780.5 26.03.93 .
Seite 116
Tab.65:
Begleitmedikation Pat. Medikation Tag Medikament Appl. Dosis Diagnose ICD- Beginn Ende Nr. Code 13 Inf.-Kaps. 0 Madopar 125 Tbl oral 475 mg PS 332.0 27.03.93 . 0 Movergan oral 7,5 PS 332.0 10.03.93 . 0 Buteridol oral 22,5 mg PS 332.0 25.03.93 . 7 PK-Merz oral 200 mg PS 332.0 04.04.93 . 14 Inf.-Inf. 0 Pravidel oral 30 mg PS 332.0 01.04.93 . 0 Madopar oral 862,5 mg PS 332.0 01.04.93 . 0 Movergan oral . . . . . 15 Inf.-Tabl. 0 Nacom 100 oral 450 PS 332.0 18.04.93 . 0 Pravidel 5 mg oral 20 PS 332.0 18.04.93 . 0 Movergan oral 3 ml PS 332.0 18.04.93 . 0 Bepanthen oral 6 Tabl. Chron. Schmerzsyndrom . 18.04.93 . 7 PK-Merz oral 6 x 2 Tabl. PS 332.0 27.04.93 . 16 Inf.-Kaps. 0 Madopar oral 625 mg PS 332.0 01.04.93 . 0 Isoket ret 40 oral 80 KHK 414.0 01.04.93 . 0 Pravidel oral 7,5 mg PS 332.0 01.04.93 . 0 Dridase oral 2 x 1 Harninkontinenz 788.3 01.04.93 . 7 PK-Merz oral 2 x 1 PS 332.0 28.04.93 . 17 Inf.-Tabl. 0 Madopar oral 500 mg PS 332.0 29.04.93 . 0 Pravidel oral 15 mg PS 332.0 29.04.93 . 6 Remestan mite oral 1 Schlafstörung 780.5 07.05.93 . 7 PK-Merz oral 2 x 2 PS 332.0 08.05.93 . 18 Inf.-Inf. 0 Madopar oral 185,5 PS 332.0 01.05.93 . 0 Pravidel oral 15 mg PS 332.0 01.05.93 . 0 Movergan oral 6 Tabl. PS 332.0 01.05.93 . 0 Gutron Tropfen oral 30 Tropfen Hypotonie 458.9 01.05.93 . 7 PK-Merz oral 600 mg PS 332.0 09.05.93 . 19 Inf.-Kaps. 0 Madopar oral 750 mg PS 332.0 01.05.93 . 0 Pravidel oral 11,25 mg PS 332.0 01.05.93 . 0 Motilium oral 8 Pravidel oral 12,5 PS 332.0 18.05.93 .
Seite 117
Tab.66:
Begleitmedikation Pat. Medikation Tag Medikament Appl. Dosis Diagnose ICD- Beginn Ende Nr. Code 20 Inf.-Inf. 0 Nacom 100 oral 700 PS 332.0 02.06.93 . 0 Pravidel oral 22,5 mg PS 332.0 03.06.93 . 0 Movergan oral . . . 21 Inf.-Inf. 0 Madopar 125 KPS oral 600 PS 332.0 19.06.93 . 0 Pravidel 2,5 oral 7,5 mg PS 332.0 19.06.93 . 22 Inf.-Kaps. 0 Madopar oral 812,5 mg PS 332.0 12.06.93 . 0 Pravidel oral 30 mg PS 332.0 12.06.93 . 0 Monomack oral 1 x 0,5 KHK 414.0 12.06.93 . 23 Inf.-Tabl. 0 Euglucon oral 3 Diabetes 250.0 01.05.93 . 0 Glucophage ret oral 4 Diabetes 250.0 01.05.93 . 0 Novodigal 0,2 oral 5 PS 332.0 19.06.93 . 0 Pravidel 2,5 oral 3,75 mg PS 332.0 19.06.93 . 0 Motilium oral 6 ml Übelkeit 787.0 20.06.93 . 7 PK-Merz oral 600 PS 332.0 28.06.93 . 7 Pravidel oral 7,5 mg PS 332.0 28.06.93 . 24 Inf.-Kaps. 7 Madopar 62,5 oral 250 mg PS 332.0 03.07.93 . 7 PK-Merz oral 300 mg PS 332.0 03.07.93 . 7 Planum oral . . . 25 Inf.-Tabl. 0 Madopar 125 oral 500 PS 332.0 05.07.93 . 0 Pravidel oral 18,75 PS 332.0 06.07.93 . 0 Remestan oral 6 ml Übelkeit 787.0 01.07.93 . 26 Inf.-Kaps. 0 Madopar oral 500 mg PS 332.0 25.07.93 . 0 Pravidel oral 20 mg PS 332.0 25.07.93 . 0 Gutron Tropfen oral 3 x 2 ml Übelkeit 787.0 22.07.93 . 0 Pepdul oral 2 x 1 Tabl. Gastritis 535.5 22.07.93 .
Seite 118
Tab.67:
Begleitmedikation Pat. Medikation Tag Medikament Appl. Dosis Diagnose ICD- Beginn Ende Nr. Code 27 Inf.-Kaps. 0 Madopar oral 437,5 mg PS 332.0 28.07.93 .. 0 Movergan oral 7,5 mg PS 332.0 28.07.93 .. 0 Dopergin oral . . . . .. 4 Muskel Trancopal oral 2 x 1 Muskelkrampf 729.8 02.08.93 .. 5 Dopergin oral 3 x 0,5 PS 332.0 03.08.93 . 5 Pravidel 2,5 oral 3 x 0,5 PS 332.0 03.08.93 . 7 Dopergin oral 2 x 0,5 PS 332.0 05.08.93 . 8 Pravidel 2,5 oral 2 x 1 PS 332.0 06.08.93 . 8 Dopergin oral 0 x 0 PS 332.0 06.08.93 . 8 PK-Merz oral . . . . . 28 Inf.-Inf. 0 Nacom 100 ret oral 500 mg PS 332.0 17.09.93 . 0 Nacom 100 oral 100 mg PS 332.0 17.09.93 . 0 Pravidel oral 2 x 1 Tabl. Gastritis 535.5 14.09.93 . 8 Pravidel oral 16,25 mg PS 332.0 27.09.93 . 8 PK-Merz oral 2 x 2 Tabl. PS 332.0 27.09.93 . 29 Inf.-Tabl. 0 Madopar oral 187,5 mg PS 332.0 17.09.93 . 0 Movergan oral 7,5 mg PS 332.0 17.09.93 . 0 Pravidel oral . . . . . 7 PK-Merz oral 4 Tabl. PS 332.0 27.09.93 . 8 PK-Merz oral 6 Tabl. PS 332.0 28.09.93 . 8 Saroten oral 50 mg Schlafstörung 780.5 28.09.93 . 30 Inf.-Inf. 0 Nacom oral 300 mg PS 332.0 26.09.93 . 0 Adalat ret oral 1 x 1 20 mg Hypertonie 401.9 26.09.93 . 0 Pravidel s.c. 1 x 1 KHK 414.0 26.09.93 . 0 Visadron Augen-Tr. Tropfen 4 x tgl. Star 366.9 26.09.93 . 0 Pepdul oral 2 x 1 Gastritis 535.5 26.09.93 . 5 Laxoberal oral 15 Obstipation 564.0 04.10.93 . 7 PK-Merz oral 6 x 1 PS 332.0 06.10.93 . 31 Inf.-Kaps. 0 Madopar 125 oral 375 PS 332.0 28.10.93 ... 0 Isoket 40 ret oral 1 Herzinsuffizienz 788.3 28.10.93 ... 1 Gutron-Tropfen oral 30 Hypotonie 458.9 01.11.93 ... 3 Laktuflor oral 3 x 1 Eßl. Obstipation 564.0 01.11.93 ... 8 Pravidel oral 2,5 mg PS 332.0 08.11.93 . 8 PK-Merz oral 2-2-0 PS 332.0 08.11.93 .
Lebenslauf
Name : Heidrun Winkler
Adresse : Rauendahlstr. 149
58452 Witten
Geburtsdatum, -ort : 08. August 1962, Witten
Familienstand : verh., zwei Kinder
Schulausbildung
1969 bis 1973 Grundschule Durchholz
1973 bis 1976 Ruhrgymnasium in Witten
1976 bis 1983 Gymnasium Garenfeld in Hagen
1983 bis 1984 Bewerbung für ein Medizinstudium
Berufsausbildung
04/84 bis 04/87 Berufsausbildung zur examinierten Krankenschwester in der Krankenpflegeschule Herne
Berufstätigkeit
05/87 bis 10/88 Anstellung als examinierte Krankenschwester im Evangelischen Krankenhaus Wanne-Eickel (Innere Medizin)
Studium
10/88 - 04/95 Studium der Humanmedizin an der Ruhr-Universität Bochum, Abschluß mit dem III. Staatsexamen
1991 - 1993 Famulaturen in den Disziplinen Innere Medizin, Chirurgie, Allgemein-Medizin, Neurologie, Psychiatrie, Augenheilkunde, Pathologie
04/94 - 04/95 Praktisches Jahr im Krankenhaus Am Bürgerpark in
Bremerhaven
Berufstätigkeit
06/95 - 07/97 Ärztin im Praktikum in der Gefäßchirurgie des Evangelischen Krankenhauses Herne Unterbrechung durch halbjährigen Erziehungsurlaub
04/98 – 04/99 Assistenzärztin in der Inneren Medizin im Marienhospital Herne 1
04/99 - 12/99 Assistenzärztin in der Strahlenonkologischen Abteilung des Marienhospitals in Herne 1
ab 01/2000 Praxisassistenz für Allgemeinmedizin in der Gemeischaftspraxis Winkler / Steidel in Herne
Heidrun Winkler Witten, den 22.März 2000
Rauendahlstraße 149
48452 Witten
Eidesstattliche Erklärung
Hiermit erkläre ich, daß die vorliegende Inaugural-Dissertation „PK-Merz Tabletten,
Kapseln und Infusionslösungen bei Morbus Parkinson: Korrelation von
Pharmakokinetik und motorischer Leistungsserie“ selbständig und ohne unerlaubte
Hilfe durchgeführt, verfaßt und in dieser oder ähnlicher Form noch bei keiner
anderen Abteilung oder entsprechenden Einrichtung einer Hochschule eingereicht
worden ist.
Heidrun Winkler
Heidrun Winkler 17. Juli 2000
An den
Promotionsausschuß der
Medizinischen Fakultät der
Ruhr-Universität Bochum
Sehr geehrte Damen und Herren,
hiermit stelle ich den Antrag auf Zulassung zum Prüfungsverfahren zur Erlangung
des Doktorgrades der Medizin mit der Inaugural-Dissertation „PK-Merz Tabletten,
Kapseln und Infusionslösungen bei Morbus Parkinson: Korrelation von
Pharmakokinetik und motorischer Leistungsserie“.
Mit freundlichen Grüßen
Heidrun Winkler