Rüsselsheim 2016 04 FINAL website · 1 III.$Medizinische$Klinik&$Poliklinik Hämatologie,$ Internistische$ Onkologie$ &$Pneumologie Multiples)Myelom Forschung PD$Dr.$med.$Markus

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III. Medizinische Klinik & Poliklinik

Hämatologie, Internistische Onkologie & Pneumologie

Multiples Myelom

Forschung

PD Dr. med. Markus MunderIII. Medizinische Klinik (Hämatologie, Internistische Onkologie & Pneumologie) Universitätsmedizin Mainz

LHRM / Rüsselsheim 28.4.2016

2



§ Forschung global: Immuntherapie

§ Forschung lokal: Arginin !!!

§ Immuntherapie

§ Arginin-Transporter von Myelomzellen: neue therapeutische Zielstrukturen ?

§ Metabolische Therapie: Induktion von Zellstress

AGENDA

3





§ Immuntherapie



AGENDA

4



SELBST

Verändertes SELBST =TUMOR

NICHT – SELBST =INFEKTION

IMMUN SYSTEM

5



Immunüberwachung

Paul Ehrlich(1854-1915)

Frank MacfarlaneBurnet(1899-1985)

Lewis Thomas(1913-1993)

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Immunüberwachung

Paul Ehrlich(1854-1915)

Frank MacfarlaneBurnet(1899-1985)

Lewis Thomas(1913-1993)

7



Immunüberwachung Gleichgewicht Tumorwachstum

Tumorelimination

8



Verstärkung der Immunantwort gegen Krebszellen

Maus et al. Blood 2014. 123:2625-2635

Antikörper

9



Georges Köhler

(1946-1995)

1984 Medizin-Nobelpreis

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Modifiziert nach: Lonial S, Durie B, Palumbo A, San-Miguel J. Monoclonal antibodies in the treatment of multiple myeloma: current status and future perspectives. Leukemia. 2015 Aug 12.

Elotuzumab: anti-SLAMF7

Daratumumab: anti-CD38

11



Verstärkung der Immunantwort gegen Krebszellen: Antikörper

Modifiziert nach: Lonial S, Durie B, Palumbo A, San-Miguel J. Monoclonal antibodies in the treatment of multiple myeloma: current status and future perspectives. Leukemia. 2015 Aug 12.

Daratumumab: Vielfältige Wirkmechanismen

12




Maus et al. Blood 2014. 123:2625-2635

Zell-Therapie

13



Adoptive Immuntherapie

13Reinfusion nach Expansion in vitro

TZR*T-Zelle

TZR

Tumorantigen-‐spezifischer TZR

TZR*TZRT-Zelle

Retroviraler Gentransfer

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Myelomzell-Erkennung und Abtötung: MDM2 als ZielstrukturZellkultur

MDM2

GAPDH

90kDa

37kDa

(Kooperation AG Theobald)

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Myelomzell-Erkennung und Abtötung: MDM2 als ZielstrukturTiermodell

Tage nach Tumorinokulation

Überleben(%)

0

25

50

75

100

0 10 20 30 40 50 60

mock MDM2 TCR

NSG

Tumorwachstum

Tag 0

NCI-‐H929_A2.1(5x106)

Tag7

TCR / Mock(5x106) + IL-‐2

Tag 19

+

TCR / Mock(10x106)

(Kooperation AG Theobald)

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Zelluläre Therapie beim Multiplen Myelom

Myelomzellen

T-Lymphozyten

Knochenmark

Blut

κ/λ

T-Lymphozyten

17




CAR T Zellen

18



CAR T-‐Zellen

19




Maus et al. Blood 2014. 123:2625-2635

Checkpoint Inhibitoren: Lösen der Bremse des körpereigenen Immunsystems

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Checkpoint Inhibitoren: Lösen der Bremse des körpereigenen Immunsystems

IpilimumabNivolumabPembrolizumabDurvalumab.........

T-Zelle Myelomzelle

http://www.lymphomation.org/-news-immune-therapy.htm

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§ Immuntherapie



AGENDA

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Kampf um die Aminosäure Arginin !

MDSC = Suppressor-

zelle

Immunzelle (T-Zelle)

Myelom-Krebszelle

Ornithin

Arginase? ?

Arginin

?

23



T Zellen benötigen Arginin !

0

10000

20000

30000

40000

50000

60000

70000

- Arginin + Arginin + Arginin+ PMN-S+ nor-NOHA

+ Arginin+ PMN-S

Zellteilung

24



T-Zelle

Arginin ?

25



CAT-‐1 = der Arginintransporter humaner T-‐Zellen

T-Zelle

Arginin ?CAT-1

26



T-‐Zell Aktivierung ohne Arginin ist möglich: CITRULLIN !

Argininosuccinat

Citrullin

Arginin

ASL

ASS

PROTEIN Arginin

Citrullin

T-Zelle

27




MDSC = Suppressor-

zelle

Immunzelle (T-Zelle)

Myelom-Krebszelle

Ornithine+ urea

Arginase? ?

Arginin

?

28



Myeloische Suppressorzellen

Citrullin + NONOS

Tryptophan

IDO

Kynurenine

O2

MPO / NADPH

ROS

Arginin

ARGINASE

OrnithinCystinCystein

Xc-

29



Myeloid derived suppressor cells (MDSC)

1,3

16,8

Advanced Myeloma

MGUS

T

Arg I_

Arginase: 1555 mU/mg

0

10000

20000

30000

40000

50000

60000

70000

PBMC:

Arginine

_ ++ MDSC

_ + nor-NOHA

nor-NOHA

_

T cell proliferation

TUMOR

30





§ Immuntherapie



AGENDA

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MDSC = Suppressor-

zelle

Immunzelle (T/NK)

Myelom-Krebszelle

Ornithine+ urea

Arginase? ?

Arginin

?

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Ohne Arginin kein Tumorzellwachstum !

dpm

0

5 0 0 0 0

1 0 0 0 0 0

1 5 0 0 0 0

cpm

1000 100 20 0 Arginin (µM)

33



Myelom-Krebszelle

?

Arginin

Lara Kürzer

34



Myelom-Krebszelle

CAT-1

Arginin

35





§ Immuntherapie



AGENDA

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Myelom-Krebszelle

CAT-1

Arginin

37



Arginine depletion as novel anti-‐tumor strategy

Arginin

Arginin Deiminase (ADI)

Citrullin

Arginin

Arginase

Ornithin

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Myelom-Krebszelle

CAT-1

Arginin

39



Myelomzellen = Eiweißproduzenten !!

40



Canavanin

CanavaninArginin

41



Canavanin

Arginin Canavanin

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Proteinfehlfaltung = STRESS

Protein-fehlfaltung UPR (Unfolded protein response)

ÜberlebenZelltod

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Kombinationsstrategie gegen die Myelomzelle

MDSC = Suppressor-

zelle

Immunzelle (T/NK)

Myelom-Krebszelle

Ornithine+ urea

Arginase

Arginin

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Acknowledgements

AG Munder§Alexander Desuki

§Björn Jacobi§Miriam Knab

§Lara Kürzer§Nadine Leuchtner§Elena Rohleder

§Katharina Schneider

§Vanessa Schnitzius

§Rebecca Seidl

§Lea Ströher

§Jose Hadi Sutanto

§Janine Tappe

AG Closs§Ellen Closs§Alice Habermeier

§Susanne Muther

§Johanna Rupp

§Anke Werner

AG Theobald§Eva Amann

§Edite Antunes

§Hakim Echchannaoui

§Matthias Theobald

Stiftung Rheinland Pfalz für Innovation

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Kontakt: PD Dr. med. Markus MunderOberarztIII. Medizinische Klinik (Hämatologie, Internistische Onkologie & Pneumologie) Universitätsmedizin MainzLangenbeckstr. 1 55131 MainzTel. +49 6131 17-5948 Fax +49 6131 17-6411E-Mail: markus.munder@unimedizin-mainz.dewww.unimedizin-mainz.de

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!

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