Beim Prädiabetes liegen glykämische Parameter

vor, die zwar den Diabetesschwellenwert noch nicht

erreichen, aber doch über den Normalwerten liegen.

5 bis 10 Prozent der Prädiabetiker entwickeln jähr-

lich einen Diabetes mellitus. Prädiabetes ist mit

Insulinresistenz und Betazelldysfunktion assoziiert

und kann Nieren, Nerven und Augen schädigen

sowie das Risiko für makrovaskuläre Erkrankungen

erhöhen.

LANCET

Für den Prädiabetes gibt es unterschiedliche Klassifikations-systeme. Die American Diabetes Association (ADA) hat fol-gende diagnostische Kriterien definiert (Parameter gemessenim venösen Plasma):❖ IGT («impaired glucose tolerance», eingeschränkte Glu-

kosetoleranz): < 7,0 mmol/l (nüchtern); 7,8–11,0 mmol/l(2-h-Wert im oralen Glukosetoleranztest [OGTT])

❖ IFG («impaired fasting glucose», Nüchternhyperglyk -ämie): 5,6–6,9 mmol/l

❖ HbA1c: 5,7–6,4%.Viele Menschen mit IGT weisen keine IFG auf und umge-kehrt. Liegt sowohl eine IGT als auch eine IFG vor, kann dasauf eine weiter fortgeschrittene Störung der Glukosehomö-ostase hinweisen. Die Prävalanzen von IFG und IGT variie-

ren in unterschiedlichen ethnischen Gruppen, beide Störun-gen werden jedoch bei über 40-Jährigen öfter beobachtet.Männer sind häufiger von einer IFG betroffen als Frauen, dieGründe hierfür sind jedoch weitgehend unklar.Die Prävalenz des Prädiabetes nimmt zu. Von den über 20-jährigen US-Amerikanern sollen dem bevölkerungsbasiertenNational Health and Nutrition Examination Survey (NHA-NES) zufolge in den Jahren 2005 bis 2008 35 Prozent einenPrädiabetes aufgewiesen haben; bei den über 65-Jährigenwaren es sogar 50 Prozent. Experten gehen davon aus, dassdie Häufigkeit des Prädiabetes weiterhin zunehmen wird unddass bis zum Jahr 2030 weltweit 472 Millionen Menscheneine IGT aufweisen werden.

Vom Prädiabetes zum DiabetesUngefähr 5 bis 10 Prozent der Prädiabetiker entwickeln jähr-lich einen Diabetes mellitus, wobei die Konversionsraten jenach Population und Prädiabetesdefinition variieren. EineMetaanalyse kam zu dem Ergebnis, dass jedes Jahr 4 bis 6Prozent der Menschen mit isolierter IGT und 6 bis 9 Prozentder Menschen mit isolierter IFG einen Diabetes mellitus ent-wickeln. Liegt sowohl eine IFG als auch eine IGT vor, beträgtdie jährliche Konversionsrate sogar 15 bis 19 Prozent. EinemADA Expert Panel zufolge entwickeln bis zu 70 Prozent derPrädiabetiker im Lauf der Zeit einen Diabetes mellitus.

Vom Prädiabetes zurück zur NormoglykämieDoch ist auch eine andere Entwicklung möglich: Prädiabeti-ker können eine Normoglykämie wiedererlangen. In ver-schiedenen Studien wurde berichtet, dass das Diabetesrisikovon Prädiabetikern nach Lebensstilinterventionen und medi-kamentöser Therapie sank. In einer populationsbasiertenenglischen Beobachtungsstudie, die den natürlichen Diabe-tesverlauf untersuchte, wiesen 55 bis 80 Prozent der Teilneh-mer, die zu Beginn der Studie eine Nüchternhyperglykämiegezeigt hatten, nach einer zehnjährigen Nachbeobachtungs-zeit normale Nüchternblutzuckerwerte auf. Andere Studienberichten über niedrigere Konversionsraten – beispielsweisebetrug diese in der Diabetes Prevention Program OutcomesStudy bei den Kontrollpersonen 19 Prozent.

Schäden an Nieren, Nerven, Augen und GefässenMenschen mit Prädiabetes können bereits Endorganschädenaufweisen, beispielsweise an Augen, Nieren, Blutgefässenund am Herzen. So ergab der National Health and NutritionExamination Survey (1999–2006), dass Mikro- und Makro-albuminurie zunehmen, wenn sich die Glykämie verschlech-

FORTBILDUNG

Prädiabetes birgt hohes Risiko für manifeste ZuckerkrankheitLebensstilmodifikationen als Basis der Diabetesprävention

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Merksätze

❖ Prädiabetiker haben ein hohes Risiko, einen Diabetes mellitus zuentwickeln.

❖ Bereits ein Prädiabetes kann zu Schäden an Nieren und Nervenführen.

❖ Lebensstilinterventionen tragen wesentlich zur Diabetespräven-tion bei: Prädiabetiker sollten eine Gewichtsabnahme von mehrals 7 Prozent anstreben und regelmässig für körperliche Aktivitätsorgen (wöchentlich 150 min Bewegung von moderater Intensität).

❖ Metformin kann Prädiabetikern gegeben werden, die nicht in derLage sind, Lebensstilmodifikationen durchzuführen.

tert – das heisst von der Normoglykämie (6% Prävalenz derMikroalbuminurie und 0,6% Prävalenz der Makroalbumi-nurie) über die IFG (10% und 1,1%) und den noch nicht diagnostizierten Diabetes (29% und 3,3%) bis hin zum dia -gnostizierten Diabetes (29% und 7,7%). Auch andere Daten(vermehrte Albuminausscheidung, Veränderungen der glo-merulären Filtrationsrate als früher Marker einer Nieren -beteiligung bei Hyperglykämie) sprechen dafür, dass nephro-pathische Veränderungen schon im prädiabetischen Stadiumvorliegen können.Auch die Nerven können bei Prädiabetes bereits beeinträch-tigt sein. So finden sich insbesondere Zeichen einer autono-men Neuropathie wie eingeschränkte Herzfrequenzvariabili-tät, erhöhte Prävalenz der erektilen Dysfunktion bei prädia-betischen Männern und schlechtere Ergebnisse bei derÜberprüfung sympathischer und parasympathischer Nerven-funktionen. Darüber hinaus beobachtet man Zeichen einersensomotorischen Neuropathie bei Prädiabetes. Verschie-dene Untersuchungen weisen darauf hin, dass Prädiabetesmit einem erhöhten Risiko für eine diabetische Retinopathieassoziiert sein kann.Querschnittsstudien ergaben, dass bereits eine milde odermässige Hyperglykämie das vaskuläre Risiko erhöht, dennMenschen mit Nüchternhyperglykämie oder erhöhtem 2-h-Wert, die noch unter dem Diabetesschwellenwert lagen, wie-sen bereits eine erhöhte Prävalenz der koronaren Herzkrank-

heit auf. Weniger klar ist der Zusammenhang zwischen Prädiabetes und zerebrovaskulärer Erkrankung beziehungs-weise Aortenaneurysma.

BehandlungLebensstilinterventionenPrimäres Ziel von Lebensstilinterventionen ist es, die Ent-wicklung eines Typ-2-Diabetes sowie diabetesassoziierteKomplikationen zu verhindern oder hinauszuzögern. Adipo-sitas und körperliche Inaktivität sind die beiden wichtigstenmodifizierbaren Risikofaktoren für Diabetes, weshalb Ände-rungen des Lebensstils auf diese beiden Faktoren abzielen.Die Finnish Diabetes Prevention Study und das US-amerika-nische Diabetes Prevention Program (DPP) mit einer Nach-beobachtungszeit von 3 Jahren berichten über eine Risikore-duktion von 58 Prozent, nachdem Massnahmen zur Ge-wichtsreduktion, eine Ernährungsumstellung und vermehrtekörperliche Aktivität vorgenommen worden waren. Im DPPreduzierte jedes abgenommene Kilogramm Körpergewichtdas Risiko um 16 Prozent. Erfolgreiche Lebensstilmodifika-tionen scheinen die Insulinsensitivität und die Betazellfunk-tion zu verbessern.

AntidiabetikaMetformin wirkt sich günstig auf BMI und Lipidprofil ausund hat sich in Studien als sicher erwiesen (es wurde nur übergeringe gastrointestinale Nebenwirkungen berichtet). Ineiner Studie senkte Metformin bei Menschen mit IGT das Ri-siko für einen Typ-2-Diabetes um 45 Prozent. In der indi-schen DPP-1-Studie war Metformin ähnlich erfolgreich wieeine Lebensstilmodifikation, im US-amerikanischen DPP er-wies sich Metformin im Vergleich zu Lebensstilinterventio-nen als weniger wirksam. Bei Prädiabetikern, die einen höhe-ren Ausgangs-BMI und höhere Nüchternblutzuckerwerteaufwiesen, war der Nutzen von Metformin grösser als beischlankeren Teilnehmern mit niedrigeren Nüchternblutzu-ckerkonzentrationen. Die gastrointestinalen Nebenwirkun-gen von Metformin waren in den meisten Fällen mild bismässig ausgeprägt, sodass die Intervention sicher zu seinschien.Pioglitazon erwies sich in der ACT-NOW-Studie bei Adipö-sen mit IGT als wirksam. Das Diabetesrisiko nahm um mehrals 70 Prozent ab, und die Pioglitazontherapie war mit einerBesserung von diastolischem Blutdruck und HDL-Choleste-rin sowie mit einer reduzierten Rate einer Intima-Media-Ver-dickung der Karotis assoziiert. Jedoch nahmen die Teilneh-mer unter Pioglitazon durchschnittlich 3 kg mehr an Gewichtzu als diejenigen, die Plazebo erhielten, und sie entwickeltenhäufiger Ödeme (13% vs. 6%). In der Literatur wird übereinen möglichen Zusammenhang zwischen Pioglitazon undBlasenkrebs berichtet, deswegen sollten Patienten mit Bla-senkrebs in der Anamnese oder mit einer unerklärten Hä-maturie dieses Medikament wahrscheinlich nicht erhalten. Inder indischen DPP-2-Studie wurde während einer 3-jährigenStudienphase kein Unterschied zwischen alleinigen Lebens-stilinterventionen und Lebensstilinterventionen plus Piogli-tazon beobachtet.Die GLP-1-Analoga Exenatid und Liraglutid bewirkten beiadipösen Patienten einen anhaltenden Gewichtsverlust undführten während einer 1- bis 2-jährigen Nachbeobachtungs-

FORTBILDUNG

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Bei Prädiabetes: Früh und konsequent behandeln

Wenn es gelingt, bei Prädiabetikern auch nur vorübergehend eine nor-

male Glukoseregulation wiederherzustellen, sinkt das Risiko eines

zukünftigen Diabetes mellitus signifikant. Darauf weisen die Ergeb-

nisse der Diabetes Prevention Program Outcomes Study (DPPOS) hin.

Die DPPOS ist eine Follow-up-Studie, in der Teilnehmer aus dem Dia-

betes Prevention Program (DPP) nachbeobachtet werden. In einer aktu-

ellen Analyse wurden die Daten von 1990 Teilnehmern ausgewertet, die

aufgrund ihres hohen Diabetesrisikos im Rahmen des DPP mit Lebens-

stilinterventionen, Metformin oder Plazebo behandelt worden waren

und die während der medianen DPPOS-Nachbeobachtungszeit von

5,7 Jahren entweder einen persistierenden Prädiabetes aufwiesen oder

eine normale Glukoseregulation wiedererlangt hatten. Es stellte sich

heraus, dass diejenigen, die zu irgendeinem Zeitpunkt während des

DPP auch nur eine vorübergehende Normalisierung ihrer Blutzucker-

regulation erreicht hatten, während der DPPOS-Nachbeobachtungszeit

ein um 56 Prozent reduziertes Diabetesrisiko aufwiesen – und zwar un-

abhängig davon, welchem Behandlungsarm sie angehört hatten.

Prädiabetiker, die eine Normoglykämie wiedererlangen, haben auch

langfristig ein signifikant geringeres Diabetesrisiko, fassen die DPPOS-

Autoren im «Lancet» zusammen. Deshalb sollten Hochrisikopatienten

ihrer Ansicht nach bereits frühzeitig eine aggressive blutzuckersen-

kende Behandlung erhalten.

Quelle: Leigh Perreault et al.: Effect of regression from prediabetes to normal glucose regulationon long-term reduction in diabetes risk: results from the Diabetes Prevention Program OutcomesStudy. Lancet 2012; 379: 2243–2251.

zeit zu einer vermehrten Umkehr eines Prädiabetes zu einerNormoglykämie. Die am häufigsten beobachteten Neben-wirkungen waren Übelkeit und Erbrechen.Alphaglukosidasehemmer wie Acarbose oder Voglibose kön-nen bei Menschen mit IGT das Diabetesrisiko ebenfalls sen-ken. Doch führen sie häufig zu unerwünschten Wirkungenwie Flatulenz und Diarrhö.

Weitere MedikamenteDas Antiadipositasmedikament Orlistat ist ein gastrointesti-naler Lipaseinhibitor. In einer Post-hoc-Analyse adipöserProbanden war Orlistat mit einer ausgeprägteren Gewichts-abnahme assoziiert als Plazebo (6,7 kg vs. 3,8 kg). Darüberhinaus reduzierte Orlistat während einer Nachbeobach-tungszeit von 1,5 Jahren die Konversionsrate von IGT zuDiabetes signifikant (7,6% vs. 3,0%). Mindestens eine ran-domisierte 6-monatige Studie berichtete darüber, dass Prä-diabetiker, die mit Fenofibrat behandelt wurden, häufigerwieder normoglykämisch wurden (>50%) als Probandenunter Plazebo (30%). Experten gehen davon aus, dass die Lipotoxizität in der Entwicklung des Diabetes eine wichtigeRolle spielt; deshalb könnten die genannten Befunde von erheblicher klinischer Bedeutung sein.Ob Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systemssich auf die Entwicklung eines Diabetes auswirken, wird der-zeit lebhaft diskutiert. Sekundäranalysen von Hypertoniestu-dien weisen darauf hin, dass Patienten mit hohem kardio -vaskulärem Risiko, die ACE-Hemmer oder Angiotensin -rezeptorblocker erhalten, eine geringere Diabetesinzidenzaufweisen als Patienten, die andere Medikamente oder Pla-zebo bekommen. Doch ist die Wirkung von Inhibitoren desRenin-Angiotensin-Aldosteron-Systems viel geringer als die-jenige von Antidiabetika, weshalb sie nicht zur Behandlungdes Prädiabetes empfohlen werden.

Bariatrische ChirurgieBei Patienten mit morbider Adipositas sind bariatrische Ope-rationen mit einem anhaltenden Gewichtsverlust assoziiert;ebenso sind die 2-Jahres- und die 10-Jahres-Inzidenz des Typ-2-Diabetes bei diesen Patienten wesentlich niedriger, undbei Patienten mit Blutzuckerwerten über 4,5 mmol/l sinkt das Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen. Für andere ge-wichtsreduzierende Massnahmen wurden keine entsprechen-den Benefits berichtet.

Langfristige Effekte von Lebensstilinterventionen und AntidiabetikaVerschiedene Studien sprechen dafür, dass Lebensstilmodifi-kationen und medikamentöse Interventionen das Diabetes -risiko langfristig senken oder den Beginn der Erkrankung hinauszögern. So zeigte sich in der 20-jährigen Nachbeob-achtungszeit der DaQuing Diabetes Prevention Study, dassbei den Probanden, die Lebensstilmodifikationen vornah-men, die Entwicklung eines Diabetes mellitus um durch-schnittlich 3,6 Jahre verzögert wurde. In derselben Studiewaren Lebensstilinterventionen auch mit einer fast 50-pro-zentigen Reduktion des relativen Risikos einer schweren Retinopathie assoziiert, während andere mikrovaskuläreKomplikationen wie Neuropathie und Nephropathie ähnlichhäufig wie bei den Kontrollpersonen auftraten. In der DPP

Outcomes Study konnte das Diabetesrisiko erheblich gesenktwerden, wenn Prädiabetiker zu irgendeinem Zeitpunktauch nur eine transiente Normoglykämie erreichten (sieheKasten).

Empfehlungen für die PraxisPrädiabetes geht nicht nur mit einem erhöhten Risiko fürDiabetes mellitus und dessen Komplikationen einher, son-dern kann auch Nieren und Nerven schädigen. Deswegensind die Identifizierung und Behandlung von Prädiabetikernvon grosser Bedeutung. Neuere Forschungsarbeiten weisen darauf hin, dass die Progression zu einem Diabetes mellitusaufgehalten werden kann; so ergaben randomisierte Studien,dass Lebensstilinterventionen und verschiedene Antidiabe-tika der Entwicklung eines Diabetes mellitus entgegenwirkenkönnen.Konkret sollten Prädiabetiker eine Gewichtsreduktion vonmehr als 7 Prozent anstreben und wöchentlich 150 MinutenBewegung einplanen (körperliche Aktivität von moderaterIntensität). Angesichts langfristiger Sicherheitsdaten zu Met-formin kann dieses Antidiabetikum Prädiabetikern gegebenwerden, die nicht in der Lage sind, Lebenstilinterventionendurchzuführen oder einzuhalten. ❖

Andrea Wülker

Quelle:Adam G. Tabák et al.: Prediabetes: a high-risk state for diabetes development. Lancet2012; 379: 2279–2290.

Interessenkonflikte: Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

FORTBILDUNG

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