Praxis Dr. R. Pauli & Dr. W. Becker, München IAS-Konferenz 19.-22.Juli in Kapstadt

Praxis Dr. R. Pauli & Dr. W. Becker, München

IAS-Konferenz 19.-22.Juli in Kapstadt


Danke!

• An GSK für Sponsoring Qualitätszirkel

• An Tibotec für Sponsoring Kongressbesuch Franz Audebert

• An Abbott für Sponsoring Kongressbesuch Ramona Pauli


HAART als Prävention


Menschen auf ART in LMIC

00,5

11,5

22,5

33,5

4

2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008

2008 3.8-4.3 Millionen auf ART Souteyrand WELBD 105

> 6 Millionen noch unbehandelt…


Ressourcenbedarf versus Finanzkrise

$11.3

$8.8$7.9$6.1

$5.0$3.2

$1.6$1.4

$13.8

0

10

20

30

2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010

USD

bill

ion

Resources Available for HIV services

Resource needs for country defined UA

Resource needs

Available resources

Hauptthema: Geld für

LMIC!


HIV-Testhäufigkeit, CD4-Zahl und Transmission

R0<1

Granich, R # MOPL101


„Test and Treat“

• Test and Treat in Washington DC (jährlich 100%) senkt die Zahl von HIV+ mit VL >500 um 60%*

• Bedenken von Aktivisten und Menschenrechtler

• Realistischer Ansatz? – Jährlicher Test? – Jeder Therapie? – Kosten?

* Walensky RP et al. # LBPEC04





• Partner auf HAART senkt Infektionsrisiko um 80-90%

Sullivan P et al #WEAC101


Prävention • Zirkumzision:

– Kondome bzw. HAART deutlich effektiver als Zirkumzision1

• STI: – Aciclovir kein Effekt auf Transmission, aber auf HIV-Progression2,3

• Mikrobizide: – Maraviroc Risikoreduktion 50-60% Vorhaut, 85% Rektalmukosa4

• PEP: – TDF/FTC plus Raltegravir6

• PrEP: – keine neue Daten

• Verhalten – Gender based Violence – Jährlich 55.000 angezeigte Vergewaltigungen, 28% der Männer haben vergewaltigt5

• 1Lima V et al. WECA105; 2Celum C et al WELBC101; 3Lingappa et al JR WELBC102; 4Young K et al. WEPDC201, 5Jewkes R WEPL103, 4 Mayer K et al WEAC104


Neue Substanzen


Neuer Integrasehemmer S/GSK1349572 (GSK-572)Dosing period Follow-up period

-2.5

-2.0

-1.5

-1.0

-0.5

0.0

0.5

1(BL)

2 3 4 7 8 9 10 11 14 21(FU)

Day

Mea

n C

hang

e fr

om B

asel

ine

in H

IV-1

RN

A

(log 1

0 cop

ies/

mL)

2 mg10 mg50 mgPBO

Well tolerated, QD, linear PK/PD. Mean decrease on Day 11 in pVL of 1.51 to 2.46 log10copies/mL was observed across doses tested (2mg - 50mg)5


Studien mit zugelassene Substanzen

• LPV/r OD vs BID • ARTEN-Studie


LPV/r QD vs BID bei vorbehandelten Patienten

• Primärer Endpunkt: HIV-1 RNA <50 Kopien/ml zu Woche 48 (ITT TLOVR)• Noninferiority assessed by 95% CI für Differenz (QD minus BID) -12%

LPV/r 800/200 mg QD +≥2 optimiert NRTIs

(n=300)

LPV/r 400/100 mg BID + ≥2 optimiert NRTIs

(n=300)

Einschlusskriterien• HIV-1 Infektion • Vorbehandelt, LPV/r-naiv • HIV-1 RNA >1000 K/ml unter Therapie unverändert ≥12 WOchen • Prüfarzt beurteilt LPV/r plus ≥2 NRTIs anhand Genotyp und Vorgschichte als adäquat• Jede CD4-Zahl

Screening Week 48

Badal-Faesen S et al. TUAB104


Primärer Endpunkt zu Woche 48 (ITT TLOVR)


% P

atie

nten

mit

HIV

-1 R

NA

<50

Kop

ien/

ml (

ITT

TLO

VR

)

Differenz QD – BID = 3,5% [95% CI: -4,5%, 11,5%]

55,3% 51,8%

p>0,05 at all times QD BID 100

80

60

40

20

00 8 16 24 32 40 48

Woche


Virologisches Ansprechen nach Zahl der LPV-Mutationen zu Baseline†‡

Anzahl der Mutationenin Protease

Anzahl Patienten (%) LPV/r QD

N=300LPV/r BID

N=299 0 74/105 (70.5) 62/98 (63.3) 1 67/107 (62.6) 62/106 (58.5) 2 26/43 (60.5) 30/46 (65.2) 3 und mehr 4/13 (30.8) 8/14 (57.1)

† LPV-associated mutations: L10F/I/R/V, K20M/N/R, L24I, L33F, M36I, I47V, G48V, I54L/T/V, V82/A/C/F/S/T, and I84V1; ‡ Dropout-as-censored endpoint



Moderate bis schwere AE

LPV/r QD (N=300)n (%)

LPV/r BID (N=299)

n (%)P value

Jede AE 82 (27.3) 76 (25.4) NSGI Störung Diarrhoe 42 (14.0) 33 (11.0) NS Übelkeit 8 (2.7) 22 (7.4) 0.009 Bauchschmerz 6 (2) 1 (0.3) NS Oberbauchschmerz 2 (0.7) 6 (2.0) NS

Erbrechen 6 (2.0) 8 (2.7) NS

Hypercholesterinämie 7 (2.3) 4 (1.3) NS



Adhärenz - MEMS® Caps

Time Period Adherence measure

LPV/r QD(mean %)

LPV/r BID(mean %) P-value

Baseline to Week 8

(N=256 QD, N=265 BID)

Taking compliance 89.6 84.5 <0.001

Correct dosing 84.6 75.2 <0.001Timing compliance 72.3 65.5 0.030

Baseline to Week 24

(N=251 QD, N=255 BID)

Taking compliance 84.4 78.1 0.003

Correct dosing 79.6 68.1 <0.001Timing compliance 65.8 58.2 0.014



Studiendesign ARTEN

n=188 Screening

Screening

Screening

Nevirapin bid + FTC/TDF

Nevirapin qd + FTC/TDF

Atazanavir/r qd + FTC/TDF

Woche -4 48 144 oder EOT

Post-trial

Fortführung o. Neue Therapie



Nach Einleitungsphase: 400 mg NVP/TagGenotypischer Resistenztest

Primärer Endpunkt

n=188

n=193

0 2

Soriano et al. IAS 2009, Poster LBPE07


ARTEN Primärer Endpunkt

Studiendauer

0 4824 36

TLOVR Algorithmus: HIV RNA <50: - (Sensitivitätsanalyse)

Primärer Endpunkt: HIV RNA <50:

Week

Primäre Analyse: 95% CI für Unterschiede zwischen den beiden NVP.Gruppen zusammen und ATZ/r als Anteil an den Therapieansprechern (primärer Endpunkt); Nicht-Unterlegenheitsgrenze -12%



ARTEN Therapieansprechen zu Woche 48Pa

tient

en m

it Th

erap

iean

spre

chen

(%)

Primärer Endpunkt: (ITT)(zwei Visiten einschl. W 24

und vor W 48)

95% CI= -10,4% to 4,5%; p=0.44

93,4

0

20

40

60

80

100

ATZ/rn = 154

NVP qd + bidn = 256

67 65

Sensitivitätsanalyse: TLOVR (ITT) On-treatment

70 74

95% CI= -5.9% to 9.8%; p=0.63

ATZ/rn = 142

NVP qd + bidn = 264

ATZ/rn = 126

NVP qd + bidn = 251

95% CI= -0,4% to 10,6%; p=n.a.

88



Nevirapin OD vs BIS

Nevirapin bid vs ATZ/rNevirapin qd vs ATZ/r95% CI= -6.5% to 11.5%; p=0.58 95% CI= -7.7% to 10.7%; p=0.75

NVP bidATZ/r

66,5 65,3

0

20

40

60

80

100

Therapieansprechen (Primärer Endpunkt, ITT)nach Dosierungsschema

67 65,3

0

20

40

60

80

100

NVP qdATZ/r

Patie

nten

mit

Ther

apie

ansp

rech

en (%

)

Patie

nten

mit

Ther

apie

ansp

rech

en (%

)

ATZ/rn = 125

NVP qd n = 126

ATZ/rn = 126

NVP bid n = 125

Übersetzt nach Soriano et al. IAS 2009, Cape Town, South Africa, Poster LBPE07.


Patienten mit hoher initialer Viruslast

77

60

85

52

0

20

40

60

80

100

NVP ≤100K

ATZ/r ≤100K

NVP >100K

ATZ/r >100K

NVP und ATV/r ≤100K

n=146 n=78 n=230 n=115

Ansprechen nach Viruslast bei Screening (Primärer Endpunkt; Woche 48)

Patie

nten

mit

Ther

apie

ansp

rech

en (%

)

NVP und ATV/r >100K



Veränderung CD4-Zellzahl zu Woche 48

NVP qd + bid(n=269)

ATZ/r(n=173)

CD4+ Zunahme 170 185

95% CI -39.3 to 7.4

p Wert 0.18



Die Gesamtinzidenz von unerwünschten Ereignissen war in beiden Gruppen ähnlich

8.8

Schwerwiegend

85.9

34.6

9.6

86.5

48.7

0

20

40

60

80

100

Alle Zusammenhangmit der Studien-

medikation

Une

rwün

scht

e Er

eign

isse

(%)

NVP qd + bid

ATZ/r



Lipidprofil

Veränderung der Lipidwerte und von Parameterndes kardiovaskulären Risikos zwischen Baseline und Woche 48

p=0.011

GC:HDL-c-0.25

-0.2

-0.15

-0.1

-0.05

0

0.05

0.1

0.15

0.2

-5

0

5

10

15

20

25

30NVPATZ/r

Verä

nder

ung

ggü.

Bas

enlin

e (m

g/dl

)

Gesamt-cholesterin

(GC)

TriglyzerideHDL-cLDL-c

p=0.041

p<0.0001

p<0.0001

p=0.0001

Verä

nder

ung

des

Verh

ältn

isse

s gg

ü. B

asen

line

(mg/

dl)



Initiation Progression Complication

Inflammation Endothelial dysfunction

Insulin resistance

Hypercoagulability

ABC

TDFKardiovaskuläres Risiko

1. D:A:D Study Group. Lancet 2008. 2. The SMART/INSIGHT and the D:A:D Study Groups. AIDS 2008.3. D:A:D Study Group. CROI 2009.

3

1-3


ABC: Veteranen-Kohorte

• N = 19.424 über 4 Jahre = 76.376 PY• 278 Infarkte und 868 Schlaganfälle• 4 Gruppen/1996- 2004: • * HAART mit Abacavir • * HAART mit NRTI ohne Abacavir • * ART, aber keine HAART• * Keine ART

Bedimo R et al. IAS 2009, MOAB202


Einfluss von Nierenerkrankung auf HAART-Auswhl

*HR of eGFR <60 compared to eGFR ≥ 60 (adjusted for last ARV regimen)

P <0.0001

HR of eGFR<60 at Last Regimen Onset*


ABC vs TDF im letzten Regime und Infarktrisiko

ABC TFV Both ABC and TFV

Haz

ard

ratio

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

1.2

1.4

1.6

1.8

2.0

2.2UnadjustedAdjusted for MDRD

Unadjusted HR of AMI for each PY of exposure to each one of the categoriesAdjusted for estimated GFR prior to regimen onset (by MDRD method).


ABC: BICOMBO

• Patienten unter Nachweisgrenze • Switch auf ABC/3TC vs TDF/FTC • 4 Jahre • n = 80

Martinez E et al. IAS 2009, MOAB203


MEDIAN 48-WEEK PERCENT CHANGES

P=0.52

P=0.26

P=0.59

P=0.12

Martinez E et al. IAS 2009, MOAB203


MRC/UVRI Uganda Research Unit on AIDS, Entebbe, Uganda

TASO, Uganda

University of Zimbabwe, Harare, Zimbabwe

Joint Clinical Research Centre, Kampala, Uganda

Infectious Diseases Institute, Makerere University, Uganda

MRC Clinical Trials Unit, UK

Imperial College, UK

DFID, UK

GlaxoSmithKlineGilead SciencesBoehringer-IngelheimAbbott

RockefellerFoundation

MRC, UK

DART - Development of AntiRetroviral Therapy in Africa

Support:

Mugyenyi P et al. TUSS103


Studiendesign

3316 ART-naive Erwachsene Stadium WHO 2, 3 oder 4 HIV-Erkrankung, CD4<200 Zellen/µl

Laboratory and Clinical

Monitoring (LCM)12wöchentlich

Biochemie, BB & CD4

Andere Untersuchungen und Mediaktion wenn

klinisch indiziert Switch auf Second Line

bei Neu/erneut WHO 4

(oder mehrfach WHO 3) CD4<100 Zellen/µl

Clinically Driven Monitoring (CDM)

12wöchentlich Biochemie, BB & CD4;

BB & Biochemie nur weitergeleitet, wenn klinisch indiziert (oder

Toxizität Grad 4); CD4 nie weitergeleitet Andere Untersuchungen

und Mediaktion wenn klinisch indiziert

Switch auf Second Line bei Neu/erneut WHO 4 (oder mehrfach WHO 3)

randomisiert

As per WHO guidelines, switching before 48 weeks discouraged in both arms


PatientencharakteristikaLCM

N=1656CDM

N=1660Women 1092 66% 1064 64%Age (years) median (range) 36 (18-67) 36 (18-73)CD4 count (cells/mm3) median 86 (0-199) 86 (1-199)

<50 cells/mm3 554 33% 555 33%HIV-1 RNA (log10 copies/ml) mean (SD)* 5.4 (0.7) 5.4 (0.7)

WHO stage 234

363 22%916 55%377 23%

310 19%948 57%402 24%

On cotrimoxazole before/at ART initiation 1014 61% 1034 62%ART: ZDV+3TC plus TDF

ABCNVP

1232 74%150 9%274 16%

1237 75%123 9%273 16%

Identified at any time (including post-baseline) as having previously received ART

65 4% 65 4%

Previous ART for MTCT (% of women) 23 2% 38 4%

* assayed in a subset (N=968) at baseline onlyMugyenyi P et al. TUSS103


Progression zu neuen WHO 4 Ereignissen oder Tod (Primärer Endpunkt)

0.78

0.72

0.82

0.79

0.88

0.88

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Prop

ortio

n al

ive

with

out a

new

WHO

4 e

vent

1660 1443 1354 1262 1184 613CDM: n=1656 1438 1364 1306 1255 682LCM: n=

0 1 2 3 4 5Years from randomisation (ART initiation)

356 eventsLCM: 5.2/100 PYCDM: 6.9/100 PY

459 events


0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Prop

ortio

n ev

ent-f

ree

0 1 2 3 4 5

Years from randomisation (ART initiation)

LCM CDM

Grade 4 AEp=0.18

SAE p=0.20ART-modifying AEp=0.85

Nebenwirkungen

Grade 3/4 AEp=0.52


Antiretrovirale Therapie

Letzter follow-up/31 Dezember 2008

LCMN=1656

CDMN=1660

Noch auf First Line 1295 78% 1346 81%

- immer noch erstes Regime 1014 61% 1059 64%

- Nur CBV ersetzt 113 7% 98 6%

- Dritte Substanz ersetzt (±CBV) 162 10% 179 11%

- keine ART für >90 Tage 6 0.4% 10 0.6%

Switch auf Second Line 361 22% 314 19%


Documents

Praxis Dr. R. Pauli & Dr. W. Becker, München IAS-Konferenz 19.-22.Juli in Kapstadt