Protein Z (PZ) ist ein Vitamin K-abhngigesPlasmaprotein; es dient als Kofaktor fr die Inaktivierung von Faktor X durch einenProtein-Z-abhngigen Protease-Inhibitor (ZPI)[1, 16]. ZPI gehrt zu einem krzlich entdeck-ten Serpin, das sehr potent den aktiviertenFaktor X inhibiert und von Calcium-Ionen,Phospholipiden und PZ abhngig ist [12, 13,31] (Abb.). Interessanterweise verstrkt einePZ-Defizienz die prothrombotische Neigungsowohl bei Patienten mit Faktor V-Leiden [17]als auch im Mausmodell [34].

Dies stimmt mit Ergebnissen von Unter-suchungen beim Menschen berein; dortkonnte nachgewiesen werden, dass Kombi-nationen von verschiedenen prothromboti-schen Faktoren signifikant das Risiko fr eineThrombose erhhen. Zugleich unterstreichendiese Daten die multigenetische Natur derThrombophilie [17].

Vascular Care Vol. 7 (2/2004)32

Protein-Z-Spiegel und Protein-Z-Antikrper beiAbortneigung: aktuelle PerspektivenB. HOPPE, A. SALAMA, H. KIESEWETTER, TH. DRNER, CHARIT UNIVERSITTSMEDIZIN, BERLIN

Abbildung:

Links:

Protein Z und Faktor Xa formieren einen Komplex mit

Phospholipid-Oberflchen, wobei ZPI mit diesem

Komplex interagiert (unten) und funktionelle Aktivitt

erlangt.

Rechts:

Zirkulierender Komplex von Protein Z und ZPI, die an

Phospholipid-Oberflchen binden und mit Faktor Xa

interagieren knnen (unten). Verschiedene

Mechanismen (u.a. Mangel an PZ sowie PZ-Antikrpern)

knnen diesen funktionellen Komplex stren.

Vascular Care Vol. 7 (2/2004)

33

Bislang wurde ber PZ-Defizienz bei Patientenmit Schlaganfall, ischmischer Kolitis, korona-rer Herzkrankheit ebenso wie bei Patientin-nen mit Frhabortneigung berichtet [5, 11,14, 19, 26, 28, 32]. Allerdings liegen hinsicht-lich der Schlaganfallneigung und den PZ-Spie-geln widersprchliche Berichte vor [18, 21].

Die Eigenschaften vonProtein Z

PZ hat eine Plasma-Halbwertszeit von unge-fhr 2,5 Tagen und unterscheidet sich vonanderen Vitamin-K-abhngigen Gerinnungs-faktoren im Grad der -Karboxylierung; diePZ-Spiegel unter Warfarin-Therapie sind deut-lich reduziert [25]. Zustzlich wurde gezeigt,dass PZ signifikant langsamer an Phospho-lipid-Membranen gebunden wird und zu-gleich niedrigere Dissoziationskinetiken hatals vergleichsweise andere Vitamin-K-ab-hngige Gerinnungsfaktoren [24].

Gefverschlsse, die sowohl die vensen alsauch die arteriellen Gebiete betreffen, sowieeine erhhte Schwangerschaftsmorbiditt beinachweisbaren Anti-Phospholipid-Antikrpern(aPL) definieren das so genannte Anti-Phos-pholipid-Syndrom (APS).

Es ist in diesem Zusammenhang weitestge-hend akzeptiert, dass autoimmune aPL, diemit dem 2-Glykoprotein I reagieren (anti-2GPI-AK), hauptschlich fr die aPL-Antikr-peraktivitt verantwortlich sind; Antikrperspeziell gegen das 2GPI oder Prothrombinsind dagegen vorrangig mit der so genanntenLupus-Antikoagulans(LA)-Aktivitt urschlichverbunden [2].

Experimentelle Daten legen nahe, dass aPL eine Rolle bei Gefverschlssen sowieSchwangerschaftskomplikationen spielen;sie wurden bereits als Kriterium des Anti-Phospholipid-Syndroms bercksichtigt [33].Potenzielle Mechanismen der Thrombosebeim APS schlieen die Bindung von aPL anPhospholipid-bindende Proteine auf Zellober-flchen ein, die sowohl die Zellaktivierungverndern als auch die physiologischen anti-thrombotischen Mechanismen beeinflussen[3, 4, 6, 20]. 2GPI, eines der Hauptziele deraPL, bindet schwach an Phospholipid-Ober-flchen; die Komplexbildung mit anti-2GPIfhrt allerdings zu einer deutlichen Affinitts-erhhung. Diese ist mglicherweise die Ursa-che fr einen inhibitorischen Effekt von aPLauf bestimmte antithrombotische Pathways[15, 29].

Die Rolle von Protein Z

Unabhngig von der bekannten pathogeneti-schen Bedeutung der aPLs fr die Schwanger-schaftsmorbiditt insbesondere die erhhteAbort- und Fehlgeburtenrate sowie "To-small-for-age"-Neugeborene belegen neuere Studien die Rolle von erniedrigten PZ-Spiegelnund PZ-Antikrpern bei diesen Schwanger-schaftskomplikationen. Obwohl die Beziehungzwischen dem APS und den krzlich entdeck-ten Parametern noch nicht geklrt ist, werdenaktuelle Befunde in der nachfolgenden ber-sicht zusammengefasst.

In Studien wurde die Rolle von PZ bei Throm-bosepatienten nher untersucht. Dabei ent-deckte man eine Assoziation zwischen PZ-Defizienz und Schlaganfall [26, 32], akutemKoronarsyndrom [5] und ischmischer Kolitis[19]. Wahrscheinlich spielen die PZ-Spiegeleine Rolle bei der Atherothrombose.Zustzlich belegen ultrasonografische Daten,dass whrend der achten bis neunten Schwan-gerschaftswoche also in der Zeit, in der derDottersack durch die Plazenta ausgetauschtwird und im weiteren Verlauf der Schwan-gerschaft die PZ-Spiegel essenziell mit derPlazenta-Entwicklung in Verbindung stehen[22]. Deshalb knnen Thrombosen innerhalbder mtterlichen Plazenta zu einem Verlustdes Ftus fhren; die notwendige Durchblu-tung der Plazenta kann dabei deutlich durchVernderungen hmostaseologischer Fakto-ren beeinflusst werden. Dies trifft wahr-scheinlich insbesondere fr die PZ-Defizienzals auch fr die PZ-Antikrper zu.

Reduzierte PZ-Spiegel beiMttern mit Fehlgeburten

In einigen Studien wurde krzlich ber redu-zierte PZ-Spiegel und Fehlgeburten-Neigungberichtet. Dort hatte man bei gesunden Blut-spendern PZ-Spiegel von im Mittel 2,6 mg/lim Citratplasma gemessen [25]. In einer wei-teren Studie wurde der mittlere PZ-Plasma-Konzentrationsspiegel bei 200 gesunden Frau-en mit 2,08 mg/l (untere Quartile 1,71 mg/lbis 2,55 mg/l mit einer Variation von 0,68 mg/lbis 3,25 mg/l) bestimmt.

Bei 450 Patientinnen mit Frhgeburt-Neigung[11] war eine bimodale Verteilung der PZ-Spiegel zu beobachten. Eine Subgruppe von62 Frauen wies eine Konzentration von weni-ger als 1 mg/l auf und wurde als Trger einerpartiellen PZ-Defizienz eingeordnet. PZ-Defi-zienz wurde dabei auf den Schwellenwertnahe der unteren 5%-Perzentile einer Kon-trollgruppe bezogen (1,05 mg/l); dieserSchwellenwert ist hnlich auch in anderenStudien angegeben worden (

Vascular Care Vol. 7 (2/2004)

35

Dagegen lag nur bei vier von 85 Fehlgebur-ten zwischen der 16. und 19. Schwanger-schaftswoche eine mtterliche PZ-Defizienzvor (p < 0,0001).

Die sich daraus ergebende Odds-Ratio fr einEreignis vor dem Ende der 15. Schwanger-schaftswoche lag bei 10,8 (3,7 bis 31,0; p < 0,0001). hnliche Zahlen wurden bereitsfr die Frhgeburtenraten vor dem Ende der15. Schwangerschaftswoche sowie nach der15. Schwangerschaftswoche bei Protein-S-De-fizienz, Faktor-V- oder Faktor-II-Leidenmutatio-nen, positiven Anti-Phospholipid/Antiprotein-Antikrpern oder Hyperhomocysteinmie berichtet.

In diesem Zusammenhang sollte unterstrichenwerden, dass andere Vitamin-K-abhngigeGerinnungsfaktoren als PZ insbesondere solche mit kurzer Halbwertszeit wie Protein Cund Faktor VII sich normalerweise bei PZ-defizienten Patienten im Normbereich bewe-gen. Dies weist die PZ-Defizienz als unabhn-gigen Risikofaktor aus. Auerdem sprachendie PZ-Spiegel nicht auf Vitamin-K1-Gabenan. Des Weiteren wurde berichtet, dass Pa-tientinnen mit einer hereditren PZ-Defizienzebenfalls vermehrt Frhgeburten erlitten [11].

PZ-Defizienz und Frhgebur-ten-Rate: Pathophysiologie

Die Pathophysiologie der Assoziation von PZ-Defizienz und Frhgeburtenrate ist im Detailnoch nicht aufgeklrt. Der PZ-Mangel scheintaber ein gegenber den klassischen Throm-bophilie-Markern unabhngiger Risikofaktorzu sein [6, 8, 9, 10, 11, 23, 30]. Die PZ-Defi-zienz ist zum gegenwrtigen Zeitpunkt nichtals globaler Risikofaktor fr vense Thrombo-sen anzusehen; die assoziierten Schwanger-schaftsereignisse treten zu einem anderenZeitpunkt auf als die mit den bislang bekann-ten Thrombophilie-Markern in Zusammen-hang stehenden Ereignisse. Es wird gegen-wrtig vermutet, dass eine PZ-Defizienzsowohl eine lokale Thrombogenese als aucheinen arteriellen Verschluss hervorrufen kann.

In einer unlngst verffentlichten Studie konnte die PZ-Defizienz und/oder positive PZ-Antikrper mit der Frhgeburtenrate im un-tersuchten Patientinnenkollektiv in Zusam-menhang gebracht werden; Patientinnen mitkonstitutionellen Thrombophiliemarkern hat-ten in dieser Fall-Kontroll-Untersuchung ent-weder niedermolekulare Heparine oderAspirin erhalten [9].

In einer kleinen Anzahl von Studien hatteman bei Patientinnen mit aPL-Antikrpernund Frhgeburten einen niedrigen PZ-Spiegelnachweisen knnen [23, 30]. STEFFANO et al.fanden in ihren Untersuchungen ebenfalls ei-nen Zusammenhang zwischen niedrigen PZ-Spiegeln und Anti-Phospholipid-Antikrpern;letztere wiesen hauptschlich Lupus-Antiko-agulans-Aktivitt auf [30].

Auch MCCOLL et al. [23] stellten eine PZ-Defizienz bei Patienten mit aPL im Vergleichzu gesunden Kontrollen und Patienten mitvensen thromboembolischen Ereignissenfest. Mgliche Ursache knnten die vorhan-denen PZ-Antikrper sein, die zu einer erhh-

ten Clearance von PZ aus der Zirkulation fhren, wie analog fr Prothrombin bei aPL-Patienten berichtet. Alternativ knnte auchein so genanntes coating durch die PZ-Antikrper fr den erniedrigten PZ-Spiegelverantwortlich sein.

Mglicherweise fhrt auch die Bindung vonPZ an Phospholipide oder andere Proteine wieFaktor X oder PZI zu einer Aktivierung des Im-munsystems bei entsprechend prdisponiertenPersonen. Jngere Daten haben gezeigt, dassPZ wie Protein C und Protein S eine physiolo-gisch wichtige Rolle in der Regulation des Ge-rinnungssystems spielt [12, 34]. Obwohl dieseBerichte ein erhhtes Risiko fr Thrombosenbei Personen mit PZ-Defizienz nahe legen, sindweitere Studien erforderlich, um einen sol-chen Zusammenhang sicher nachweisen zuknnen.

PZ-Antikrper undFrhgeburtlichkeit

Unabhngig von aPL-Antikrper-Nachweisund erniedrigtem PZ-Spiegel bei Frhgeburt-lichkeit wurde auch in neueren Untersuchun-gen ber isolierte Anti-PZ-Antikrper ohneassoziierte aPL bei Patientinnen mit Frhge-burten berichtet. Die Annahme, dass es sichauf Grund ihrer Bindungseigenschaften anPZ-Phospholipide dabei um eine weitere Klasseder aPL-Antikrper handeln knnte, wirddurch aktuelle Studien nicht untersttzt. Diemtterliche Hyperkoagulabilitt erscheint alseine mgliche und wichtige Ursache einesFruchttodes insbesondere zwischen der ach-ten und neunten Schwangerschaftswoche zusein; in dieser Zeit erfolgt der Austausch desDottersacks durch die Plazenta.

In der genannten Case-control-Studie [9]analysierte man den Zusammenhang vonpotenziellen Markern eines erworbenen Hy-perkoagulations-Zustands mit dem Abort-risiko. Bei den 743 untersuchten Frauen mitFrhgeburten in der achten bis neuntenSchwangerschaftswoche war die Abortnei-gung mit dem Nachweis von positivemLupus-Antikoagulans (OR 2,6), hohen Spie-geln an Anticardiolipin-Antikrpern der IgM-Klasse (OR 3,5) sowie Antikrpern gegenPhosphatidyl-Ethanolamin (OR 4,7), hohenIgG-Antikrper-Spiegeln gegen Annexin V(OR 3,2) und gegen Tissue-type-plasmino-gen-Aktivator (OR 19,5) oder Hyperhomo-cysteinmie (OR 4,1) assoziiert. Somit schei-nen Gerinnungsfaktoren interessanterweise in klarer Relation zu dem Risiko einer Abort-neigung zu stehen.

Es wurde krzlich berichtet, dass gereinigteaPL-Antikrper mit der Inhibition von FaktorX durch PZ/ZPI [6] interferieren knnen. Diesknnte insbesondere bei Patienten mit APSeine Strung im PZ/ZPI-System und die damiteinhergehende Thromboseneigung erklren.

BERTHOLD HOPPE, ABDULGABAR SALAMA, HOLGER KIESEWETTER, THOMAS DRNER

Vascular Care Vol. 7 (2/2004)36

Begleitende PZ-Defizienz bei APS-Patientenerhht offensichtlich das Risiko fr arterielleGefverschlsse um den Faktor 7 [6].Zugleich kann PZ-Defizienz als weitererRisikofaktor fr eine Abortneigung bei APS-Patienten gelten. Ob Antikrper gegen PZ als unabhngiger Kofaktor Bercksichtigungfinden sollten, muss durch weitere Studiengeklrt werden. Ebenso stellt sich die Frage,ob diese Parameter als Risikofaktoren frarterielle Verschlsse dienlich sein knnten.

In der bereits erwhnten Studie wurde bereine erhhte Frequenz von PZ-Antikrpernbei Frauen mit pathologischen Schwanger-schaften berichtet [9]. Interessanterweisekorrelierten in dieser Untersuchung PZ-Anti-krper nicht mit anderen Autoantikrpern(Anticardiolipin oder Anti-2-GPI, IgG- undIgM-Ak). Es scheint sich daher bei PZ-Anti-krpern um einen unabhngigen Risikofaktorfr die Abortneigung zu handeln.PZ-, IgG- und IgM-Antikrperspiegel standenweder mit dem Alter noch mit der Zeit derletzten Schwangerschaft in Zusammenhang.Im Kontrollkollektiv fanden sich allerdingsnach der vierten Schwangerschaft geringgra-dig erhhte PZ-, IgG- und IgM-Antikrper-konzentrationen (p = 0,02). Dies weist zwarauf einen Einfluss der Schwangerschaften aufdiese Parameter hin; allerdings waren deutlichhhere Antikrperspiegel bei den Patientin-nen mit pathologischen Schwangerschaftengegenber den Kontrollen nachweisbar. Zu betonen ist, dass PZ-, IgG- und IgM-Antikrperspiegel nicht mit den Plasma-PZ-Konzentrationen in Beziehung standen.

Die Analyse der Studiendaten ergab, dass sichdas Risiko fr eine pathologische Schwanger-schaft [9] mit Anstieg der PZ-Antikrperkon-zentration erhht. Die IgG-Spiegel waren beiFrauen mit rekurrierendem Fruchttod(p < 0,0001) und bei Frauen mit Fehlgeburten hher gegenber den Kontrollen (p=0,0007).Die entsprechenden IgM-Spiegel lagen bei

Patientinnen mit wiederkehrendem Fruchttod,Fehlgeburten, schwerer Eklampsie als auchwiederkehrendem Fruchttod und PZ-Defizienzdeutlich ber den Werten der Kontrollen.

In einer weiteren multiparametrischen logisti-schen Regressionsanalyse wurden erhhte PZ-,IgG- und IgM-Antikrperlevel in enger Asso-ziation mit zunchst unerklrtem Fruchttodbzw. Aborten besttigt. Dabei waren IgM-Antikrper bei PZ-Defizienz-Patientinnen mitschwerer Eklampsie und habitueller Abort-neigung als Risikomarker gefunden worden.Das klinische Risiko durch positive PZ-Anti-krper war unabhngig von dem durch Anti-Phospholipid-Antikrper.

Diese jngst identifizierten Autoantikrper(PZ-Antikrper, IgG und IgM), die offensicht-lich in die Hmostase involviert sind, spielenvorerst als serologische Risikomarker fr patho-logische Schwangerschaftsverlufe eine kan-didierende Rolle; dabei besteht offensichtlicheine Dosis-Wirkungs-Beziehung zwischen derHhe des Antikrperspiegels und dem klini-schen Risiko unabhngig von simultan nach-zuweisenden aPL-Antikrpern, Lupusantiko-agulans, Anti-2-Glykoprotein-I-Antikrpern.

Vascular Care Vol. 7 (2/2004)

37

Zusammenfassung

Weitere Studien sind notwendig, um die direkten Mechanismen von PZ-Mangel undPZ-Antikrpern aufzuklren. Mglicherweisefhrt die PZ-Inhibition durch Antikrper oderdurch erhhte Immunkomplexbildung mitKomplement- oder Zellaktivierung zu hmo-statischen Vernderungen, die in ihrer Folgewiederum klinische Konsequenzen nach sich ziehen. hnliches wurde bereits fr die Anti-2-Glykoprotein-I-IgM-Antikrper [7, 27]demonstriert.

Unerklrlicher Fruchttod, Aborte oder schwe-re Eklampsie scheinen durch eine mtterlicheHyperkoagulabilitt wesentlich beeinflusst zusein. Dabei drften die wesentlichen Effekteder PZ-Antikrper ber die Inhibition von PZvermittelt werden. In zuknftigen Studienwird neben den funktionellen Konsequenzender PZ-Inhibition durch Antikrper vor allemder Effekt mtterlicher hmostaseologischerFaktoren auf die Schwangerschaft zu untersu-chen sein.

Literatur

[1] Broze GJ Jr.: Protein Z-dependent regulation of coa-

gulation. Thromb Haemost 86 (2001) 813

[2] Carreras LO, Forastiero RR, Martinuzzo ME: Which

are the best biological markers of the antiphospholi-

pid syndrome? J Autoimmun 15 (2000) 16372

[3] Carreras LO, Forastiero RR: Pathogenic role of anti-

protein-phospholipid antibodies. Haemostasis 26

(1996) 34057

[4] Dobado-Berrios P, Lpez-Pedrera C, Velasco F,

Cuadrado MJ: The role of tissue factor in the anti-

phospholipid syndrome. Arthritis Rheum 44 (2001)

246776

[5] Fedi S, Sofi F, Brogi D, Tellini I, Cesari F, Sestini I,

Gazzini A, Comeglio M, Abbate R, Gensini GF: Low

protein Z plasma levels are independently associated

with acute coronary syndromes. Thromb Haemost

90 (2003) 117378

[6] Forastiero RR, Martinuzzo ME, Broze GJ: High titres

of autoantibodies to tissue factor pathway inhibitor

are associated with the antiphospholipid syndrome.

J Thromb Haemost 1 (2003) 71824

[7] George J, Blank M, Levy Y et al.: Differential effects

of antibeta2-glycoprotein I antibodies on endothe-

lial cells and on the manifestation of experimental

antiphospholipid syndrome. Circulation 97 (1998)

900906

[8] Gris JC, Amadio C, Mercier E, Lavigne-Lissalde G,

Dechaud H, Hoffet M, Quere I, Amiral J, Dauzat M,

Mares P: Anti-protein Z antibodies in women with

pathologic pregnancies. Blood 101 (2003) 485052

[9] Gris JC, Mercier E, Quere I, Lavigne-Lissalde G,

Cochery-Nouvellon E, Hoffet M, Ripart-Neveu S,

Tailland ML, Dauzat M, Mares P: Low molecular

weight heparin versus low-dose aspirin in women

with one fetal loss and a constitutional thrombophi-

lic disorder. Blood (2004) [Epub ahead of print]

[10] Gris JC, Perneger TV, Quere I, Mercier E, Fabbro-

Peray P, Lavigne-Lissalde G, Hoffet M, Dechaud H,

Boyer JC, Ripart-Neveu S, Tailland ML, Daures JP,

Mares P, Dauzat M: Antiphospholipid/antiprotein

antibodies, hemostasis-related autoantibodies, and

plasma homocysteine as risk factors for a first early

pregnancy loss: a matched case-control study. Blood

102 (2003) 350413

[11] Gris JC, Qur I, Dechaud H, Mercier E, Pincon C,

Hoffet M, Vasse M, Mars P: High frequency of pro-

tein Z deficiency in patients with unex-plained early

fetal loss. Blood 99 (2002) 26068

[12] Han X, Fiehler R, Broze GJ Jr.: Characterization of

the protein Z-dependent protease inhibitor. Blood 96

(2000) 304955

[13] Han X, Fiehler R, Broze GJ Jr.: Isolation of a protein

Z-dependent plasma protease inhibitor. Proc Natl

Acad Sci USA 95 (1998) 925055

[14] Heeb MJ, Paganini-Hill A, Griffin JH, Fisher M: Low

protein Z levels and risk of ischemic stroke: differen-

ces by diabetic status and gender. Blood Cells Mol

Dis 29 (2002) 13944

[15] Ieko M, Ichikawa K, Triplett DA, Matsuura E, Atsumi

T, Sawada KI, Koike T: 2-glycoprotein I is necessary

to inhibit protein C activity by monoclonal antibo-

dies. Arthritis Rheum 42 (1999) 16774

BERTHOLD HOPPE, ABDULGABAR SALAMA, HOLGER KIESEWETTER, THOMAS DRNER

Vascular Care Vol. 7 (2/2004)38

[16] Kemkes-Matthes B, Matthes KJ: Protein Z. Semin

Thromb Hemost 27 (2001) 5516

[17] Kemkes-Matthes B, Nees M, Khnel G, Matzdorff A,

Matthes KJ: Protein Z influences the prothrombotic

phenotype in factor V Leiden patients. Thromb Res

106 (2002) 18385

[18] Kobelt K, Demarmels Biasiutti FD, Mattle HP, Lmmle

B, Wuillemin WA: Protein Z in ischemic stroke. Br J

Haematol 114 (2001) 16973

[19] Koutroubakis IE, Theodoropoulou A, Sfiridaki A,

Kouroumalis EA: Low plasma protein Z levels in

patients with ischemic colitis. Dig Dis Sci 48 (2003)

167376

[20] Levine JS, Branch DW, Rauch J: The antiphospholipid

syndrome. N Engl J Med 346 (2002) 75263

[21] Lopaciuk S, Bykowska K, Kwiecinski H, Czlonkowska

A, Kuczynska-Zardzewialy A: Protein Z in young

survivors of ischemic stroke. Thromb Haemost 88

(2002) 53

[22] Makikallio K, Tekay A, Jouppila P: Yolk sac and

umbilicoplacental hemo-dynamics during early

human embryonic development. Ultrasound Obstet

Gynecol 14 (1999) 17579

[23] McColl MD, Deans A, Maclean P, Tait RC, Greer IA,

Walker ID: Plasma protein Z deficiency is common in

women with antiphospholipid antibodies. Br J

Haematol 120 (2003) 91314

[24] McDonald JF, Shah AM, Schwalbe RA, Kisiel W,

Dahlbck B, Nelsestuen GL: Comparison of naturally

occurring vitamin K-dependent proteins: correlation

of amino acid sequences and membrane binding

properties suggests a membrane contact site.

Biochemistry 36 (1997) 512027

[25] Miletich JP, Broze GJ Jr.: Human plasma protein Z

antigen: range in normal subjects and effect of war-

farin therapy. Blood 69 (1987) 158086

[26] Nagaraja D, Christopher R: Pro-thrombotic States in

Stroke. Neurol India 50 (Suppl) (2002) S2129

[27] Odorczuk M, Keil LB, DeBariVA: Binding of comple-

ment component C1q to antibeta2-glycoprotein I

antibodies from patients with antiphospholipid syn-

drome. Inflamm Res 48 (1999) 52426

[28] Paidas MJ, Ku DHW, Arkel YS, Reharber A, Lee MJ,

Roshan D, Mulholland J, Shah M, O'Neil L, Davidson

B, Ku V, Thurston A, Lockwood CJ: First trimester

maternal protein Z levels are lower in patients with

complicated pregnancies and patients with throm-

bophilia and subsequent ad0verse pregnancy outco-

mes. 44th Meeting of the American Society of

Hematology, 2002, Philadelphia, PA, USA. Blood 100

(Suppl.) (2002) abstract 1021

[29] Salemink I, Blezer R, Willems GM, Galli M, Bevers E,

Lindhout T: Antibodies to 2-glycoprotein I associa-

ted with antiphospholipid syndrome suppress the

inhibitory activity of tissue factor pathway inhibitor.

Thromb Haemost 84 (2000) 65356

[30] Steffano B, Forastiero R, Martinuzzo M, Kordich L:

Low plasma protein Z levels in patients with anti-

phospholipid antibodies. Blood Coagul Fibrinolysis

12 (2001) 41112

[31] Tabatabai A, Fiehler R, Broze GJ Jr.: Protein Z circula-

tes in plasma in a complex with protein Z-dependent

protease inhibitor. Thromb Haemost 85 (2001)

65560

[32] Vasse M, Guegan-Massardier E, Borg JY, Woimant F,

Soria C: Frequency of protein Z deficiency in patients

with ischemic stroke. Lancet 357 (2001) 93334

[33] Wilson WA, Gharavi AE, Koike T, Lockshin MD,

Brach DW, Piette JC, Brey R, Derksen R, Harris EN,

Hughes GR, Triplett DA, Khamshta MA: International

consensus statement on preliminary classification cri-

teria for definite antiphospholipid syndrome: report

of an international workshop. Arthritis Rheum 42

(1999) 130911

[34] Yin ZF, Huang ZF, Cui J, Fiehler J, Lasky N, Ginsburg

D, Boze GJ Jr.: Prothrombotic phenotype of protein Z

deficiency. Proc Natl Acad Sci USA 97 (2000)

673438

Vascular Care Vol. 7 (2/2004)

39

Prof. Dr. med. Th. DrnerCharit Universittsmedizin BerlinKrperschaft der Freien Universitt undHumboldt-Universitt zu BerlinSchumannstrae 20/2110098 Berlin