Primär Systemische Therapie (PST) des operablen Mammakazinoms C. Jackisch

Primär Systemische Therapie Primär Systemische Therapie (PST) (PST) des operablen des operablen

MammakazinomsMammakazinoms

C. JackischC. Jackisch

OperationOperation ChemotherapieChemotherapie

OperationOperationChemotherapieChemotherapie

C. JackischUFK Marburg

Primäres Mammakarzinom- Paradigmenwechsel

Systemische TherapieDekade postop.(adj.) präop. (neoadj.)

1970 N+ T41980 N-, Rez.- T3

1990 N-, Rez+ *T1-22000 N+, Rez + * T1

Die frühe Elimination der Mikrometastasen vor Resistenzentwicklung ist das Ziel

C. Jackisch

• Visualisierung des Therapieeffektes• Erhöhung der Rate brusterhaltender

Operationen• Erhöhung der Rate pathohistologischer

Komplett-Remissionen • Evaluation prädiktiver Faktoren für die

Medikamentenauswahl, als in vivo Chemosensitivitätstestung (in Studien !)

Primäre ChemotherapiePrimäre ChemotherapieDie ZIELEDie ZIELE

C. Jackisch

Nach 50 Jahren adjuvanter Chemotherapie des

Mammakarzinoms gibt es keinen etablierten prädiktiven Faktor für

den selektiven Einsatz einer Chemotherapie !

Primäre ChemotherapiePrimäre ChemotherapieDas ZIEL – pathologische Komplettremission Das ZIEL – pathologische Komplettremission

(pCR)(pCR)JahrJahr

19801980

19901990

19991999

20012001

20032003

20042004

RegimeRegime

CMFCMF

ECEC

ADOCADOC

ACACDOCDOC

TACTAC

Taxol + Herceptin*Taxol + Herceptin*

pCR (%)pCR (%)

33

66

1111

2222

2323

6060*Buzdar ASCO 2004 C. Jackisch

Indikation zur primären Indikation zur primären ChemotherapieChemotherapie

OxfordOxford AGOAGOLOE / GRLOE / GR

Absolute Indikationen:Absolute Indikationen:

primär inoperables Karzinomprimär inoperables Karzinom 1c1c AA ++++

inflammatorisches Karzinominflammatorisches Karzinom 1b1b BB ++++

Optionale Indikationen alternativ zur adjuvanten Therapie:Optionale Indikationen alternativ zur adjuvanten Therapie:

Mastektomie aus onkologischer/Mastektomie aus onkologischer/kosmetischer Sicht notwendig,kosmetischer Sicht notwendig,aber Wunsch nach Brusterhaltungaber Wunsch nach Brusterhaltung 2b2b CC ++++

Rezeptor-negatives KarzinomRezeptor-negatives Karzinom 2b2b CC ++ ++

Kontraindikation zur Kontraindikation zur primären systemischen Therapie primären systemischen Therapie

mit dem Ziel der BETmit dem Ziel der BET

OxfordOxford AGOAGOLOE / GRLOE / GR

multizentrisches Karzinommultizentrisches Karzinom VV DD ++++

ausgedehnte Mikrokalkarealeausgedehnte Mikrokalkareale VV DD ++++

Radiotherapie nicht durchführbarRadiotherapie nicht durchführbar VV DD ++++

Vorteile der Vorteile der primär systemischen Therapieprimär systemischen Therapie

Oxford AGOLOE / GR

Überlebensraten sind vergleichbar denen Überlebensraten sind vergleichbar denen nach adjuvanter Therapie nach adjuvanter Therapie 1b1b A A

pCR korreliert mit ÜberlebensparameternpCR korreliert mit Überlebensparametern 1b A1b A

erhöht die Operabilitäts-Rate bei erhöht die Operabilitäts-Rate bei primär inoperablen Tumorenprimär inoperablen Tumoren 1b A1b A ++++

Erhöht die BET-Rate bei primär im Sinne Erhöht die BET-Rate bei primär im Sinne einer BET inoperablen Tumoreneiner BET inoperablen Tumoren 1b A ++1b A ++

Primäre ChemotherapiePrimäre Chemotherapie

DIE BRUSTDIE BRUST

THERAPIE DES MAMMAKARZINOMSTHERAPIE DES MAMMAKARZINOMSPrimäre Chemotherapie Primäre Chemotherapie "Neoadjuvante Therapie""Neoadjuvante Therapie"

OperablesOperablesMammakarzinomMammakarzinom

OperationOperation 4 x AC4 x AC

OperationOperation4 x AC4 x AC

+ Tam 20 mg> 50 LJ

RR

NSABP B-18NSABP B-18

ASCO 1997 # 449ASCO 1997 # 449

(10/88-04/93)(10/88-04/93) n = 1523 Pat.n = 1523 Pat.CR + PR:CR + PR: 79%79%DFI + OAS:DFI + OAS: kein Unterschied kein Unterschied

nach 5 Jahrennach 5 JahrenRelapse:Relapse: n = 35 n = 35

OperablesOperablesMammakarzinomMammakarzinom

RR


4 x AC + Tamoxifen 20 mg 5 Jahre4 x AC + Tamoxifen 20 mg 5 Jahre

OperationOperation 4 x Taxotere4 x Taxotere®®

OperationOperation

OperationOperation

4 x Taxotere 4 x Taxotere ®®

C. Jackisch

NSABP B-18: Overall SurvivalNSABP B-18: Overall SurvivalNine Year UpdateNine Year Update

405060708090

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Years from study entry

% S

urvi

ving

Postop Preop

NSABP B-18: Overall Survival NSABP B-18: Overall Survival According to According to Primary Tumor ResponsePrimary Tumor Response

40

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9Years from study entry

% S

urvi

ving

pCR pINV cPR cNR

p = 0.0008C. Jackisch

NSABP B-27 SchemaNSABP B-27 Schema

Operable Breast Cancer

Randomization

AC x 4 Tam x 5 Yrs

I II III

Surgery Docetaxel x 4

Surgery

Surgery

Docetaxel x 4

AC x 4 Tam x 5 Yrs

AC x 4 Tam x 5 Yrs

C. Jackisch

Bear et al, JCO 2003

NSABP B-274x AC 60/ 600 q3w 4x Docetaxel 100 q3w

0,0%

5,0%

10,0%

15,0%

20,0%

25,0%

30,0%

nur DCIS

Gruppe 1(AC OP)(n=762)

9,2

3,7

12,9%

Gruppe 2(AC D OP)

(n=752)

18,9

7,2

26,1%

Gruppe 3(AC OP D)

(n=772)

10,1

4,4

14,5%

pCR

p < 0,001

NSABP B-27Overall Survival

40

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4 5

% S

urvi

ving

Years after Surgery

TRT N DeathsGroup I 801 150Group II 803 143 HR=0.94 p=0.57Group IIIGroup III 799799 163163 HR=1.07HR=1.07 p=0.53p=0.53

3-31-04

NSABP B-27: Overall SurvivalpCR vs. non-pCR Patients

40

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4 5

% S

urvi

ving

Years after Surgery

TRT N DeathsNon pCR 1899 396pCR 409 31 HR=0.33 p<0.0001

3-31-04C. Jackisch

NSABP B-27: Disease- Free SurvivalTreatment and Pathologic Response

0

20

40

60

80

100

0 1 2 3 4 5

% D

isea

se-F

ree

Years after Surgery

TRT N EventsGroup I – No pCR 668 236Group II – No pCR 567 182Group III – No pCR 664 220Group IGroup I – pCR pCR 9898 1818Group IIGroup II – pCR pCR 200200 4040Group IIIGroup III – pCR pCR 111111 1313

3-31-04

p = 0.42

p = 0.21

P < 0.00000001

C. Jackisch


BETBET

Geparduo Studie (N=607pts; retrospektive Geparduo Studie (N=607pts; retrospektive Analyse)Analyse)

BET-Rate (%) in Abhängigkeit von BET-Rate (%) in Abhängigkeit von Behandlung, Zentrum und AnsprechenBehandlung, Zentrum und Ansprechen

PSTPST ADocADoc AC-DocAC-Doc70.6 %70.6 % 78.9 %78.9 %

Pts./Zentrum Pts./Zentrum N<10N<10 NN>>101062.3 %62.3 % 77.8 %77.8 %

ClinicalClinical CRCR PRPR SDSD PDPDResponseResponse 83.1%83.1% 71.8%71.8% 63.3%63.3% 38.5%38.5%

C. Jackisch

BET/ NSABP B-27

Bear et al, JCO 2003

StudienabbruchAlter < 49

BET

Klinisch N+

Tumor ØAnzahl

17,3%21,2%3%56,4%56,3%56,5%

62%64%62%

30,8%30,3%30,1%

4,5cm4,5cm4,7cm802805804

ACOPTACTOPACOP

C. Jackisch


DIE AXILLADIE AXILLA

N+N+ 57 % bei OP57 % bei OPN+N+ 41 % nach PST41 % nach PST

Fisher B. et al. JCO, 1997


Pathohistologisches Ansprechen Axilla

C. Jackisch


DERDERPATHOLOGEPATHOLOGE

Die NSABP Definition der pCR:Kein invasiver Tumor in der

BrustDCIS erlaubtAxillastatus ohne Relevanz

Der Teufel steckt im Detail….Definition der pCR

Wichtig: bei Vergleichen zwischen Studien auf pathohistologische Aufarbeitung achten !!!

Stringentere Definition der pCR:Kein invasiver Tumor in der BrustKein DCIS als ResttumorAxillastatus frei von Tumor

M A M M A K A R Z I N O M M A M M A K A R Z I N O M Primäre ChemotherapiePrimäre Chemotherapie

Kuerer HM et al J Clin Oncol 17(1999)460Kuerer HM et al J Clin Oncol 17(1999)460

Disease-free SurvivalSurvival

C. Jackisch


UNSEREUNSEREDATENDATEN

Brusterhaltende Operationen

80%80%

60%60%

40%40%

20%20%

00

Fisher et al. Fisher et al. J Clin Oncol 1998J Clin Oncol 1998

AC postopAC postop(751 Pat(751 Pat))

AC präopAC präop((743 Pat743 Pat))

NSABP B-18P<0.01

ACAC-Doc-Doc((442 Pat.442 Pat.))

ADocADoc((443 Pat443 Pat))

GEPARDUOP<0.01

von Minckwitz, et al. von Minckwitz, et al. Proc. ASCO 2002Proc. ASCO 2002

ET ET CMFCMF((112 Pat112 Pat))

EET T CMFCMF((112 Pat112 Pat))

AGO-TrialP=0,02

Untch et al. Untch et al. ASCO 2002ASCO 2002

Pathologisch komplette Remissionen**

BRUST + AXILLA

14.1% 7.1%

1515%%

110%0%

55%%

00ACAC-T-T

((442442 pts) pts)ddATddAT

((443443 pts) pts)

2020%%P < 0.01*

* Fisher‘s Exact Test for Superiority

= 7.0 (90% CI: 3.6 – 10.5)

**Nach zentralem Review der Histologieberichte

15.0% 9,0%

P = 0.039

ET ET CMFCMF((112 Pat112 Pat))

EET T CMFCMF((110 Pat110 Pat))


AKTUELLEAKTUELLESTUDIENSTUDIEN


WIEWIEGING´S WEITERGING´S WEITER

Overall pCR Rates Overall pCR Rates Breast and AxillaBreast and Axilla

00

55

1010

1515

2020

2525

3030

pCRpCR

q 3 wks weekly

n = 127n = 127

15%15%

n = 131n = 131

28%28%p=.01p=.01

Green MC et al. ASCO 2002; #135Green MC et al. ASCO 2002; #135

P weekly x 12P weekly x 12P q3wks x 3P q3wks x 3

FAC q3 wks x 4FAC q3 wks x 4

SurgerySurgery

Operable Breast CancerOperable Breast CancerN=258; T 1-3, N 0-1,M0N=258; T 1-3, N 0-1,M0

Tam if ER/PR positiveTam if ER/PR positive

C. Jackisch

pCR Rate nach RezeptorstatuspCR Rate nach Rezeptorstatus

00

1010

2020

3030

4040

5050

6060

PositivePositive

P225 + F500E75C500 + Herceptin

7070

NegativeNegative

Buzdar A. et al ASCO 2004, abstr 520

27.5%N=11

61.5%N=13

25.0%N=8

70.0%N=10

P225 + F500E75C500


OPERATIVESOPERATIVESVORGEHENVORGEHEN

Kaufmann M. et al. J Clin Oncol 2003;21:2600-2608

Primäre systemische Chemotherapie (PST)Primäre systemische Chemotherapie (PST)Dokumentation des TumorsitzDokumentation des Tumorsitz

BrusterhaltungBrusterhaltungRate der ReexzisionenRate der Reexzisionen

15.8% 18.5%

330%0%

220%0%

110%0%

00ACAC-Doc-Doc((442442 pts) pts)

ADocADoc((443443 pts) pts)G e r m a n

A d j u v a n tBreast CancerG r o u p


LOKALELOKALEKONTROLLEKONTROLLE

Quality control in the locoregionaltreatment of breast cancer

EUSOMAQualitätskriterium – Lokalrezidivrate

Bei BET: max. 15 % n. 10 Jahren

Bei ME: max. 10 % n. 10 Jahren

European Journal of Cancer; 37, 447-453, (2001)


NEXTNEXTSTEPSSTEPS


pCR und HER2pCR und HER2

PST: Herceptin® plus Chemotherapie als Phase II

Resultate

C = cisplatin; D = docetaxel; EC = epirubicin/cyclophosphamide; G = gemcitabine; H = Herceptin®; P = paclitaxel; V = vinorelbine

Trial

Regimen

Patients (n)

ORR (%)

cCR (%)

pCR (%)

Coudert 2004 H qw x 12, D q3w 30 97 73 47

Limentani 2003 H qw x 12, D q2w, V q2w 17 88 65 42

Sanchez-Rovira 2004 H qw x 12 EC q2w, P q2w, G q2w 39 100 49 33

Moluçon 2003 H qw x 18, D q3w 18 95 67 28

Schiffhauer 2003 H qw x 12, D q3w 16 NR NR 25

Hurley 2002 H qw x 12, D q3w, C q3w 34 NR NR 21

Harris 2003 H qw x 12, V qw 42 88 38 19

Burstein 2003 H qw x 12, P q3w 40 75 30 18

Bines 2003 H qw x 14, D qw 33 70 24 12

Van Pelt 2003 H qw x 12, D q3w 22 77 41 NR

>250 70–100 24–73 12–47

C. Jackisch

Herceptin® plus Chemotherapie als PST:

Phase II Safety Daten• Reversible asymptomatische Absenkungen der LVEF wurden bei

einigen Patientinnen beobachtet

• Es wurden keine neuen oder unerwarteten Toxizitäten beobachtet.

• Fazit: Selektion & Monitoring

C. Jackisch

MD Anderson trial in HER2-positive BC: trial design

H qw x 12 + P q3w x 4

Appropriate endocrine therapy for patients with ER+ disease

Stage II–IIIA breast cancer;HER2 positive

P q3w x 4

FEC q3w x 4 H qw x 12 + FEC q3w x 4

Local therapy

Randomisation

FEC = fluorouracil, epirubicin, cyclophosphamideH = Herceptin®; P = paclitaxel Buzdar A, et al. Proc ASCO 2004;23:7 (Abstract 520)

Randomised trial in HER2-positive operable BC: pCR

rates

26.3%n=19

pCR

(%)

P + FEC aloneH + (P FEC)

Buzdar A, et al. Proc ASCO 2004;23:7 (Abstract 520)

0102030405060708090

25.0%n=16

95% CI(41–87%)

p=0.02

(n=34)DSMB reviewed data

66.7%n=18

95% CI(43–84%)p=0.016

(n=42)Final results

65.2%n=23

27.2%n=11

61.5%n=13

25.0%n=8

70.0%n=10

Randomised trial in HER2-positive BC:

pCR by ER status

pCR

(%)

P + FEC aloneH + (P FEC)


0

10

20

30

40

50

60

70

80

ER positive ER negative

FAZIT

• Die Hinzunahme von Herceptin® zu (P FEC) erhöht signifikant die pCR– pCR von 26.3% bis 65.2% (95% CI:43–84%)

• Die Therapie wurde insgesamt gut toleriert; keine symptomatische Kardiotoxizität

Weitere Phase III Studien müssen diese Resultate bestätigen



pCR und ihrepCR und ihrePrädiktorenPrädiktoren

Prädiktion der histologischen Komplettremission

Autor ASCO Pat. Faktoren

Steger, W. #154 117 Her2 (+), ER (-), PR, p53

Burcombe RJ #1896 96 Her2, ER, PR, Ki67

Krainick UE #3112 34 ER (-), PR,p53,bcl2,Her2, Ki67

Pusztai L #1708 28 BAG1, Bcl2(+)

Prädiktion des AnsprechensPrädiktion des Ansprechens

ParameterParameter ORR after TACx2ORR after TACx2pCR at surgerypCR at surgery%% %%

Grade Grade 1–21–2 68.268.2 12.6 12.6 33 81.881.8 28.428.4

ER/PRER/PR pos.pos. 68.068.0 10.110.1neg.neg. 82.982.9 36.636.6

Her-2Her-2 neg.neg. 71.371.3 16.916.9pos.pos. 78.478.4 18.918.9

C. Jackisch

Rezeptorstatus als Prädiktor Rezeptorstatus als Prädiktor für das Ansprechen für das Ansprechen

StudieStudie n n % Rec - % pCR% Rec - % pCR Rez - Rez - Rez +Rez +

Gepardo 250Gepardo 250 43.9 43.9 15.415.4 1.1 1.1 Geparduo 913 26.3Geparduo 913 26.3 22.822.8 6.2 6.2Gepartrio 286 31.9Gepartrio 286 31.9 36.636.6 10.110.1

C. Jackisch

Prognostische SubgruppenPrognostische Subgruppen

% pCR% pCR

Rec negative + sonograph. Resp.Rec negative + sonograph. Resp.47,347,3 Rec negative (total)Rec negative (total) 36,836,8 Rec positive Risikofaktoren*Rec positive Risikofaktoren* 8,68,6 Rec positive + ohne Risikofaktoren*Rec positive + ohne Risikofaktoren* 2,62,6* age >35J, cNO, T<5cm, G1-2

Von Minckwitz et al, Ann Oncol 2005C. Jackisch

Kaufmann M. et al. J Clin Oncol 2003;21:2600-2608

DIAGNOSISBefore PSTBefore PST

P S TDuring PSTDuring PST

SURGERYAfter PSTAfter PST

A S S E S S M E N TA S S E S S M E N TIHC, FISH, DNA array, proteonomicsIHC, FISH, DNA array, proteonomics

Core Core biopsybiopsy

Core Core biopsybiopsy

Surgical Surgical specimenspecimen

Predictive Predictive biomarkers biomarkers

Response Response Biomarkers*Biomarkers*

research onlyresearch only

Resistance Resistance biomarkers biomarkers

Follow up

VerificationVerification

• Die effektivsten Substanzen (+Dosis/Dauer) steigern Ansprech-/ Die effektivsten Substanzen (+Dosis/Dauer) steigern Ansprech-/ ÜberlebensratenÜberlebensraten

• Dosisdichte Therapie RR Dosisdichte Therapie RR (Green ASCO 2002) (Green ASCO 2002) Trastuzumab + CHTTrastuzumab + CHTFAC+PaclitaxelFAC+Paclitaxel RR (Buzdar ASCO 2004) RR (Buzdar ASCO 2004)

• Optimale operative Therapie ist noch nicht definiertOptimale operative Therapie ist noch nicht definiert

• Prädiktoren für pCR noch nicht definiertPrädiktoren für pCR noch nicht definiert

• Empfehlungen AGO Mamma 2005Empfehlungen AGO Mamma 2005 www.ago-online.orgwww.ago-online.org

SchlussfolgerungenSchlussfolgerungen

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Primär Systemische Therapie (PST) des operablen Mammakazinoms C. Jackisch