Prof. Dr. Peter Hillemanns

Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe

Medizinische Hochschule Hannover

Prävention des Zervixkarzinoms

AGO State of the Art München, 06.–08. April 2017

Potentielle Interessenskonflikte

Forschungsunterstützung: GSK, Abbott Vortragstätigkeit: Roche, Abbott, SPMSD Beratertätigkeit: Vaccibody (Forschung)

CIN 2 Zervixkarzinom pT2a Mikrokarzinom pT1a1

p16

Zervixkarzinom: High-risk HPV in 99,7%

CIN 1

Walboomers 1999, Castellsague 2006, Wheeler 2009, de Sanjose 2010

Wieviele HPV negative Adenokarzinome der Cervix uteri?

1. Klarzellige, seröse, endometrioide Ca´s = HPV negativ, aber selten 2. Kein HPV-Screeningtest verwendet, sondern HPV-Typisierungstest

(z.B. LiPA mit schlechterer Sensitivität) 3. Retrospektive Untersuchungen an teils 30 Jahre altem

Paraffinmaterial mit ungepuffertem Paraffin (DNA Zerfall) 4. Kein Frischmaterial (Abstriche) verwendet 5. Jeder Zytologe weiß, dass Adenokarzinome schwerer zu

diagnostizieren sind als Plattenepithel-Ca 6. Europäische RCT: gerade Adeno-Ca werden durch Pap nicht

erkannt! 7. 2000 EmCa in D: S3 LL EmCa? HSK/Abr => sympt. Pat.

10 Jahre und mehr bis 5 Jahre

Initiale Infektion mit HPV

Persistente Infektion

CIN 1

CIN 2/3 Zervix-

karzinom

Europa: 34.000

Erkrankungen 15.000

Todesfälle

Spontane Heilung

90%

HPV Infektion & Zervixkarzinom

CIN = cervical intraepithelial neoplasia

Vakzinierung gegen HPV

• Koutsky et al. N Engl J Med 11/2002:

• HPV 16 Vakzinierung bei 1500 Frauen

• CIN (HPV 16): 0/768 (Verum) 9/765 (Placebo)

Proof of principle!

Der Aufbau des HPV L1-Protein (Pentamer)

n = 72 L2-Protein und Kern mit Erbinformation

Ringförmige DNA

Burd EM. Clin Microbiol Rev 2003; 16: 1–17.

Das L1-Protein ist im Wesentlichen verantwortlich für die Immunogenität des HPV

7 Hochrisiko-HPV-Typen in Gardasil 9 - Anteil beim Zervixkarzinom -

http://www.hpvcentre.net/statistics/reports/XEX.pdf

HPV Impfung bei Jungen/Männern Sollen wir unsere 12-13j. Jungen impfen?

• Immunigenität/Sicherheit wie bei den Mädchen

• Impfung kann verhindern:

• Genitalwarzen (90% HPV 6/11)

• HPV-assoz. Analkarzinome (70-90%)

• HPV-assoz. Peniskarzinome (40%)

• HPV-assoz. oropharyngeale Ca (15%)

• Verbesserung der Herdenimmunität

• Gegenargument: Kosten

HPV-Impfung: Kein therapeutischer Effekt! NCI/Costa Rica HPV 16/18 Studie

Prospektive Studie in Costa Rica Effekt der HPV-Impfung nach Konisation

Hildesheim et al. 2016: NCI Studie

• 1711 Frauen mit hr HPV Infektion (Alter 18-25 J.) • 311 Frauen im Z.n. Konisation (Alter 18-25 J.) • Kein signifikanter Effekt auf Verlauf der HPV-Infektion • Kein Schutz gegen erneute Infektion/Läsionen

nach Konisation

Hildesheim et al. Am J Ob Gyn 2016

… vom Paul Ehrlich Institut 1)

… von der WHO 2)

… von den Centers for Disease Control and Prevention 3)

… von der Bundesregierung 4)

Sicherheit der HPV-Impfung

…von der Europäischen Arzneimittelagentur 5)

HPV-Impfung in Australien Reduktion der hochgradigen Dysplasien nach 3 Jahren

1. Brotherton J et al. Lancet 2011

2. Gross et al. J Pediatr Adolesc Gynecol 2010

Start of vaccination programme (mid-2007)

2010

p=0.003

2004

- 47.5%

VCR=80%

Vaccine Coverage rate= 79%,

Reco in 2007: 11-26 year old women

HPV-Impfung – Akzeptanz bei Gynäkologen Kolben et al. GebFra 2016

• Fragebogenaktion 11/2015 bis 2/2016 • Beteiligung am Fragebogen: 998 von 6567 DGGG • Hoher Kenntnisstand unter Gynäkologen/innen • Hohe Bereitschaft für Impfung von Mädchen +

Jungen (97,8% und 91,8%) • Durchimpfungsrate bei eigenen Söhnen gering

– fehlende Kostenübernahme

Im HPV-Arm: Reduktion der Inzidenz

• vom Zervixkarzinom um 71% • von CIN 3 + Zervixkarzinom um 41%

S3 Leitlinie Prävention des Zervixkarzinoms Metaanalyse mit Vergleich HPV-Test versus Pap-Test

aus europäischen RCT´s

Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) „Nutzenbewertung von HPV-Tests im Primärscreening“

Reduktion der Inzidenz um 53% von CIN 3 + Zervixkarzinom

HPV

HPV

Pap

Pap

Ronco et al., Lancet 2014: HPV Screening erzielt eine 60–70% bessere Protektion gegen invasives Zervixkarzinom als ein Zytologie-basiertes Screening

bei mehr als 175.000 Frauen nach 6,5 Jahren

S3 LL: Sekundäre Prävention

S3 LL Prävention den Zervixkarzinoms Konsultationsfassung, 3/2016

7.6 Konsensbasiertes Statement

EK HPV basiertes Screening bzw. HPV + Zytologie basiertes Screening mit

Intervallen von 3 oder 5 Jahren führt im Vergleich zum Zytologie

Screening mit Intervallen von 3 oder 5 Jahren zur Detektion von mehr

CIN 2.

Dadurch steigt die Gefahr einer Überdiagnostik und Übertherapie

bezogen auf die Screeningpopulation. Dieser Nachteil ist bei Frauen

unter 30 Jahren besonders ausgeprägt. Kürzere Screeningintervalle

erhöhen die Gefahr der Überdiagnostik und Übertherapie.

Der Einsatz von Triage-Tests (s. Kapitel 10) mindert diese

Überdiagnostik und Übertherapie. Konsensusstärke: 100%

S3 LL: Sekundäre Prävention

7.4 Statement GRADE

⊕⊕⊕⊖

Organisierte Screening-Programme mit Intervallen von 3 oder 5

Jahren, die auf HPV-Testung allein oder HPV-Kotestung mit

Zytologie basiert sind, führen bei Frauen, die älter als 30 Jahre

sind, nach drei oder fünf Jahren in der zweiten Screeningrunde zu

einer signifikant deutlicheren Senkung der Neuerkrankungen an

CIN 3+ (82/100.000) als Programme, die auf einem alleinigen

organisierten zytologischen Screening mit Intervallen von 3 oder

5 Jahren basieren (159/100.000; RR 0,59). de Novo: Studien ARTISTIC, NTCC-I, NTCC-II, Swedescreen [130, 194-199, 206-211,

219, 220] Konsensusstärke: 100%

S3 LL Prävention den Zervixkarzinoms Konsultationsfassung, 3/2016

Screeningoptionen im Rahmen eines

Organisiertes Früherkennungsprogramms (S3 Leitlinie)

Pap (alle 2 Jahre)

hrHPV – p16/Ki67

Kolposkopie

25-30 Jahre

HPV+Pap (alle 3-5 Jahre)

Pap – hrHPV – Biomarker HPV 16/18 und p16/Ki67

ab 30 Jahre

Kolposkopie

HPV (alle 3-5 Jahre)

Pap (alle 2 Jahre)

Krebsfrüherkennung in Niedersachsen Teilnahmerate von AOK-Patientinnen

≥1x / Jahr

2006-2008 2009-2011

N = ~1 Millionen Patientinnen/Jahr

Geyer, Jaunzeme, Hillemanns 2014

64% 67%

45% 48%

63% 66%

Mehr als 30% der Frauen ohne Vorsorge < 3 Jahren

Pap (jährlich)

Pap – HPV?

Kolposkopie

20-34 Jahre

Pap – HPV?

ab 35 Jahre

Kolposkopie

HPV+Pap Kostestung (alle 3 Jahre)

Jährliche gynäkologische Untersuchung bleibt bestehen!

G-BA 2: Organisiertes Screening mit Einladungsmodell (9/2016 - für 6 Jahre)

Kontrolle

Abklärungsdiagnostik nach positivem Screeningtest

Screening mit Zytologie und/oder HPV

Abklärung mit Pap oder HPV (Triage)

Kolposkopie mit Biopsie

Therapie

Bei hoher Wahrschein- lichkeit für

CIN 3

Therapie der CIN 14.1 Empfehlung Empfehlungsgrad

A Schlingenexzision und Laserexzision sollen die

Methoden der Wahl für die Behandlung der squamösen

und glandulären intraepithelialen Neoplasie sein. GRADE

⊕⊖⊖⊖

Leitlinienadaptation: 2014 WHO Guidelines Treatment of cervical intraepithelial neoplasia 2–3 and adenocarcinoma in situ [461], ASCCP 2012 [350], NHSCSP 2010 [462]

Konsensusstärke: 100%

14.2 Empfehlung Empfehlungsgrad

0 Die Messerkonisation kann bei der Behandlung

glandulärer intraepithelialer Neoplasien als Alternative

gewählt werden. GRADE

⊕⊖⊖⊖

Leitlinienadaptation: 2014 WHO Guidelines Treatment of cervical intraepithelial neoplasia 2–3 and adenocarcinoma in situ [461]

Konsensusstärke: 100%

S3 Leitlinie Prävention des Zervixkarzinoms

Nachbetreuung nach Konisation 16.3 Konsensbasierte Empfehlung

EK

Die kombinierte Nachbetreuungsuntersuchung mit HPV-Test

und Zytologie sollte 6, 12 und 24 Monate nach Therapie

erfolgen.

Bei unauffälligen Befunden soll die Patientin weiterhin an den

Vorsorgeuntersuchungen teilnehmen.

Konsensusstärke: 100%

S3 Leitlinie Prävention des Zervixkarzinoms

Somatic alterations in cervical cancer and associations with molecular platform features

R D Burk et al. Nature 543, 378–384 (2017) doi:10.1038/nature21386

Team des Cancer Genome Atlas (TCGA) Research Network untersuchte molekularbiologisch umfassend 228 primäre Zervixkarzinome

• Extensive molekulare Charakterisierung von 228 primären CxCa

• Zervixkarzinome sind überwiegend HPV bedingt, aber sehr heterogen strukturiert

• Mutationen in APOBEC Enzymfamilie (apolipoprotein B mRNA editing enzyme): – schützen vor viralen Infektionen – Fehlregulation ist häufige Ursache von Mutationen bei

verschiedenen Karzinomen

Somatic alterations in cervical cancer and associations with molecular platform features

R D Burk et al. Nature 543, 378–384 (2017) doi:10.1038/nature21386

Multiplatform integrative clustering of cervical cancers

R D Burk et al. Nature 543, 378–384 (2017) doi:10.1038/nature21386

• Primär werden 3 Subtypen an Karzinomen klassifiziert:

1. Plattenepithel-Ca mit geringer Keratin-Genexpression

2. Plattenepithel-Ca mit hoher Keratin-Genexpression

3. Adenokarzinome (seltener) • auch HPV-negative CxCa´s • 8 von 178 HPV negativ • 7 von 8 HPV negativen Tumoren

ähnelten Endometriumkarzinom