Racematspaltung

• Racematspaltung durch Bildung diastereomerer Salze• Racematspaltung durch Bildung diastereomerer Lactole• Racematspaltung via Clatrate• Enzymatische Racematspaltung

Racematspaltung via Clatrate:

Racemate können durch die Bildung von Einschlußverbindungen (= Clatrate) in geeigneten Fällen gespalten werden.

Trennprinzip:Der chirale Clatratbildner (= Host) bildet mit einem der zu trennenden Enantiomeren (= Guest)eine stabile Einschlußverbindung (= Clatrat)Das andere Enantiomer kann durch Kristallisation, Chromatographie oder Destillation abgetrennt werden

Vorteile:Da die Trennung auf der unterschiedlichen Raumerfüllung der Enantiomere im Chlatrat beruht sind keine funktionellen Gruppen mit spezifischen Wechselwirkungen nicht zwingend nötig

Beispiel: Host-Guest-Komplexe

Cyclodextrin

Kronenether Aminosäuren

Amine

Phospinate

Sulfinate

Host Guest

Beispiel 1: Racematspaltung via Clatrate

Das Keton 5 ist als Vorstufe für die EPC- Synthese diverse Prostaglandine geeignet

Beispiel 2: Racematspaltung via Clatrate

Clatratbildner 1 ist ist optimal, wenn R ein kurzer Alkylrest istClatratbildner 7 ist ist optimal, wenn R ein langer Alkylrest ist

Beispiel 3a: Racematspaltung via Clatrate

Beispiel 3b: Racematspaltung via Clatrate

Eine Alternative zur EPC-Synthese von bicyclischen Ketonen ist die asymmetrische Diels-Alder-Reaktion mit chiralen Lewissäuren

Racematspaltung

• Racematspaltung durch Bildung diastereomerer Salze• Racematspaltung durch Bildung diastereomerer Lactole• Racematspaltung via Clatrate• Enzymatische Racematspaltung

Enzymatische Racematspaltung von Ibuprofen:

Ibupropfen

+

O

O

O

O

(S)-

(R)-

PferdeleberesteraseH2O / pH=7,2 / 20 °C

+

O

OH

O

O

(S)-

(R)-

Abtrennbar durch Extraktion

"chemische" Hyrolyse zu (S)-Ibuprofen

OHHN

OAcylase

ROOH

H2NO

R

OHHN

OH

RO

Enolform

(L)-Reihe

OHHN

O

RO

(D)-ReiheAcylase

Enzymatische Racematspaltung von N-Acetylaminosäuren:

• durch Polarimetrie

• durch NMR-Spektroskopie- NMR-Spektroskopie mit chiralen shift-Reagenzien

- NMR-Spektroskopie diastereomerer Derivate

• durch Gaschromatographie (GC)- GC an chiralen Phasen

- GC diastereomerer Derivate

• durch Hochdruckflüssigchromatographie- HPLC an chiralen Phasen- HPLC diastereomerer Derivate

• durch Kapillarelektrophorese (CE)

Analytische Methoden zum Nachweis der Reinheitvon Enantiomeren und Diastereomeren :

Die Reinheit chiraler Verbindungen und die Selektivität asymmetrischer Synthesen wird durch die Angabe des Enantiomerneüberschuß (% ee) charakterisiert.

[E1 - E2]

[E1 + E2]x 100% ee =

% ee = Enantiomerenüberschuß in %E1 > E2E1 = Enantiomer 1E2 = Enantiomer 2

% ee = 0% Racemat% ee = 100% reines Enantiomer E1

Enantiomerenüberschuß:

Nachweis der Enantiomerenreinheit durch Polarimetrie

Definition:Polarimetrie nennt man die Messung der Drehung der Polarisationsebene des linear polarisierten Lichts durch optisch aktive Substanzen. Unter optischer Aktivität versteht man die Eigenschaft verschiedener Stoffe, bei Durchstrahlung mit linear polarisiertes Licht, dessen Ebene um einen gewissen Winkel α zu drehen.

circular polarisiertes Licht linear polarisiertes Licht

Herstellung von polarisiertem Licht:

Zur Herstellung von polarisiertem Licht wird ein Nicol‘sche Prisma verwendet. Das Nicol‘sche Prisma kann aber ebenso als Analysator zur Untersuchung von polarisiertem Licht verwendet werden, da es nur Licht einer bestimmten Polarisations-richtung durchläßt.

68°

Canada-Balsam

circular polarisiertes

Licht

linear polarisiertes

Licht

Nicol'sches Prisma

Calciumcarbonat (= Kalkspat)

Aufbau eines Polarimeters:

Meßergebnis:Auf diese Weise kann man nicht nur ermitteln, daß eine Substanz optisch aktiv ist und in welche Richtung die Drehung erfolgt, sondern man kann auch den Drehwinkel messen. Diese entspricht einfach der Gradzahl um den man denAnalysator drehen muß, damit er wieder mit der Schwingungsebene korreliert.

[α] =20D

α

l d.Drehwert von Flüssigkeiten

(d = Dichte in g/ml)

[α] =20D

α

l c.Drehwert von Lösungen(c Konzentration in g/ml)

Anwendung der Polarimetrie:• zur Gehaltsbestimmung von Verbindungen mit bekannter spezifischer Drehung

• zur Identitäts und Reinheitsprüfung

• zur Bestimmung der optischen Reinheit eines Enantiomerengemisches

• zur Bestimmung der Absolutkonfiguration (Vorzeichen des Drehwertes)

Nachteile der Methode:

• hoher Probenbedarf

• spezifische Drehung (= Drehwert) mancher chiraler Stoffe sehr gering

• Meßgenauigkeit hängt von vielen Faktoren ab (Temperatur, Lösungsmittel,

pH, Verunreinigungen,... )

Bei enantiomer angereicherten Proben wird der Drehwinkel vom Enantiomerenüberschuß bestimmt und zum Drehwinkel einer enenatiomerenreinen Probe in Beziehung gesetzt .

[α]

[α]maxx 100% ee =

% ee = Enantiomerenüberschuß in %

Beispiel: 99% ee bedeutet 99.0% (R) + 1.0% (R+S)

= 99,5% (R) + 0,5% (S)

Enantiomerenüberschußbestimmung durch Polarimetrie:

Präzision von polarimetrischen Messungen:Die Einfachheit der Messung täuscht eine hohe Präzision vor(" man kann da doch nichts falsch machen")

Beispiel: 1-Phenyl-ethan-1,2-diol[α] = -52,2 (c=0,77 in MeOH)20

D

• Ablesung am Polarimeter: α = 0.407 (Δα = 0.005)• Zelllänge: l = 1 dm (Δl = 0.001 dm)• Einwaage: m = 0,0770 g (Δm = 0.0001 g)• Volumen des Lösungsmittels: V = 10.00 ml (ΔV = 0.10 ml)

Fehler: 1.6% ! daher ee-Angaben aufgrund der Drehwertmesungin diesem Beispiel nur bis Maximal 97% ee sinnvoll !

Fehler: [α] = -52,2 ± 0,84 (c= 0.77 in MeOH)20D

Einfluß desWassergehalt des Lösungsmittels:

Lactolformen der Hydroxyaldehyde:

O

HO

HHOH

O

5-Hydroxypentanal:

6,1% 93,9%

Differenz der freien Energie 6,7 kJ

O

HO

HHOHO

4-Hydroxybutanal:

11,4% 88,6%

Differenz der freien Energie 5 kJ

Lactolformen der Monosaccharide:

Anomerer Kohlenstoff (= C-1) wird Chiralitätszenrum

α-Zucker: Das Lactol-C (C-1) hat die gleiche Konfiguration wie das reihenzugehörigkeitsbestimmende Chiralitätszentrum

β-Zucker: Das Lactol-C (C-1) hat die entgegengesetzte Konfigurationdes reihenzugehörigkeitsbestimmenden Chiralitätszentrums

Es können sich Lactolringe unterschiedlicher Ringgröße bilden

5 Ring: furanoide Form

6 Ring: pyranoide Form

7 Ring: heptanoide Form

O OH

HO H

HDD

α-D-Glucopyranose

[α] = + 11220D

HOOH

OHO OH

H H

HODL

β-D-Glucopyranose

[α] = + 1920D

HOOH

OH

Mutarotationsgleichgewichtsmischung: 36% α + 64% β

Kristalle aus Wasser Kristalle aus MeOH

[α] = + 52,520D

Offenkettige Form: 0,0026% = 26 ppm !

Lactolformen der D-Glucose:

Lactolformen der D-Fructose:

OHO

HO

OH

OH

OH

α-Fructopyranose(2,7%)

OHO

OH

OH

OH

β-Fructopyranose(64,8%)

HO

OHO

HO

OH

OH

α-Fructofuranose(6,5%)

OHO

OH

OH

β-Fructofuranose(25,2%)

HO

OH OH

+ 0,8% offenkettige Form