Schizophrenie – Symptome

Schizophrenie – Verlauf

Biochemie der Schizophrenie

Miyamoto et al, 2003

Dopaminhypothese

Serotonin- und Glutamathypothese

Corticales und Subcorticales Dopamin

Lewis & Gonzalez-Burgos, 2006Frankle et al, 2003

Antipsychotika

Psychomotorische Verlangsamung

Emotionale Gleichgültigkeit

Affektive Indifferenz

und verursachen

Antagonisten an Neurotransmitterrezeptorensind

typische AntipsychotikaNeuroleptikaältere Antipsychotikaerste Generation

atypische Antipsychotikaneuere AntipsychotikaAtypikazweite Generation

2 Gruppen:

D2-Affinität und Dosierung

Seeman et al, 1975

Hospitalisierung

Wirksamkeit

Dopamin im Gehirn

Konsequenzen der D2 Blockade

Alle Wirkungen mit Ausnahme der antipsychotischen Wirkung treten sofort nach Aufnahme der Neuroleptika auf. Die antipsychotische Wirkung stellt sich erst mit einer Latenz von einigen Wochen ein.

Wirkung auf dopaminerge Neurone

D2 D4 5-HT2 H1 M α1 5HT2/D2

Haloperidol 4 10.3 36 1890 >20000 6.2 9Thioridazin 2.3 12 41 - 10 1.1 17.8Fluphenazin 0.8 9.3 19 20.8 2000 9 23.8Sulpirid 7.4 52 >1000 - >1000 >1000 135Chlorpromazin 19 12.3 1.4 9.1 60 0.6 0.07

Clozapin 180 9.6 1.6 2.8 7.5 9 0.01Risperidon 3.3 16.6 0.16 58.8 >10000 2 0.05Sertindol 0.45 21 0.38 500 >10000 0.8 0.84Olanzapin 11 9.6 4 7.14 1.89 19 0.36

Blockade anderer Rezeptoren

Konsequenzen der Rezeptorblockade

Extrapyramidale Motorik

Typische und atypische Antipsychotika

Bei typischen AP korreliert die Ausprägung der antipsychotischen Wirkung (und daher die übliche Dosierung) linear mit ihrer Affinität zu D2 Rezeptoren (je höher die Affinität, desto größer die Wirkung und desto geringer die tägliche Dosis). Durch die Blockade dieser Rezeptoren entstehen aber nicht nur die erwünschten, sondern auch unerwünschte Wirkungen, wie EPS (im nigrostriatalen System) oder Hyperprolaktinämie(im tuberoinfundibulären System). Daher korreliert mit der klinischen Wirksamkeit auch die Inzidenz dieser unerwünschten Effekte.

Für atypische AP treffen diese beiden Korrelationen nicht zu, d.h. die antipsychotische Wirkung scheint nicht direkt mit der Affinität zum D2 Rezeptor verbunden und wird daher nicht notwendigerweise von EPS oder Hyperprolaktinämiebegleitet.

UAWs durch Rezeptorblockade

Typische Neuroleptika

Potenz NL CÄ hoch Benperidol 400 Trifluperidol 200 Flupentixol 70 Fluphenazin 70 Pimozid 60 Haloperidol 50 mittel Perphenazin 10 Zuclopenthixol 5 Chlorpromazin 1 Chlorprothixen 1 niedrig Prothipendyl 0.8 Levomepromazin 0.5 Thioridazin 0.5

EPS Vegetative Sedative Wirkung

extrapyramidal

auto

nom

seda

tiv

Klassifizierung typischer Neuroleptika

Neuroleptika: UAWs

Häufigkeit der UAWs

Ext

rapy

ram

idal

e S

töru

ngen

Wirkung auf dopaminerge Neurone:typische und atypische

cortex striatum cortex striatum

Kuroki et al, 1999

Rezeptorblockade durch Atypika

Abi-Dhargam & Laruelle, 2005

Was charakterisiert Atypika?

Richelson, 1999

D2 5-HT2A

Was charakterisiert Atypika?

Richelson, 1999

Kuroki et al, 2008

Was charakterisiert Atypika?

Kapur & Seeman, 2000

L + R LRkon

koff

Δ [LR] on / Δ t = kon * [L] * [R]

Δ [LR] off / Δ t = koff * [LR]

in equilibrium:

kon * [L] * [R] = koff * [LR]

therefrom

koff / kon = [L] * [R] / [LR] = Ki

Kapur & Seeman, 2001

Rezeptorbesetzung

Rezeptorbesetzung

Kuroki et al, 2008

Remington & Kapur, 1999

Tandon, 2002

Duncan et al, 1999

UAWs durch Rezeptorblockade - Atypika

Trizyklische Neuroleptika

Andere Neuroleptika

atypische

Hauptindikationen

Daneben können Antipsychotika als Antiemetika, als Adjuvantien in der Schmerztherapie, sowie als Sedativa, Hypnotika und zur Neuroleptanästhesieeingesetzt werden. Seltene Indikationen sind das Tourette Syndrom und Chorea Huntington.

Weitere Indikationen

Kontraindikationen

Verstärkung anderer zentral dämpfender Substanzen; Antagonismus gegenüber L-Dopa und andere Parkinsonmittel, Antagonismus gegenüber Amphetaminen (Psychostimulantien) und Halluzinogenen (z.B. LSD, Phencyclidin); Abschwächung der Wirkung von Insulin und oralen Antidiabetika; Neurotoxizität bei Kombination mit Li+-Salzen; Verstärkung der Wirkung von Anticholinergika (mit Gefahr von Blasenatonie, Ileus und Hyperthermie) sowie von Vasodilatatoren (mit starkem Blutdruckabfall).

Interaktionen

Therapieverlauf

Langzeittherapie

Dosis-Wirkungsbeziehung

Hiemke et al, 2004; Ther Drug Monit 26: 156.

Dosis-Blutspiegelbeziehung

Hiemke et al, 2004; Ther Drug Monit 26: 156.

Beziehung Blutspiegel-Rezeptorbesetzung

Klinische Wirksamkeit

Lieberman et al, 2005

Klinische Wirksamkeit

Kahn et al, 2008

NL Freiname Handelsnamen Dosierung (mg/d)Üblich Extremwerte

TypischeFlupentixol Fluanxol 5-15 1-100Fluphenazin Dapotum 1-20 1-500Pimozid Orap 2-6 1-10Haloperidol Haldol 3-30 1-100Perphenazin Decentan 4-12 2-80Zuclopenthixol Cisordinol 10-30 2-80Chlorprothixen Truxal 15-90 10-500Prothipendyl Dominal 40-240 40-720Levomepromazin Nozinan 25-150 12.5-600Thioridazin Melleril 50-300 25-800

AtypischeClozapin Froidir, Lanolept,Leponex 25-300 12.5-900Risperidon Belivon, Risperidal 2-6 1-16Sertindol Serdalect 12-20 4-24Olanzapin Olansek, Zyprexa 5-20 2.5-40Quetiapin Seroquel 350-450 150-750

Antipsychotika in Österreich