Rheumatoide Arthritis Adipositas und das Risiko an einer ... fileFür Sie notiert 163 Akt Rheumatol 2015; 40 Insbesondere bei Frauen im höheren Le-bensalter wird eine RA häufiger

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Akt Rheumatol 2015; 40

Insbesondere bei Frauen im höheren Le-bensalter wird eine RA häufiger diagnos-tiziert wenn die Patientinnen überge-wichtig oder adipös sind. Zu diesem Er-gebnis kommen die US-amerikanischen Autoren, die Daten von 109 896 Frauen aus NHSI und von 108 727 Frauen aus NH-SII für die Auswertung heranzogen haben. Die Überprüfung einer RA-Diagnose er-folgte in einem 2-stufigen Prozess: zu-nächst erhielten Frauen, welche eine RA-Diagnose der Studienkommission mit-teilten, den Connective-Tissue-Disease-Screening-Fragebogen. Fiel dieser positiv aus, untersuchten 2 Rheumatologen die Patientinnen und validierten die RA nach den 1987 American-College-of-Rheuma-tology-Klassifikationskriterien. Frauen, welche anschließend in die Studie aufge-nommen wurden, litten an einer neu dia-

gnostizierten, bestätigten RA und wiesen einen dokumentierten serologischen Sta-tus auf (Rheumafaktor (RF) und / oder Po-sitivität auf Autoantikörper geben citrulli-nierte Proteine). Zudem waren die Kör-pergröße, das Gewicht sowie weitere Fak-toren, wie beispielsweise der Alkoholkon-sum oder der Raucherstatus, bekannt.

Insgesamt identifizierten die Autoren 1181 RA-Fälle. Bei der Betrachtung des kumulativen BMI aus beiden Studienko-horten waren das Übergewicht (gepoolte Hazard Ratio [HR] 1,23; 95 % Konfidenzin-tervall [KI] 1,06–1,44) und eine Adipositas (HR 1,34; 95 % KI 1,06–1,68) signifikant mit einem erhöhten RA-Erkrankungsrisi-ko assoziiert. Bei übergewichtigen Frauen mit einem RA-Diagnosealter von 55 Jah-ren oder jünger betrug die gepoolte HR

1,26 (95 % KI 1,01–1,57); für solche mit Adipositas 1,51 (95 % KI 1,2–1,88). Die Be-schränkung der Analyse auf Frauen die äl-ter als 55 Jahre zum Zeitpunkt der RA-Di-agnose waren, führte zu keinem derarti-gen Zusammenhang. Einschränkend ge-ben die Autoren hier zu bedenken, dass die Mehrzahl der RA-Diagnosen bei jün-geren Frauen stattfand, wodurch die An-zahl der ausgewerteten Fälle gering war.

Dauer des Übergewichts beeinflusstRA-Erkrankungsrisiko

▼Neben dem Alter zum Zeitpunkt der RA-Diagnose, beeinflusst auch die Dauer des Übergewichts das Erkrankungsrisiko. Zehn aufeinanderfolgende Jahre mit Übergewicht erhöhen das Risiko einer RA-Diagnose bei Frauen ≤ 55 Jahren um 37 % (HR 1,37; 95 % KI 1,11–1,69). Insbeson-dere bei seropositiven RA-Patientinnen scheint die Dauer des Übergewichts von entscheidender Bedeutung für das Er-krankungsrisiko zu sein (HR 1,37; 95 % KI 1,10–1,71). Bei seronegativen Patientin-nen konnte dieser Zusammenhang nicht nachgewiesen werden.

Weiterhin stellten die Autoren fest, dass ein BMI an der oberen Grenze des Normal-bereichs, welcher eine Spanne von 23–24,9 kg / m2 umfasst, sowie Übergewicht im Alter von 18 Jahren, signifikant das Ri-siko an einer seropositiven RA zu erkran-ken erhöht, nicht aber das von einer sero-negativen RA. Eine Assoziation zwischen dem BMI und einer RA-Erkrankung bei schweren Rauchern (≥ 10 Packungsjahre) oder bei Personen die nur wenig oder gar nicht rauchen (< 10 Packungsjahre), be-stand nicht. Ebensowenig hatte die physi-sche Aktivität einen Einfluss auf das Er-krankungsrisiko.

FazitÜbergewichtig oder adipös zu sein er-höht das Risiko an einer RA zu erkranken um 40–70 %, abhängig vom Alter und dem serologischen Status. Am höchsten ist das Risiko bei Frauen, die im Alter von 18 Jahren übergewichtig oder adipös waren. Nach Meinung der Autoren un-terstreicht die Studie damit die Wichtig-keit, die generelle Tendenz zum Überge-wicht in der Bevölkerung ernst zu neh-men und dieser entgegenzuwirken.

Dr. Andrea Bonk, Stuttgart

Rheumatoide Arthritis

Adipositas und das Risiko an einer RA zu erkrankenAdipöse Gewebe sezernieren proinflammatorische Zytokine oder Adipokine, die zu einer systemischen Inflammation füh-ren können. Möglicherweise ist somit das Risiko an einer rheu-matoiden Arthritis (RA) zu erkranken mit einer Fettleibigkeit assoziiert. Lu et al. haben nun anhand der Daten der Nurses´ Health Study (NHS) geprüft, ob ein erhöhter Body Mass Index (BMI) ein höheres Risiko an einer RA zu erkranken mit sich bringt. Ann Rheum Dis 2014; 73: 1914–1922

Insbesondere Frauen, die im Alter von 18 Jahren übergewichtig oder adipös waren, haben ein erhöh-tes Risiko an einer seropositiven rheumatoiden Arthritis zu erkranken. (Bild: Ojo Images / F1online)

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Die offene, randomisierte Phase-IV-Studie führten Pope et al. an 27 kanadischen Zen-tren durch. Die Studie wurde teilweile un-terstützt durch Amgen Canada Inc. sowie Pfizer Canada. Die Patienten zeigten alle eine inadäquate Antwort auf MTX und hatten eine aktive RA trotz konstanter MTX-Therapie (≥ 15 mg / Woche oder 10 mg / Woche bei MTX-Intoleranz). Alle Patienten waren TNF-α-Inhibitor-naiv (TNF: Tumornekrosefaktor-α). Die Auto-ren gaben 6 Monate lang eine Kombina-tionstherapie aus Etanercept (ETN, 50 mg / Woche, subkutan) plus MTX (Stu-dienphase 1).

Anschließend teilten sie die Patienten randomisiert in 2 Studienzweige ein (Stu-dienphase 2) und führten für weitere 18 Monate entweder die Kombinationsthe-rapie fort oder gaben ETN als Monothera-pie (50 mg / Woche, subkutan). Eine Dosis-anpassung von MTX in der Kombinations-gruppe war erlaubt. Untersuchungen führten die Ärzte beim Auswahlverfah-ren, zu Studienbeginn, nach 6, 12, 18 und 24 Monaten (Studienende) durch.

Einschlusskriterien waren ein Alter ≥ 18 Jahre, eine Klassifikation der RA nach ACR (American College of Rheumatology), ein Krankheitsausbruch vor ≥ 6 Monaten, eine aktive Krankheit bei Studienbeginn (≥ 3 geschwollene Gelenke, DAS28 ≥ 3,2 [DAS: Disease Activity Score]) und keine frühere Behandlung mit ETN oder einem anderen TNF-α-Inhibitor.

258 Patienten starteten die Studie, wobei in die Studienphase 2 nur noch 205 Pati-enten eingingen. Von diesen erhielten 41,4 % (n = 107) die Kombinationstherapie und 38,0 % (n = 98) die Monotherapie. In den ersten 6 Monaten der 2. Studienphase brachen 19,6 % der MTX-ETN-Patienten (n = 21) und 32,7 % der ETN-Patienten (n = 32) die Behandlung ab. Die beiden häufigsten Gründe für das Ausscheiden in Phase 2 waren die Progression der Krank-heit (Kombinations- vs. Monotherapie: 10,3 vs. 20,4 %) und unerwünschte Ereig-nisse (3,7 vs. 6,1 %).

VerringerungderKrankheits-aktivitätdurchKombinatins-therapie

▼Der mittlere DAS28 aller randomisierten Patienten verbesserte sich von 5,4 bei Stu-dienbeginn auf 3,5 nach 6 Monaten. Zwi-schen Monat 6 und 12 war der DAS28 bei Patienten der Kombinationsgruppe stabil und stieg in der Monotherapiegruppe leicht an (Differenz zum 6-Monats-DAS: 0,04 vs. 0,5). Nach Anpassung der Diffe-renz lag der DAS28 bei 0,4. Infolgedessen war die Monotherapie der Kombinations-therapie unterlegen. Teilten die Autoren die Patienten nach Krankheitsaktivität ein, zeigten die Patienten, die nach 6 Mo-naten eine niedrige Krankheitsaktivität (LDA) erreicht hatten, eine ähnliche Krankheitsaktivität nach 12 Monaten, unabhängig ob sie in der Mono- oder Kombinationstherapie-Gruppe waren (p = 0,8148). Umgekehrt zeigten Patien-ten, die nach 6 Monaten keine LDA erlangt hatten, in der Monotherapiegruppe eine leichte Steigerung der Krankheitsaktivität während die Kombinationsgruppe eine kontinuierliche Verringerung ihrer Krank-heitsaktivität verzeichnete (p = 0,0023).

FazitLaut der aktuellen Studie ist eine Mono-therapie mit Etanercept der Kombinati-onstherapie mit dem Biologikum plus Methotrexat unterlegen. Auch bei MTX-Non-Responder verbesserte sich nach Fortsetzung der Kombinationstherapie die Krankheitsaktivität – im Gegensatz zu den Patienten, die MTX nach 6 Mona-ten absetzten.

Dr. Antonie Post, Burgstetten


Monotherapie der Kombinationstherapie unterlegen?Obwohl die Kombinationstherapie eines Biologikums mit Methotrexat (MTX) eine Standardbehandlung bei rheumatoider Arthritis (RA) ist, vertragen manche RAPatienten MTX schlecht und wünschen eine Absetzung des Medikaments. Bisher ist jedoch nicht eindeutig geklärt, ob die Monotherapie mit einem Biologikum der Kombinationstherapie unterlegen ist. Eine kanadische PhaseIVStudie hat nun gezeigt, dass MTXNonResponder trotzdem von einer Kombinationstherapie profitieren können.Ann Rheum Dis 2014; 73: 2144–2151

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Zur Familie der JAK gehören Jak-1-, JAK-2 JAK-3 und Tyk-2. Diese Enzyme werden vor allem in Abwehrzellen gebildet und starten dort eine Signalkette, die zur Akti-vierung der Immunabwehr führt. Dies ist die Rationale hinter dem Einsatz von JAK-Hemmstoffen bei Autoimmunerkrankun-gen wie der rheumatoiden Arthritis. Ähn-lich anderen immunsuppressiven Wirk-stoffen könnte die Anwendung mit erhöh-ten Raten an Infektionen einhergehen, was sich auch auf die Mortalität der Pati-enten auswirken könnte. Gepoolte Daten aus 6 Phase-II-, 5 Phase-III- und 2 offenen Langzeitstudien (LTE) sollten Aufschluss über das Ausmaß des Infektions- und Mortalitätsrisikos geben. Ausgewertet werden konnten die Daten von 4789 Pati-enten mit mittelschwerer und schwerer RA unter Tofacitinib und insgesamt 8460 Patientenjahre unter der Exposition. Die Rate an schweren Infektionen (Notwen-digkeit von antimikrobieller Therapie oder chirurgischen Interventionen) lag in den Phase-III-Studien nach 3 Monaten un-ter Tofacitinib (5 mg 2x täglich) bei 4,5 %, unter der höheren Dosierung (10 mg 2x täglich) bei 5,7 %, bei 3,4 % unter der Ver-gleichssubstanz Adalimumab und bei 3,8 % unter Placebo. 3,7 % der Patienten un-ter Tofacitinib (5 mg 2x tägl.), 3,3 % unter Tofacitinib (10 mg 2x tägl.), 0 % unter Ada-limumab und 1,2 % in der Placebogruppe brachen die Therapie aufgrund schwer-wiegender Infektionen ab.

Pneumonienamhäufigsten ▼

Aus den Daten ergab sich eine Inzidenz-rate von 3,09 Ereignissen in 100 Patien-tenjahren. Die häufigsten schweren Infek-tionen waren Pneumonien, gefolgt von

Haut- und Bindegewebsinfektionen. Die Infektionsraten blieben über die Dauer der Behandlung konstant. Unabhängige Risikofaktoren für ein erhöhtes Infek-tionsrisiko unter der Behandlung waren ein Alter ≥ 65 Jahre (Hazard Ratio [HR] 2,17), Diabetes mellitus (HR 1,99), die Ein-nahme von ≥ 7,5 mg / d Kortikosteroiden (HR 1,41) und eine höhere Tofacitinib-Do-sis (10 mg vs 5 mg bid, HR 1,44). Eine mo-derate bis schwere Neutropenie war ebenfalls mit einem erhöhten Infektions-risiko assoziiert – wurde aber nur bei we-nigen Patienten beobachtet (< 1 % unter 5 mg bid und 1,9 % unter 10 mg bid).

Die Rate an meist milden bis mittelschwe-ren Herpes-Zoster-Infektionen war mit einer Inzidenzrate von 4,36 pro 100 Pati-entenjahren etwas höher als unter ande-ren bei RA eingesetzten Biologika. Tuber-kulose-Fälle waren dagegen ähnlich häu-fig zu verzeichnen wie unter Tumornekro-sefaktor-Hemmung und auch die Gesamt-mortalität von 0,3 pro 100 Patientenjahre entsprach den Raten von anderen mit Bio-logika behandelten RA-Patienten.

FazitDie Rate an schweren Infektionen und die Mortalität von RA-Patienten unter Tofacitinib entspricht der Behandlung mit anderen Biologika. Auch bei längerer Behandlung ist keine Zunahme der In-fektionsrate zu verzeichnen.

Maria Weiß, Berlin


Infektionsrisiko ähnlich dem anderer BiologikaTofacitinib ist ein Wirkstoff aus der Gruppe der JAKInhibitoren (JAK: Januskinase), der aufgrund seiner immunmodulierenden Eigenschaften bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) eingesetzt wird. Cohen et al. untersuchte auf Grundlage bisher vorhandener Studien, wie groß das Infektionsrisiko und wie hoch die Mortalität unter dieser Medikation ist. Arthritis Rheumatol 2014; 66: 2924–2937

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Die Einnahme von Fischöl ist mit weiteren positiven Effekten assoziiert im Vergleich zu einer alleinigen Treat-to-Target-DMARD-Therapie (DMARD: Disease-mo-difying antirheumatic Drug). Um in die Studie aufgenommen zu werden, mussten die Patienten folgende Kriterien erfüllen:

▶ ≥18 Jahre, ▶ diagnostizierte RA nach den ACR-Klas-sifikationskriterien (ACR: American College of Rheumatology) von 1987,

▶ Dauer der Polyarthritis < 12 Monate, ▶ mindestens 3 geschwollene Gelenke, ▶ Erythrozytensedimentationsrate (ESR) ≥28 mm / h und / oder CRP ≥ 10 mg / dL (CRP: C-reaktives Protein) sowie

▶ keine Vorbehandlung mit DMARDs.

Insgesamt randomisierten die Autoren 140 Patienten. Hiervon erhielten 87 hoch-dosiertes Fischöl (5,5 g / Tag EPA+DHA) und 53 niedrig dosiertes Fischöl (Kontroll-gruppe, 400 mg EPA+DHA)). Alle Patien-ten erhielten eine Treat-to-Target-Thera-pie: Diese begann mit der Einnahme von 10 mg Methotrexat (MTX) wöchentlich, Folsäure (500 µg) und Sulfasalazin (500 mg) 1-mal täglich sowie 200 mg Hy-droxychloroquin 2-mal täglich (Tripelthe-rapie). Die DMARD-Therapie wurde er-höht, falls ≥ 2 geschwollene Gelenke vorla-gen und die ESR oder der CRP-Wert über dem normalen Bereich lagen. Die Unter-suchung der Patienten erfolgte bis in Wo-che 12 alle 3 Wochen, anschließend alle 6

Wochen. Bei einem Nichtansprechen auf die DMARD-Therapie verschrieben die Autoren zunächst Leflunomid. Zeigte auch dies keine Besserung, wurden Bio-logika eingesetzt.

Nach 1 Jahr erhielten 9/86 Patienten aus der Fischölgruppe Leflunomid und 17/53 Patienten aus der Kontrollgruppe. Anhand einer Ereigniszeitanalyse konnten die Au-toren eine geringere Rate an DMARD-Ver-sagern in der Fischölgruppe als in der Kon-trollgruppe nachweisen (Hazard Ratio [HR] 0,24; 95 % Konfidenzintervall [KI] 0,1–0,54). Ein Patient aus der Kontroll-gruppe erhielt nach 1 Jahr ein Biologikum.

KrankheitsaktivitätinbeidenGruppen gleich

▼Die Zeit bis zur ersten Remission nach den ACR-Kriterien war in der Fischölgruppe signifikant kürzer als in der Kontrollgrup-pe (HR 2,09; 95 % KI 1,02–4,30; p = 0,04). Ein Unterschied zwischen den Gruppen hinsichtlich der Krankheitsaktivität, ge-messen anhand des DAS28 (Disease Acti-vity Score in 28 Joints), bestand nicht. Ebenso fand sich kein Unterschied bei der Einnahme von Glukokortikoiden. Schwe-re unerwünschte Ereignisse traten mit ei-ner ähnlichen Häufigkeit in beiden Grup-pen auf.

Die mittlere MTX-Dosis betrug 12,1 mg / Woche in der Kontrollgruppe und 11,9 mg / Woche in der Fischölgruppe. Die Maximaldosierung an MTX erhielten 52 % der Patienten der Kontrollgruppe und 43 % der Patienten aus der Fischöl-gruppe.

FazitDurch das gewählte Studiendesign konnte die Wirkung von Fischöl als Be-gleittherapie zu einer Treat-to-Target-DMARD-Therapie bei früher RA unter-sucht werden. Fischöl führt hierbei zu erhöhten Remissionsraten und niedrige-ren Dosierungen der Therapeutika so die Autoren.



Nutzen von Fischöl bei früher rheumatoider ArthritisDie Omega3Fettsäuren Eicosapentaensäure (EPA) und Doco-sahexaensäure (DHA) inhibieren die Synthese der proinflamm-atorischen Eicosanoide Prostaglandin E2 und Leukotrien B4. Somit könnte eine zusätzliche Gabe von Fischöl zu positiven Effekten bei Patienten mit früher rheumatoider Arthritis (RA) führen. Dies haben australische Wissenschaftler in einer rando-misierten, kontrollierten, doppelblinden Studie nun näher be-trachtet. Ann Rheum Dis 2015; 74: 89–95

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Weinblatt et al. werteten die Röntgenbe-funde von 592 Patienten der GO-FURTHER-Studie nach Woche 24 und 52, die klinische Wirksamkeit sowie die Er-gebnisse zur Sicherheit von Golimumab innerhalb des 1 Jahres aus. Die Studie wurde teilweise unterstützt wird durch Janssen Research & Development, LLC und Merck / Schering-Plough. Die ausschließ-lich erwachsenen Patienten mit aktiver RA trotz mindestens 3-monatiger MTX-Therapie (Behandlung mit 15–25 mg / Wo-che für ≥ 4 Wochen), wurden randomi-siert auf 2 Studienarme aufgeteilt:

▶ 2/3 der Patienten erhielt Golimumab (i. v. 2 mg / kg) in Woche 0 und Woche 4, dann alle 8 Wochen bis Woche 100 mit einem anschließenden 12-wöchi-gen Sicherheits-Follow-up.

▶ 1/3 der Patienten erhielt stattdessen Plazebo-Infusionen:

▶ Patienten mit einer Verbesse-rung < 10 % der geschwollenen und druckschmerzempfindlichen Ge-lenkte wechselten in Woche 16 zu 2 mg / kg Golimumab (weitere Infu-sion in Woche 20 und anschließend alle 8 Wochen).

▶ Patienten ohne Early-Escape gingen in Woche 24 zu 2 mg / kg Golimumab über (weitere Infusion in Woche 28 und anschließend alle 8 Wochen).

Alle Patienten erhielten weiterhin eine kontinuierliche MTX-Gabe (15 25 mg / Wo-che). Eine aktive RA lag vor bei ≥ 6 ge-schwollenen Gelenken (von 66) und ≥ 6 druckschmerzempfindlichen Gelenken (von 68) sowie einer Konzentra tion

≥ 1,0 mg / dL des C-reaktiven Proteins (CRP). Alle Patienten waren bei der Ein-gangsuntersuchung Rheumafaktor-posi-tiv und / oder positiv auf ACPA (Antikörper gegen citrullinierte Proteine) und erfuh-ren keine vorherige Behandlung mit TNF-α-Blockern. Die Studienpopulation war größtenteils kaukasisch (80,4 %) und weiblich (81,6 %) mit einer mittleren Ge-samtkrankheitsdauer von 4,7 Jahren bei Studienbeginn.

Die Autoren führen Röntgenaufnahmen der Hände und Füße bei Studienbeginn, in Woche 24 und Woche 52 durch und be-werteten diese mittels Heijde-Sharp-Score (vdH-S). Verbesserte sich die Anzahl der geschwollenen Gelenke um < 10 %, röntgten sie bereits nach 16 Wochen. Pri-märer Endpunkt der Studie war der Anteil an Patienten, die laut ACR-Kriterien (ACR: American College of Rheumatology) nach 14 Wochen eine Verbesserung von ≥ 20 % aufwiesen.

DeutlicheklinischeVerbesserungmitGolimumabplusMTX

▼Von den 592 Patienten erreichten 96,3 % Woche 24 (n = 570), 22 Patienten brachen die Studie vorher ab. Weitere 20 Patienten brachen die Studie zwischen Woche 24 und 52 ab, hauptsächlich wegen uner-wünschter Ereignisse (n = 7) oder durch einen Widerruf ihrer Einwilligung (n = 5). Die Autoren beobachteten eine signifikan-te und schnelle klinische Verbesserung bei den Golimumab-MTX-Patienten bis

Woche 24. Diese hatten eine geringere ra-diologische Progression im Vergleich zu den Plazebo-Patienten in Woche 24 (mitt-lere Änderung des vdH-S: 0,03 vs. 1,09; p < 0,001) und in Woche 52 (0,13 vs. 1,22; p = 0,001). Mehr Golimumab-MTX-Pati-enten im Vergleich zu Placebo-MTX-Pati-enten zeigten

▶ eine Änderung von 0 oder weniger im vdH-S (70,6 vs. 57,4 %; p = 0,001),

▶ eine radiologische Progression basie-rend auf der kleinsten nachweisbaren Änderung im Hinblick auf die Gesamt-progression (SDC = 1,91 [SDC: smallest detectable change]; 8,6 vs. 19,3 %),

▶ den Verschleiß (SDC = 1,57; 3,8 vs. 10,7 %) und

▶ die Verengung der Gelenkspaltweite (SDC = 1,19; 9,9 vs. 17,3 %).

Von den Patienten mit einer mindestens 20 %-igen Verbesserung nach ACR hielten 80 % diese bis Woche 52 aufrecht. Wäh-rend des durchschnittlich 43,5-wöchigen Follow-up meldeten 64,6 % der Goli-mumab-MTX-Patienten ein unerwünsch-tes Ereignis. Am häufigsten waren harm-lose Infektionen.

FazitLaut der aktuellen Studie führte Goli-mumab plus Methotrexat bei MTX-Non-Respondern mit einer aktiven rheuma-toiden Arthritis zu einer signifikanten Verlangsamung der Gelenkschädigung und einer anhaltenden klinischen Ver-besserung ohne neue Sicherheitsbeden-ken.



Golimumab hemmt Progression struktureller SchädenGOFURTHER ist eine randomisierte, multizentrische, doppelblinde, plazebokontrollierte PhaseIIIStudie, die die Effektivität und Sicherheit einer Kombinationstherapie des TNFαInhibitors (TNFα: Tumornekrosefaktorα) Golimumab und des Basistherapeutikums für rheumatoide Arthritis (RA), Methotrexat (MTX), untersucht. Nun haben die USamerikanischen Autoren die Ergebnisse nach 24 und 52 Wochen vorgestellt.Ann Rheum Dis 2014; 73: 2152–2159

Röntgenauf-nahmen des Fußes und der Hände wurden her-angezogen, um die Ver-besserung der Schwel-lung der Ge-lenke zu do-kumentie-ren. (Bild: PhotoDisc)

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Vor allem citrulliniertes ENA-78 steht bei einer RA in deutlichem Zusammenhang mit dem Schweregrad der Erkrankung. So lautet eines der Ergebnisse von Ken Yoshi-da und Kollegen, die mithilfe eines von ih-nen entwickelten speziellen ELISAs (enzy-me-linked immonsorbent assay) ver-schiedene Chemokine in citrulliniertem und nicht-citrulliniertem Zustand unter-sucht haben.

Bei diesen Chemokinen handelte es sich um

▶ das epitheliales Neutrophilen-aktivie-rende Peptid 78 (ENA-78),

▶ das Makrophagen-inflammatorisches Protein 1α (MIP-1α) und

▶ das Monozyten-chemotaktisches Pro-tein 1 (MCP-1).

Die Wissenschaftler untersuchten zu-nächst

▶ das Serum von RA-Patienten und ge-sunden Kontrollen auf das Vorhand-sein dieser citrullinierten bzw. nicht-citrullinierten Chemokine

und in einem nächsten Schritt ▶ die Synovialflüssigkeit von Patienten mit RA, mit anderen entzündlichen rheumatologischen Erkrankungen oder mit degenerativer Arthrose.

In vitro überprüften sie den Einfluss von ENA-78 auf die Rekrutierung von poly-

morphkernigen Neutrophilen (PMN) und Monozyten, und im Tierexperiment schließlich die biologische Wirkung.

HöhereKonzentrationcitrullin-ierterProteinebeiRA

▼Die Auswertung ergab

▶ signifikant höhere Konzentration von citrulliniertem ENA-78, citrulliniertem MIP-1α und citrulliniertem MCP-1 im Serum der RA-Patienten gegenüber den Kontrollen, während bei den je-weiligen nicht-citrullinierten Chemo-kinen kein relevanter Konzentrations-unterschied bestand;

▶ signifikant höhere Konzentrationen der citrullinierten Chemokine in der Synovialflüssigkeit von RA-Patienten im Vergleich zu allen anderen Patien-ten (ENA-78, MIP-1α) bzw. zu Patien-ten mit Arthrose (MCP-1); bei den nicht-citrullinierten Chemokinen fand sich wiederum kein signifikanter Un-terschied zwischen den Gruppen.

Die Wissenschaftler setzten dann die Konzentration der citrullinierten Chemo-kine in der Synovialflüssigkeit in Bezie-hung zu klinischen und Labormarkern der RA und fanden

▶ eine signifikante positive Korrelatio-nen von citrulliniertem ENA-78 mit der Konzentration des C-reaktiven

Proteins (CRP) im Serum und der Ery-throzyten-Sedimentationsgeschwin-digkeit (ESG); citrulliniertes MCP-1 korrelierte mit der ESG.

Für das citrullinierte MIP-1α bestanden keine derartigen Zusammenhänge. Korre-lationen mit der Klinik, z. B. der Anzahl ge-schwollener Gelenke, der Krankheitsdau-er oder knöcherne Erosionen fanden sich ebenfalls nicht.

In vitro zeigte sich, dass es nach Citrulli-nierung vor allem zu einer Migration der Monozyten kam, während das native ENA-78 deutlich stärker die PMN anlock-te. Im Tierexperiment dann fanden die Forscher, dass es

▶ bei Mäusen nach intraartikulärer In-jektion von citrulliniertem ENA-78 zu einer stärkeren Gelenkschwellung kam als nach Injektion von nativem ENA-78 und von Trägerlösung ohne Chemokin-zusatz; und die Schwellung nach nati-vem ENA-78 war stärker als nach Kon-trolllösung.

Die mikroskopische postmortale Untersu-chung zeigte darüber hinaus in allen Ge-lenken eine deutliche Invasion inflamm-atorischer Zellen, besonders ausgeprägt nach citrulliniertem ENA-78.

FazitIm Rahmen der Entwicklung einer RA kommt offenbar auch bei Chemokinen der Citrullinierung eine wesentliche pa-thogenetische Rolle zu, meinen die Au-toren. Diese citrullinierten Chemokine werden dabei von den kommerziell er-hältlichen ELISAs oft nicht erfasst und konnten erst mit dem von ihnen entwi-ckelten Ansatz nachgewiesen werden. Darüber hinaus zeigt vor allem citrulli-niertes ENA-78 eine gute Korrelation mit herkömmlichen Laborparametern. Be-sonders interessant erscheint weiterhin, dass die Citrullinierung offenbar zu ei-ner Verschiebung bei der Invasion in-flammatorischer Zellen führt: Während natives ENA-78 vor allem PMN anzieht, wirkt citrulliniertes ENA-78 stärker auf Monozyten – möglicherweise klinisch entsprechend einer stärkeren chro-nisch-inflammatorischen Reaktion der betroffenen RA-Gelenke.

Dr. Elke Ruchalla, Trossingen


Spielen citrullinierte Chemokine eine Rolle bei rheumatoider Arthritis?Dass die nachträgliche Citrullinierung von Peptiden bei rheu-matoider Arthritis (RA) zur Entstehung von Autoantigenen und Autoantikörpern wesentlich beiträgt, ist seit einigen Jahren bekannt. Antikörper gegen das cyclische citrullinierte Peptid (CCP) sind mittlerweile Bestandteil der RADiagnosekriterien der Fachgesellschaften. Inwieweit eine solche Citrullinierung auch bei Chemokinen, die bei der klassischen RASynovitis Entzündungszellen rekrutieren, von Bedeutung ist, haben Wissenschaftler aus den USA und den Niederlanden jetzt untersucht. Arthritis Rheumatol 2014; 66: 2716–2727

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Weinblatt et al. schlossen 918 Patienten in ihre randomisierte, multizentrische, pla-zebokontrollierte Parallelgruppenstudie ein. Die Phase-III-Studie wurde unter-stützt von AstraZeneca. Die Patienten mit aktiver RA waren MTX-Non-Responder, ≥ 18 Jahre alt und erhielten die Diagnose nach dem 16. Lebensjahr gemäß den 1987 American-College-of-Rheumatism-Klas-sifikationskriterien erhalten.

Die aktive RA war definiert durch ≥ 6 ge-schwollene, ≥6 druckempfindliche und schmerzende Gelenke, sowie eine ESR ≥ 28 mm / h (ESR: Erythrozytensedi-mentationsrate) oder einen CRP-Spiegel ≥ 10 mg / L (CRP: C-reaktives Protein).

Zudem zeichneten sich die Patienten durch mindestens einen der folgenden klinischen Merkmale aus:

▶ sie waren entweder früher oder aktu-ell seropositiv auf den Rheumafaktor getestet worden,

▶ hatten in den 12 Monaten vor Studien-beginn radiologische Verschleißer-scheinungen und

▶ hatten Antikörper gegen citrullinierte Peptide / Proteine (ACP).

Ausschlusskriterien waren andere ent-zündliche Autoimmunkrankheiten, ein unkontrollierter oder schlecht eingestell-ter Bluthochdruck mit oder ohne medika-mentöse Behandlung, Lebererkrankun-gen, schwere Beeinträchtigungen der Nie-renfunktion, kardiovaskuläre Erkrankun-gen und aktive oder nicht lange zurücklie-gende Infektionen. Die zwischen Septem-ber 2010 und November 2012 in 139 Zen-

tren in 17 Ländern durchgeführte Studie hatte 3 Behandlungsarme (1:1:1):

▶ Gruppe A (n = 310) bekam 100 mg Fo-stamatinib 2x täglich für 52 Wochen,

▶ Gruppe B (n = 304) 100 mg Fostamati-nib 2x täglich für 4 Wochen, anschlie-ßend 1x täglich 150 mg bis einschließ-lich Woche 52 und

▶ Gruppe C (n = 304) 2x täglich Placebo für 24 Wochen, anschließend 2x täg-lich 100 mg Fostamatinib bis ein-schließlich Woche 52.

Die beiden ko-primären Endpunkte wa-ren der Anteil an Patienten, die eine ACR20-Verbesserung (ACR: American Col-lege of Rheumatism) in Woche 24 erreich-ten und die Änderung des modifizierten Sharp / Heijde-Score bezüglich einer ra-diologischen Gelenkschädigung. Es gab zudem 6 sekundäre Endpunkte: Anteil der Patienten die eine ACR20-Verbesserung in Woche 1, eine ACR50-Verbesserung in Woche 24 und eine ACR70-Verbesserung

in Woche 24 erreichten, Anteil der Patien-ten mit einem DAS28-CRP < 2,6 (DAS28-CRP: Disease Activity Score in 28 joints using CRP level) in Woche 24 bzw. in Wo-che 12 erreichten und Anteil der Patienten mit einer Reduktion des HAQ-DI ≥ 0,22 (HAQ-DI: Health Assessment Question-naire Disability Index) in Woche 24.

Keine Unterschiede in Bezug auf dieGelenkschädigung

▼In Woche 24 hatten jeweils 24,4, 26,5 und 37,9 % der Patienten aus Gruppe A, B und C die Studie abgebrochen. Der häufigste Grund war die Aufnahme in eine Lang-zeit-Anschlussstudie aufgrund einer Non-Response (≤ 20 %-iger Rückgang der ge-schwollenen oder druckschmerzemp-findlichen Gelenke) in Woche 12. Dies be-traf jeweils 13,5, 11,8 und 28,6 % der Pa-tienten aus Gruppe A, B und C. Eine ACR20-Response erreichten 49,0 % der Pa-tienten aus Gruppe A und 44,4 % der Grup-pe B im Vergleich zur Plazebo-Gruppe C (ACR20 = 34,2 %). Der Unterschied war sig-nifikant für alle Fostamatinib-Patienten im Vergleich zu den Plazebo-Patienten im Hinblick auf die ACR20-Response, jedoch nicht für die Änderung des modifizierten Sharp / Heijde-Score (p = 0,25 und p = 0,17). Die durchschnittliche Änderung des mo-difizierten Sharp / Heijde-Score betrug 0,45 in Gruppe A, 1,29 in Gruppe B und 0,13 in der Placebo-Gruppe C. Die häufigs-ten unerwünschten Ereignisse bei Patien-ten der Gruppe A, B und C waren Hyper-tension (jeweils 15,8, 15,1 und 3,9 %) und Diarrhö (jeweils 13,9, 15,1 und 3,9 %).

FazitIn der aktuellen Studie war das Fostama-tinib-Regime in Hinblick auf die ACR20-Response nach 24 Wochen der Plazebo-Behandlung überlegen, die radiologi-sche Progression unterschied sich zwi-schen den Gruppen nicht. Die Verbesse-rung sei nur statistisch, aber nicht kli-nisch signifikant gewesen, so die Auto-ren. Die Gesamt-Response sei niedriger gewesen als in der vorherigen Phase-II-Studie, die unerwünschten Ereignisse aber ähnlich.



SYK-Inibitor als Therapieoption?Für Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA), die nicht auf eine Basistherapie mit Methotrexat (MTX) ansprechen, könnte es künftig eine weitere Therapieoption geben. Fostamatinib ist ein SYKInhibitor (SYK: Spleen Tyrosine Kinase) und soll die Autoimmunreaktion die zur Gelenkzerstörung führt, blockie-ren. Eine internationale PhaseIIIStudie hat nun gezeigt, dass die Krankheitsaktivität mit dem SYKInhibitor abgeschwächt werden konnte, die Gelenkschädigung jedoch nicht.Arthritis Rheumatol 2014; 66: 3255–3264

Bluthochdruck ist eine häufige Nebenwirkung der FostamatinibBehandlung. (Bild: Photo-Disc)

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Ein zusätzliches 2-mal wöchentliches, überwachtes Krafttraining bringt im Hin-blick auf die Kraftentwicklung im operier-ten Bein nach einer Hüft-TEP keine besse-ren Ergebnisse als die übliche Standar-drehabilitation. Diesen Schluss ziehen Mikkelsen et al., die zwischen September 2010 und November 2012 insgesamt 62 Patienten in ihre randomisiertet Studie aufgenommen haben.

Einschlusskriterien waren eine elektive einseitige Hüft-TEP bei primärer degene-rativer Arthrose und eine präoperative zu-mindest mäßige Einschränkung bei All-tagsaktivitäten gemäß Hip Dysfunction and Osteoarthritis Outcome Score (HOOS). Die Patienten wurden nach dem Zufall-sprinzip einer von 2 Gruppen zugeteilt:

▶ Interventionsgruppe, in der 2 Kraft-trainingseinheiten pro Woche unter Anleitung stattfanden. Dabei wurden

Hüftstrecker, Kniestrecker, Hüftbeuger und Hüftabduktoren des operierten Beins an entsprechenden Geräten trai-niert; die Gewichte wurden dabei im Lauf der Zeit erhöht, die Anzahl der Wiederholungen reduziert. An den restlichen 5 Tagen der Woche wurde zu Hause ohne Überwachung und ohne Gewichte trainiert (n = 32).

▶ Kontrollgruppe, in der nach einer Ein-führung in der Klinik das übliche post-operative Trainingsprogramm erfolgte, mit 2-mal täglichen, nicht supervidier-ten Übungen ohne Gewichte (n = 30)

Der Eingriff erfolgte insgesamt im Fast-Track-Verfahren, d. h. bereits präoperativ ausführliche Aufklärung über die post-operativen Rehabilitationsmaßnahmen, Eingriff in Spinalanästhesie, multimoda-ler Schmerztherapie, Mobilisierung am 1. postoperativen Tag, Entlassung nach Hau-

se am 2. Tag, Beginn der Reha-Übungen in-nerhalb der 1. Woche. Beurteilt wurde als primärer Endpunkt die Kraft bei der Beinextension (Knie- und Hüftstrecker, in W / kg) in Woche 10. Sekundäre Endpunk-te umfassten eine Reihe funktioneller Pa-rameter wie 20-m-Gehtest, Treppenstei-gen, Aufstehen von einem Stuhl und Sub-skalen des HOOS (Symptome, Schmerzen, Alltagsaktivitäten, krankheitsspezifische Lebensqualität) in Woche 10 und in Monat 6.

Die Auswertung ergab in beiden Gruppen eine signifikante Zunahme der Beinexten-sionskraft gegenüber den Ausgangswer-ten, um 21 % in der Interventions- und um 17 % in der Kontrollgruppe; aber keinen si-gnifikanten Unterschied zwischen den Gruppen. Bei den sekundären Endpunk-ten fanden sich ebenfalls Steigerungen im Vergleich zu den präoperativen Werten. Signifikant besser schnitten Patienten der Interventionsgruppe aber nur beim Gehtempo und der Leistungsfähigkeit beim Treppensteigen in Woche 10 ab; alle andern Parameter waren vergleichbar. Die Unterschiede zugunsten des Krafttrai-nings waren darüber hinaus in Monat 6 nicht mehr nachweisbar.

Die Compliance mit den Reha-Maßnah-men war insgesamt gut: 19 der 20 Kraft-trainingseinheiten und 5 von 5 (Interven-tion) bzw. 6 von 7 (Kontrolle) der häusli-chen Übungseinheiten wurden jede Wo-che nach Angaben der Patienten nach Plan absolviert.

FazitBei Patienten nach Hüft-TEP scheint ein zusätzliches Krafttraining der Beinmus-kulatur keine wesentliche Verbesserung der Kraftentfaltung bei der Beinstre-ckung zu erbringen, so die Autoren. Die-se Ergebnisse sind allerdings nicht zu verallgemeinern: Hier wurden nur Pati-enten mit bereits präoperativ mindes-tens mäßigen funktionellen Einschrän-kungen untersucht, andere Subgruppen könnte möglicherweise profitieren. Auch andere „Dosierungen“ der Trai-ningsmaßnahmen und andere zeitliche Abläufe könnten zu unterschiedlichen Ergebnissen führen. Und schließlich gel-ten diese Daten auch nur für die nach dem geschilderten „Fast-Track-Konzept“ behandelten Patienten.


Coxarthose

Optimales Muskelaufbautraining nach Hüft-TotalendoprotheseNach Implantation einer HüftgelenkTotalendoprothese (HüftTEP) kommt es schnell zum Verlust an Muskelkraft im betroffe-nen Bein, vor allem bei Patienten, die schon präoperativ kör-perliche Einschränkungen aufweisen. Wie dieser Verlust am besten vermieden werden kann, wird dagegen kontrovers dis-kutiert. Ob ein zusätzliches Krafttraining unter Anleitung er-fahrener Physiotherapeuten helfen kann, haben dänische Medi-ziner untersucht. Osteoarthritis Cartilage 2014; 22: 2051–2058

Patienten mit einer HÜFTTEP die ein Krafttraining absolvierten, hatten in Woche 10 der Übungen ein höheres Gehtempo und ein höhere Leistungsfähigkeit beim Treppensteigen. (Bild: B. Wid-mann / Thieme Verlagsgruppe)

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Eine Behandlung der Gonarthrose mit 2 g SrRan pro Tag hat vorteilhafte Auswirkun-gen auf die strukturellen Veränderungen. Dies schließen Pelletier et al. die für ihre Studie Daten der internationalen, multi-zentrischen, randomisierten, doppelblin-den und plazebokontrollierten SEKOIA-Studie (SEKOIA: SrRan Efficacy in Knee Osteoarthritis Trial) herangezogen haben. Aus der Studienkohorte wählten die Auto-ren 438 Gonarthrose-Patienten aus, deren MRI-Daten beurteilbar waren. Diese wur-den auf 3 Gruppen randomisiert:

▶ SrRan 1 g / Tag (n = 148), ▶ SrRAn 2 g / Tag (n = 145) und ▶ Plazebo (n = 145).

MRI Aufnahmen wurden zu Beginn der Studie, nach 12, 24 und 36 Monaten nach Behandlungsbeginn angefertigt. Ebenso

bestimmten die Autoren den CVL (Cartila-ge Volume Loss) über die Zeit, die BMLs (Bone Marrow Leasion) sowie die mini-male Gelenkspaltweite (JSW: Joint Space Width). Die Krankheitssymptome wur-den zu Studienbeginn anhand des WO-MAC-Fragebogens (WOMAC: Western Ontario and McMaster Universities Arth-ritis Index) und einer visuellen Analog-skala, mit 0=keine Schmerzen und 10=stärkste vorstellbare Schmerzen, er-fasst. In die Intention-to-Treat-Analyse schlossen die Wissenschaftler alle Patien-ten mit ein, von denen mindestens 2 MRI-Aufnahmen vorlagen und die mindestens 1 SrRan-Dosierung erhalten hatten. Somit verringerte sich die auszuwertende Popu-lation auf insgesamt 330 Patienten (SrRan 1 g / Tag: n = 113, SrRan 2 g / Tag: n = 105, Plazebo: n = 112).

DeutlicheVerminderungdesCVLdurchSrRan2g/Tag

▼Eine signifikante Reduktion des CVL fand sich in den Plateaustrukturen bei Betrach-tung des gesamten Knies in der SrRan 2 g / Tag-Gruppe nach 12 (p = 0,002) und 36 (p = 0,003) Monaten im Vergleich zum Plazebo. Hierbei war die Dosierung von 2 g / Tag der von 1 g / Tag überlegen. Im me-dialen Femur verringerte sich der CVL nach 36 Monaten in der SrRAn 2 g / Tag vs. der SrRan 1 g / Tag-Gruppe deutlich (p = 0,02). Die Plateaustrukturen des late-ralen Kompartiments zeigten eine signifi-kante Reduktion der CVL bei einer SrRan Dosierung von 2 g / Tag zu allen untersuch-ten Zeitpunkten. Eine Adjustierung der multivariaten Regressionsanalyse nach Alter und WOMAC-Schmerzstatus bestä-tigte den positiven Effekt von SrRan.

BMLs wurden zu Studienbeginn vorwie-gend im medialen Kompartiment diag-nostiziert. Hier führte sowohl die SrRan-Dosierung von 2 g / Tag als auch die von 1 g / Tag zu einer signifikanten Verminde-rung des BML-Wertes nach 36 Monaten.

Weiterführende Analysen zeigten eine si-gnifikante Korrelation zwischen der Erhö-hung des BML-Wertes und des CVL im me-dialen tibofemoralen Kompartiment der Plazebogruppe. Im Vergleich zur Plazebo-gruppe verminderte SrRan 2 g / Tag den CVL um 35 % und SrRan 1 g / Tag um 27 % nach 36 Monaten. Zwischen dem Verlust der JSW und dem CVL im medialen tibo-femoralen Kompartiment fand sich eine positive Korrelation (r = 0,490, p < 0,0001). Diese blieb auch bei einer getrennten Ana-lyse der Plazebogruppe (r = 0,545, p < 0,0001), der SrRan 1 g / Tag-Gruppe (r = 0,516, p < 0,0001) und der SrRan 2 g / Tag-Gruppe (r = 0,434, p < 0,0001) be-stehen.

FazitDie Behandlung einer Gonarthrose mit SrRan 2 g / Tag kann den CVL in den Pla-teaustrukturen des Knies deutlich redu-zieren. SrRan weist zudem einen protek-tiven Effekt bei Patienten mit BMLs auf, da hierdurch der CVL im medialen Pla-teau deutlich vermindert wird. Somit unterstützt die Studie die Ergebnisse der eigentlichen SEKOIA-Studie, bei der SrRan als mögliches neues Disease-mo-difying-Osteoarthritis-Medikament be-schrieben wurde.


Gonarthrose

Strontiumranelat vermindert KnorpelverlustStrontiumranelat (SrRan) inhibiert in vitro den Knochenabbau und induziert die Knochenneubildung. In vivo reduzierten the-rapeutische SrRanDosen die Progression der Gonarthrose. Ziel der vom Hersteller unterstützten Studie war es nun, den Effekt von SrRan auf den Knochenabbau und auf Knochenmarksläsio-nen mittels quantitativer Magnetresonanztomografie (qMRI) zu ermitteln. Ann Rheum Dis 2015; 74: 422–429

Aufbau der Gelenkkap-sel. Rechtes Knie nach Entfernung des Ober-schenkelknochens (Gelenkkapsel und Bandapparat durch-trennt), Ansicht von kranial. (Bild: Schünke M, Schulte E, Schuma-cher U. Prometheus. LernAtlas der Anato-mie. Allgemeine Anato-mie und Bewegungs-system. Illustrationen von M. Voll und K. Wes-ker. 3. Aufl. Stuttgart: Thieme; 2011)

Kreuzbänder

Ligg. intra-capsularia

Membranafibrosa

Subintima

Intima

Membranasynovialis

Gelenk-kapsel

Meniscuslateralis

Lig. extra-capsulare(Lig. collateralefibulare)

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Arthrose

Mehr Gene erkannt, die Gewicht und Statur beeinflussenZu den 41 bekannten Stellen im Erbgut, die mit dem Body Mass Index (BMI) des Menschen zusammenhängen, kommen 56 weitere Positionen hinzu. Zu diesem Ergebnis kam die bisher größte internationale Genomstudie mit über 339 000 menschlichen Proben. Wissenschaftler gehen davon aus, dass die häufigen Adi-positasassoziierten Genvarianten den BMI zu rund 21 % beeinflussen, für das gesamte Genom nehmen sie sogar einen 40 bis 70 %ige Einfluss an. In einer weite-ren Analyse des Gesamtgenoms von über 224 000 Personen zeigte sich, dass 68 Genstellen mit der Fettverteilung am Körper assoziiert sind.

Die Fettverteilung sagt mehr über den Krankheitswert von Übergewicht aus als der BMI, da Menschen mit bauchbeton-tem Fettgewebe ein größeres Risiko für Diabetes und Herz-Kreislauf-Erkrankun-gen haben. In den aus zahlreichen For-schungseinrichtungen zusammengetra-genen Analysen untersuchten die Wissen-schaftler, welche Genvarianten bei einem höheren oder niedrigen BMI bzw. bei un-terschiedlicher Fettverteilung vermehrt anzutreffen sind. Obwohl alle Menschen mit denselben Genen ausgestattet sind, gibt es Unterschiede in der Abfolge der Genbausteine, den Nukleotiden. Diese Genvarianten und die Anzahl dieser abweichenden Genstellen haben einen

großen Einfluss auf den Menschen. „Nicht das eine Adipositasgen, sondern eine Viel-zahl von Genvarianten beeinflussen BMI und Körpergewicht“, erläutert Prof. Peter Kovacs. vom Integrierten Forschungs- und Behandlungszentrum (IFB) AdipositasEr-krankungen, Leipzig.

Wechselwirkung zwischen Genen und GehirnEine entscheidende Rolle spielen Gene, die im Hypothalamus, Hippocampus und im Limbischen System aktiv sind. Das sind Gehirnregionen, die für Stoffwechsel und Energiehaushalt, Antrieb, Lernen, Ge-dächtnis und Emotionen zuständig sind. Das bisher am stärksten mit Adipositas as-soziierte FTO-Gen (FTO: Fat Mass and Ob-esity associated Gene) ist zum Beispiel im Hypothalamus aktiv und könnte das Ess-verhalten und die Nahrungsaufnahme be-einflussen.

Andere BMI-assoziierte Gene regulieren das körpereigene Glutamat, ein Botenstoff in der Nervenreizleitung im Gehirn. Die Glutamat-Aktivität und die Nahrungsauf-nahme beeinflussen sich gegenseitig. „Diese Studie zeigt, dass die Genetik die Erblichkeit der Adipositas immer mehr er-klären kann. Ansatzpunkte für eine Adi-positastherapie liegen aber in den Ner-ven- oder Stoffwechselaktivitäten, die von bestimmten Genvarianten beeinflusst werden“, so Kovacs.

Menschen, die viele der BMI-relevanten Genstellen aufweisen, zeigen auch mehr genetische Einflüsse auf den Stoffwechsel. Dies könnte erklären, warum ein steigen-der BMI mit zunehmenden Stoffwechsel-störungen verbunden ist. Die zusammen-fassende Metaanalyse untersuchte zu-sätzlich die Auswirkung der 97 BMI-asso-ziierten Genstellen auf verschiedene Eth-nien. Rund 80 % dieser Genstellen hatten bei Menschen afrikanischer Herkunft ei-nen vergleichbaren Effekt wie bei den eu-ropäischen Studienteilnehmern. Bei ost-asiatischer Herkunft waren es sogar über 90 %.

Gene beeinflussen, wo Fettpolster sitzenDa vor allem die Fettverteilung am Körper ausschlaggebend ist für den Krankheits-wert eines erhöhten BMI, ist eine weitere internationale sogenannte Genomstudie unter Leitung des schwedischen Universi-ty Diabetes Center in Malmö interessant.

Darin zeigte sich, dass neben 16 bekann-ten noch 33 neu gefundene Genstellen die menschliche Fettverteilung beeinflussen – unabhängig von BMI und Körpergröße.

Dazu kommen weitere 19 Genstellen, die BMI und Fettverteilung beeinflussen. In der Genomanalyse wurde deutlich, wel-che Genvarianten gemeinsam mit be-stimmten Fettverteilungsmustern, ge-messen in Taillen- und Hüftumfang, auf-traten. Das Verhältnis von Taillen- zum Hüftumfang ist ein wichtiger Wert, um zu beurteilen, ob bauchbetontes und somit gesundheitsschädlicheres Übergewicht vorliegt. Er sollte bei Männern das Ver-hältnis 1,0 und bei Frauen von 0,85 nicht übersteigen.

Gene prägen männliche und weibliche FigurIm Gegensatz zu den BMI-assoziierten Genvarianten wirken sich die für die Fett-verteilung entscheidenden Genvarianten bei Frauen signifikant stärker aus als bei Männern. 19 von 49 Genvarianten, die mit Hüft- und Taillenumfang zusammenhän-gen, sind beim weiblichen Geschlecht stärker ausgeprägt. Dabei stehen die Gene in enger Verbindung mit den Geschlechts-hormonen, sodass die unterschiedliche Fettverteilung in Pubertät und Menopau-se am deutlichsten sichtbar wird. Für die Art der Fettverteilung werden bereits mit der Verteilung der Gene in der befruchte-ten Eizelle die Weichen gestellt.

Die Ergebnisse der Genanalyse bilden die Grundlage für die weitere Erforschung der biologischen Mechanismen der Körper-fettverteilung und ihrer gesundheitlichen Auswirkungen. Erst wenn Wissenschaft-ler die krankmachenden Mechanismen vermehrten Fettgewebes im Bauchbe-reich und um die Eingeweide besser ver-stehen, können sie Ansätze finden, diese Mechanismen zu unterbrechen. „Die Ge-netische Forschung entlässt den Men-schen aber nicht aus seiner Eigenverant-wortung. Unabhängig vom individuellen Genprofil bleiben ausgewogene Ernäh-rung und ausreichend Bewegung die bes-ten Wege, gesund zu bleiben“, so Kovacs.

Nach einer Pressemitteilung (Universität Leipzig)

Ungeachtet des persönlichen Genprofils ist eine ausgewogene Ernährung entscheidend um Adi-positasassoziierten Erkrankungen, wie der Arth-rose, vorzubeugen. (Bild: K. Oborny / ThiemeVerlagsgruppe)

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Die FTO-Genvariante rs8044769 erhöht, vermittelt durch deren negativen Effekt auf den BMI (Body Mass Index), das Risiko an einer Arthrose zu erkranken. Dies fol-gerten die britischen Autoren, die für ihre Analyse des FTO-Genotyps 7 Studienko-horten heranzogen und damit 5409 Gon-arthrose- und 4355 Coxarthrose-Patien-ten mit 5362 gesunden Individuen vergli-chen haben. Arthrose-Patienten wiesen einen KL ≥ 2 (KL: Kellgren-Lawrende-Score) auf oder benötigten eine Totalen-doprothese. Der KL der gesunden Indivi-duen betrug < 2. Im ersten Schritt ihrer Untersuchung führten die Autoren eine Fall-Kontroll-Analyse aller Übergewichti-gen / Adipösen (n = 10 538) im Vergleich zu allen normalgewichtigen Studienteil-nehmern (n = 4598) durch, um einen mög-lichen Zusammenhang zwischen der FTO-Variante und dem Übergewicht / Adiposi-tas (BMI ≥ 25) zu ermitteln. Hierbei fand sich eine starke Assoziation zwischen dem Auftreten eines Guanin-Nukleotids in der Variante rs8044769 und dem Überge-wicht / Adipositas-Risiko (Odds Ration [OR] 1,14; 95 % Konfidenzintervall [KI] 01,08–1,19; p = 7,5 x 10–7).

EffektestärkerbeiFrauenausgeprägt

▼Anschließend untersuchten Panout-sopoulou et al. die Assoziation zwischen der rs8044769-Variante und der Gon- bzw. Coxarthrose im Vergleich zu den ge-

sunden Kontrollen. Die Metaanalyse führ-te ausschließlich bei Gonarthrose-Patien-ten zu einer signifikanten Assoziation mit der FTO-Genvariante (OR 1,08; 95 % KI 1,02–1,14; p = 0,009), die jedoch nach ei-ner Anpassung an den BMI nicht mehr nachzuweisen war. Wurden bei der Aus-wertung beide Geschlechter getrennt be-trachtet, scheint der Effekt bei Frauen (OR 1,07; 95 % KI 1,0–1,15) stärker als bei Männern (OR 1,04; 95 % KI 0,94–1,14) zu sein. Mithilfe der Mendelschen Randomi-sierung ermittelten die Autoren nun den Gesamteffekt der rs8044769-Genvariante auf das Übergewicht / Adipositas, was zu einer OR von 1,13 (95 % KI 1,07–1,19) führte. Für die Assoziation zwischen der FTO-Variante und der Gonarthrose betrug die OR 3,30 (95 % KI 3,02–3,62) und für die Coxarthrose OR 2,0 (95 % KI 1,82–2,21).

FazitEin direkter Zusammenhang zwischen der FTO-Genvariante rs8044769 und ei-ner Arthrose konnte nicht festgestellt werden. Vielmehr scheint die Genvari-ante das Risiko übergewichtig oder adi-pös zu werden zu beeinflussen, da FTO möglicherweise eine wichtige Rolle bei der Energiehomöostase spielt. Die Adi-positas ist dann mit einem erhöhten Ri-siko an einer Arthrose zu erkranken as-soziiert.


Arthrose

Genvariante beeinflusst Anfälligkeit für AdipositasPersonen welche einen homozygoten EinzelnukleotidPolymor-phismus im FTOGen tragen, wiegen im Durchschnitt 3 kg mehr, als solche, die dieses Allel nicht aufweisen. In genomwei-ten Assoziationsstudien wurde kürzlich gezeigt, dass die FTOGenvariante rs8044769 stark mit dem Risiko an einer Arthrose zu erkranken assoziiert ist. Ob das Übergewicht der Patienten dabei eine Rolle spielt, konnte jedoch nicht geklärt werden. Pa-noutsopoulou et al. haben nun mithilfe der Mendelschen Ran-domisierung den Einfluss des Übergewichts auf eine Arthrose unter Einbeziehung des FTOPolymorphismus untersucht. Ann Rheum Dis 2014; 73: 2082–2086

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Chondrozyten zeigen bei Patienten mit Hüft- oder Kniegelenkarthrose und ge-sunden Hüftgelenken unterschiedliche Methylierungsmuster der DNA. Dieses Er-gebnis hat die britische Arbeitsgruppe er-halten, die insgesamt 117 Teilnehmer in ihre Untersuchung aufgenommen haben. Dabei bildeten

▶ Gruppe 1: Patienten mit degenerativer Hüftgelenkarthrose (radiologisch Kell-gren-Lawrence-Grad ≥ 2) zur protheti-schen Versorgung (n = 23),

▶ Gruppe 2: Patienten mit Schenkelhals-fraktur mit gesundem Hüftgelenk (Kellgren-Lawrence-Grad 0 oder 1; n = 21; Kontrolle für Gruppe 1) und

▶ Gruppe 3: Patienten mit degenerativer Kniegelenkarthrose (Kellgren-Law-rence-Grad ≥ 2) zur prothetischen Ver-sorgung (n = 73).

Patienten mir sekundärer, z. B. posttrau-matischer Arthrose waren ausgeschlos-sen. Bei allen Teilnehmern wurde intra-

operativ Knorpelgewebe des jeweiligen Gelenks entnommen und die Methylie-rung der DNA im aufbereiteten Chondro-zytenmaterial genomweit untersucht. An-schließend verglichen die Wissenschaft-ler die Methylierungsmuster von Gruppe 1 mit Gruppe 2 bzw. Gruppe 3.

Die Auswertung zeigte bei den Chondro-zyten von Gruppe 1 im Vergleich zu Grup-pe 2 insgesamt 5322 Loci mit unterschied-lichen Methylierungen (DMLs: differenti-ally methylated loci). Der Vergleich zwi-schen Gruppe 1 und Gruppe 3 zeigte eine ähnliche Tendenz, mit 5547 DMLs.

Die Wissenschaftler prüften dann genau-er, wofür die Gene im Bereich dieser DMLs kodieren. Sie fanden, dass zum einen Pro-teine betroffen waren, die mit dem Abbau der Knorpelgrundsubstanz zusammen-hingen, wie Matrix-Metalloproteasen und Proteine der ADAM-Familie (ADAM: a di-sentegrin and metalloprotease). Ebenso fanden sich Gene, die für das Gleichge-wicht von katabolen und anabolen Pro-zessen des Knorpelstoffwechsels sorgen, sowie der TGF-α-Signalkaskade (TGF-β: Transforming Growth Factor β) oder der Kollagensynthese. Darüber hinaus konn-ten derartige DMLs aber auch bei Genen identifiziert werden, die mit der Immu-nantwort und inflammatorischen Reakti-onen zu tun haben und etwa für die Syn-these von Interleukinen kodieren.

FazitIhre Arbeit habe somit einige DNA-Loci identifiziert, die an der Pathogenese ei-ner Arthrose beteiligt sein könnten, mei-nen die Autoren. Dabei scheinen sich aber diese Prozesse abhängig von der Lo-kalisation zu unterscheiden, so fanden sich bei Hüftgelenkarthrose andere Me-thylierungsmuster – und damit andere Genexpressionen – als bei Kniegelenkar-throse. Interessant scheint weiterhin, dass an diesen Profilen auch Gene im Zu-sammenhang mit Inflammation und Im-munantwort beteiligt sind – möglicher-weise besteht zumindest bei einer Un-tergruppe von Patienten auch bei klassi-scher „degenerativer“ Arthrose eine ent-zündliche Komponente. Insgesamt könnten weitere Untersuchungen in die-ser Richtung Ansatzpunkte für gezielte-re Therapiemaßnahmen aufdecken, als sie bisher möglich sind.


Arthrose

Epigenetische Einflüsse bei Arthrose von Hüft- und KniegelenkBei arthrotischen Erkrankungen verschiebt sich das Gleichge-wicht zwischen Auf und Abbau der Knorpelsubstanz durch die Chondrozyten in Richtung Knorpelabbau. Zunehmendes Alter und Übergewicht gelten u. a. als Risikofaktoren, darüber hinaus werden aber auch genetische und epigenetische Faktoren ver-antwortlich gemacht. Rushton et al. haben Chondrozyten von Arthrosepatienten daraufhin untersucht. Arthritis Rheumatol 2014; 66: 2450–2460

Entwicklung eines Osteons. (a) Längsschnitt durch Resporptionskanal, (b) Querschnitt auf Höhe des Resporptionskanals, (c) Umwandlungszone: Osteoprogenitorzellen wandeln sich in Osteoblasten um, (d) Aufbauzone: Osteoblasten bauen Knochenlamellen auf, (e) neu entstandenes Osteon. (Bild: Schünke M, Schulte E, Schumacher U. Prometheus. LernAtlas der Anatomie. Allgemeine Anatomie und Bewegungssystem. Illustrationen von M. Voll und K. Wesker. 3. Aufl. Stuttgart: Thieme; 2011)

Osteoid(unverkalkteMatrix)

Osteozytenim fertigenLamellenknochen

Geflechtknochen mitungeordneten Osteozyten

Osteo-progenitorzelle

Kapillar-schlinge

Resorptions-höhle, -kanal

Spitze des„Bohrkopfes“

Osteoklasten

Osteo-blasten

Osteon

Osteoblasten

Osteoklasten

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Aufbauzone

Havers-Gefäßin Havers-Kanal

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Eine erhöhte VEGF-Serumkonzentration ist ein hochspezifischer Progressionsmar-ker bei Patienten mit axSpA. Dies be-schreiben Poddubnyy et al., die hierfür Daten der prospektiven, multizentischen GESPIC-Studie (GESPIC: The German Spondyloarthritis Inception Cohort) her-angezogen haben. Nach der durch einen Rheumatologen gestellten axSpA-Diagno-se erfolgte eine Gruppierung der Patien-ten nach den radiografischen Daten in die Gruppe AS oder nicht radiografische ax-SpA (nr-axSpA). Insgesamt umfasste die Auswertung die Daten von 172 Patienten (AS: n = 95, nr-axSpA: n = 77). Zu Beginn der Studie wurden Serumproben ent-nommen und radiografische Aufnahmen der Wirbelsäule (zervikale Wirbelsäule – laterale Ansicht, lumbale Wirbelsäule – laterale und anteroposteriore Ansicht) und des Sakroiliakalgelenks erstellt. Zwei Jahre nach Studienbeginn wiederholten die Autoren die radiografischen Aufnah-men.

SyndesmophytenmitVEGF-Spiegelassoziiert

▼Im Zeitraum von 2 Jahren verschlechterte sich der mSASSS-Wert (mSASSS: modified Stoke Ankylosing Spondylitis Spinal Score) um ≥ 2 Punkte bei 22 Patienten (17 AS, 5 nr-axSpA). Bei diesen war der VEGF-Serumspiegel zu Beginn der Studie signi-fikant höher als bei denen ohne radiogra-fische, spinale Progression (562,2 ± 356,9 vs. 402,2 ± 309,3 pg / ml, p = 0,027). 19 Pa-tienten (15 AS, 3 nr-axSpA) erfuhren eine Spondesmophyten-Neubildung oder -Progression. Ebenso war der VEGF-Spie-gel bei diesen Patienten erhöht (579,4 ± 385,6 vs. 404,3 ± 306,8 pg / ml, p = 0,041).

Basierend auf den Maximalwerten des Youden-Index der Grenzwertoptimie-rungsanalysen definierte sich der Cut-off-Wert für einen prädiktiven VEGF-Spiegel als 600 pg / ml. Bei Patienten, die sowohl

Syndesmophyten als auch eine erhöhte VEGF-Konzentration (> 600pg / ml) zu Studienbeginn aufwiesen (n = 9), ver-schlechterte sich der mSASSS-Wert inner-halb von 2 Jahren um ≥ 2 Punkte bei 8 Pa-tienten (89 %) und die Syndesmophyten-Neubildung bzw. –Progression bei 7 Pati-enten (78 %).

Neben VEGF identifizierten die Autoren auch den CRP-Spiegel (CRP: C-reaktives Protein) als Marker für die radiografische, spinale Progression (CRP ≥ 6 mg / l). Jedoch erbrachte der VEGF-Wert bessere Ergeb-nisse bei Patienten mit einem hohen Risi-ko einer radiografischen, spinalen Pro-gression als der CRP-Wert. Waren zu Stu-dienbeginn beide Biomarker, VEGF und CRP, erhöht (n = 6), kam es zu einer mSASSS-Verschlechterung um ≥ 2 Punkte bei allen 6 Patienten (100 %). Neue Syn-desmophyten bildeten sich bei 5 Patien-ten (83 %). Eine signifikante Korrelation bestand zwischen dem VEGF-Spiegel zu Studienbeginn und der mSASSS-Verände-rung innerhalb von 2 Jahren (r = 0,214; p = 0,005). Ebenso verhielt es sich mit dem CRP-Spiegel (r = 0,371; p < 0,001), nicht aber mit

▶ dem Alter, ▶ der Symptomdauer, ▶ verschiedenen mit der Krankheitsakti-vität zusammenhängenden Faktoren (z. B. Bath Ankylosing Spondylitis Di-sease Activity Index),

▶ der Funktion (Bath Ankylosing Spon-dylitis Functional Index) und

▶ dem mSASSS-Wert zu Studienbeginn.

FazitPoddubnyy und Kollegen identifizierten den VEGF-Serumspiegel als hochspezifi-schen Biomarker der radiografischen, spinalen Progression bei axSpA-Patien-ten; insbesondere bei solchen, die be-reits zu Studienbeginn ein erhöhtes Pro-gressionsrisiko, z. B. durch bereits vor-handene Syndesmophyten, hatten. Ein-schränkend geben die Autoren jedoch zu bedanken, dass die Patienten mit unter-schiedlichen Therapie-Schemata behan-delt wurden, deren Einfluss auf den VEGF-Spiegel nicht berücksichtigt wur-de.


Axiale Sponyloarthritis

VEGF als Prädiktor der ProgressionDer vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor (VEGF) spielt eine wichtige Rolle bei der Angiogenese und ist damit für die Kno-chenneubildung und die endochondrale Ossifikation von ent-scheidender Bedeutung. Erhöhte VEGFSerumspiegel fanden sich bereits bei Patienten mit ankylosierender Spondylitis (AS). Ob die Serumkonzentration von VEGF bei Patienten mit axialer Spondyloarthritis (axSpA) einen möglicher Marker für die ra-diografische, spinale Progression darstellt, haben nun deutsche Wissenschaftler näher untersucht. Ann Rheum Dis 2014; 73: 2137–2143

VEGF erhöht die Gefäßneubildung sowie die Gefäßpermeabilität und eignet sich als hochspezifischer Biomarker der spinalen Progression bei axSpA. (Bild: psdesign1/Fotolia.co)

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Zu viele Patienten mit Psoriasis werden in den USA nicht oder unzureichend behan-delt. Zu diesem Ergebnis kommen die Wissenschaftler um April Armstrong, die Daten der NPF für 2003 bis 2011 ausge-wertet haben. Die NPF führt bei ihren Mit-gliedern regelmäßig landesweite Befra-gungen durch, die die Art der Behandlung betreffen, die Zufriedenheit mit der Be-handlung und gegebenenfalls Gründe für einen Behandlungsabbruch. In diese Ana-lyse wurden nun Angaben von insgesamt 5604 Patienten mit Psoriasis und Psoria-sis-Arthritis aufgenommen.

Dabei zeichnete sich zunächst ab, dass zwar im Verlauf zwischen 2003 und 2011 mehr Patienten Zugang zu einer Behand-lung bekamen, aber immer noch eine deutliche Unterversorgung bestand:

▶ Von den Patienten mit leichter Psoria-sis, definiert als Befall von weniger als 3 % der Körperoberfläche, wurden 42,3 % (2003–2005), 36,6 % (2006–2009) bzw. 49,2 % (2011) überhaupt nicht behandelt.

▶ Von den Patienten mit mäßiger Psoria-sis (Befall von 3–10 % der Körperober-fläche) war das bei 35,5 % (2003–2005), 24,7 % (2006–2009) bzw. 23,6 % (2011) der Fall,

▶ und auch bei Patienten mit schwere Psoriasis (> 10 % der Körperoberfläche betroffen) waren es immer noch 29,7 % (2003–2005), 18,6 % (2006–2009) bzw. 9,4 % (2011).

Wenn eine Behandlung durchgeführt wurde, so umfasste sie bei knapp einem Drittel der Patienten mit mäßiger Psoria-

sis (29,5 %) auch im Jahr 2011 immer noch ausschließlich topische Maßnahmen, von denen mit schwerer Psoriasis waren es 21,5 %.

Unter den konventionellen systemischen Medikamenten wurde am häufigsten Me-thotrexat verschrieben, bei 9,8 % der Pati-enten im Jahr 2003 und 14,5 % im Jahr 2011. Acitretin (0,7 % und 4,2 %) und Cic-losporin A (0,5 % und 2,3 %) kamen deut-lich seltener zur Anwendung. Bei den Bio-logicals wurden vor allem Etanercept und Adalimumab eingesetzt, bei jeweils ca. 10 % der Behandelten im Jahr 2011. Bei den phototherapeutischen Modalitäten blieb die UV-B-Bestrahlung am häufigs-ten, eine Psoralen-UV-A-Bestrahlung er-folgte selten, ebenso der Einsatz des Exci-mer-Lasers.

Dabei zeigte sich mehr als die Hälfte der Patienten mit Psoriasis und etwas weni-ger als die Hälfte der Patienten mit Psori-asis-Arthritis mit ihrer Behandlung unzu-frieden (52,3 % bzw. 45,5 %). Im Zeitraum 2007–2008 wurde zusätzlich gefragt, wa-rum eine begonnenen Behandlung mit Biologicals abgesetzt worden war: Die häufigsten Gründe waren mangelnde Wirksamkeit bzw. unerwünschte Wir-kungen, aber die fehlende Kostenüber-nahme durch Krankenversicherungen ga-ben im Jahr 2011 immer noch mehr als 10 % der Patienten an.

FazitDie mangelnde Versorgung von Patien-ten mit Psoriasis ist in den USA weiterhin ein Problem, meinen die Autoren. Dabei halten sie die hier ermittelten Zahlen insgesamt noch für eher zu niedrig, da die an den NPF-Befragungen teilneh-menden Patienten vermutlich über-durchschnittlich an ihrer Erkrankung und deren Behandlung interessiert und zum Nachfragen motiviert sind. Ebenso scheint bedenklich, dass ein großer Teil der Patienten auch im Jahr 2011 auch bei schwerer Psoriasis immer noch aus-schließlich lokal behandelt wird – da wirksame Immunmodulatoren zu Ver-fügung stehen, sollten Patienten bei Be-darf auch Zugang dazu haben. Medizi-ner, aber auch Politiker, Versicherer und nicht zuletzt Patientenverbände müss-ten sich dafür einsetzen.


Psoriasis-Arthritis

Trends bei der Psoriasis-Behandlung über die ZeitZur Behandlung der Psoriasis und PsoriasisArthritis existiert eine Reihe lokaler und systemischer Medikamente. Es ist aber wenig dazu bekannt, in welchem Ausmaß diese Medikamente tatsächlich in der Praxis eingesetzt werden, ebenso wenig gibt es zuverlässige Zahlen zur Therapiezufriedenheit der Patienten. Armstrong et al. haben für die USA Daten der National Psoriasis Foundation (NPF) ausgewertet. JAMA Dermatol 2013; 149: 1180–1185

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Die Ergebnisse der europäischen, multi-zentrischen Phase-II-Studie um Vaclavko-va et al. deuten darauf hin, dass Ponesi-mod effizient moderate bis schwere chro-nische Plaque-Psoriasis therapieren kann. Im Zuge der doppelverblindeten, plazebo-kontrollierten Untersuchungen wurden Probanden aus 15 europäischen Ländern rekrutiert, welche zwischen 18 und 60 Jahre alt waren, einen PASI–Wert (PASI: Psoriasis Area and Severity Index) über 10 hatten und deren Körperoberfläche zu mindestens 10 % mit Psoriasis bedeckt war. Die Versuchsteilnehmer erhielten über 16 Wochen hinweg entweder ein Plazebopräparat, beziehungsweise 20 mg oder 40 mg Ponesimod (Verhältnis 1:2:2). Probanden, welche nach diesem Zeitraum eine Verbesserung des PASI um mindes-tens 50 % zum Ausgangswert erreichten, wurden nach Ablauf der 16 Wochen rerandomisiert und erhielten dann für weitere 12 Wochen entweder weiter die

jeweilige Dosis Ponesimod oder das Plaze-bo. Um die Effekte von Ponesimod auf den Herzschlag und die atrioventrikuläre Er-regungsleitung zu minimieren, erhöhten die Autoren die Dosis über mehrere Tage stufenweise bis zur Erreichung der End-dosis. Der primäre Endpunkt war die Re-duktion des PASI um 75 % nach Ablauf der ersten 16 Wochen, als sekundärer End-punkt wurde ein Wert von 0 oder 1 auf der PGA-Skala (PGA: Physician Global Assess-ment Scale) angestrebt.

Behandlungseffektesignifikant ▼

Insgesamt erreichten nach Ablauf der 16 Wochen in der Ponesimod-Gruppe 46,0 % (20 mg) und 48,1 % (40 mg), in der Placebo-gruppe lediglich 13,4 % den primären End-punkt (PASI75). Den sekundären End-punkt (PGA 0–1) erlangten in diesem Zeit-raum 27,8 % (20 mg), 32,3 % (40 mg) und

4,5 % (Placebo). Beide Endpunkte weisen somit signifikante Behandlungseffekte auf, allerdings fand sich kein relevanter Unterschied in der Effizienz der beiden Dosen. Nach der Versuchsverlängerung auf 28 Wochen mit den hierfür qualifizier-ten Probanden zeigte sich, dass die Wahr-scheinlichkeit eines Rückfalls bei denjeni-gen Versuchspersonen erhöht war, welche nach Woche 16 von Ponesimod auf das Placebo umgestellt wurden.

Während der Behandlung mit Ponesimod beobachteten die Autoren bei den Proban-den gehäufte Fälle von Atemnot und Schwindelgefühlen. Diese Wirkung ergibt sich aus der vagomimetischen S1PR1-Ak-tivität von Ponesimod auf die Kardiomyo-zyten. Außerdem wiesen die Patienten er-höhte Leberenzymkonzentrationen auf, welche jedoch nach Absetzen des Medika-ments wieder verschwanden. Die Wis-senschaftler diskutieren zudem ein er-höhtes Risiko, unter immunsupressiver Behandlung an Krebs zu erkranken.

FazitDiese Studie lässt laut den Autoren den Schluss zu, dass Ponesimod zur Behand-lung einer Psoriasis geeignet ist, sie wei-sen aber auch auf diverse Einschränkun-gen hin. Es bestünde noch Bedarf an wei-terer Forschung, um Langzeitfolgen und die Effekte auf Patienten mit Begleiter-krankungen abschätzen zu können. Da die beiden in dieser Studie verwendeten Ponesimod-Dosierungen ähnliche Effi-zienzen aufweisen, müssen weitere Stu-dien dazu dienen, die minimale Effekt-konzentration zu bestimmen.

Dr. Maddalena Angela Di Lellis, Tübingen

Plaque-Psoriasis

Ponesimod zeigt WirksamkeitPonesimod wirkt als funktioneller S1PR1Antagonist (S1PR1: Sphingosin 1Phosphat Rezeptor 1). Im Gegensatz zu bereits existierenden Präparaten beeinflusst Ponesimod lediglich die Lymphozytenrezirkulation, besitzt aber keinen Einfluss auf de-ren Aktivierung oder Lebensdauer. Eine vom Hersteller unter-stützte Studie untersuchte nun die Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von Ponesimod bei Patienten mit modera-ter bis schwerer Psoriasis.Lancet 2014; 384: 2036–45

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Eine 10-wöchige Zusatztherapie mit Ada-limumab bei Patienten mit neu diagnosti-zierter GCA, ermöglicht keine Reduktion der Kortikosteroid-Therapie. Zu diesem Ergebnis kommen Seror et al., die in ihre multizentrische, randomisierte, dop-pelblinde und plazebokontrollierte Studie 70 Patienten im Zeitraum zwischen dem 16.6.2006 und dem 25.5.2010 einge-schlossen haben. Für die Aufnahme in das Studienprogramm mussten die Patien-ten > 50 Jahre sein und die GCS-Diagnose nach den 1990 Amercian-College-of-Rheumatologie-Hunder-Kriterien gestellt worden sein. Erhielten die Patienten Kor-tikosteroide vor der Randomisierung, musste deren Konzentration < 1 mg / kg betragen und < 14 Tage zuvor begonnen worden sein. Die so rekrutierten GCA-Pa-tienten wurden im Verhältnis 1:1 rando-misiert und erhielten zusätzlich zur tägli-chen Prednison-Therapie (Anfangsdosis: 0,7 mg / kg) entweder eine subkutane In-jektion mit 40 mg Adalimumab (Adali-mumab-Gruppe: n = 34) oder ein Plazebo (Plazebo-Gruppe: n = 36) in den Wochen 0, 2, 4, 6, 8 und 10.

Primärer Endpunkt der Studie war der prozentuale Anteil an Patienten, die nach Woche 26 in Remission waren und weni-ger als 0,1 mg / kg Prednison erhielten. Dem planmäßigen Studienprotokoll folg-ten in der Adalimumab-Gruppe 27 Pati-enten und in der Plazebo-Gruppe 33 Pati-enten.

AnzahlderPatienteninRemissionvergleichbar

▼Nach Woche 26 betrug die Anzahl der in Remission befindlichen Patienten, die zu-dem < 0,1 mg / kg Prednison erhielten, 20/34 in der Adalimumab- und 18/36 in der Plazebo-Gruppe (Odds Ratio [OR] 1,43; 95 % Konfidenzintervall [KI] 0,54–3,80; p = 0,46). Nach Woche 52 waren dies noch 14/22 Patienten unter Adalimumab-und 22/31 unter Plazebo (OR 0,72; 95 % KI 0,21–2,42; p = 0,58). Einen Rückfall erlit-ten nach Kaplan-Meier-Auswertung 76 % der Adalimumab-behandelten Patienten und 71,8 % der Patienten mit Plazebo. Im Adalimumab-Arm der Studie traten bei 24 Patienten und im Plazebo-Arm bei 35 Pa-tienten unerwünschte Zwischenfälle auf. Schwere unerwünschte Ereignisse erlit-ten 5 Adalimumab-behandelte und 17 Plazebo-behandelte Patienten.

FazitBei GCA-Patienten war die zusätzliche Gabe von Adalimumab zur Therapie mit Prednison nicht mit einem kortikostero-idsparenden Effekt oder mit einer gerin-geren Anzahl an Rückfällen verbunden. Einzig die Sicherheit einer Adalimumab-Therapie bei älteren Patienten mit zahl-reichen Komorbiditäten konnte bestä-tigt werden, so die Autoren.


Vaskulitis

Zusätzliche Gabe von Adalimumab: kein zusätzlicher NutzenBei der Behandlung der Riesenzellartheriitis (GCA) gilt die Gabe von hochdosierten Kortikosteroiden als Standardtherapie. Hier-durch kommt es jedoch häufig zu starken Nebenwirkungen. Therapien, welche die Reduktion der Kortikosteroidgabe er-möglichen, sind bis heute nicht bekannt. Neuere Daten zeigen, dass der Tumornekrosefaktorα (TNFα) ein therapeutisches Ziel darstellen könnte. Die französischen Autoren haben nun untersucht, ob die zusätzliche Gabe von Adalimumab eine Ver-minderung der Kortikosteroide möglich macht. Ann Rheum Dis 2014; 73: 2074–2081

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In den USA wird etwa jeder sechste aus einer Klinik entlassene Patient mit SLE in-nerhalb von 30 Tagen wieder in ein Kran-kenhaus aufgenommen. Das hat die Aus-wertung von J. Yazdany und Kollegen er-geben, die dafür Zahlen der US-amerika-nischen State-Inpatient-Datenbank aus den Jahren 2008 und 2009 herangezogen haben.

Die Datenbank deckt landesweit etwa 85 % der Kliniken ab und enthält u. a. An-gaben zu demographischen Faktoren, Diagnose(n), Kostenträger und Dauer des Klinikaufenthalts. Die Wissenschaftler schlossen bei ihrer Analyse Verlegungen von Klinik zu Klinik aus, ebenso Entlas-sungen in Rehabilitations- oder Pflegeein-richtungen und Aufenthalte wegen

Schwangerschaften bzw. Schwanger-schaftskomplikationen. Als primären Endpunkt beurteilten sie die Häufigkeit von Wiederaufnahmen der entlassenen Patienten innerhalb von 30 Tagen – unab-hängig von dem Grund der Wiedereinwei-sung – und ermittelten unabhängig damit zusammenhängende Faktoren.

In den beiden untersuchten Jahren waren USA-weit in 810 Kliniken knapp 56 000 Aufnahmen von knapp 32 000 SLE-Patien-ten erfolgt. Nach 9244 dieser Entlassun-gen kam es innerhalb von 30 Tagen zu ei-ner erneuten stationären Aufnahme (16,5 %; 4916 Patienten). Diese wiederauf-genommenen Patienten waren überwie-gend jung (82,6 % < 65 Jahre), weiblich (89,2 %) und gehörten einer ethnischen

Minderheit an (54,9 %). Ebenso handelte es sich häufiger um Patienten, bei denen die Kostenübernahme durch ein staatli-ches Programm erfolgte (Medicare, Medi-caid). Wiederaufgenommene Patienten wiesen darüber hinaus schwerere SLE-Verlaufsformen und mehr Begleiterkran-kungen auf.

Die adjustierten Odds Ratios (OR) für eine Wiederaufnahme innerhalb von 30 Tagen betrugen

▶ 0,98 pro Lebensjahr ▶ 1,18 für Afroamerikaner, 1,12 für His-panoamerikaner (gegenüber Weißen)

▶ 1,57 bzw. 1,53 für Medicare- bzw. Me-dicaid-Patienten (gegenüber Privatver-sicherten)

Lupus-Nephritis oder SLE-bedingtes Nie-renversagen, Krampfanfälle, Malignomer-krankungen, Herzinsuffizienz und peri-phere Gefäßerkrankungen waren eben-falls unabhängige signifikante (p < 0,001) Prädiktoren für ein erhöhtes Wiederauf-nahmerisiko, mit ORs zwischen 1,17 und 1,64.

Darüber hinaus fielen geographische Schwankungen auf – der Staat New York hatte beispielsweise geringere (OR 0,77) und der Staat Florida höhere Wiederauf-nahmeraten (OR 1,20) gegenüber Kalifor-nien als Referenz.

FazitDie Wiederaufnahme in die Klinik bei SLE innerhalb von 30 Tagen nach einer Entlassung ist also keine Seltenheit, so die Autoren. Dabei ist das Risiko für so-zioökonomisch benachteiligte Patienten höher, aber ebenso für jüngere Patienten – was im Vergleich zu anderen chroni-schen Erkrankungen zunächst überra-schen mag. Andererseits weisen gerade die Jüngeren häufiger schwerere SLE-Verläufe auf. Insgesamt, so Yazdany et al., besteht hier sicher Potenzial für Ver-besserungen: So könnten bei Risikopati-enten etwa besonders engmaschige Nachsorgeprogramme, sorgfältig ge-plante und mit dem nächsten Behandler abgesprochene Entlassungen sowie ggf. die Auswahl eines geeigneten ambulan-ten Facharztes helfen, diese Raten zu senken.


Systemischer Lupus erythematodes

Klinik-Wiederaufnahmen bei systemischem Lupus erythematodesBis zu einem Viertel aller Patienten mit systemischem Lupus erythematodes (SLE) müssen jedes Jahr in einer Klinik behan-delt werden, und ein erheblicher Teil von ihnen wird innerhalb von 30 Tagen nach Entlassung aus der stationären Behandlung erneut in ein Krankenhaus aufgenommen. Faktoren, die mit diesen Wiederaufnahmeraten in Verbindung stehen, sowohl auf Patienten als auch auf Systemebene, haben nun kaliforni-sche Mediziner untersucht. Arthritis Rheumatol 2014; 66: 2828–2836

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Die Untersuchung von Burbano et al. der Universität Antioquia konnte zeigen, dass CD14+CD16++-Monozyten eine Subpopu-lation darstellen, welche einen modulie-renden Effekt auf CD14++CD16-Monozy-ten und T-Zellen ausüben. Ferner war das Vorkommen dieser Monozyten-Subpopu-lation bei SLE-Patienten deutlich redu-ziert und wies gleichzeitig funktionelle Einschränkungen auf.

Betrachtet wurden 3 Monozyten-Subpo-pulationen (CD14++CD16-, CD14+CD16++, CD14++CD16+) bei 88 Patienten mit SLE (davon 54 mit aktiver SLE und 34 mit in-aktiver SLE) sowie bei 61 gesunden Pro-banden und 37 Patienten mit anderen Au-toimmunerkrankungen, wie rheumatoi-der Arthritis oder Sjögren-Syndrom. Letz-tere als auch die SLE-Patienten erhielten im Rahmen ihrer Therapie eine vergleich-bare Medikation.

Aus Blutproben jeder Probandengruppe bestimmten die Autoren den prozentua-len Anteil und die Absolutzahlen der je-weiligen Monozyten-Subpopulationen anhand der Expression von CD14, CD16 und HLA-DR (Humanes Leukozyten Anti-gen). Die Interaktion von CD14+-Phagozy-ten mit apoptotischen Zellen sowie deren Expression von CD80 und CD86 wurde ebenfalls ermittelt.

KokultivierungverschiedenerMonozyten

▼Die Autoren postulierten aufgrund des veränderten Mengenverhältnisses der Monozyten-Subpopulationen bei SLE-Pa-tienten, dass dieses Missverhältnis Aus-wirkungen auf weitere Abläufe wie deren Differenzierung sowie die adaptive Im-munantwort haben könnte.

Um dieser Annahme nachzugehen, wurde der Effekt von CD14+CD16++-Monozyten und apoptotischen Zellen auf die Differen-zierung von CD14++CD16- Monozyten un-tersucht. Dazu entnahmen die Wissen-schaftler CD14++CD16- Monozyten von ge-sunden Probanden und von SLE-Patien-ten. Die Differenzierung erfolgte in vitro mit und ohne Zugabe von CD14+CD16++-

Monozyten und apoptotischen Zellen. Im Anschluss an die Differenzierung der Mo-nozyten in Makrophagen (MDMs) maßen die Autoren die akkumulierten Zytokine. Zudem erfolgte eine Behandlung mit CD3+Lymphozyten mit darauffolgender Bestimmung von IFNγ+ und proliferieren-den Lymphozyten.

EffektvonCD14+CD16++-Mono-zytenaufT-Zellantwort

▼Patienten mit aktiver SLE wiesen einen si-gnifikant reduzierten CD14+CD16++-Mo-nozyten-Gehalt im Vergleich zu anderen Probandengruppen auf. Zusätzlich war bei CD14++CD16- und CD14++CD16+-Mo-nozyten der SLE -Patienten die Expression von HLA-DR erniedrigt sowie die Fähig-keit zur Bindung und Phagozytose apop-totischer Zellen herabgesetzt.

Des Weiteren stellten die Wissenschaftler fest, dass bei SLE-Patienten die Monozy-ten-CD80-Expression in Gegenwart apop-totischer Zellen nicht erhöht ist. Im in vi-tro Modell konnte bei gesunden Proban-den nachgewiesen werden, dass die Fre-quenz proliferierender CD3+IFNγ+ Zellen sowie die T-Zellproliferation in Anwesen-heit von CD14+CD16++- MDMs reduziert war. Diesen regulierende Effekt beobach-teten die Autoren bei MDMs der SLE-Pati-enten nicht. Außerdem ging eine redu-zierte T-Zellproliferation mit einer Erhö-hung der Zytokine IL-10, TNFα und IL-1β einher.

FazitDie Ergebnisse der Studie sprechen da-für, dass die Reduktion sowie die Dys-funktion der CD14+CD16++- Monozyten bei SLE-Patienten maßgeblich an der un-kontrollierten T-Zellproliferation betei-ligt ist. Zusätzlich sind eine geringe CD80-Expression dieser Monozyten und deren unzureichende Phagozytose apo-ptotischer Zellen mit diesem Krank-heitsbild assoziiert. Die hier gewonne-nen Erkenntnisse bieten einen mögli-chen Erklärungsansatz für einige der bisher bei SLE beschriebenen Verände-rungen bei Monozyten, so die Wissen-schaftler. Sie räumen jedoch ein, dass eine potenzielle Beteiligung von Zytoki-nen an diesem Prozess nicht berücksich-tigt wurde.

Dr. Sandra Maute, Bitz


Monozyten-Subpopulation bei SLE-Patienten reduziertAbhängig vom pathologischen Zustand variieren MonozytenSubpopulationen in ihrer Absolutzahl sowie in ihrem Mengen-verhältnis zueinander. Eine Studie aus Kolumbien hat diesen Sachverhalt nun bei Patienten mit systemischem Lupus erythe-matodes (SLE) genauer betrachtet und dabei in vitro den Effekt von CD14+CD16++- Monozyten und apoptotischen Zellen auf Differenzierung und Funktion von CD14++CD16-Monozyten untersucht. Arthritis Rheumatol 2014; 66: 3371–3381

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Zentraler Entzündungs schalter entdecktEin internationales Forscherteam unter Beteiligung des Bonner Universitätsklini-kums hat einen zentralen Schalter identifiziert, der beim systemischen Lupus erythematodes (SLE) die Entzündung in der Organen aufrechterhält. Die Wissen-schaftler sehen in dem Forschungsergeb-nis einen potenziellen Ansatzpunkt für effektivere Therapien.

Der SLE ist eine Autoimmunerkrankung, die viele Organe befallen kann. „Die T-Zel-len des Immunsystems werden im Lymph-gewebe aktiviert und können sich über die Blutbahn in verschiedene Organe, wie zum Beispiel Nieren oder Lunge, ausbrei-ten“, sagt Dr. Lino Teichmann von der Me-dizinischen Klinik III des Universitätskli-nikums Bonn.

Schlüsselrolle für Makrophagen und Dendritische ZellenSeit Langem rätseln Wissenschaftler, wie beim SLE die chronische Entzündung in Organen aufrechterhalten wird. „Eine

Schlüsselrolle spielt der Rezeptor ICOS, der sich auf der Oberfläche von T-Zellen befindet“, sagt Teichmann. Die un-gebremste Entzündungsreaktion nimmt dann ihren Lauf, wenn der ICOS-Ligand (ICOSL) auf der Oberfläche von Dendri-tischen Zellen und Makrophagen an den Rezeptor ICOS andockt. Das Besondere ist, dass diese schädigende Kettenreaktion in den meisten Organen stattfindet, die beim SLE von Entzündungen betroffen sind. „Trotz unterschiedlicher Auslösemecha-nismen der Erkrankung sind die schädi-genden Mechanismen immer sehr ähn-lich“, erläutert Teichmann.

Den Wissenschaftlern gelang die Entde-ckung an Mäusen, die an einem dem SLE sehr ähnlichen Krankheitsbild litten. Sie schalteten in unterschiedlichen Immun-zellen den Erbfaktor für ICOSL stumm, damit diese Zellen das an ICOS andocken-de Molekül nicht mehr produzierten. „Wir konnten aber nur dann die Entzündung in den betroffenen Organen eindämmen, wenn wir gezielt in dendritischen Zellen und Makrophagen das ICOSL-codierende Gen abschalteten – bei anderen Immun-zellen zeigte sich kein Effekt“, berichtet Teichmann. Damit hatten die Wissen-schaftler sowohl den Schalter als auch den Auslöser der Entzündungskettenreaktion identifiziert.

Hoffnung auf effektivere TherapienDie Forscher sind zuversichtlich, dass sich die Ergebnisse aus dem Tiermodell auch auf den Menschen übertragen lassen. Die Wissenschaftler sehen in den Resultaten einen vielversprechenden Ansatzpunkt für neuartige Therapien. „Möglicherweise lässt sich die anhaltende Entzündungsre-aktion in den Organen stoppen, wenn ent-weder der Rezeptor ICOS oder das ando-ckende ICOSL mit Antikörpern blockiert werden“, blickt Teichmann in die Zukunft. Das müsse sich aber erst noch in weiteren Studien erweisen. Gängige Therapieop-tionen für den SLE seien häufig nicht ef-fektiv oder mit größeren Nebenwirkun-gen verbunden. „Deshalb stehen neue Be-handlungsverfahren in der Prioritäten-liste ganz weit oben“, sagt der Wissen-schaftler des Bonner Universitätsklini-kums.

Nach einer Pressemitteilung (Universität Bonn)

Buchbesprechung

RheumatologieDiagnostik – Klinik – TherapieHans-Jürgen Hettenkofer, Matthias Schneider, Jürgen BraunGeorg Thieme Verlag, Stuttgart 2014, EUR [D] 139,99 ISBN 978-3-13-657806-3

Eine optimale ärztliche Betreuung zum Wohle des Patienten- dies ist der Fokus der Autoren des Lehrwerks „Rheumatologie“. Hettenkofer und Koautoren verbinden in ihrem Werk die „klassischen“ ärztlichen Fähigkeiten wie Anamnese und Untersu-chung mit dem zielgerichteten Einsatz der neueren diagnostischen Möglichkeiten. Beginnend mit einer grundlegenden Zusammenfassung der rheumatologischen Ana-mnese und Untersuchung und einer Übersicht über die aktuellen labordiagnostischen und bildgebenden Verfahren wird zu einer ausführlichen Darstellung der rheumato-logischen Krankheitsbilder übergleitet. Hierbei wird besonders auf die Darstellung der typischen klinischen Präsentationsformen und ihrer Abgrenzung von den Diffe-rentialdiagnosen Wert gelegt. Wichtige Therapieprinzipien sind jeweils am Ende je-des Abschnitts zusammengefasst. Zusätzlich wurde der detaillierteren Darstellung der medikamentösen und operativen Therapiemöglichkeiten ein separates Kapitel am Ende des Buches gewidmet. Zahlreiche Abbildungen und Übersichtstabellen unter-stützen die Präsentation.

Zusammenfassend ist „Rheumatologie“ ein gelungenes Werk mit einer kompakten Darstellung der Basiskenntnisse der Rheumato-logie, verknüpft mit dem Ausblick auf aktuelle Trends in Diagnostik und Therapie.

Dr. Christina Bergmann, Erlangen

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Forschung

Kollagen – Ein Protein sorgt für SpannungDie Körper von Menschen und Tieren ver-danken ihre Festigkeit vor allem einem faserbildenden Protein, dem Kollagen. Knochen, Sehnen, Bänder oder die Haut enthalten es in großen Mengen. Ein Stoff, der mit Festigkeit wenig assoziiert wird, nämlich Wasser, entpuppt sich nun als in-tegraler Bestandteil des Kollagens, wie Forscher des MaxPlanckInstituts für Kol-loid und Grenzflächenforschung in Pots-damGolm, in Zusammenarbeit mit For-schern von dem Massachusetts Institute of Technology in Cambridge / USA, zeig-ten.

Einem Gebäude ähnlich ist Kollagen hier-archisch aus einer komplexen Anordnung von Einzelbausteinen aufgebaut. Der Ba-sisbaustein ist das Kollagenmolekül. Drei kettenförmige Proteine winden sich um-einander und bilden so eine Dreifachhelix. Viele dieser Helices wiederum verbinden sich zu dickeren Kollagenfibrillen, mit ei-ner Dicke von rund 100–500 nm. In den Fibrillen liegen benachbarte Kollagenmo-leküle nicht bündig aneinander, sondern versetzt, sodass eine gestaffelte Anord-nung entsteht. Das führt entlang der Fib-rille zu einander abwechselnden dichte-ren und weniger dichten Zonen. Viele Fib-rillen wiederum bündeln sich zu Kolla-genfasern.

Welche Eigenschaften Kollagen aufweist und vor allem wie das in ihm enthaltene Wasser seine Funktion beeinflusst, haben nun die Wissenschaftler untersucht. Das Besondere an der Studie: Die Autoren kombinierten erstmals verschiedene Messmethoden, um Kollagen auf verschie-denen Ebenen seines hierarchischen Auf-baus zu untersuchen, und kontrollierten dabei in einer Feuchtigkeitskammer den Wassergehalt des Naturstoffes. Eine spezi-elle Vorrichtung in der Kammer maß die Spannungskräfte, die auf das aus Ratten-schwänzen gewonnene Kollagen wirkten.

Wasser ist ein wesentlicher Bestandteil des KollagensDie Messergebnisse brachten die Forscher in Einklang mit Computermodellen von Kollagenmolekülen. „Wasser ist ein integ-raler Bestandteil von Kollagen“, sagt Ad-

mir Masic. Im natürlichen Zustand macht es rund 60 Gewichtsprozent des Kollagens aus. Wassermoleküle fügten sich so naht-los in das Kollagen ein, dass sie dessen Helixform folgen, berichtet Masic. Das fand das Team durch Untersuchungen mit Röntgenbeugung heraus. Mit dieser Me-thode lassen sich Details der Helixstruk-tur erforschen, etwa die Neigung der Win-dungen oder der Durchmesser der Helix.

Bei dem hohen Wassergehalt verwundert es nicht, dass sich der Entzug von Wasser dramatisch auswirkt. Nimmt die relative Luftfeuchtigkeit von 95 auf 5 % ab, trock-net man das Kollagen also praktisch aus, ziehen sich Kollagenmoleküle um 1,3 % und die entsprechenden Fibrillen um 2,5 % zusammen. Trotz dieser relativ geringen Längenänderung entsteht dabei ein Zug von 100 Megapascal, was über 300-mal mehr ist, als ein Muskel an Zug erzeugt.

Dichte Regionen der Fibrillen dehnen sich, dünne ziehen sich zusammenAuch dem Mechanismus dieser Kontrak-tion kamen die Forscher auf die Spur. Da-für nutzten sie die Raman-Spektroskopie, mit der sie die Konformation der Molekül-ketten des Kollagens untersuchten. Dabei zeigte sich, dass die Verkürzung durch Än-derungen der Konformation hervorgeru-fen wird. Vorstellen kann man sich das mit einem zunächst gestreckten Seil, das in Wellen geworfen wird, sodass die Enden näher zusammenrücken. Ein interessan-tes Detail des Mechanismus: Die dichten Regionen der Fibrillen dehnten sich, wäh-rend sich die dünneren zusammenzogen. Unterm Strich ergab sich so eine Kontrak-tion. „Mit diesem Wissen könnten Mate-rialien entwickelt werden, die sich bei Entzug von Wasser gegensätzlich verhal-ten“, sagt Luca Bertinetti.

Potenzielle und noch unerforschte aktive Funktion von Kollagen-fibrillenDoch nicht nur für die Technik sind die Er-gebnisse interessant. Zwar kommt ein so starker Wasserentzug wie in der Feuchtig-keitskammer der Forscher unter physiolo-gischen Bedingungen im Körper eines Le-bewesens nicht vor. Doch Masic’s und Bertinetti’s Team hat festgestellt, dass der Wasserentzug auch unter biologischen Verhältnissen groß genug sein kann, da-mit das Kollagen eine ebenso große Zug-spannung aufbaut wie ein Muskel.

Daher könnte das Biomolekül statt einer passiven, nämlich der mechanischen Sta-bilisierung des Körpers, auch eine aktive Rolle spielen. „Während des Aufbaus von Knochen könnte dem darin enthaltenen Kollagen Wasser entzogen werden, so dass es sich zusammenzieht“, sagt der Di-rektor des Institutes, Peter Fratzl, der die-se Forschungsarbeit koordiniert hat. Da-durch werde der Knochen zusammenge-drückt, was verhindere, dass das eigent-lich spröde Material durch Zugspannun-gen auseinandergerissen werden kann. Eine ähnliche Rolle spiele der Stahl im Stahlbeton, vergleicht Fratzl. Unterstützt wird diese Annahme dadurch, dass der Abstand zwischen den dichten Zonen der Kollagenfibrillen in Knochen der gleiche ist, wie in getrocknetem Kollagen und dass die Zugfestigkeit von Knochen in etwa der Spannung von getrocknetem Kollagen entspricht. In nächster Zukunft wollen die Forscher die mögliche physio-logische Rolle der Kollagenkontraktion in verschiedenen Geweben erforschen.

Nach einer Pressemitteilung (Max-Planck-Institut für Kolloid- und Grenzflächenfor-schung, Potsdam-Golm)

Durch Wasserentzug entsteht im Kollagen ein Zug, der 300mal stärker ist, als ein Muskel er-zeugen könnte. (Bild: G. Epperson / Fotolia.com)

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Sie wollten herausfinden, ob Patienten mit chronischen Schmerzen zahlenba-sierte Assessments anders benutzen als Patienten mit akuten Schmerzen. Dazu re-krutierten sie 494 Probanden, die entwe-der chronische oder akute Schmerzen hatten, und gaben ihnen die Aufgabe, ihre Schmerzstärke auf 2 Skalen einzuordnen: einer numerischen 11-Punkte- Skala (NRS) und einer verbalen Ratingskala (VRS) mit den Ausprägungen „kein Schmerz“, „mild“, „moderat“ und „stark“.

Die Autoren erkannten, dass Patienten mit chronischem Schmerz die Schmerzstärke auf VRS und NRS in einem anderen Ver-hältnis angaben, als Teilnehmer mit aku-tem Schmerz. Hatten Probanden mit chro-nischem Schmerz dessen Intensität auf der VRS beispielsweise als „moderat“ oder „stark“ eingeordnet, gaben sie im Verhält-nis höhere numerische Werte auf der NRS an als diejenigen, die einen akuten Schmerz in gleicher VRS-Stärke hatten.

Im zweiten Teil ihrer Studie untersuchten die Forscher, ob Patienten mit chroni-schem Schmerz auch unpräziser mit der räumlichen Anordnung von Zahlen umge-hen. Dafür rekrutierten sie 150 Proban-den – 50 mit akuten, 50 mit chronischen (≥ 12 Monate) und 50 ohne Schmerzen. Die Teilnehmer sollten zuerst 8 vorgege-bene Zahlen auf einer Linie von 0 bis 100 an die richtige Stelle eintragen.

Im zweiten Test war ihre Aufgabe, zwei Li-nien, begrenzt von 2 und 9 beziehungs-weise 9 und 2, möglichst in der Mitte zu halbieren.

Im ersten Experiment wichen die Eintra-gungen der Patienten mit chronischen Schmerzen im Schnitt weiter von der kor-rekten Stelle ab als die der beiden anderen Gruppen. Das Experiment der Linienhal-bierung ergab dagegen keinen Unter-schied zwischen den 3 Gruppen. Aller-dings neigten die Gesunden dazu, die „Mittellinie“ immer zu sehr in Richtung der „9“ zu setzen. Die Patienten mit chro-nischen Schmerzen wichen dagegen im-mer tendenziell nach rechts ab – unab-hängig davon, ob die „9“ rechts oder links stand. Dies könnte laut der Wissenschaft-ler auf eine funktionelle Veränderung im präfrontalen oder parietalen Kortex hin-weisen, ähnlich einem Neglekt.

FazitNach diesen Ergebnissen zweifeln die Forscher die Validität der NRS und VAS bei Patienten mit chronischen Schmer-zen an und empfehlen, in der Praxis eher verbale Ratingskalen oder Bilder, die den Schmerzcharakter darstellen, zu ver-wenden.

Stephanie Moers, Freiburg

Forschung

Chronische Schmerzen – Forscher zweifeln Validität von NRS und VAS anWissenschaftler vermuten, dass der Zahlensinn, also das intui-tive Verständnis für Zahlen, im parietalen und präfrontalen Kortex liegt. Diese Hirnareale werden auch dann aktiv, wenn Patienten anhand einer visuellen Analogskala (VAS) ihre Schmerzstärke angeben sollen. Chronischer Schmerz jedoch ruft funktionelle und strukturelle Veränderungen in gerade diesen Regionen hervor – und verändert damit den Zahlensinn der Betroffenen. Ob sich das auch darauf auswirkt, wie Patien-ten ihre Schmerzen auf einer VAS angeben, haben Forscher aus London überprüft.Br J Anaesth 2014; 113: 1024–1031

Forschung

Mehr klinische Fachexpertise gefordertDas seit 2011 gültige Verfahren im Rah-men des Arzneimittelmarktneuord-nungsgesetztes (AMNOG) weist Mängel auf. Ein besonderer Kritikpunkt ist die vom Gemeinsamen Bundesausschuss (GBA) festgelegte Vergleichstherapie, die nicht immer mit dem aktuellen medizinischen Standard übereinstimmt.

In der frühen Nutzenbewertung von Arz-neimitteln erkennt die AWMF ein sinnvol-les Instrument, um Qualität und Wirt-schaftlichkeit der Gesundheitsversorgung zu fördern. Entgegen bisherigen Annah-men verfehlt das AMNOG Verfahren je-doch bislang dieses Ziel. Gemeinsam mit 13 Mitgliedsfachgesellschaften gründete die AWMF deshalb im September 2014 die Arbeitsgruppe „Frühe Nutzenbewer-tung“. Die AG schlägt jetzt 7 konkrete Punkte vor, um das Verfahren der frühen Nutzenbewertung von Arzneimitteln zu verbessern. Danach sollte der G-BA schon bei der Wahl der Vergleichstherapie un-abhängige klinische Fachexperten anhö-ren. „Für eine differenzierte Beurteilung des Nutzens sind zusätzliche klinische In-formationen unerlässlich, die den Studien nicht zu entnehmen sind“, erläutert der Vizepräsident der AWMF, Prof. Wilfried Wagner,Mainz. Die Auswahl der Fachex-perten könnte die AWMF koordinieren. Derzeit finden bisweilen Vergleiche mit Arzneimitteln statt, die in den aktuellen evidenzbasierten Leitlinien der Fachge-sellschaften gar nicht empfohlen werden. Ebenfalls zu Beginn des Verfahrens, müss-ten neben den klinischen Fachexperten vor allem Patientenvertreter in die Ent-scheidungen einbezogen werden. Opti-mieren ließe sich auch der Umgang mit In-formationen von Untergruppen von Pati-enten, die von dem neuen Medikament profitieren könnten. Durch eine enge Ein-bindung der medizinischen wissenschaft-lichen Fachgesellschaften lässt sich ge-währleisten, dass Leistungserbringer und vor allem Patienten und ihre Angehörigen die Entscheidungen zur frühen Nutzenbe-wertung akzeptieren.

Nach einer Pressemitteilung (Arbeits-gemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften e. V.)

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