Prof. Dr. Franz X. Vollenweider, MD

Psychiatric University Hospital Zürich

Department for Psychiatry, Psychotherapy and Psychosomatics

Center for Psychiatric Research

Psilocybin und andere Psychedelika – Therapie der Zukunft?

Continuum Psychiatrie & Psychotherapie im Fokus,Seminar, 1. April 2021, Zürich

The Author declares that there is no conflict of interest.

Phänomenologie

Subjektive Objektive ?

Neuronal Korrelate

Topics:

1. Entwicklung der Psychedelikaforschung in der Schweiz. Was sind Psychedelika?

2. Subjektiver Wirkung und innerpsychische Prozesse unter Psychedelika (Untersuchungen an Gesunden)

3. Prädiktoren der akuten und anhalten Wirkung von Psychedelika-Einfluss von Achtsamkeit und Emotionsregulation (mindfulness Mediation) auf die psychedelische Erfahrung

4. Translation: Neurophysiologische Konzepte und Annäherung an das Selbst und die Emotionsregulation

5. Aktuelle klinische Forschung mit Psychedelika: Behandlung von Depressionen und Angst

Psilocybin

Vollenweider and Kometer Nature Rev. Neurosci. 2010

molekulare PharmakologieModelle für das «Selbst» & Halluzinationen

Hilfsmittel in der psycholytischen (EU) / psychedelischen

(„peak experience) Psychotherapie (USA)

Werkzeug in der Bewusstseinsforschung: «Selbst»

Geschichte und Entwicklung der Psychedelika-Forschung:LSD, psilocybin, DMT, mescaline, S/R-ketamin

antidepressant

potential of ketamine

anxiolytic,

antidepressant

potential of

psilocybin

2010/2016

«revival»

CH: Condrau, Stoll, Bleuler (1947-1950)

Gnirss, Heimann (1958-1972)

Dittrich, Maurer, Scharfetter, Angst (1975-1986)

Styk, Gasser (1988-1993);(2010-)

D: Hermle, Spitzer, Gouzoulis (1988-1998)

CH: Vollenweider (1990-)

Psilocybin (1958)LSD (1943) LSA

• Phenylethylamines• Ergoloide

MescalineDMT in Ayahuasca

• Tryptamine

MesoamericaAztecs

Anadenantheraperegrina

Bufo alvarius

Amazon Amazon North AmericaEleusis (Plotin, Plato)

5-MeO-DMT

Psychedelika oder Serotonerge Halluzinogene: kulturelle Anwendung

Pharmakologie: 5-HT2A Rezeptor Aktivierung und glutamaterge Mechanismen

Serotonin

PsilocybinPsilocin

5-HT2A5-HT 15-HT 65-HT 7 D1D2-

Glu

release

LSD

AMPA BDNF > neuroplasticity

5-HT2A

+

NMDA Learning, memory

GABA

Ly et al. 2018

VU

S s

co

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t-tr

an

s)

30

40

50

60

70

80

pl psi k1 k2 pl psi r2 r2 pl psi h

**

**

*

**

Vollenweider et al. 1998, 2016

Ketanserin

Psilocybin

LSD

Cortikale

pyramiden

Neurone Ly5

1956 - 1972: über 250 Publikationen zu psychodynamisch-orientierten Psychotherapien mit LSD und Psilocybin:

• Leuner 1968, 1994: Verbesserung depressiver Symptome bei therapie-resistenten Depressionen (64%); Angsterkrankungen

(56%), Alkoholabhängigkeit (46%) (n=422)

• Mascher 1967: Metaanalyse von 42 Studien (n=1603): Verbesserung depessiver Symptome

bei „neurotischen“ Depressionen (68%) und Angsterkrankungen (70%)

• Panke 1968: signifikante Angstreduktion bei terminalen Krebspatienten (n=132)

• Rucker et al. 2016: Metaanalyse von 19 Studien (n= 423): 79.2% improvement in unipoloar depression

Frühe und aktuelle Ergebnisse zu Psychedelika und Affekterkrankungen

Gasser et al. JP 2012

Depression

Angst/Depression

Grob et al. AJP 2011

Erste neue state-of the-art placebo-kontrollierte Studien:

• Grob et al. 2011: UCLA Studie, sign. Verbesserung depressiver Symptome

und Angst bei terminalen Krebspatienten (n=2x12) bis zu 6 Monaten follow-up

nach 1 moderaten Dosis Psilocybin

• Gasser et al. 2012, CH-Studie: sign. Angstreduktion und Verbesserung des

Wohlbefindens bei Krebspatienten (n=12),

anhaltend zu 12 mt follow-up nach 2 moderaten Dosen LSD

Psychologische Wirkmechanismen von Psilocybin/LSD (Leuner 1982)

*

Formale Elemente des Therapieprozesses:

• Themenfokusierung

• Bedeutung & Haltung des Therapeuten (trust)

• Steuerbarkeit des Erlebens (primär Dosierung & sek. Faktoren)

• gehaltene Aufmerksamkeit nach Innen, Relaxation, Akzeptanz aufkommender Emotionen & Gedanken (Vorbereitung)

• Vertrauensbildung (Vorbereitung)

Inhaltliche Elemente des Therapieprozesses

• Tagtraumartiges Erleben, quasi normaler Bewusstseinsfluss

• Regression in Bezug auf das Selbst und Ich-Funktionen,

Lockerung der kognitiven Kontrolle („Abwehr“), „decentring“

• Aktivierung schwer-zugänglicher persönlich relevanter Emotionen

• Aktivierung emotionaler Verhaltensmuster, Spannungsabbau:

„emotional insight/break through“, „Katharsis“

• Regression auf „primärhaften“ prämentalen Denkmodus

• erleichterte Imagination, Symbolisierung biographischer Elemente

• Problemaktualisierung: „Einsicht“, Akzeptanz und korrigierende Neuerfahrung

➢ Integration der Erfahrung (Umstrukturierung von Verhaltensmustern) in Nachsitzungen in den Alltag

Psychedelicse.g. Psilocybin (15-20 mg po)

Leuner 1982: Halluzinogene in Forschung und Therapie

Leuner 1972: Katathym Imaginative Psychotherapie (KIP)

Time (min)

Inte

nsi

tät

Selb

st/I

ch-A

ufl

ösu

ng

• Lockerung der

Selbstgrenzen

0 60 120

• tiefere Auflösung der

Selbstgrenze(bei 20 mg psi

ca 30 %)

Psychologie, Dynamik und Tiefe der psychedelischen Erfahrung

Symbolisch-existentielle Ebene: Selbstverwirklichung, Sinn des Lebens,

Verantwortung, Untergang-Tod

Psychodynamische Ebene: Lockerung der Selbst/Umwelt-Grenze,

reduzierte kognitive Kontrolle, erhöhte Emotionalität, Freisetzung von

unterdrückten Emotionen (Gedanken), Dezentrierung & «Katharsis»,

Narrativ (erleichterte und erweiterte Gedanken Assoziationen)

Perzeptive Ebene: Δ Zeit- und Sinneswahrnehmung

Transzendente Ebene:

Alleinheitserfahrung

Freude, Glücksgefühl,

Zufriedenheit, Spirituelle

Erfahrungen, noetische Einsichten

Vorbereitung

• ther. Allianz

• Vertrauen,

• Mindfulness

• Training

Inte

nsi

on

Geh

alte

ne

Au

fmer

ksam

keit

nac

h In

nen

Therapeutische Begleitung: unterstützende empathische Haltung

Gehalt(subjective)

• primär prozesshaftes

Denken

• Emotionsregulation

(acceptance, decentring)

• cognitive (- emotionale)

Kontrolle (Interaktion)

• Empathie

• «ozeanische»

Selbstentgrenzung

• «Peak»-experience

• satori

• Selbst Representation

• Self-other processing

• «connectedness»

• Noetic insight

• Autosymbolische

Darstellung: oft

metphorische Inhalte

(individuell, kollektiv)

• «emotional insight»

• Auflösung von

Ambivalenzen

(Wut, Angst, Trauer)

• Biographische

Erlebnisse

• Elementare Illusionen

-

Prozesse(objective)

Nachsitzungen• Integration der

Erfahrungen in

den Alltag

Metanalysis (23 controlled psilocybin studies, DMT, N20, sensory deprivation)

• dose : most important factor to predict the intensity of the experience

non-pharmacological factors:

Potentially fostering positive oceanic self-dissolution:

• Personality traits: high openness, optimism, absorption

• older age, previous experiences

• relaxation the day(s) prior to drug intake

• emotional / cognitive reappraisal

• music, pleasant environment

Potential Predictors of acute and long-term outcomes of psychedelic experiences

time (min)

0

2

4

6

8

10

12

0 60 120 180 240 300 360

0.29 mg/kg

0.25 mg/kg

0.08 mg/kg

0.06 mg/kg

Studerus et al. 2011, Dittrich et al. 1998, Leuner 1981, Hölzel et al. 2011, Kaelen et al. 2015, Griffith et al. 2008, 2016, Ross et al. 2016, Carhart-Harris et al. 2016, Schmid et al. 2018

O-SD

fostering anxious ego-dissolution:

• younger age

• high neuroticism

• unpleasant (technical)

environmentA-SD

New studies indicate: Scoring high on O-SD (mystical-type) experiences appearsto mediate long-lasting increases in openness, prosocial attitudes and symptom improvements

O-SD

Blissful (oceanic)self-dissolution

Anxiousself-dissolution

Study Design

-1d 1d 2d 3d 4d 5d 6d4mt 6mt

• ZEN Master

• ZEN Experts (> 6000 h training), ZEN beinners

• Research team

• retreat; double-blind, placebo/psilocybin (5/5)

• 4 retreats with experts: fMRT pre/post

• 2 retreats with experts: on-line EEG (ongoing)

• 2 retreat with beginners: fMRT pre/post(ongoing)

Emotion regulation (strategies): • suppression, reappraisal, decentring

follow-up outcomes

fMRI RS:focused and open mediation

fMRI: RS, focused and open mediation

Trait mindfulness: attention, non-judgmental acceptance

Psilocybin/placebo• 5D-ASC• Mysticism (M-Scale)

• Life Changes Inventory Revised• Persisting Effects Questionnaire

Personality factors, optimism, age

Meditation Depth: relaxation, self-trancendence

Mindfulness (state): openness, inner awareness, acceptance

acute outcomes

?

Search for predictors: ZEN Meditation Retreat (Sesshin) and psilocybin

predictors

rsEEG

Smigielsky et al. Sci. Rep 2019

N=59 ASC-glo OB DED VIR Mystical-tot

Age+

N-Neuroticism

N-Extraversion

N-Openness + + +

TAS (tot) – absorption + + + (+)

Optimism CS + + +

FMI-presence (trait)

FMI-acceptance (trait) + +

Emot. Reg-suppression

Emot. Reg.-reapprisal -

TMS-openness (state)d3

TMS-decentring (state) d3 + +

Meditation Depth (MEDEQ) tot d3 + +

Drug (psi/pla) + + + + +

Results: «Meditation» vs «psilocybin plus meditation» and predictors of O-SD/A-SD/M-tot

<

Smigielsky et al. Sci. Rep 2019

prior

A-SDO-SD

• medial prefrontal cortex (self) • right angular gyrus; left angular gyrus (body) • posterior cingulate cortex (self-other) • psilocybin-induced OB predicted reductions in post-treatment

mPFC-PCC functional connectivity

Reduced mPFC-PCC RS-CN during open awareness meditation in the fMRI scanner, 2 days post-treatment with psilocybin

Long-term beneficial effects on psychosocial behavior (Persistent Effect Inventory, total score) at 4 month follow-up

Smigielski et al. Neuroimage 2019

Appre

cia

tion life

Self a

ccepta

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Concern

oth

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Concern

world

Concern

socia

l

Quest m

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Spiritualit

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Relig

iousness

Appre

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-1.0

-0.5

0.0

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1.5

LC

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Placebo

Psilocybin

***

* *

*

A

#

##

Positive emotionssacredness

unityPositive emotionssacredness

explainedvariancemainly by

onlydrug

Adapted from Northoff 2014

Majore Depression: negative Emotionen, Hilflosigkeit, diffuse Körperrekationen,

Mangel an Freude, erhöhte Stress-Sensitivität

- negativer Informationsverarbeitungs Bias: Aufmerksamkeit, Emotionen, Denken

- verarmte soziale Interaktion

-erhöhte Selbstbezogenheit

- z.B. negative emotionale Selbstattribuierung

- z.B. Rumination

Gesteigerte Selbstwahrnehmung und negativ processing bias in der Depression

Emotionsregulation in der Depression

Davidson et al . 2006, Disner er al. 2011 NNR, Dima et al. 2011

Amygdala re

-Dorsolateraler Präfrontalkortex (DLPFC /VLPFC) reduzierte Aktivierung

-Amygdala (rechts)erhöhte Aktivierung

Ferner:-dACC- amygdala connectivity: reduziert

Depression: erhöhte neuronale Reaktion auf negative Stimuli:

Emotionaler Gesichtsausdruck

PSIconscious

Fear?

Buttom press

Schmidt et al. 2012

Mask

Non-conscious: 10 ms+

Fixation

Target

Conscious: 200 msTarget

Fixation

Mask

+ fear

neutral

happy

PSInon-conscious

Wirkung von Psilocybin auf die nicht-bewusste und bewusste Verarbeitungemotionaler Gesichter: N170, ERP-EEG

PSI non-conscious PSI conscious

Wirkung von Psilocybin auf die Emotionsverarbeitung (IAPs Bilder):Amygdala und resting state gerichtete und funktionelle Connectivität( fMRT)

Kraehenmann et al. 2015 Biol.Psych., 2016 Neuroimage

Direct effective connectivity (DCM)Influence of amygdala on visual processing

AcuteIncreaseIn mood

Longitudinal; baseline, 1 week and 1 month

changes in F-ConnectivityFrontal cx over amygdala

Barett et al. Sci.Rep.2020

Self (self processing) korreliert mit rsDMN (default mode network) Aktivität

Wirkung von Psilocybin auf DMN Hubs und veränderte DMN Konnektivität (ACC-PCC) (wärend positiver Selbst-entrenzung (OSE)

<

Vollenweider et al, work in progress

Soziale Interaktion: Sozialer Ausschluss (Cyberball) Test; fMRT-MRS

N=32 (17 ♂, 15 ♀, age 26.72 ±5.34)

Psilocybin (0.21 mg/kg) vs placebo

„Social Pain“, Eisenberger, Science, 2003

Ausschluss vom Ballspiel führt zu einem social

pain Signal in ACC (Preller et al. PNAS 2016)

Results: Psilocybin - Sozialer Ausschluss und multifaceted empathy test (met)

Reduziertes BOLD signal in ACC korreliert mit „unity scores“, Gefühl der Verbundenheit mit anderen

Placebo>Psilocybin

Exclusion>Inclusion

• ACC, p<0.05 (FWE),

T=5.79, N=21

fMRT: ACC BOLD Signal reduziert

reduced

Preller et al. PNAS 2016

Behavioral Results

Mean exclusion rating

*

Psilocybin attenuates the response to social exclusionNo other parameters -> attention, aware of the exclusionDecreases the processing of negative social interaction

Explicit empathyImplicit empathy

4.5

5.0

5.5

6.0

Em

oti

on

al

em

path

y:

mean

rati

ng

Placebo Psilocybin

Placebo Psilocybin24.0

24.5

25.0

25.5

26.0

co

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y:

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an

of

co

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Cognitive Empathy Emotional Empathy

-1.0 -0.8 -0.6 -0.4 -0.2 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 2.0

implicit empathy (change score)

-20

0

20

40

60

80

100

ch

an

ged

mean

ing

of

perc

ep

ts (

ch

an

ge

sco

re)

r= 0.43*Empathie-Zunahmekorreliert mit veränderter Bedeutungder Wahrnehmung

Carhart-Harris, R. L., Bolstridge, M., Rucker, J., Day, C. M., Erritzoe, D., Kaelen, M., ... & Taylor, D. (2016). Psilocybin with psychological supportfor treatment-resistant depression: an open-label feasibility study. The Lancet Psychiatry, 3(7), 619-627.Dritten Aufzählungspunkt hier einfügen.

Carhart-Harris, R. L., Bolstridge, M., Day, C. M. J., Rucker, J., Watts, R., Erritzoe, D. E., ... & Rickard, J. A. (2018). Psilocybin with psychologicalsupport for treatment-resistantdepression: six-month follow-up.Psychopharmacology, 235(2), 399-408.

Ross, S., Bossis, A., Guss, J., Agin-Liebes, G., Malone, T., Cohen, B., ... & Su, Z. (2016). Rapid and sustainedsymptom reduction followingpsilocybin treatment for anxiety anddepression in patients with life-threatening cancer: a randomizedcontrolled trial. Journal ofpsychopharmacology, 30(12), 1165-1180.

Efficacy in treating

DEPRESSION

Ergebnisse: Anhaltende Reduktion von Depression, Angst bei terminalen Krebspatienten nach 1-2 Dosen Psilocybin

Griffith et al., JP 2016Ross et al., JP 2016

Carhart-Harris et al, Lancent 2017 (support ca. 20 h)

Open Psilocybin trial bei treatment-resistent MDD

(n=59)(n=29)

- NY : Verhaltenstherapie (ca 20h)- John Hopkins: Meditation, Spiritual Awareness Practice

Griffith et al., JP 2019

Effects of Psilocybin-Assisted Therapy on Major Depressive Disorder A Randomized Clinical Trial (n=15 / n=12)

Davis et al. 2020, JAMA

Design:Treatment groupWaiting group

N=29Psilocybin (2 Dosen) vs Niacin, cross overNach 6.5 Monaten: zeigen noch 60-80% der Patienten klinisch relevant Reduktionen in Angst-und Depressions-Scores

Follow-up: n=15 für 4.5 Jahre

Roseman et al. 2018

Quality of Acute Psychedelic Experience (OBN) Predicts Therapeutic Efficacy of Psilocybin Change on QUIDS for Treatment-Resistant Depression

Hingegen:Korreliert die zeitliche Dauer der Auseinandersetzung mit negativen Gefühlen (DED) mit Symptomverbesserung

SNSF-Zürich Studie: Proof-of concept Phase II randomized, double-blind, placebo-controlled parallel group study of psilocybin in major depression (MDD)

Tele

ph

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-Sc

reen

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Vis

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1

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R)

First contact

Vis

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R)

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ite

7

(+M

R)

time

Washout, if needed (2-3 weeks)

Psychiatric evaluation

Counseling:(preparation/integration)

Diagnostik (Physical and

Psychiatric Evaluation)

-21 d (±7d)

Day 0-7

-3 d -1 d 0

Day 14-21

+2 d +8 d +14 d (±2d)

Day 28-35

+1 d

Resuming therapy by referring psychiatrist

+6 weeks

1.5 month

On

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e f

ollo

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p1

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On

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+12 weeks

3 month

Psychomeric Ratings

Therapy team:

N= 2 x 30: parellel placebo-controlled group design

Neuroimaging team:

Functional MRT

On-line follow-up survey

(Vollenweider et al, Work in progress)

+24 weeks

6 month

On

-lin

e f

ollo

w-u

p3

su

rvey

Combination of psilocybin-assisted therapy and Mindfulness training (15 min every second day)Primary outomes: MADRAS, BDI, Hamilton D etc.; Secondary outcomes: rsfMRT, Emotion task

A: MADRS absolute mean sum valuesB: BDI absolute mean sum values

Offene Fragen:Pharmakotherapie?Bedeutung der therapeutischen InterventionenPsychotherapie?

Preliminary resultsZH-Study

Vollenweider and Preller Nat.Rev.Neurosci. 2020

Zusammenfassung möglicher therapeutischer Mechanismen

1) 5-HT2A Rezeptor Aktivierung2) Downstream Glutamatefreisetzung: Cortex, Hippocampus3) BDNF Freisetzung > AMPA Rezptor Aktivierung4) > Neuroplastizität: Lernen

Zusammenfassung möglicher pharmakologischer Mechanismen

Auslöschung des Angstgedächtnisses(Psilocybin, Mouse Modell)

(work in progress)Vollenweider and Kometer Nat.Neurosci. Rev. 2010; Ly et al. 2018

Zhang et al 2021

Research team - Acknowledgements

Michael KometerImagery, CognitionEEG/ERP

Katrin Preller Social CognitionEEG/fMRI

Andres OrtTMS-EEG, fMRI

Robin von RotzThomas PokornyLukasz SmigielskiPatricia DürlerNathali RieserJohn SmallridgeFlora MoujaesAndrea Casanova Katharina ZahoranszkyHelena AicherAnja SeidlSara RomerPhilipp Stämpfli, Chief MR Center

Eva SchindowskiClinical ResearchDepression

Markus HerdenerClinical Research, Chief, Addiction

Chris PrycePreclinical Lab.Chief

Wellcome Trust Centre for Neuroimaging Karl FristonPeter ZeidmanAdeel Razi

University of Madison:Giulio Tononi

Paul Alan Institute SeattleChristof Koch

University of Southern California:Jonas KaplanKaspar Meyer

Yale University:Alan AnticevicJohn Krystal

Collaborators

Institute for Biomedical Engineering ETH-ZH:Klaas E. StefanAnke Henning

MPI of Psychiatry Munich:Leonhard Schildbach

University of Ulm:Dan Pokorny

FU Berlin: Isabel Dziobek

UCSD: Mark Geyer

UCSD: Martin Paulus

University of Milano:Marcello Massimimi, Simone Sarasso

Acknowledgments