Sandro Rusconi (9.3.52)Sandro Rusconi (9.3.52)UNIFRRusconi

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Sportdoping mittels

Gentransfer: relistisch oder nur

virtuell?

Winterthur 01.06.200628. W'thurer Fortbildunkgskurs

1972 -75 Primarschullehrer (Locarno, Switzerland)

1975 -79 Diploma in Molekularbiologie UNI Zuerich

1979 - 82 PhD curriculum UNI Zuerich, molecular biology

1982 - 84 Oberassistent UNI Zuerich

1984 - 86 Postdoc UCSF, K Yamamoto, (San Francisco)

1987 - 93 Group leader, UNI Zuerich, PD

1994 - oggi Ordentliche professor Biochemie UNI Fribourg

1996 - 02 Direktor Swiss National Research Program 37

'Somatic Gene Therapy'

2002 - 03 Sabbatical, Tufts Med. School Boston andUniv. Milano, Pharmacology Department

2002 - 05 Präsident Union of Swiss Societies for

Experimental Biology (USGEB)

2002 - 06 Euregenethy Network (EU-harmonsiation of

biosafety and ethical aspects in gene therapy)

2005 -... Direktor Divisione Cultura e Studi UniversitariCantone Ticino

Wo stehen wir mit Gentherapie?Erfolge und Misserfolge einer 15-jährigen Geschichte

Welche konkrete Möglichkeiten gäbe es fuer Gendoping? Praktische Perspektiven, Hürde, Detektionsmöglichkeiten, Nebeneffekte, Risiko-Nutzen Bilanz

Wieso ist Gentransfer attraktiv für den Doping?Erwartungen insbezug auf Leistung und Tarnung

Aspekte die behandelt werdenAspekte die behandelt werden

Ziele und methoden der Therapie mittels Gentransfer ('Gentherapie') Gene, Prinzipien, Vektoren, Methoden

SchlussfolgerungenGendoping ist noch im sehr unreifem Zustand, trotzdem bewegt sich jemand in dieser Richtung

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Quintessenz

Lesen sie vor allem

im diesen orange Box

Abschnitt 1: KonzepteAbschnitt 1: KonzepteUNIFRRusconi

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Gewebe, Zellen, Genen

Genfunktion, Genmanipulation

Was ist eigentlich einen Gen?

Was man sich vorstellt und was realisierbar ist mit Dentransfer

1 Organismus -> 1013 Zellen (10'000'000'000'000!!!), in spezialisierten Gewebe und Organe

1 Organismus -> 1013 Zellen (10'000'000'000'000!!!), in spezialisierten Gewebe und Organe

2m 2 mm 0.2mm

0.02mm

DNA RNA Protein

0.001mmErgo in 1 cm3 -> 1'000'000'000 Zellen um Gentransfer zu erzielen muss man

neue DNA Molekuele in den Zellkerne dieser Zellen einschleusen

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Das Motto: 'ein Gen = eine Funktion' ist definitiv veraltet

Das Motto: 'ein Gen = eine Funktion' ist definitiv veraltet

RNA(s)DNA

GENE

Protein(s)

2-5 FUNCTIONS

Gene expression

Transcription / translation

Ergo:die Nebeneffekte eines Gentransfers koennten viel weiter gehen als man sich von den bekannten Funktionen sich vorstellen darf

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Aber, was ist eigentlich ein Gen?: ein Segment von Erbinformation die durch eine Nanomachine interpretiert wird

Aber, was ist eigentlich ein Gen?: ein Segment von Erbinformation die durch eine Nanomachine interpretiert wird

RNADNA Protein

GENE FUNCTIONTranscription / translation

codingspacer spacerregulatoryDNA

RNA

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Um die Rolle zu leisten, muss einen DNA Segment folgende Signale beinhalten

RNA Transkription (qualitativ und quantitativ) RNA Maturatuion RNA Translation (Uebersetzung in eiweisse) RNA Abbau

Dilemma: wie kann man alles in einem verkuerzten DNA Stück einpacken?

Was man sich vorstellt und was ist eigentlich machbar im Bereich humaner Gentransfer?

Was man sich vorstellt und was ist eigentlich machbar im Bereich humaner Gentransfer?

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gesellschaftliches Mythos der GentechnikGenmanipulationen werden die Schaffung von gezielt

konstruierte transgene Monster-Armeen erlauben

RealitätDie Schaffung transgene Menschen (mit erbbaren,

artifiziellen Genveränderungen) steht noch weitMan 'begnügt' sich mit somatischem Gentransfer (nicht

permanent und nicht erbbar)

Ergodas gilt auch für Gendoping.Fuer die Nächste 30-50 Jahren müssen wir

keine transgene Athleten erwarten.Aber somatisch veränderte Sportler sind wohl

im Bereich des Machbares.

Abschnitt 2: Somatische Gentherapie (SGT)Abschnitt 2: Somatische Gentherapie (SGT)UNIFRRusconi

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Definition und Anwendungen

Unterschiede zur konventionellen Therapie

Wieso 'somatisch'?

Anatomische Gentransfer-Wege

Somatische Gentherapie (SGT): Definitionen und Anwendungen

Somatische Gentherapie (SGT): Definitionen und Anwendungen

efinition von SGT:'Gene als Medikamente anwenden':Behandlung von Krankheiten mittels Gentransfer

Chronische Behandlung

Akute Behandlung

Vorbeugende Behandlung

Erbkrankheiten

Erworbene Krankheiten

Loss-of-function

Gain-of-function

NFP37 somatic gene therapywww.unifr.ch/nfp37

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Pharmakologische Betrachtungen des DNA TransfersPharmakologische Betrachtungen des DNA Transfers

OHOH

O

OHOH

O

O

OHOH

O

O

Mw 50- 500 Daltons Synthetically prepared Rapid diffusion/action Oral delivery possible Cellular delivery:

- act at cell surface- permeate cell membrane- imported through channels

Can be delivered as soluble moleculesÅngstrom/nm size

rapidly reversible treatment

Konventionelle Medikamente

Mw 20 ’000- 100 ’000 Da Biologically prepared Slower diffusion/action Oral delivery not possible Cellular delivery:

- act extracellularly

Can be delivered as soluble moleculesnm size

rapidly reversible treatment

Protein Medikamente

Mw N x 1’000’000 Da Biologically prepared Slow diffusion Oral delivery inconceivable Cellular delivery:

- no membrane translocation - no nuclear translocation- no biological import

Must be delivered as complex carrier particles50-200 nm size

slowly or not reversible

DNA als Medikament

Therapie mittels DNA braucht spezielle formulierung des Materials (Vektoren) ist viel komplizierter als konventionelle verabreichung ist viel weniger reversibel als konventionelle pharmakologische Therapie

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UNIFRRusconi2003

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Keimzellen: die Zellen die für die Vermehrung des Organismus notwendig sind

Solmatische Zellen: alle andere Zellen des Körpers

Ergo: somatische Gentherapie berürht die

Keimzellen NICHT Die Veränderung ist nicht erbbar

Wieso 'somatisch ' ?Wieso 'somatisch ' ?UNIFRRusconi

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Die drei anatomische Hauptwege fuer den Gentransfer: Die drei anatomische Hauptwege fuer den Gentransfer:

Ex-vivo In-vivolokale Verabreichung

In-vivosystemische Verab.

V

Beispiele:- Knochenmark- LeberZellen- HautZellen

Beispiele:- Gehirn- Muskeln- Auge- Gelenke- Tumoren

Beispiele:- Intravenös- intra-arteriell- intra-peritoneal

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Ergo die ex-vivo und die lokale in-vivo

Routen sind heute bevorzugt

Abschnitt 3: Vektoren für GentransferAbschnitt 3: Vektoren für GentransferUNIFRRusconi

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Die zwei Klassen: viral und nicht-viral

Beispiele der Unterschiede

Mini-liste der gängigen Vektoren

Limitierungen der gängigen Vektoren

Zwei Klassen von SGT Vektoren: Viral bzw Nicht-ViralZwei Klassen von SGT Vektoren: Viral bzw Nicht-Viral

A

B

non viral gene transfer(transfection)

viral gene transfer(Infection)

Nuclear envelope barrier!

direct nuclear shuttling!

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Wieso sind Viren bessere Vektoren? viel effizienter! nicht virakle systeme haben folgende Hürde

noch nicht überschritten:- Stabilität im Blut- Spezifisches Andocken- Vermeidung des intrazellulären Abbau- Transfer im Zellkern- Integration ins Wirtsgenom- Anti-apoptotische Funktionen- Tarnung gegenüber dem Immunsystem- ...

Praktisches Beispiel: Transfer eines Reporter-Gens mit Transfektion (= nicht viral) oder Infektion (= Viral)

Praktisches Beispiel: Transfer eines Reporter-Gens mit Transfektion (= nicht viral) oder Infektion (= Viral)

Transfection

Infection

Zellen inkubiert mit 1'000'000 r-DNA/cellwährend 12 Stunden

Zellen inkubiert mit 3 r-virus/cellwährend 30 min

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Ergo Gentransfer mit viralen vektoren ist millionenfach effizienter als

nicht viraler Gentransfer

Mini-liste der gängigen Vektoren für GentransferMini-liste der gängigen Vektoren für Gentransfer

r-Adenovirus

r- Adeno-associated V.

r- Retrovirus

r- Lentivirus

Naked DNA

Liposomes & Co.

Oligonucleotides

RNAi

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Ergo aber erinnern wir daran: "nobody is perfect..."

Limitierungen der gängigen SGT VektorenLimitierungen der gängigen SGT Vektoren

r-Adenovirus- no persistence- limited packaging- toxizität immunogenizität

Biolistic bombardmentor local direct injection- limited area

Electroporation- limited organ access

Liposomes, gene correction & Co.- rather inefficient transfer

In generale- ineffizienter transfer- Seltene integration ins Wirtsgenom

Solutions:- improved liposomes with viral properties (“Virosomes”)

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r-AAV- no integration in host g.- very limited packaging- autoimmunität?

r-Retrovirus (incl. HIV) - limited packaging- zufälliger Insertion- unstable genome

In generale- Immunantwort- limitierte Verpackungsraum- Stillegung der Expression- Ineffizienz der Produktion

Solutions:- synthetic viruses (“Virosomes”)

Ergo in die Zukunft werden synthetische Partikeln

viele Virale Funktionen integrieren

Abschnitt 4: der langsame Fortschritt der GentherapieAbschnitt 4: der langsame Fortschritt der GentherapieUNIFRRusconi

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Klinische Versuche der letzten 15 Jahren

Erfolge und Meilensteine

Dokumentierte Nebeneffekte

15 jahre Gentherapie in der Klinik15 jahre Gentherapie in der Klinik

cancer

hered.

Infect.vasc.

40

60

100

20

80

trials

500

1500

1000

patients

1992 1994 1996 19981990 2000

20% overall still pending or not yet Initiated !www.wiley.com/genetherapy

66% phase I19% phase I-II13% phase II0.8% phase II-III1.7% phase III

Januar 2006:1030 cumulative protocols5300 treated /enrolled patients

Ergo Trotz intensiver Forschung hat

weniger als 2% der SGT Versuche Phase III erreicht

II-II

II

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Ausnahmen (China!)Jan. 1. 2004:Gendicine, by Sibiono Inc. 2004, in Cina. 2600 behandelte patienten in 2004, >50'000 in 2005?Nov. 1. 2005:H101, by Shanghai Sunway biotech, in Cina. Unbekannte Angaben.

Einige Meilensteine (auch wenn meistens nur in Phase I)Einige Meilensteine (auch wenn meistens nur in Phase I)

Anderson, 1990

Bordignon, 2000 (ESGT, Stockholm)2002, science 296, 2410 ff)

1990, 1993, 2000, // ADA deficiencyF Anderson, M Blaese 90/93/ C Bordignon 2000/2004 Isner, 1998

1997, 2000, Critical limb ischemiaJ Isner, I Baumgartner, 1998

2000, HemophiliaM Kay, K High

Fischer, 20002002

2000, 2002, X-SCIDA Fischer, 2000/2002, Thrasher 2003

Kirn, 2000,200120022003

Intravascular adenoviral agents in cancer patients:

Lessons from clinical trials(review)

dropped in 2004?licensed China 2005?

2001, 2003 ONYX oncolytic VirusesD Kirn (Cancer Gene Ther 9, p 979-86)

Manuel GrezHans Peter HossleReinhard Seger2004/2005

very encouraging data from just initiated clinical trial,prospected >10 patients

2004, Chronic Granulomatous DiseaseM Grez Frankfurt; R Seger Zürich

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Gendicine (approved China 2004)-> ! Hum Gene Ther 16, 1016 ff.H101 (approved in China, 2005)

SibionoShenzen

2004/2005 Gendicine (adeno-p53 vector)L Peng, Sibiono Inc, Shenzen, China

25 Leben klar gerettet dank Gentherapie

~200 LebenQualitätsverbessert

~nnn Leben gerettet oder verbessertin China mit Gendicine oder H101 ?

Die meist befürchtete Nebeneffekte der SGTDie meist befürchtete Nebeneffekte der SGT

Immunantwort zum Vektor

Immunantwort gegenüber dem Frenden Gen

allgemeine Toxizität der viralen Vektoren

Verunreinigungen in den viralen Vektor-Präparate

zufälliger Integratikon ins Wirtsgenoms,

-> erhötes Tumor-Risiko

Verunreingung des Genoms von Keimzellen

Ergo Die Illusion der 90er Jahren ist verdunstet ZUstand der technologie ist noch unreif Indikation beschchränkt sich auf tödliche oder sonst schwere

Krankheiten

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Paris, Jan 14, 2003, A Fischer: retrovirus X-SCID (bone marrow) same cohorta second patient developed a similar leukemia 30 trials in USA were temporarily suspended

Paris, Oct 2, 2002, A Fischer: retrovirus , x-SCID (bone marrow) one patient developed a leukemia-like condition.Trial suspended and some trials in US and Germany on hold until 2003.

UPenn, Sept. 19, 1999, J. Wilson: adenovirus , OTC deficiency (liver) one patient (Jesse Gelsinger) died of a severe septic shock. Many trials were put on hold for several months (years).

Beispiele von Nebeneffekte 1: Von Pennsylvania bis Paris

Beispiele von Nebeneffekte 1: Von Pennsylvania bis Paris

NY May 5, 1995, R. Crystal: adenovirus, cystic fibrosis (lung) one patient mild pneumonia-like conditionTrial interrupted and many others on hold.

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Paris, Jan 24, 2005, A Fischer: retrovirus X-SCID (bone marrow) same cohorta third patient developed a similar leukemia

ErgoSGT kann unter dem heutigen Technologischen Zustand Schwere Nebeneffekte verursachen

Beispiele von Nebeneffekte 2: Autoimmunität gegen EPO in experimentelle Affen

Beispiele von Nebeneffekte 2: Autoimmunität gegen EPO in experimentelle Affen

Blood (2004), Vol. 103, No. 9, comment: pp. 3248-3249Autoimmunity in EPO gene transfer (macaques)Els Verhoeyen and François-Loïc Cosset

Papers:- Chenuaud and colleagues (page 3303)- Gao and colleagues (page 3300)

inadvertent autoimmune response in nonhuman primates resulting from transfer of a gene encoding a self-antigen.- homologous EPO cDNA via AAV vectors- muscle or lung,- supra-physiologic serum levels of EPO

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K High, ASGT June meeting 2004[Abstract1002] Immune Responses to AAV and to Factor IX in a Phase I Study of AAV-Mediated, Liver-DirectedGene Transfer for Hemophilia B

Ergo Genexpression in den 'Falschen' Geweben

führt zu detektierbaren Unterschiede in der Protein Faltung/Modifizierung

Die Unterschiede können Autoimmunität auslösen

Ein wichtiger Signal fuer alle die träumen sich mit EPO Gentransfer in den Muskeln zu dopen.

Abschnitt 5: Potential von Gentransfer für Dopingszwecke

Abschnitt 5: Potential von Gentransfer für Dopingszwecke

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Wieso bleibt es attraktiv?

Auf welchen Niveaus dürfte es anwendbar sein?

Welche Funktionen könnte man modulieren?

Beispiel Tierversuche (Lee Sweeney)

Doping mittels Gentransfer = 'gene doping') : ...wieso bleibt es so faszinierend trotz den SGT Schwierigkeiten

Doping mittels Gentransfer = 'gene doping') : ...wieso bleibt es so faszinierend trotz den SGT Schwierigkeiten

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Gentherapie (Zusammenfassung)- Behandlung ist nicht erbbar- Anwendbar für jede Krankheitsklasse- Einige Vektoren wurden verbessert- Das prinzip hat in einigen Fällen funktioniert ...aber:- Noch nicht klinisch konsolidiert- Heutige Technologie beinhaltet viele Risiken- Pionierzustand

Dann:was macht Gentransfer so attraktiv für Doping?- mystisches Glauben in der 'Macht der Gene'- erscheint 'natürlicher' als traditioneller D.- man stellt es sich als 'permanent' vor- man stellt es sich 'besser' als konventioneller D.- man meint es sei 'undetektierbar'

Ergo:Obiektiv betrachtet, sollte Gentransfer nur zur Behandlung von schweren Krankheiten beschränkt bleiben.Trotzdem interessiert sich den Doping feld vermehrt fuer Gentransfer-Techniken

Welche Funktionen kommen in Frage als Gendoping-Ziele?

Welche Funktionen kommen in Frage als Gendoping-Ziele?

ex vivo, in hämatopoietische Gewebe:pro-hematopo. (Epo receptor, oxygen transport...)

in vivo lokal (Beispiel Muskeln):metabolische Verstärker, Wachstumsfaktoren,

Muskelfasern Modulatoren, Herzmodulatoredn

(glucose/oxygen, MGF, IGF-1, anti-myostatin, Epo)

in vivo lokal (beispiel gelenke und Sehne):Entzündungshemmer, Erholungsfaktoren, Reparaturfaktoren

(anti-TNF, BMPs, ...)

in vivo systemisch:metabolische verstärker, Hormone, anti-Schmerzfaktoren

(hormone metabolising enzymes, peptide hormones,

proenkephalins, ...)

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Ergo:Doping mittels Gentransfer hat vielfältige Anwendungsrichtungen

Das System IGF-1 -> growth factor for muscles AAV Vector, intra muscular Rat model , + or - training

Die Resultatemuscle force and muscle mass increased beyond levels obtained in training

Die Tierexperimente von Lee Sweeney (2004) haben viel Staub aufgewirbelt...

Die Tierexperimente von Lee Sweeney (2004) haben viel Staub aufgewirbelt...

Transfer IGF-1 Gen (J. App Physiol 96, 1097 ff (2004))

Ergook, Dr. Sweeney, das gentransfer hat einige Resultate gebracht, aber... - + - +

- - ++training:

IGF-1:

mus

cle

forc

e

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... Hier sind unsere Fragen- Kann man es auf Menschen

extrapolieren?- Kg Muskeln zum transformieren?- Wie kann man genügend Vektor

herstellen?- Symmetrie der Effekte?- Wie steht es mit Nebeneffekte?

Abschnitt 6: Gefahre und Limitierungen vom GendopingAbschnitt 6: Gefahre und Limitierungen vom GendopingUNIFRRusconi

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Welche spezifische Nebeneffekte darf man sich erwarten?

Technische und objektive Limitierungen

Entdeckungsmöglichkeiten

Vergleich mit konventionellem Doping

Erwartete Nebeneffekte vom GendopingErwartete Nebeneffekte vom Gendoping

Mittel- und Kurzfristig Autoimmunität Hyperimmunität Toxischer Shock

Langfristig Fibrose Tumoren Unzugänglichkeit zu spätere

Gentherapie

Besonders gefährlich: Rücksichtlosigkeit Ungeeignete Technik (niederes GCP Niveau)

(ungeeigneter Vektor, geringe Kompetenz der Aerzte)

Ungeeignetes Material (niederes GMP Niveau!)

(pathogen oder pyrogen kontaminiert )

Ungenuegender follow-up

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Weitere Limitierungen vom Gendoping

Weitere Limitierungen vom Gendoping

Gentransfer mit viralen Vektoren wieder-verabreiching blockiert allgemeine und geno-Toxizität

Gentransfer mit nicht-viralen Vektoren allgemein ineffizient keine oder geringe Nachhaltung

Weitere, Strategie-unabhängige Probleme Aufwendige und kaum zugängliche Technologie Langfristige Erhaltung der Genexpression ist schwierig Geringe Rückgängigkeit Unsymmetrie der Effekte (bei lokaler Verabreichung)

Ergo:Risiken und Hürden scheinen höher als die Nutzen

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Entdeckungsmöglichkeitenvom Gendoping

Entdeckungsmöglichkeitenvom Gendoping

Entdeckungstechnologien

Antibody detection (viral antigens)

r-nucleic acids detection (PCR)

recombinant protein / post-translational

modification detection (MALDI-TOF , IEF, ELISA)

Die Schwierigkeiten

Anatomically difficult to detect (if locally

administered)

-> but leaves permanent genetic marking

Detection of nucleic acids cannot be easily

performed in body fluids (except in early phase)

-> might require specific tissue biopsy

Ergo Fremde Gen-reste darf man nur

kurzfristig nach Gentransfer in Koerperflüssigkeiten aufspüren

Fremde Gensequenzen sind aber langfristig in Geweben detektierbar

Abnormale Produkte (inkorrekt prozessierte Eiweisse) koennen entstehen und sind detektierbar

Aenderung einiger Reglemente zur Detektion und Sanktion?

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Vorteile und Nachteile vomGD im Vergleich zum konventionellen Doping

Vorteile und Nachteile vomGD im Vergleich zum konventionellen Doping

Kategorie Drug/protein Gene-based

Geschwindigkeit schnell langsam

Rückgangigkeit schnell Langsam

Komplexitätsniveau tief hoch

verbundene Risiken je nachdem hoch

Tarnung möglich schwierig

Dosierung einfach schwierig

Ergo:die Chancen sind theoretisch ziemlich alle gegen die Gendoping-Option

Aber:das obige braucht gesunder Menschenverstand, eine seltene Eigenschaft im Doping-Feld

(siehe Veterinärprodukte oder klinisch ungetestete Produkte auf dem Dopingmarkt)

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Abschnitt 7: Schlussfolgerungen und PerspektivenAbschnitt 7: Schlussfolgerungen und PerspektivenUNIFRRusconi

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Kurzantworte an komplexe Fragen

Danksagung

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Schlussfolgerungen zum Gendoping: (Plakative Kurzantworte zu FAQ )

Schlussfolgerungen zum Gendoping: (Plakative Kurzantworte zu FAQ )

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Denkt jemanden wirklich daran Gendoping bald anzuwenden? bestimmt!

Welches Land wird die erste Gendoped Athleten 'anbieten'? ...China?

Ist es alles vielleicht nur einen Bluff (Abschreckungsmittel)? vielleicht auch...

Wird Gendoping effizienter als traditioneller Doping sein? Nein

Wird es Opfern der Gendoping Nebeneffekte geben? Ja, bestimmt

Welches Gen wird als erste gewaehlt für GD? Epo, dann IGF-1

Wird Gendoping schwierig zum entdecken bleiben ? Nein

Welche Sportart wird vermutlich 'das erste Fall' schaffen? Pferderennen?

Wieso bleibt GD so attraktiv? Ignoranz, Ehrgeiz, Gier

für evenktuelle Fragen:sandro.rusconi@unifr.ch

info zur SGT und download dieser Slides Show :www.unifr.ch/nfp37

... Danke, und hoffen wir, dass der Sport uns noch über lange Zeit Emotionen mit viel Fairplay schenken wird

... Danke, und hoffen wir, dass der Sport uns noch über lange Zeit Emotionen mit viel Fairplay schenken wird

meine Mitarbeiter an der UNIFR

Winterthurer Fortbildung- Dr. D. und A. Kappeler- Dr. P.E. Mullis

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