AtomçkonomieDOI: 10.1002/ange.201400059

Reduktive Aminierung ohne externe Wasserstoffquelle**Denis Chusov* und Benjamin List*

Abstract: Die reduktive Aminierung ohne Wasserstoffquellewurde entwickelt. Kohlenmonoxid wirkt hierbei als Redukti-onsmittel. Die Reaktion l�uft mit einer Vielzahl von Carbo-nylverbindungen und Aminen mit niedrigen Katalysatorla-dungen effektiv ab und ist mechanistisch interessant, da keinmolekularer Wasserstoff beteiligt ist.

Die reduktive Aminierung von Carbonylverbindungen istder Schl�ssel zur Herstellung von Aminen und erfordert eineWasserstoffquelle, �blicherweise molekularen Wasserstoff(H2) selbst. W�hrend Wasserstoff g�nstig ist und im indus-triellen Maßstab eingesetzt wird, ist er auch in vielen Mi-schungsverh�ltnissen mit Luft explosiv. Andere Wasserstoff-quellen sind weniger atomçkonomisch,[1] luft- oder feuchtig-keitsempfindlich und teuer. Hier stellen wir eine effiziente,robuste und generelle katalytische reduktive Aminierung vor,die keine externe Wasserstoffquelle bençtigt, sondern dievorhandenen Wasserstoffatome des Ausgangsamins zusam-men mit Kohlenmonoxid (CO) als Reduktionsmittel verwen-det. Dieser neuartige Prozess hat potenzielle çkonomischeund sicherheitsrelevante Vorteile.

Laut dem US Department of Energy wird heutzutage dermeiste Wasserstoff aus fossilen Materialien, wie Erdgas,gewonnen. Der Hauptprozess hierf�r ist die Dampfreformie-rung von Methan (steam methane reforming, SMR),[2] die inzwei Schritten durchgef�hrt wird: Der erste besteht aus derReaktion von Methan mit Wasserdampf bei 750–800 8C undergibt H2 und CO. Das CO-Nebenprodukt wird anschließendzum zweiten Schritt weitergeleitet, der als Wassergasgleich-gewicht (water gas shift, WGS) bekannt ist; in diesem Prozessreagiert CO mit weiterem Wasserdampf zu H2 und Kohlen-dioxid (CO2). Der Prozess selbst l�uft in zwei Teilschritten ab,einem Hochtemperaturteil bei 350 8C und einem Niedertem-peraturteil bei 190–210 8C. Im letzten Schritt muss derWasserstoff vom Kohlendioxid, nicht umgesetztem Methan,Kohlenmonoxid und Wasser abgetrennt werden.[3] Einmalaufgereinigt wird der erhaltene Wasserstoff in unz�hligen

Anwendungen eingesetzt, zu denen auch die reduktivenAminierungen gehçren.

Die direkte Verwendung von CO als Reduktionsmittelbietet deutliche Vorteile, da drei Schritte (mit Erhitzen auf biszu 350 8C und drei verschiedenen Katalysatoren) potenziell ineine einzige Reaktion mit nur einem Katalysator �bergehenw�rden. In der Tat ist CO, außer seiner Rolle als sehrn�tzlicher C1-Baustein,[4–9] auch als Reduktionsmittel be-kannt.[10] Die meisten dieser Reduktionen verlaufen jedoch�ber das Wassergasgleichgewicht und nutzen somit im End-effekt Wasserstoff als finales Reduktionsmittel.[11, 12] Wirberichten hier nun, dass Kohlenmonoxid auch in Abwesen-heit einer Wasserstoffquelle als Reduktionsmittel in redukti-ven Aminierungen agieren kann. Dieser Prozess war unseresWissens nach bisher unbekannt.

Amine sind eine n�tzliche und unersetzbare Verbin-dungsklasse, die industriell als Pharmazeutika, Farbstoffe, f�rdie Aminw�sche usw., aber auch als Reagentien und Kata-lysatoren hergestellt werden.[13] Eine der wichtigsten Metho-den zur Synthese von Aminen ist die Reduktion von Iminen.Als direktere und çkonomischere Variante vermeidet diereduktive Aminierung von Carbonylverbindungen die ge-trennte Herstellung des Imins. Diese Methode ist atomçko-nomischer, bençtigt weniger Aufreinigungsschritte und gene-riert weniger Lçsungsmittelabf�lle. Alternativ sind k�rzlichAminierungen von Alkoholen statt Carbonylverbindungenentwickelt worden, die �ber einen internen Redoxprozessablaufen.[14–17]

Wir haben mehrere potenzielle Katalysatoren f�r diereduktive Aminierung von Benzaldehyd (1) mit p-Anisidin(2) in Gegenwart von Kohlenmonoxid untersucht (Tabelle 1).Dabei identifizierten wir das Rhodiumacetatdimer als effizi-enten Katalysator f�r diesen Prozess, der N-Benzyl-4-meth-oxyanilin (4) in guter Ausbeute ergab (Tabelle 1, Nr. 8).

Tabelle 1: Untersuchung potenzieller Katalysatoren.

Nr. Kat. Produkte [% Ausb.]1 3 4

1 RuCl2(PPh3)3 <1 98 12 [Ru3(CO)12] <1 97 23 Pd(OAc)2 1 99 04 PdCl2 21 79 05 Pd/C Spuren >99 06 Pt/C 2 98 07[a] Rh/C 1 49 508 Rh2(OAc)4 0 24 76

[a] Es wurden 5 Mol-% Rhodium verwendet. Anilin wurde anstelle von p-Anisidin eingesetzt. 100 bar CO, 140 8C, 42 h.

[*] Dr. D. ChusovA. N. Nesmeyanov Institute of Organoelement Compoundsof the Russian Academy of SciencesVavilova St. 28, Moskau (Russland)E-Mail : Denis.chusov@gmail.com

Prof. B. ListMax-Planck-Institut f�r KohlenforschungKaiser-Wilhelm-Platz 145470 M�lheim an der Ruhr (Deutschland)E-Mail : List@mpi-muelheim.mpg.de

[**] Wir danken Dr. Christophe Far�s und Markus Leutzsch f�r ihreUnterst�tzung.

Hintergrundinformationen zu diesem Beitrag sind im WWW unterhttp://dx.doi.org/10.1002/ange.201400059 zu finden.

AngewandteChemie

1Angew. Chem. 2014, 126, 1 – 5 � 2014 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim

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Rutheniumkatalysatoren lieferten nur Produktspuren (Ta-belle 1, Nr. 1 und 2). Palladium- und Platinkatalysatorenf�hrten unter den Reaktionsbedingungen ebenfalls nicht zurreduktiven Aminierung (Tabelle 1, Nr. 3–6). Eine Untersu-chung verschiedener Lçsungsmittel ergab, dass die Rhodi-umacetat-katalysierte Reaktion in einer Reihe von Lçsungs-mitteln ablief, wobei die besten Reaktionsgeschwindigkeitenin THF erreicht wurden (siehe die Hintergrundinformatio-nen). Wir testeten auch weitere lçsliche Rhodiumquellen wie[Rh(PPh3)3Cl], H[Rh(PPh3)4], [Rh6(CO)16], [{Rh(CO)2Cl}2],[{Rh(cod)Cl}2] (cod = 1,5-Cyclooctadienyl), diese stellten sichim Vergleich zu Rhodium(II)-acetat aber alle als deutlichweniger aktiv heraus (siehe die Hintergrundinformationen).Wir testeten auch Rh/C als Heterogenkatalysator, der sich beierhçhter Temperatur als aktiv herausstellte (Tabelle 1, Nr. 7).

Wir untersuchten zudem eine Vielzahl von Substratkom-binationen in dieser Rh2(OAc)4-katalysierten reduktivenAminierung (Schema 1). Die Reaktion erwies sich f�r alle

relevanten Substratklassen als effizient, darunter aromatischesowie prim�re und sekund�re aliphatische Amine und auf derCarbonylseite aliphatische und aromatische Aldehyde undKetone. Sowohl elektronenziehende als auch -schiebendeGruppen am aromatischen Substituenten des Aldehydswerden toleriert. Die Reaktion ist auch mit vielen funktio-nellen Gruppen kompatibel, und sogar Nitro- oder Cyan-substituierte Arene kçnnen eingesetzt werden.

Wir untersuchten auch die Skalierbarkeit unserer Reak-tion. In der Tat ließ sich die reduktive Aminierung vonAceton mit p-Anisidin problemlos im Multigrammmaßstabdurchf�hren, wobei die Umsatzzahlen (turnover numbers,TON) bei �ber 500 lagen (Schema 2).

Zu Beginn unserer Untersuchungen nahmen wir an, dassdie Reaktion mit der Kondensation von Carbonylverbindungund Amin beginnt, wobei Wasser freigesetzt wird. Diesesw�rde nachfolgend im Wassergasgleichgewicht mit Kohlen-monoxid reagieren und somit Wasserstoff und Kohlendioxidergeben. Hydrierung des Imins oder Iminiumions mit demgebildeten Wasserstoff w�rde zum Aminprodukt f�hren. Umdiesen Mechanismusvorschlag zu pr�fen, �nderten wir zu-n�chst die Wassermenge im Reaktionsgemisch, wobei wirargumentierten, dass ein erhçhter Wasseranteil zu mehrWasserstoff und somit einer beschleunigten Reaktion f�hrensollte. Es stellte sich jedoch heraus, dass in allen untersuchtenLçsungsmitteln der Zusatz von Wasser zu einer verringertenGeschwindigkeit der reduktiven Aminierung f�hrte (Tabel-le 2). Die Hydrolyse von Imin 3 kommt nicht als Erkl�rung

infrage, da die Menge an zur�ckgewonnenem Aldehyd 1 inGegenwart von zus�tzlichem Wasser stets geringer war als indessen Abwesenheit. Zusammen wiesen diese Ergebnissedarauf hin, dass die Reaktion �ber einen anderen Mechanis-mus verlaufen sollte.

Interessanterweise erhielten wir, als wir Wasserstoff selbstanstelle von Kohlenmonoxid unter ansonsten identischenBedingungen einsetzten, deutlich geringere Ausbeuten

Schema 1. Substratspektrum. 0.2–10-mmol-Maßstab f�r die Carbonyl-verbindung. Konzentration der Carbonylverbindung von 1.0m bis lç-sungsmittelfrei, Wasser in THF von 15 bis 150 ppm, 20 bar CO-Druck.Der Autoklav wurde auf bis zu 140 8C erhitzt. [a] 38 h; [b] 1.0 Mol-%Kat., 14 h, 20 bar, 120 8C Ausbeute des Trifluoracetamid-Derivats;[c] 1.1 Mol-% Kat., 15 h, 100 bar, 120 8C; [d] 0.9 Mol-% Kat., 20 h,85 bar, 100 8C. PMP= p-Methoxyphenyl.

Schema 2. Skalierbarkeit der reduktiven Aminierung mit Kohlen-monoxid.

Tabelle 2: Der Einfluss von Wasser auf die Produktverteilung.

Lçsungsmittel Wasser 1 3 4

PhMe 60.0 ppm 6 75 19PhMe/H2O = 3:1 2 87 11

Dioxan 162.4 ppm 5 68 27Dioxan/H2O = 3:1 <1 84 15

iPrOH 898.8 ppm 3 70 27iPrOH/H2O = 3:1 <0.1 84 16

THF 64.9 ppm 2 39 59THF/H2O = 3:1 <1 93 6

.AngewandteZuschriften

2 www.angewandte.de � 2014 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim Angew. Chem. 2014, 126, 1 – 5� �

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(Schema 3). Die Verwendung von Wasserstoff setzte nicht nurdie Geschwindigkeit der reduktiven Aminierung herab, son-dern die Reaktion wurde auch deutlich weniger selektiv, undes wurden mehrere Nebenprodukte sichtbar. Passenderweiseist Rh2(OAc)4 bisher nicht als Katalysator f�r reduktiveAminierungen mit Wasserstoff oder einer Wasserstoffquelleeingesetzt worden, und Rhodium-katalysierte reduktive Ami-nierungen sind im Allgemeinen selten.[18]

Ein weiterer Hinweis darauf, dass die Reaktion nicht �berein Wassergasgleichgewicht verl�uft, kam aus Isotopenmar-kierungsstudien. Wir untersuchten die Verwendung vonDeuteriumgas unter unseren Reaktionsbedingungen. DieDeuteriuminkorporation im Endprodukt erreichte jedochmaximal 11 % (siehe die Hintergrundinformationen). Wie aufBasis dieser Befunde zu erwarten, konnten wir keinerleiWasserstoff mithilfe von NMR-Spektroskopie oder Gaschro-matographie (GC) nachweisen. Es gelang uns jedoch, eineRh-Hydridspezies im 1H-NMR-Spektrum bei d =�9.8 ppmnachzuweisen (siehe die Hintergrundinformationen).

Des Weiteren wurde die Bildung von Kohlendioxidquantitativ mithilfe von GC und In-situ-NMR-Spektroskopiebest�tigt. Die Bildung einer Rh-Carbonyl-Spezies wurdedar�ber hinaus in Isotopenmarkierungsexperimenten mit13CO im NMR-Spektrum nachgewiesen (siehe die Hinter-grundinformationen). Diese Beobachtung ist mit der Betei-ligung einer Rh-Carbonyl-Spezies als Intermediat konsistent.Es konnten keinerlei Hinweise auf das Ablaufen des Wass-ergasgleichgewichts oder die Bildung von Formiat w�hrenddes Prozesses gefunden werden, wenngleich solche Reakti-onspfade zum jetzigen Zeitpunkt nicht mit letzter Sicherheitausgeschlossen werden kçnnen.

In Schema 4 postulieren wir einen Reaktionsmechanis-mus, der mit unseren Beobachtungen konsistent ist. UnseremVorschlag zufolge f�hrt die oxidative Addition von carbony-liertem Rh-Katalysator in die C-O-Bindung des Halbaminal-intermediats zum Hydridokomplex A. Eine intramolekulareHydroxylierung des Rh-gebundenen CO-Liganden f�hrt an-schließend zu Intermediat B. Dessen Decarboxylierung ergibtden Rh-Hydrid-Komplex C, der �ber eine reduktive Elimi-nierung das Aminprodukt freisetzt und den Katalysatorregeneriert.

Wir haben einen neuartigen Reaktionspfad f�r die re-duktive Aminierung unter Verwendung von Kohlenmonoxidals Reduktionsmittel entdeckt. Die Reaktion l�uft mit einerVielzahl von Carbonylverbindungen und Aminen effizientbei niedrigen Katalysatorbeladungen ab und ist mechanis-tisch interessant, da kein molekularer Wasserstoff beteiligt ist.Indem Energie, Reaktionsschritte und Katalysatoren einge-

spart werden, illustriert unser Prozess das grundlegendePotenzial von umweltfreundlichen reduktiven Kondensatio-nen, die keinen Wasserstoff bençtigen.

ExperimentellesAllgemeine Vorschrift: In einem Reaktionsgef�ß wurde Rh2(OAc)4

(0.2 Mol-%) vorgelegt. Amin (1 �quiv.) wurde zugesetzt, das Reak-tionsgef�ß wurde evakuiert und mit Kohlenmonoxid bef�llt. An-schließend wurden das Lçsungsmittel und der Aldehyd (1 �quiv.)zugesetzt. Das Reaktionsgef�ß wurde in einen Autoklaven �berf�hrt,unter Inertgasatmosph�re gesetzt und mit Kohlenmonoxid versetzt.Der gew�nschte �berdruck an CO wurde eingestellt und derAutoklav auf die gew�nschte Temperatur erhitzt. Nach Ablauf dergew�hlten Reaktionszeit wurde das Reaktionsgemisch auf Raum-temperatur abgek�hlt und der �berdruck abgelassen. Das Lçsungs-mittel wurde entfernt und eine NMR-Probe vorbereitet. Anschlie-ßend wurde das Produkt s�ulenchromatographisch aufgereinigt.

Received: January 3, 2014Published online: && &&, &&&&

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Schema 4. Mechanismusvorschlag f�r die reduktive Aminierung mitKohlenmonoxid.

Schema 3. Reduktive Aminierung mit Kohlenmonoxid oder Wasser-stoff.

AngewandteChemie

3Angew. Chem. 2014, 126, 1 – 5 � 2014 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim www.angewandte.de

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Reduktive Aminierung ohne externeWasserstoffquelle

Eine reduktive Aminierung ohne externeWasserstoffquelle, die Kohlenmonoxid alsReduktionsmittel und Rhodiumacetat(0.2–1 Mol-%) als Katalysator verwendet,wurde entwickelt (siehe Schema). Die

Methode toleriert eine Vielzahl funktio-neller Gruppen und liefert die ge-w�nschten Amine in guten bis ausge-zeichneten Ausbeuten.

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5Angew. Chem. 2014, 126, 1 – 5 � 2014 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim www.angewandte.de

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