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Skript zum Praktikum „Arzneimittelanalytik“ im 8. Fachsemester Pharmazie Seite 1

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1. Arzneistoff: Acetylcystein

Indikation: - Mukolytikum

- Antidot bei Paracetamolintoxikation

Chemische Struktur: - (2R)-2-Acetylamino-3-mercaptopropansäure

- N-Acetylcystein

Struktur-Wirkungs-Beziehungen:

- freie Sulfhydrylgruppe reduziert Disulfidbrücken zwischen Mukoproteinen

Folge: Depolymerisation des Schleims, Viskosität des Schleims nimmt ab, Abhusten wird erleichtert

- stellt Körper Cystein zur Verfügung (wichtig bei Glutathion-Mangel, der z.B. bei Paracetamol-Überdosierung auftritt)

- antioxidativ, Radikalfänger

Biotransformation:

- geringe orale Bioverfügbarkeit (10 %)

- Verteilung in Leber, Niere, Lunge

- Metabolismus: schnelle Deacetylierung in Leber Cystein und Cystin entstehen

HS OH

O

HN H

H3CO

N-Acetylcystein


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zu Acetylcystein:

Nasschemische Analytik:

- unangenehmer Geruch & Geschmack (ACC 600® Brausetabletten, hier soll Himbeer-Aroma den Sulfid-Geruch und Geschmack übertünchen)

- leicht löslich in Wasser u. Alkohol, keine Färbung

- Löslich in NaOH, keine Färbung

- löslich in HNO3, rosa-rote Färbung

- unlöslich in H2SO4, keine Färbung

- Mandelin: gelb grün hellblau

- Marquis: keine Reaktion

- Iod-Azid-Reaktion: positiv (Schwefel mit Ox.-Zahl -2)

- Schwefelnachweis Ox.-Stufe -2: Erwärmen mit NaOH, anschl. Zugabe von etwas Blei(II)-acetatlösung: Braun- bis Schwarzfärbung.

Gehalt:

0,140 g Substanz werden in 60 ml Wasser gelöst und mit 10 ml verd. HCl versetzt.

Nach Abkühlen in Wasser-Eis-Mischung wird 10 ml KI-Lösung zugegeben und anschließend unter Zusatz von 1 ml Stärke-Lösung mit Iod-Lösung (0,05mol/l)

titriert. Hierbei wird die Thiol-Gruppe zum Disulfid oxidiert, gleichzeitig wird das I2 so lange reduziert, wie noch freie SH-Gruppen vorhanden sind. Ab dem

Äquivalenzpunkt wird das Iod nicht mehr verbraucht, was durch die Blaufärbung des Iod-Stärke-Komplexes erkennbar ist.


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2. Arzneistoff: Acetylsalicylsäure

Indikation: - Schmerzen

- Fieber

- akute und chronische Entzündungen

- Thrombose-/Embolieprophylaxe

- Prävention zerebraler Durchblutungsstörungen

- KHK incl. akutem Koronarsyndrom u. Prävention

Wirkmechanismus:

- Acetylierung des Serin 530 im aktiven COX-Zentrum.

Chemische Struktur:

- 2-Acetoxybenzoesäure


- irreversible Hemmung der Cyclooxygenase durch Acetylierung des Ser530 im aktiven Zentrum der COX


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zu Acetylsalicylsäure

Biotransformation:

- ASS wird im Organismus

rasch in Salicylsäure und

Essigsäure gespalten

- Leber: Konjugation von SS

mit Glycin oder Glucuronsäure

oder Ringhydroxylierung

- Ausscheidung:

renal pH-abhängig,

d.h. 5-10% bei saurem Urin

(gute tubuläre Rückresorption)

bis 85% bei alkalischem Urin


- Sprühreagenz: Cromocresol grünlich gelb

- farblose, kristalline Substanz

- schwer löslich in Wasser, Säuren

- leicht löslich in Ethanol 96%, Alkalilauge

- Identität: SS entsteht durch Verseifung bei Aufkochen von ASS mit

verd.NaOH Violettfärbung mit Eisen(III)chlorid

- Geruch nach Ethylacetat nach Erwärmen mit 2ml EtOH+2 ml konz.

Schwefelsäure

- ASS + konz. Schwefelsäure: hellgelbe Färbung

- Froehde-Reaktion : Blauviolett

- Mandelin-Reaktion: Olivgrün

- Marquis-Reaktion: Rosa


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zu Acetylsalicylsäure

Gehalt: 1,000g Substanz wird in einem Erlenmeyerkolben in 10 ml Ethanol 96% R gelöst. Nach Zusatz von 50,0 ml NaOH-Lösung (0,5 mol/l) wird der Kolben

verschlossen und 1 h lang stehen gelassen. Nach Zusatz von 0,2 ml Phenolphthalein-Lösung R wird mit Salzsäure (0,5 mol/l) titriert. Eine Blindtitration wird

durchgeführt.

1ml NaOH-Lösung (0,5 mol/l) entspricht 45,04 mg ASS

Synthese:

Kolbe-Schmitt-Synthese


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3. Arzneistoff: Alendronsäure

Indikation: - Postmenopausale Osteoporose

Chemische Struktur:

- Bisphosphonat, stickstoffhaltig


- hemmt mit Pyrophosphat-ähnlicher P-C-P-Struktur verschiedene Proteine in Osteoklasten, die diese Bindung nicht hydrolysieren können

keine Resorption der Knochensubstanz durch Osteoklasten, keine Calcium-Freisetzung aus Knochen

Biotransformation:

- nur geringe intestinale Resorption bei oraler Einnahme (0,5-1%)

- kurze HWZ im Blut (bis 2 h)

- 50% des aufgenommenen WS werden in Knochen eingebaut (HWZ dort 10 Jahre)

- 50% des aufgenommenen WS werden fast vollständig unverändert renal eliminiert.


primäres aliphatisches Amin: Folins Reagenz oder Ehrlichs Reagenz

Fällung des Calciumsalzes mit CaCl2 als Phosphonat

Gehalt:

HPLC im Vergleich zum Standard in einer Mischung aus Natriumcitrat x 2 H2O und Natriumhydrogenphosphat, mobile Phase: Acetonitril / Methanol


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4. Arzneistoff: Allopurinol

Indikation: - Urikostatikum zur Reduktion der Harnsäurebildung und damit Mittel der Wahl zur Dauerbehandlung der manifesten Gicht

- Ferner dient es zur Auflösung von Harnsäuresteinen sowie zur Verhinderung der Bildung von Harnsäure- und Calciumoxalatsteinen.

Chemische Struktur:

1H-Pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ol


- Hemmer der Xanthinoxidase

- Aufgrund der Ähnlichkeit (Strukturanalogon) zu Hypoxanthin bindet Allopurinol an die Xanthinoxidase. Diese wird in niedrigen Konzentrationen kompetitiv,

in höheren Konzentrationen nicht kompetitiv gehemmt. Dadurch kommt es zu einem verminderten Abbau des Hypoxanthins zu Harnsäure und zur

Akkumulation von Hypoxanthin und Xanthin, die besser wasserlöslich sind und renal eliminiert werden.

Biotransformation:

- Nach rascher Resorption erfolgt die Oxidation des Allopurinols durch Xanthinoxidase zu Oxipurinol. Oxipurinol ist ein ebenfalls aktiver und lang wirksamer

Metabolit.

- In geringen Mengen wird auch Allopurinol-Ribonucleotid gebildet.

- Nach oraler Gabe werden 10% unverändert, etwa 70% als Oxipurinol renal und der Rest über die Fäces eliminiert.


- Beim Erhitzen einer Allopurinol-Lösung mit Nesslers-Reagenz (HgI2 und KI werden frisch gemischt, es entsteht K2[HgI4]) entwickelt sich ein gelber

Niederschlag

- Beim Versetzen mit Silbernitrat-Lösung entsteht eine weiße Fällung

- Kupplungsreaktion mit diazotierter Sulfanilsäure: orangebraun

- Farbkomplex mit Kupfersulfat-Lösung: grünblau

Gehalt:

- Quantitative HPLC-Analyse (lt. PhEur)

- Andere Bestimmungsmethoden:

Titration als einbasige Säure mit 0,1 M- Tetrabutylammoniumhydroxid-Lösung unter potentiometrischer Endpunktanzeige

in DMSO mit propanolischer Kaliumhydroxid-Lösung gegen Azoviolett

Titration in Dimethylformamid mit 0,1N ethanolischer NaOH gegen Thymolblau bis zum Farbumschlag nach blau


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zu Allopurinol

Synthese:

1: 5-Aminopyrazol-4-carbonsäureethylester 2: 5-Amino-1H-pyrazol-4-carboxamid 3: Formamid 4: Allopurinol


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5. Arzneistoff: Amantadin, Amantadin HCl

Indikation:

- Parkinson-Syndrom, medikamentös-induzierte extrapyramidale Symptomatik

- Alzheimer Krankheit

- Prophylaxe gegen Influenza A

Chemische Struktur:

- Adamantan-Derivat, primäres Amin


- lipophiler Teil ZNS-Gängigkeit

Biotransformation: - keine Metabolisierung

- Ausscheidung 90% renal


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zu Amantadin

Nasschemische Analytik: (des Hydrochlorids)

- leicht löslich in Wasser und EtOH

- Zugabe Pyridin und Acetanhydrid, Erhitzen

Lösung in verd. HCl gießen, Abkühlen

NS waschen, trocknen

NS schmilzt bei 147-151 Grad

- mit 0,1 M HCl und Natriumnitrit: weißer NS

- 0,2 g Substanz in 1 ml 0,1 molarer HCl lösen

1 ml 50 %-ige Natriumnitritlösung zugeben, das Nitrosyl-Kation entsteht; Diazotierung des Amins erfolgt, danach Hydrolyse des

Diazomiumadamantans; weißer Niederschlag des Adamantanols fällt aus:

- Identitätsreaktion auf Chlorid

- Vanillin-Schwefelsäure: leicht entfärbt

- Dragendorff: schwach orange, obwohl eigentlich ein primäres Amin vorliegt.

- konz. Salpetersäure: gelb

- konz. Schwefelsäure: Gasentwicklung

- Ehrlichs Reagenz: pos. Reaktion auf primäre Amine

- Folins Reagenz: pos. Reaktion auf primäre Amine

Gehalt:

- Substanz mit HCl und EtOH lösen

- Titration mit 0,1M NaOH Potentiometrie


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6. Arzneistoff: Ambroxolhydrochlorid

Indikation:

- Sekretolyse bei bronchiopulmonalen Erkrankungen mit Störung der Schleimbildung/des Schleimtransports

Chemische Struktur:

- N-(2-Amino-3,5-dibrombenzyl)-4-hydroxycyclohexanammoniumchlorid

- Primäres arom. Amin, Sekundäres Amin, Alkohol, Halogen

Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Wirkung nicht direkt ableitbar aus der Struktur.

Biotransformation: 90% in Form von Metaboliten, renal. Ambroxol ist ein Metabolit von Bromhexin:


- Diazo-Kupplung: Gelber NS und rotbraune Lösung

- Vitali-Morin: Rotbraun

- Konz. Salpetersäure: Gelb

- Mandelin: Orangebraun, verblassen (bzw. Hydrochlorid: hellgrün)

- Vanillin-H2SO4: gelblich

- Ehrlich-Reagenz: braungelb

- Dragendorff: orange

- K-Permanganat: gelb

- Simon-Awe-Reaktion auf sekundäre Amine mit Acetaldehyd und Nitroprussid-Natrium: positiv, farbiger Eisenkomplex

Gehalt:

- Titration mit 0,1M Natriumnitrit-Lsg. Gegen 1ml Tropaeolin 00


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7. Arzneistoff: Amfetaminsulfat

Indikation:

Indirektes Sympathomimetikum zur Behandlung des ADHS-Syndroms

Früher wurde es auch als Bronchospasmolytikum und Appetitzügler eingesetzt.

Missbrauch als Rausch- und Aufputschmittel („Speed“)

Chemische Struktur:

Bis[(2RS)-1-phenylpropan-2-amin]-sulfat (Racemat), C18H28N2O4S

Struktur-Wirkungs-Beziehung:

Die Wirkung wird vor allem vom D-Enantiomer ausgelöst (Eutomer). Das weniger aktive L-Enantiomer wird demnach als Distomer bezeichnet.

Lipophiles Phenylethylamin-Derivat ohne phenolische OH-Gruppen, daher sehr gut ZNS-gängig. Es bewirkt die vermehrte Ausschüttung der Neurotransmitter

Noradrenalin und Dopamin.

Biotransformation:

Abbau durch CYP2D6, Hydroxylierung am Aromat zu 4-Hydroxyamphetamin, 4-Hydroxynorephedrin und Norephedrin. Desaminierung und Weg-Oxidation

der Seitenkette führt zu den Produkten Phenylaceton, Benzoesäure und Hippursäure. Ca. 30 % werden unverändert renal eliminiert.


Primäres Amin: Nachweis mit Formaldehyd-Schwefelsäure;

Ehrlichs Reagenz;

Folins Reagenz

Sulfat: Nachweis aus HCl-saurer Lösung mit BaCl2 als BaSO4.

Gehalt:

Potentiometrische Titration mit 0,1 N Perchlorsäure in Essigsäure.


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8. Arzneistoff: Amiodaron HCl

Indikation:

- Dauertherapie: therapieresistente supraventrikuläre und ventrikuläre Herzrhythmusstörungen

- Akuttherapie (i.v.) ventrikuläre und supraventrikuläre Tachykardie, therapierefraktäres Kammerflimmern

Chemische Struktur:

- Benzofuran-Derivat (s. auch Benzbromaron)

- tertiäres aliphatisches Amin, als HCl-Salz vorliegend.

- Iod

- Ketofunktion

- Etherstruktur


- substituiertes aromat. System und ein basischer, bei physiol. pH protonierbarer N sind über eine in der Länge und im Substitutionsmuster variable Kette

miteinander verbunden

Biotransformation:

- N-Desethylierung liefert aktiven Metaboliten

- Deiodierung


- Identitätsreaktion auf Chlorid aus der Ursubstanz

- Chen-Kao-Reaktion auf Ethanolamine positiv

- Nachweis des tertiären Amins mit Dragendorff-Reagentz

- Ketofuktion durch Bildung des Hydrazons mit 2,4-Dinitrophenylhydrazin

- IR

Gehalt:

- Lösen in HCl undEtOH, Titration mit NaOH, Potentiometrische Indizierung des Endpunktes


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9. Arzneistoff: Amitriptylin - HCl

Indikation:

- tricyclisches Antidepressivum bei endogenen Depressionen mit Erregung

Chemische Struktur:

- Dibenzocycloheptadien

- tert. Amin


- basische Funktion in der Seitenkette, die mit dem Dibenzocycloheptadien-Ringsystem über eine exozyklische Doppelbindung verknüpft ist

Biotransformation:

- Metabolismus hauptsächlich in der Leber

- N-Demethylierung (CYP3A4) Hauptmetabolit Nortriptylin (pharmakologisch aktiv)

- Hydroxylierung (von Amitriptylin und Nortriptylin) entstandene 10-Hydroxymetabolite (ca. die Hälfte der pharmakol. Aktivität von Amitriptylin)


- Farbreaktion: behandeln mit 10%iger H2SO4 mit KMnO4 Permanganat Farbe verschwindet; ein entstandener brauner NS wird dann in H2O gelöst. Nach

Zusatz von NH3 und Chloroform färbt sich die Chloroform-Phase violett

- als tert. Amin setzt sich A. nicht mit Chinhydron-Lsg zu einem farbigen Aminochinon um (Nortriptylin ergibt rote Färbung)

- Helch-Rkt. positiv. Bildung eines Toluol-löslichen blauvioletten Farbkomplexes nach versetzen miot H2SO4, H2O2 und Kaliumdichromat-Lösung

- Entfärbung von alk. KMnO4, hervorgerufen durch cis-Hydroxylierung der DOBI an C5

Gehalt:

- Amitriptylin-1-HCl kann als einwertige Kationsäure mit NaOH (0,1 mol/l) in EtOH unter potentiometrischer Indizierung des Äquivalenzpunktes titriert

werden


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10. Arzneistoff: Amlodipin-HCl

Indikation:

Zur Behandlung des Bluthochdrucks bei chronisch stabiler Angina pectoris (Belastungsangina)

Chemische Struktur:

1,4-Dihydropyridinderivat (DHP)

In der Praxis eingesetzt wird das Racemat, z.T als Hydrochlorid, z.T. auch als Besilat (= Salz der Benzolsulfonsäure)


- Amlodipin gehört zur 3. Generation der DHP-Derivate und zeigt daher verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften. Wichtig hierbei sind Ester in

Positionen 3 und 5, Dihydropyridin-Struktur, sowie der Cl-Substituent am aromatischen Ring.

- Die basische Seitenkette an Position 2 ist dafür zuständig, dass der Stoff bei physiologischem pH als Kation vorliegt.

Biotransformation:

Der Stoff unterliegt einem hohen „First-Pass-Effekt“. Metabolite sind inaktiv und werden renal eliminiert.


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zu Amlodipin-HCl


- Ester: als Hydroxamsäure, ohne SOCl2 bereits

positiv

- primäres Amin: Ehrlichs Reagenz, Folins Reagenz

- Chen-Kao-Reaktion positiv (Aminoethanol-Derivat)

Gehalt:

HPLC über Peakfläche

Synthese:

Anmerkung:

Die Racematspaltung wird bei

der technischen Synthese nicht

durchgeführt, da das Racemat

eingesetzt wird. Die Wirkform ist

aber das L-Enantiomer.


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11. Arzneistoff: Amoxicillin

Indikation:

- Infektionen der oberen Atemwege (Sinusitis, Otitis media, Bronchitis)

- Harnwegsinfektionen

- Gallenwegsinfektionen

Chemische Struktur:

-Lactamstrukur der Penicilline

(2S, 5R, 6R)-6-[[(2R)-2-Amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carbonsäure


- elektronegatives Heteroatom am α-C-Atom der Acyl-Funktion Säure-Stabilität ↑

- α-amino-benzyl-penicilline erweitertes Wirkspektrum (incl. grampositive Keime)

- p-Hydroxylierung am aromatischen Ring des Ampicillins Resorption nach oraler Einnahme ↑

Biotransformation:

- im Wesentlichen unveränderte, renale Elimination

- durch Spaltung des β-Lactamringes entsteht entsprechende Penicillosäure


- Formaldehyd/Schwefelsäure-Reaktion intensive Gelbfärbung

- Ca. 10 mg Substanz in 2 ml Wasser lösen, 2 min. im Wasserbad erhitzen und während des Erhitzens mit 0,5 ml Millons Reagenz R versetzen rote Lösung

und roter Niederschlag entsteht

- Hydroxamsäure-Reaktion des -Lactams durch Ringöffnung mit NH2OH

- primäres Amin: Folins Reagenz

- phenolische OH-Gruppe mit FeCl3



Amoxicillin

NH

N

S

HOO

CH3

CH3H

COO-

O

+H3N HH


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zu Amoxicillin

Gehalt:

- HPLC

- Mercurimetrie: β-Lactamring durch alkalische Hydrolyse bei RT zu Penicillosäure spalten (im GG mit Penamaldsäure). (Freie primäre Aminogruppe mit

Acetanhydrid acetylieren). Penamaldsäure in acetatgepufferter Lösung 15 Minuten bei 35-40 °C mit 0,02 M Quecksilber-(II)-nitratlösung unter Bildung eines

Hg-Mercaptids titrieren (potentiometrischer Endpunkt).

Synthese:

Ausgangssubstanz: Natriumsalz von (R)- 4- Hydroxyphenglycin (1)

Zugabe von Acetessigsäuremethylester→ Überführung ins Enamin (2)

Zugabe von trocknem Aceton oder Dichlormethan

Überführung in das gemischte Anhydrid (3) mit Chlorkohlensäureethylester (R= OC2H5) oder Pivaloylchlorid (R= (CH3)3C) bei – 10 bis -15°C in

Gegenwart eines basischen Katalysators

Das Anhydrid setzt man mit 6-

Aminopenicillansäure als Triethylaminsalz in

Dichlormethan um→ man erhält das N-

geschützte Amoxicillin(5)

Hydrolyse in verdünnter HCl (pH 1,5- 2,5) bei

0°C zu Amoxicillin


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12. Arzneistoff: Ascorbinsäure

Indikation: - Therapie von Vitamin-C-Mangelkrankheiten

Chemische Struktur:

- (5R)-5-[(1S)-1,2-Dihydroxyethyl]-3,4-dihydroxyfuran-2(5H)-on


1. Vinyloge Carbonsäure, daher stark saure Eigenschaften

2. Endiol-Struktur: starkes Reduktionsmittel, antioxidativ

Biotransformation:

- unveränderte renale Eliminierung


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zu Ascorbinsäure


- Silbernitrat-Lösung zu salpetersauren Lösung der Substanz geben grauer Niederschlag

- Leicht löslich in Wasser, stark reduzierende Lösung: Fehling-Probe positiv bereits ohne Erhitzen, Reduktion von ammoniakalischer AgNO3-Lösung

(Silberspiegel), Entfärbung von KMnO4-Lösung

- pH-Wert der Prüflösung 2,1-2,6

- Ninhydrin-Reaktion: schwach rot

- Eisen-(III)-chlorid-Reaktion: violett zwischen ph6 und pH 8 (evtl. Zusatz von 1 ml 10%-iger methanolischer Pyridinlösung notwendig)

- Zwikker-Reaktion: Schwach violett

- Konz. HNO3: rot

- Mandelin-Reaktion: lindgrün hellblau

- Lösung von 5 mg Substanz in 5 ml Wasser entfärbt 10 ml Tillmanns Reagenz

Ebenso werden i.d. Kälte ammoniakalische Silbersalz-Lösungen, Fehling´sche Lsg, sowie Kaliumpermanganat-Lsg. reduziert

Gehalt:

- 0,150 g Substanz in einer Mischung von 10 ml Schwefelsäure 10% R und 80 ml kohlendioxidfreiem Wasser R lösen. Nach Zusatz von 1 ml Stärke-Lösung R

wird mit 0,1 N-Iod-Lösung bis zur bleibenden Blauviolettfärbung titriert (1 ml 0,1-N-Iodlösung entspricht 8,81 mg Ascorbinsäure)


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Synthese:


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13. Arzneistoff: Atropinsulfat

Indikation: Parasympatholytikum

- bradykarde Herzrhythmusstörungen

- Alkylphosphat-Intoxikation

- Mydriasis i.d. Ophthalmologie

- Minderung vagaler Nebenwirkungen anderer Pharmaka

Chemische Struktur:

(1R,3R,5S)-8-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl(2RS)-3-hydroxy-2-phenylpropanoat


Biotransformation:

- bis zu 50 % innerhalb von 24 Std. unverändert renal eliminiert

- Tropasäure nur geringfügig im Urin


- Vitali-Morin-Reaktion: blauviolett (Zugabe von rauchender Salpetersäure, bis zur Trockene eindampfen, Rückstand mit Aceton und methanolischer Kalilauge

versetzen) Nitrierbare Aromaten bilden das Meisenheimer Salz

- Mandelin-Reaktion: Braun hellgrün

- Sulfat-Nachweis nit BaCl2

- Carbonsäureester: Hydroxamsäöure-Reaktion (ohne SOCl2)

Gehalt:

- Titration des Sulfats in wasserfreier Essigsäure mit Perchlorsäure-Maßlösung

SO42-

+ CH3COOH2+ HSO4

-+ CH3COOH

Atropin

N

O

O

OH


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14. Arzneistoff: Azithromycin

Indikation: Azithromycin gehört zu den Makrolid-Antibiotika. In vitro und im Tierexp.

wurde ein breites antibakterielles Spektrum beschrieben (H. influenzae, N. gonorrhoae, S.

aureus, B. catarrhalis, Campylobacter und Legionella spp., E. coli, Salmonellen, Shigellen,

Yersinia, Streptokokken). Insgesamt entspricht die antibakterielle Akt. etwa der von

Erythromycin, jedoch erweitert auf E. coli, Salmonellen, Shigellen und Yersinia

enterocolitica.

Chemische Struktur: Makrolid-Antibiotikum

- ((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2,6-Dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-α-L-

ribo-hexopyranosyl)oxy]-2-ethyl-3,4,10-trihydroxy-3,5,6,8,10,12,14-

heptamethyl-11-[[3,4,6-trideoxy-3-(di-methylamino)-β-D-xylohexopyranolsyl]oxy]-1-oxa-6-

aza-cylcopentadecan-15-on;

- N-Methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin A;

- 10-Dihydro-10-deoxo-11-methyl-11-azaerythromycin A;

- 4''-Epi-9-Deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a- homoerythromycin A)


- erhöhte Stabilität im Vergleich zu Erythromycin (Keine Spiroketal-Bildung möglich, da die Carbonylgruppe des Erythromycins nicht mehr existiert.).

O O

O-CladinoseDesosamin-O

HO

OHO

OH

-H2O

OOO O

Erythromycin Spiroketal

N1

467

1013

HO

Azithromycin


- 5 mg Substanz werden mit 5 ml einer 0,02%igen Lsg. von Xanthydrol in HCl 36%/HAc 30% (1+99 (V/V)) versetzt. Beim Erhitzen der Lsg. auf dem

Wasserbad entsteht eine Rotfärbung

- Dragendorff: rot

- Schmelzp.: 113 bis 115°C, 142°C (Zers.).


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zu Azithromycin

Gehalt:

1. HPLC: Stationäre Phase: Supelcosil LC-18-DB; mobile Phase: 0,002 M Ammoniumphosphat Puffer (pH 9,0)/2-PrOH/CH3CN (15+25+60); Detektion:

Photodiodenarray-Detektor 215 nm.

2. HPLC: Stationäre Phase: Nucleosil C-18; mobile Phase: s.1.; Detektion: Variabler Wellenlängendetektor 215 nm.

3. HPLC: Stationäre Phase: Nova-Pak C18; mobile Phase: 56 mM NaAc-Puffer/CH3CN/MeOH (56+50+4), pH mit HAc auf 7,0 eingestellt; Detektion:

elektrochem. bei +0,9 V gegen Ag/AgCl-Elektrode. Anmerkung: Die beschriebene HPLC-Methoden eignen sich zum gleichzeitigen Nachw. von

Synthesevorstufen und evtl. auftretenden Abbauprodukten.

Synthese:

Halbsynth. aus Erythromycin A: Ringerweiterung des Erythromycin A durch Beckmann-Umlagerung, anschl. katalytische Hydrierung mit H2/PtO2 in EtOH

oder HOAc unter Ringöffnung zum Azathromycin; N-Methylierung des Azathromycins in Position 11 mit HCHO/HCOOH nach Eschweiler-Clarke zum

Azithromycin

P-TSS = para-Toluolsulfonsäure:


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15. Arzneistoff: Benserazid-HCl

Indikation:

- Peripherer DDC-Hemmer (Dopa-Decarboxylase-Hemmer; Produkt-Analogon) bei Morbus Parkinson:

- Benserazid gehört zu den peripheren Decarboxylasehemmern → Carbidopa.

- Es wird außerdem in Kombination mit der aromatischen Aminosäure Levodopa peroral zur Behandl. des Morbus Parkinson

sowie des postencephalitischen, toxischen oder arteriosklerotisch bedingten Parkinson-Syndroms verwendet.

- Benserazid selbst hat keine direkten Effekte auf die Parkinson-Symptome, doch beeinflusst es die pharmakologischen

Eigenschaften von Levodopa signifikant. Levodopa ist ein "Prodrug", das als Aminosäure die Blut-Hirn-Schranke

überwindet, um so seinen Wirkort zu erreichen. Die Wirkung kann nach Umwandlung in das pharmakologisch aktive

Dopamin eintreten.

Levodopa aber bereits extracerebral zu mehr als 70 % decarboxyliert wird, gelangen letzendlich weniger als 1 % einer

peroralen Dos. in das Gehirn. Darüber hinaus ist das außerhalb des ZNS gebildete Dopamin für einen großen Teil der UW

verantwortlich. Bei gleichzeitiger Gabe des peripheren Decarboxylasehemmers Benserazid läßt sich die vorzeitige

Aktivierung von Levodopa außerhalb des ZNS nahezu vollständig verhindern.

Chemische Struktur:

Serin-Derivat, über eine Hydrazyl-Gruppe mit Methylpyrogallol verbunden, bzw. Pyrogallol-Derivat ((RS)-Serin-[2'-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazid]; N1-

[(RS)-Seryl]-N2-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazin; DL-Serin-2-[(2,3,4-trihydroxyphenyl)methyl]hydrazid)

(Eselsbrücke: Trihydroxybenzyl-serinyl-hydrazid


- Benserazid ist ein Pyrogallol-Derivat. Polare Effekte der flexiblen Seitenkette werden durch den gewünschten Effekt der dritten Hydroxylgruppe

ausgeglichen.

- Der Km-Wert von Benserazid ist ähnlich dem 5-Hydroxydopamin, dem Pyrogallol-Analogon des Dopamins. (Lautala P, Ulmanen I, Taskinen J, Molecular mechanisms controlling the rate and specificity of catechol O-methylation by human soluble catechol O-methyltransferase, Mol Pharmacol. 2001;59(2):393-402)

Benserazid

OH

HO

HO

NH

HN OH

O

NH2


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zu Benserazid

Biotransformation:

Prodrug: terminale Aminogruppe des Hydrazinelements ist mit Serin acyliert (Ausscheidung unveränderung zu 53 – 64 % renal, ca. 30 % in Fäzes)


- Stärkenachweis mti Jod funktioniert in Anwesenheit von Benserazid nicht!!!

- phenol. OH-Gruppe mit FeCl3

- Fehling-Probe positiv (Hydrazin-Derivat mit reduzierenden Eigenschaften)

- Chen-Kao-Reaktion auf Ethanolamin-Derivate positiv

- Cl--Nachweis mit AgNO3 ohne Lassaigne-Aufschluss positiv

- Beilstein-Probe: positiv (Hydrochlorid)

- Mandelin: braun (Gasentwicklung)

- Marquis: rot

- Froehde: blau

- HNO3 konz: violett

- H2SO4: keine Verfärbung

Synthese (nicht klausurrelevant):

(RS)-Serinhydrazid wird mit dem Benzaldehyd (1) zum Benzalhydrazid (2) kondensiert. Anschl. Hydrogenolyse mit Pd/C und nachfolgende Hydrierung mit

PtO2 führt zum Benserazid.

Mit H2/Pd-C wird der Benzylrest

hydrogenolytisch unter Abspaltung von Toluol

abgespalten.


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16. Arzneistoff: Benzbromaron

Indikation:

- Benzbromaron ist das wichtigste Urikosurikum, das zur Behandlung der Hyperurikämie eingesetzt wird.

- Benzbromaron ist etwa 10mal stärker wirksam als Probenecid. Die harnsäuresenkende Wirkung beruht auf einer Hemmung der

Reabsorption von Harnsäure im proximalen Tubulus. Der Harnsäureplasmaspiegel wird sowohl beim Gesunden als auch bei

Hyperurikämie um ca. 50 % gesenkt.

Chemische Struktur: - Benzofuran-Derivat (3,5-Dibromo-4-hydroxyphenyl-2-ethyl-3-benzofuranyl-keton;

(2-Ethyl-3-benzofuranyl)-(3,5-dibrom-4-hydroxyphenyl)keton;

(3,5-Dibromo-4-hydroxyphenyl)-(2-ethyl-3-benzofuranyl)-methanon)

(vgl. von der Struktur her auch Amiodaron)


- Urikosurikum: Steigerung der Harnsäure-Ausscheidung durch Hemmung der tubulären Rückresorption von Urat (Harnsäure) im proximalen Tubulus

Biotransformation:

- Hauptmetabolit Benzaron u.a. als Glucuronid im Urin detektiert


- Rotviolette Färbung mit FeCl3-Lsg. Helv VII

- Grüne Flammenfärbung beim Erhitzen am zuvor ausgeglühten Kupferdraht Ph. Eur. 4

- 0,1 g Substanz werden in NaOH-Lsg. (EtOH) mit Raney-Nickel erhitzt. Nach dem Abkühlen wird HNO3 zugesetzt und filtriert. Das Filtrat wird mit CHCl3

und Chloramin-T-Lsg. versetzt. Beim Schütteln färbt sich die CHCl3-Phase blau

- Weißes oder sehr schwach gelbliches, geruchloses, kristallines Pulver

- Schmelzp.: 149 bis 153°C

- Löslichkeit: leicht löslich in Aceton, CHCl3, CH2Cl2, DMF, Dioxan; löslich in Ether; schwer löslich in EtOH, Isopropanol; fast unlöslich in H2O

- UV: %1

1cmA = 450 (242 nm, NaOH)/ %1

1cmA = 517 (357 nm, NaOH)

- IR: 3080, 2945, 1600, 1580, 1520, 1470, 1440, 1390, 1270, 1230, 1160, 1030, 1000, 960, 920, 880, 800, 760, 720, 670 cm-1

(KBr).

- Marquis: braun

Benzbromaron

O

O

CH3Br

OH

Br


Seite 28

Zu Benzbromaron

Gehalt:

0,3 g Substanz in 50 ml DMF gelöst, werden mit 0,1 M Tetrabutylammoniumhydroxid-Lsg. titriert. Der Endpunkt wird potentiometrisch best. Helv VII/ 0,35 g

Substanz, in 50 ml DMF werden mit 0,1 M Natriumethanolat-Lsg. gegen Thymolblau titriert.

1 ml 0,1 M Tetrabutylammoniumhydroxid-Lsg. bzw. 0,1 M Natriumethanolat-Lsg ≙ 42,41 mg Benzbromaron

Synthese:

Salicylaldehyd reagiert mit Chloraceton zum 2-Acetyl-1-benzofuran, das mit Hydrazin-Hydrat und Raney-Nickel als Katalysator reduziert wird. 2-Ethyl-1-

benzofuran wird mit 4-Methoxybenzoylchlorid zu 2-Ethyl-3-(4-methoxybenzoyl)-1-benzofuran umgesetzt, dessen Methoxygruppe anschl. mit

Pyridinhydrochlorid desalkyliert wird. Das entstandene Benzaron wird in Eisessig zu Benzbromaron bromiert.


Seite 29

17. Arzneistoff: Benzocain

Indikation:

- Lokalanästhetikum

Chemische Struktur:

- p-Aminobenzoesäureethylester


- ein atypisches Lokalanästhethikum ohne basische N,N-Diethylaminofunktion (Nicht-Löfgren-Struktur)

Biotransformation:

- Esterspaltung 4-Aminobenzoesäure, Konjugation mit Glucuronsäure und Glycin, renale Ausscheidung


- Diazo-Kupplungsreaktion: Rot

- Hydroxamsäure-Reaktion: Rot

- Iodoform-Reaktion: Positiv

- Mandelin-Reaktion: Violett Braun Rot

- 50 mg Substanz mit 3 Tropfen Eisessig und 5 Tropfen konz. Schwefelsäure erwärmen Geruch nach Ethylacetat

Gehalt:

- Die primäre aromatische Aminogruppe wird nitritometrisch bestimmt

- E1%

1cm in 0,1N-HCl: 790 bei 227 nm und 100 bei 272 nm

Synthese von Benzocain:

Benzocain

H2N

O CH3

O


Seite 30

18. Arzneistoff: Bezafibrat

Indikation:

- Lipidsenker (PPARα-Agonist)

- Transkription ↑

o Enzyme der Fettoxidation

o Proteine für den Fett Fettsäure-Transport durch Membranen

o Proteine des Lipoprotein-Stoffwechsels (z.B. Apolipoproteine)

o Enzyme für den Abbau von Triglyceriden (z.B. Lipoproteinlipase)

Chemische Struktur:

- Clofibrinsäure-Derivat


- Clofibrinsäure-Gerüst ist essentell für die Wirkung

Biotransformation:

- Wird schnell im GIT absorbiert, Elimination erfolgt renal: 40 % unverändert, der Rest als Glucuronide

Bezafibrat

HN

OOH

CH3H3C

Cl

O

O


Seite 31

zu Bezafibrat


- Schmelzpunktbestimmung: 155 – 156oC(Aceton)

- IR-Spektrum: Charakteristische Peaks bei 3360,1715, 1608, 1540, 1226, 1143 cm-1 (KBr)

- DC

Gehalt:

- Titration in verd. EtOH mit 0,1M-NaOH. Bestimmung des Endpunktes mit Phenolphtalein als Indikator


Seite 32

19. Arzneistoff: Biotin

Indikation:

- Wasserlösliches Vitamin der Gruppe B

- Prosthetische Gruppe bei Carboxy-Transferase

o Gluconeogenese

o Fettsäurestoffwechsel

o Carboxybiotin als „Energiespeicher“

Chemische Struktur:

- bizyklisches Harnstoff-Derivat


- Übertragung des aktiven CO2 erfolgt mit Hilfe N1-Atoms:

1-N-Carboxybiotin ist Bestandteil von Carboxylasen, z.B. Pyruvat-Carboxylase, Acetyl-CoA-Carboxylase.

Biotransformation:

- Elimination erfolgt weitgehend renal und biliär als unverändertes Biotin


- Schmelzpunktbestimmung: 229 – 233oC

- IR-Spektrum: Charakteristische Peaks bei 3270, 3080-2270, 2910, 1960-1910, 1630, 1450, 1310, 1280, 1270, 1000, 830, 760 cm-1 (KBr)

- DC

- 10 mg Substanz werden unter Erwärmen in 20 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird erkalten gelassen. Nach Zusatz von 0,1 Bromwasser R wird dieses entfärbt



Gehalt:

- Titration in wasserfreiem Medium als schwache Säure mit potentiometrischer Endpunktanzeige.

Biotin

NH

HN

S

HOOCHH

H

O


Seite 33


Seite 34

20.Arzneistoff: Bisacodyl

Indikation: - Laxans

Chemische Struktur:

- 4,4´-(Pyridin-2-ylmethylen)bis(4,1-phenylen)-diacetat


- Die freien Phenole wirken als Kontakt-Laxans im Dickdarm.

Biotransformation:

Nach oraler Gabe wird Bisacodyl durch intestinale und bakterielle Enzyme zum Desacetylbisacodyl hydrolysiert und im Dünndarm resorbiert. Nach

Konjugation in der Leber wird das Glucuronid biliär sezerniert. Die hydrophilen Konjugate gelangen in den Dickdarm, wo sie mikrobiell in Desacetylbisocadyl

gespalten werden.


- Konz. H2SO4 oder konz. HCl Violett

- Konz. HNO3 Nach 5 min gelb

- Froehde-Reaktion Blauviolett

- Mandelin- Reaktion Violett

- Marquis-Reaktion Violett

- Stas-Otto IB und II

- DC: sichtbar unter UV

Bisacodyl

N

OOH3C CH3

O O


Seite 35

zu Bisacodyl, nasschemische Analytik:

Eisen (III)-chlorid-Iod-Reagenz ocker, braun

Eisen(III)-chlorid-Kaliumhexacyanoferrat(III)-Reagenz türkis

Schwefelsäure, methanolisch violett

Vanillin-Schwefelsäure-Reagenz violett

- Nachweis auf Pyridinderivate ist positiv (Zincke-König-Spaltung):

5mg Substanz werden mit 10mg 1-Chlor-2,4-dinitrobenzol verrieben und kurz geschmolzen. Die erkaltete Schmelze wird in 2ml 0,5 N-ethanol. Kalilauge

gelöst. Es entsteht eine rote Färbung.

- Hydroxamsäure-Reaktion Rotviolett

Man versetzt 50-100mg der Substanz mit 1 ml 7%iger Hydroxylaminhydrochlorid-Lösung und gibt 2N-Methanol dazu. Kalilauge bis zum Umschlag nach

blau. Schließlich fügt man einen Überschuß von 5 Tropfen der Lauge zu. Es wird kurz zum Sieden erhitzt, abgekühlt und mit 3N-Salzsäure bis zum

Verschwinden der Blaufärbung versetzt. Nach Zugabe einiger Tropfen einer 10%igen Eisen(III)-chlorid-Lösung tritt Rotfärbung auf (Eisen-Hydroxamsäure-

Komplex), zuweilen erst nach Zugabe weiterer Salzsäure. Säureamide und Säureanhydride ergeben die gleiche Reaktion.

- 50mg Substanz werden nach Zusatz von 1ml Ethanol und 1ml konz. Schwefelsäure erhitzt. Es ist der Geruch von Ethylacetat wahrnehmbar

- 50mg Substanz werden mit 1ml Ethanol, 3 Tropfen 3N-NaOH und 5 Tropfen frisch zubereiteter 5%iger Kaliumhexacyanoferrat(III)-Lösung versetzt. Die

Mischung zeigt spätestens nach Erwärmen eine kräftige rotviolette Färbung.

Gehalt:

- potentiometrischeTitration in Eisessig mit 0,1 N Perchlorsäure.


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21. Arzneistoff: Bromazepam

Indikation:

- Tranquillans, Sedativum, Schlafmittel und Muskelrelaxans

Chemische Struktur: - 7-Bromo-5-(pyridin-2-yl)-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-on


- Wie Diazepam (s.u.)

Biotransformation:

- Halbwertszeit 11-16 h, allerdings geht die Wirkung schon nach 3-4 Stunden durch Umverteilung ins Fettgewebe verloren (Lipophilie!), fast 100 %

Bioverfügbarkeit,

- wird durch ein Enzym der CYP-450-Famillie (CYP3A4) zum Primärmetaboliten Hydroxybromazepam umgesetzt. Dann folgt Glucuronidierung und renale

Ausscheidung.


Nach saurer Hydrolyse entsteht:

- Azokupplung der primären aromatischen Aminogruppe(NaNO2 / H

+, mit -Naphthol)

- Zincke-König-Spaltung des Pyridin-Systems

- Gelbfärbung nach Erhitzen mit HNO3 (vgl. Diazepam)

Anmerkung: Die Zimmermann-Reaktion (s. Diazepam) fällt bei Bromazepam negativ aus, Grund unbekannt.

Gehalt:

- potentiometrische Titration in Eisessig mit 0,1 N HClO4 nach Zugabe von Acetanhydrid (Acetylierung des Amid-N, Titration des freiwerdenden Protons.

Bromazepam

N

HN

N

Br

O


Seite 37

22. Arzneistoff: Budesonid

Indikation:

- Mittel der 1. Wahl bei Asthma bronchiale, COPD, allergischem Schnupfen,

Nasenpolypen sowie rektale Therapie von Colitis ulcerosa und Morbus Crohn

Chemische Struktur:

- Steroidgerüst, Prednisolon-Derivat mit Vollacetal-Gruppe des Butanals mit den OH-Gruppen an C16 und C17.


- Die Acetalisierung an C17 führt normalerweise zu einer hohen metabolischen Stabilität, Budesonid wird allerdings rasch zu 16-α-Hydroxyprednisolon

metabolisiert, was schwächer wirksam ist. Acetale weisen normalerweise eine geringere Gewebsaffinität auf, Budesonid ist deutlich höher affin. Die

zusätzliche Doppelbindung zwischen C1 und C2 im Ring A (1-Doppelbindung) führt zur Abnahme der mineralocorticoiden Eigenschaften und zur

Verstärkung der glucocorticoiden Eigenschaften im Verhältnis zu Cortisol, das diese Doppelbindung nicht hat. Die Halbacetalisierung erhöht die Lipophilie

und damit die Möglichkeit, die Zellmembran zu permeieren.

Biotransformation:

- Haupteliminationsorgan ist die Leber. Metaboliten sind 6-ß- und 16-α-Hydroxybudesonid, welche pharmakologisch sehr schwach sind. Budesonid wird zu

60% renal ausgeschieden, fast ausschließlich in Form von Metaboliten. Halbwertszeit: 2,8h. Die Konzentration im Lungengewebe ist etwa 8 mal höher als im

Plasma. Aufgrund eines hohen „First-Pass-Effekts“ beträgt die perorale Bioverfügbarkeit etwa 10%, während sie nach oraler Inhalation bei 73% liegt.


- IR

- DC

- Substanz + Schwefelsäure gelbe Färbung innerhalb von 5 Minuten, die nach 30 Minuten rotbraun wird. Nach Zugabe von Wasser verblasst die Färbung;

Lösung bleibt klar

- TTC-Reaktion auf Hydroxymethylketone

- Fehling-Probe positiv, Hydroxymethylketon wird leicht zur 2-Oxocarbonsäure oxidiert.

Gehalt:

- HPLC durch Peakflächen

O

HO O

O

OH

O H

CH3

Budesonid


Seite 38

23. Arzneistoff: Buprenorphin

Indikation:

- Indikation für Buprenorphin sind schwere Schmerzzustände nach Operationen und Traumen

sowie bei Herzinfarkt und Tumoren.

Buprenorphin wirkt am µ-Morphinrezeptor als Partialagonist und besitzt dort eine hohe Rezeptoraffinität

(20- bis 30-mal stärker als Morphin) Partielle Agonisten sind aber auch immer partielle Antagonisten,

daher Abschwächung der Wirkung von z.B. Morphin möglich bei gleichzeitiger Gabe..

Chemische Struktur:

- Morphin-Grundstruktur, im Gegensatz zu Codein (phenol. OH-Gruppe methyliert) ist die aliphatische OH-

Gruppe methyliert.

- Cyclopropylmethylrest am N erhöht die Lipophilie.


- Buprenorphin ist partieller Agonist am µ-Opioidrezeptor, die Affinität ist ca. 20 – 30 mal stärker als die von Morphin.

- Es gelten dieselben wirkungsbezogenen strukturellen Eigenschaften wie beim Morphin:

ein sterisch fixiertes, aromatisches System

Aromat als Substituent an einem quartären C-Atom

verbunden mit einem basischen N-Atom

der Abstand von zwei C-Atomen zwischen quartärem C-Atom und N-Atom

die S-Konfiguration des quartären C-Atoms

Biotransformation:

- Buprenorphin wird in der Leber entweder direkt oder nach Desalkylierung zu Norbuprenorphin konjugiert (an Glucuronsäure). Diese Metaboliten sind

pharmakologisch inaktiv. Nur ein Teil (5 bis 25 %) des Buprenorphins wird in Form von Metaboliten im Urin ausgeschieden. Freies Buprenorphin erscheint

nicht im Urin. Ein größerer Teil des Buprenorphins oder seiner Metaboliten unterliegt wahrscheinlich einem enterohepatischen Kreislauf, mit dem intaktes

Buprenorphin, Norbuprenorphin und die entspr. Konjugate über die Faeces ausgeschieden werden. Das Maximum der faekalen Ausscheidung wurde

4 bis 6 Tage nach Applikation einer Einzeldosis beobachtet.


Seite 39

zu Buprenorphin


- Hier gelten dieselben Nachweisreaktion wie beim Morphin.

Marquis: wird Buprenorphin mit Formaldehyd/Schwefelsäure versetzt, so entsteht eine Purpurfärbung, die nach violett umschlägt.

Die Reaktionen nach

Fröhde: Schwefelsäure/ammoniummolybdat

Husemann: Schwefelsäure/Salpetersäure

Mandelin: schwefelsäure/Ammoniumvanadat

Pellagri: Schwefelsäure/Neutralisation/Zugabe von Iod

fallen beim Buprenorphin negativ aus. Begründung:

Bei den oben genannten Reaktionen kommt es zur Bildung von Apomorphin. Als Voraussetzung für den Start der Umlagerungsreaktion

sind die Hydroxy-Gruppe in Position 6 und die Doppelbindung von 7 und 8. Außerdem muss in 13 ein quartäres C-Atom vorliegen und

sich an der Position 14 ein Proton befinden und sich an der Position 14 ein Proton befinden. Da nur eine dieser Bedingungen für

Buprenorphin gegeben ist, werden diese Nachweißreaktionen beim Buprenorphin negativ ausfallen.

Um zwischen Morphin und Buprenorphin unterscheiden zu können eignet sich eine DC, da ein anderes Fließverhalten für Buprenophin – aufgrund der

zusätzlichen Hydroxylgruppe - zu erwarten ist. Die Reinheit wird ebenfalls über eine Flüssigkeitschromatographie bestimmt

Gehalt:

- 0,400 g Substanz, in 40 ml wasserfreier Essigsäure R gelöst, werden mit Perchloressigsäure (0,1 mol/l) unter Zusatz von 0,1 ml Kristallviolett-Lösung R bis

zum Farbumschlag von Violettblau nach Grün titriert.

- 1 ml Perchloressigsäure (0,1 mol/l) entspricht 46,76 mg Buprenorphin (C29H41NO4)


Seite 40

24. Arzneistoff: Carbamazepin

Indikation:

- Carbamazepin ist indiziert bei allen Formen der Epilepsie. Es ist Mittel der Wahl bei Trigeminusneuralgie.

Carbamazepin ist wirksam gegen Schmerzen bei Tabes dorsalis (syphilisbedingte Rückenmarksschwindsucht),

Krämpfe bei multipler Sklerose, posttraumatischen Parästhesien und Schmerzen bei diabetischen Neuropathien.


- In seiner Struktur ist es ein mit den tricyclischen Antidepressiva verwandtes Antiepileptikum. Während der Tricyclus der Dibenzazepine und

Dhydrodibenzazepine in den antidepressiven Wirkstoffen eine charakteristische Seitenkettenstrukutur mit basischer Substitution aufweist, ist bei

Carbamazepin eine Harnstoff-Struktur inkorporiert.

Biotransformation:

- Carbamazein ist stark lipophil und verteilt sich daher in die meisten Organe, mit den höchsten Konz. in Leber und Nieren.

- Carbamazepin ist ein starker Induktor des hepatischen Arzneimittelmetabolismus. Carbamzepin wird hauptsächlich durch einen komplexen hepatischen

Metabolismus eliminiert. Die zahlreichen Metabolite des CBZ entstehen durch:

Epoxidierung

Hydroxylierung

Umlagerung/Ringkontraktion

Hydrolyse

Glucuronidierung


- Vitali-Morin-Reaktion

Die Substanz wird mit rauchender Salpetersäure zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Aceton und methanolischer Kalilauge versetzt, wobei eine

Violettfärbung auftritt. Heute sind über 100 weitere Verbindungen bekannt, die unter gleichen Bedingungen ähnliche Färbungen ergeben.

- Reaktion mit Salpetersäure:

Eine Lösung von 0,1 g Substanz mit 2 ml HNO3 im Wasserbad 3 min erhitzt, färbt sich orange-rot.

- Reaktion mit Natriumhypobromit:

Eine Lösung der Substanz in 1 ml CHCl3 mit 0,2 ml NaOBr-Lösung 1 min geschüttelt, färbt sich blau-violett (Empfindlichkeit 250 μg/ml).

- Mandelin-Reaktion:

dunkelrot orange

Carbamazepin

N

O NH2


Seite 41

zu Carbamazepin

Gehalt: - DAB 10: 0,1000 g Substanz werden in MeOH zu 100,0 ml gelöst, 5,0 ml dieser Lösung werden mit MeOH zu 50,0 ml verdünnt, 5,0 ml dieser Verdünnung

werden erneut auf 50,0 ml verdünnt und die Absorption dieser Lösung im Maximum bei 285 nm gemessen und der Gehalt an Carbamazepin (C15H12N2O) mit

Hilfe von

1%1cmA

= 490 errechnet.

- EuAB: HPLC gegen eine Referenzlösung mit bekanntem Gehalt. Die Peakflächen werden verglichen.

Synthese:

Anstelle des giftigen Phosgens (COCl2) kann auch

Chlorameisensäureamid eingesetzt werden. Der letzte Schritt

mit der Umsetzung mit Ammoniak entfällt dann.


Seite 42

25. Arzneistoff: Carbidopa

Indikation:

- DOPA-Decarboxylase-Hemmer (DDC-Hemmer), wird in Kombination mit Levodopa bei Morbus Parkinson eingesetzt.

Chemische Struktur:

- (S)-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-hydrazinyl-2-methylpropancarbonsäure


- Das Strukturanalogon von L-DOPA hemmt kompetitiv die DOPA-Decarboxylase, die das DOPA in der Peripherie zu Dopamin abbaut. Dadurch wird mit

gleichzeitiger Gabe von DOPA der DOPA-Spiegel erhöht, da der Abbau des DOPA hauptsächlich in der Peripherie erfolgt, ohne dass das ZNS erreicht wird.

Biotransformation (nach Vickers, S., Stuart, E.K., Hucker, H.B., VandenHeuvel, W.J.A., J. Med.Chem. 1975, 18, 134-138):

Urinmetaboliten, Prozentangaben bezogen auf die Gesamtdosis:


Seite 43

zu Carbidopa:

Eigenschaften:

- Die Substanz ist schwer löslich in Wasser und Methanol, sehr schwer löslich in Ethanol, praktisch unlöslich in Aceton, Chloroform und Diethylether und

löslich in verdünnten Mineralsäuren.


- Fehling-Probe positiv, die Hydrazinyl-Gruppe wirkt reduzierend.

- Nachweis phenolischer OH-Gruppen positiv (Fe3+

oder Kupplung mit diazotierter Sulfanilsäure zum Azofarbstoff)

- Hydroxamsäurereaktion positiv, Nachweis auf Carbonsäuren

- AgNO3: Schwarzer Niederschlag von metallischem Silber, die Hydrazin-Gruppe wirkt reduzierend

- Mandelin: orange-braun

- Froehde: dunkelbraun

- Marquis: rotbraun

- konz. H2SO4: braun

- konz: HNO3: orange, Gasentwicklung

- NaOH: gelb

- Zwikker-Reagenz: Positiv, wahrscheinlich komplexieren die Hydrazin-N das Co2+

-Ion

Gehalt:

- Wasserfreie acidimetrische Titration in Eisessig mit 0,1 N Perchlorsäure in Eisessig. Erfasst wird die basische, endständige NH2-Gruppe der

Hydrazinylgruppe.


Seite 44

26. Arzneistoff: Carbimazol

Indikation:

- Hyperthyreostatikum, das die Peroxidase und somit die Iodierung hemmt. Dadurch wird die Kupplung zu

Diphenyletherstrukturen verhindert.

Chemische Struktur:

- 1-Ethoxycarbonyl-3-methyl-2-thioimidazol, zyklisches Thioharnstoff-Derivat


- Zyklische Thioharnstoff-Derivate hemmen die Peroxidase in der Schilddrüse und damit die Iodierung. Sie verhindern außerdem die Kupplung zu

Diphenyletherstrukturen.

Biotransformation:

- Carbimazol (Prodrug) wird zu Thiamazol metabolisiert, der Wirkform.


- IR

- Dragendorff: 10mg Substanz werden in einer Mischung von 50 ml Wasser R und 0,05 ml verdünnter Salzsäure R gelöst. Nach Zusatz von 1 ml Dragendorffs

Reagenz R entsteht ein roter Niederschlag.

Gehalt:

50,0 mg Substanz werden in Wasser R zu 500,0 ml gelöst. 10,0 ml Lösung werden mit 10 ml verdünnter Salzsäure R versetzt und mit Wasser R zu 100,0 ml

verdünnt. Die Absorption wird im Maximum bei 291 nm gemessen.

Der Gehalt an C7H10N2O2S wird mit Hilfe der spezifischen Absorption errechnet (A1%

1cm= 557)

Carbimazol

N

N

S

O

O


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27. Arzneistoff: Carvedilol

Indikation:

- vasodilatierender -Blocker, es werden aber auch auch -Rezeptoren

blockiert (Vasodilatation). Das R-Enantiomer ist ausschließlich -Blocker.

- Bei Hypertonie, KHK, Herzinfarkt-Prophylaxe, Herzinsuffizienz,

Herzrhythmusstörungen.

Chemische Struktur:

- Carbazol-System, verknüpft über eine Arylalkyletherfunktion mit dem 2-

Hydroxy-1-Aminopropansystem. Das sekundäre Amin der -Blocker wird

durch eine weitere Arylalkyletherfunktion mit Brenzcatechinmethylether-Rest ergänzt.


- Carvedilol wirkt als kompetitiver Antagonist von Adrenalin und Noradrenalin an - und und-Rezeptoren des Sympathikus.

- Das freie Elektronenpaar des Carbazol-Stickstoffs kann im Gegensatz zu den -Blockern ohne Pyrrolstruktur im Aromaten eine H-Brücke zumSerin-204-OH

des aktiven Zentrums des -Rezeptors bilden (wie auch die die arom. OH-Gruppen von Adrenalin und Noradrenalin), wodurch die Affinität erhöht wird.

Metabolismus:

- Hepatischer Abbau des lipophilen Moleküls durch Hydroxylierung und Glucuronidierung am Aromaten in verschiedenen Positionen.


- Carvedilol ist als sekundäres Amin eine schwerlösliche Base. Durch Ansäuern mit HCl kann es in das leichtlösliche Hydrochlorid überführt werden.

- Das Carbazolsystem weist als tricycisches heteroaromatisches System eine UV-Absorption im längerwelligen Bereich auf.

- Charakterisierung über den Schmelzpunkt (114,5°C), UV, IR-Spektrum, HPLC

- Sekundäres Amin: Simon Awe Reagenz

- Ethanolamin: Chen-Kao-Reaktion mit Cu2+

Gehalt:

- UV-photometrisch


Seite 46

28. Arzneistoff: Cefuroximaxetil, Cefuroxim-Natrium

Indikation: - Cefuroxim ist ein parenteral anwendbares, weitgehend lactamasestabiles

Cephalosporin-Antibiotikum.

Einsatz bei mittelschweren, nicht lebensbedrohlichen Infektionen.

Chemische Struktur:

- Cephalosporin-Grundstruktur.

- Als Axetile werden Verbindungen bezeichnet, bei denen die Carbonsäurefunktion über ein Acetaldehyd-Acetal mit einem Acetylrest verknüpft ist. Dies

erhöht im Vergleich zum Natriumsalz die Lipophilie stark und damit die Membrangängigkeit.


- Oximether- Struktur in Kombination mit dem Aminothiazolring: besonders breites Wirkspektrum und Stabilität gegenüber vielen -Lactamasen

- (Z)- Konfiguration der Methoxyimino- Gruppe an der α- Position der 7- (2- Furyl- 2-methoxyimino) acetamido- Seitenkette: wichtige Voraussetzung für die

bessere Stabilität


Identität:- IR- Spektroskopie →KBr- Pressling bzw. im Praktikum mit einer kleinen Menge Reinsubstanz

- Positive Iodazidreaktion: Azide reagieren mit Iod nur in Gegenwart von Sulfhydryl- bzw. potentiellen Sulfhydrylverbindungen (S mit Ox.-Zahl -2), Thiole

und Thioether, (Penicilline)


Seite 47

zu Cefuroximaxetil / Cefuroxim Natriumsalz

zu Analytik:

Chromotropsäurereaktion positiv beim Axetil, hier wird anstelle von Formaldehyd Acetaldehyd abgespalten, der auch positiv reagiert.

Gehalt:

HPLC, gegen 3 Referenzlösungen a, b, und c mit bekanntem Gehalt, Vergleich der Peakflächen. (s. EuAB)

Synthese:

Ausgangssubstanz: 7- Aminocephemsäure

Acetylierung mit 2-(2-Furyl)-2-methoxyiminoessigsäure zum Cefuroxim

Zugabe von Natriumlactat →Cefuroxim- Natrium


Seite 48

29. Arzneistoff: Chinidinsulfat

Indikation: - klassisches Antiarrythmikum vom membranstabilisierenden Typ (Klasse 1A- Antiarrythmikum)

Chemische Struktur:

- C40H50N4O8S

- Chinidin ist ein Diastereomer des Chinins

- Unterschied in C8 und C9

→Chinin: 1R, 3R, 4S, 8S, 9R;

→Chinidin: 1R, 3R, 4S, 8R, 9S

- weitere Chiralität in C3 und C4

- zwei heterozyklische Ringsysteme:

→ planarer, aromatischer Chinolin-Bizyklus

→ überbrücktes Chinuclidin-System


- Bindung an Target abhängig vom Abstand zwischen dem hydrophoben Bindungsareal (Heteroatom) und dem kationoiden Bindungszentrum (Chinuclidin-

Struktur)

Biotransformation:

- Chinidin wird in der Leber zu 50 bis 90 % vorwiegend durch Ring-Hydroxylierung metabolisiert und in Form von Metaboliten ueber die Galle ausgeschieden.

30% erscheinen unveraendert im Harn. Die renale Elimination ist pH- abhängig→ bei erniedrigtem pH des Urins beschleunigt


- Konz. H2SO4: hellgrün

- die mit 3N- Schwefelsäure versetzte wässrige oder alkoholische Lösung zeigt eine intensive blaue Fluoeszenz. Die Empfindlichkeit dieser Reaktion ist

1:100000

- Erythrochin- Reaktion: 10mg Substanz werden in 1ml Wasser unter Zugabe von wenig 2N- Salzsäure gelöst. Man versetzt mit 1ml 0,8%iger Bromlösung.

Nach Umschütteln werden 0,5ml 5%iger Kaliumhexacyanoferrat (III)- Lösung zugesetzt, dann wird 1ml 0,1N- NaOH zugetropft und mit 2ml Dichlormethan

geschüttelt. Die organische Phase färbt sich rot.


Seite 49

zu nasschemische Analytik Chinidinsulfat

- Thalleiochin- Reaktion: 10 mg Substanz werden in 10 ml Wasser nach Zugabe von 1 Tropfen 3 N Schwefelsäure gelöst, mit 0,3 ml 2%-igem Bromwasser

und nach 1 Minute mit 2 ml 6 N Ammoniaklösung versetzt. Diese Lösung färbt sich grün. (Störung durch Coffein bzw. Phenazon möglich)

- Sulfatnachweis mit BaCl2-Lösung in HCl

- Unterscheidung von Chinin durch DC- Verhalten möglich

Gehalt:

0,200 g Substanz, in 20 ml Acetanhydrid R gelöst, werden nach Zusatz von 0,15 ml Naphtholbenzein- Lösung R mit Perchlorsäure (0,1 mol/l) titriert. 1 ml

Perchlorsäure (0,1 mol/l) entspricht 24,90 mg C40H50N4O8S


Seite 50

30. Arzneistoff: Chininhydrochlorid

Indikation: - Antimalariamittel (Chemotherapeutikum gegen Plasmodien)

Chemische Struktur:

- Gruppe der China-Alkaloide

- vier Assymetriezentren: C3, C4, C8, C9

-Chinin ist ein Diastereomer des Chinidins →Unterschied in C8 und C9

- zwei heterozyklische Ringsysteme:

→ planarer, aromatischer Chinolin-Bizyklus

→ überbrücktes Chinuclidin-System

Essentielle Bestandteile: - Chinolin-System

- 4-Carbinolfunktion (ersetzbar durch Aminogruppe)

- Chinuclidin-Ring durch einfache, protonierbare basische Seitenkette ersetzbar


Bindung an Target abhängig vom Abstand zwischen dem hydrophoben Bindungsareal (Heteroatom) und dem kationoiden Bindungszentrum (Chinuclidin-

Struktur)


Seite 51

zu Chininhydrochlorid

Biotransformation:

oxidative Biotransformation, renale Elimination


- Charakteristische blaue Fluoreszenz nach Ansäuern mit Schwefel- oder Essigsäure

- DC

- Thalleiochin- Reaktion: 10mg Substanz werden in 10ml Wasser nach Zugabe von 1 Tropfen 3N- Schwefelsäure gelöst, mit 0,3ml 2%igem Bromwasser und

nach 1 Minute mit 2ml 6N- Ammoniaklösung versetzt. Diese Lösung färbt sich zunächst rot, die dann in eine smaragd- grüne Färbung übergeht. (Störung

durch Coffein bzw. Phenazon möglich) (Mechanismus s. Chinidinsulfat)

→ positiv mit China-Alkaloiden, die am C-6 eine Sauerstofffunktion tragen

- Erythrochin- Reaktion: 10mg Substanz werden in 1ml Wasser unter Zugabe von wenig 2N- Salzsäure gelöst. Man versetzt mit 1ml 0,8%iger Bromlösung.

Nach Umschütteln werden 0,5ml 5%iger Kaliumhexacyanoferrat (III)- Lösung zugesetzt, dann wird 1ml 0,1N- NaOH zugetropft und mit 2ml Dichlormethan

geschüttelt. Die organische Phase färbt sich rot.

- Färbung nur kurze Zeit beständig

- um Faktor 10 empfindlicher als Thalleiochin-Reaktion

Reinheit: HPLC

Gehalt:

- Titration mit Natronlauge (0,1 mol/l) als Verdrängungstitration in Ethanol:

0,250 g Substanz, in 50 ml Ethanol 96% R gelöst und mit 5,0 ml Salzsäure (0,01 mol/l) werden mit Natriumhydroxid- Lösung (0,1 mol/l) titriert. Der

Endpunkt wird mit Hilfe der Potentiometrie (2.2.20) bestimmt. Das zwischen den beiden Wendepunkten zugesetzte Volumen wird abgelesen.

1 ml Natriumhydroxid- Lösung (0,1 mol/l) entspricht 36,09 mg C20H25ClN2O2


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31. Arzneistoff: Chloroquindiphosphat (Resochin)

Indikation: Antimalariamittel (wirksam gegen Blutschizonten)

Chemische Struktur:

- Chlorierung des Chinolin-Ringes

→ Erhöhung der Lipophilie

- Chinolin-Ring in Position 4 substituiert mit 1,4-Diaminopentan-Partialstruktur


Bindung an Erythrozytenmembran und intrazellulläre Anreicherung

→ lipophiles Bindungsareal des Chinolinteils mit hoher Affinität zu Lipidresten

→ kationisches Bindungszentrum der Seitenkette in einem dazu definierten Abstand

→ WW mit dem anionischen Kopfteil der Membranlipide

Amphiphile Struktur sensibel gegenüber pH-Schwankungen

Biotransformation:

- rasche, vollständige Absorption

- extrem lange HWZ (6-50 Tage)


- UV-Absorption

- IR-Spektrum


Seite 53

zu Chloroquindiphosphat:

zu nasschemische Analytik:

- Mandelin- Reaktion: gelb

- Phosphat- Nachweis:

→wird 1 ml der Lösung mit 2 ml Molybdat- Vanadat- Reagenz versetzt, entsteht eine gelbe Färbung,

→werden 5 ml Lösung mit 5 ml Silbernitrat- Lösung R versetzt, entsteht ein gelber NS, dessen Farbe sich beim Kochen nicht verändert und der sich

nach Zusatz von Ammoniak- Lösung 17% löst

- Dragendorff-Nachweis des tertiären Amins


Seite 54

32. Arzneistoff: Chlorprothixen

Indikation:

- Neuroleptikum/Antipsychotikum; Unruhe, Erregunszustände, Schizophrenie, Psychosen

Chemische Struktur:

tricyclisches Antidepressivum mit Thioxanthen-Struktur


Phenothiazinderivate und Thioxanthenderivate, bei denen der Abstand zwischen Ring-N und basischem Seitenketten-N drei C-Atome beträgt, wirken

neuroleptisch. Wenn der Abstand nur 2 C-Atome beträgt, treten periphere Wirkungen in den Vordergrund. Bei Substitution in 2-Stellung bleibt die

Wirkungsqualität erhalten, die Wirkung wird verstärkt, wenn es sich um elektronenziehende Substanzen handelt (Cl, CF3). Bei einer Substitution mit

elektronenschiebenden Resten (OCH3, SCH3) kommt es zu einer Wirkungsabschwächung. Einbau eines basischen N in einen Sechsring führt bei Abnahme der

sedativen Wirkung zur Verstärkung der antipsychotischen Wirkung.

Biotransformation:

bilden große Zahl von Metaboliten Oxidation zum Sulfoxid, Hydroxylierung des Ringsystems und der Seitenkette mit nachfolgender Konjugation als

Glucuronide sowie oxidative N-Desalkylierung von N-Alkyl-Seitenketten


- weißes, kristallines Pulver

- löslich in Wasser und Ethanol 96 %, schwer löslich in Dichlormethan

- Schmelztemperatur: 220°C

- IR

- mit Salpetersäure rot, nach Zusatz von Wasser grüne Fluoreszenz bei 365nm

- Identitätsreaktion auf Chlorid

- Tertiäres Amin: Dragendorff

- Olefinische Doppelbindung: Bayersche Probe, entfärbt KMnO4-Lösung



Gehaltsbestimmung Chlorprothixen:

0,300 g Substanz in einer Mischung von 5,0 ml Salzsäure (0,01 mol/l) und 50 ml Ethanol 96% gelöst, werden mit NaOH (0,1 mol/l) titriert. Das zwischen den

beiden mit Hilfe der Potentiometrie bestimmten Wendepunkten zugesetzte Volumen wird abgelesen.

Chlorprothixen

S

N

Cl


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33. Arzneistoff: Ciclopirox (olamin)

Indikation:

- Lokales Antimykotikum (Haut, Schleimhaut, Nägel, vaginal)

Chemische Struktur:

- 2-(1H)-Pyridinon-Derivat, das Kation ist das protonierte Ethanolamin (einmalig bei Arzneimitteln)


- Genauer Wirkmechanismus unklar, es dringt gut in tiefere Hornhautschichten und Nägel ein und hemmt wahrscheinlich die Aufnahme von Nährstoffen in den

Pilzzellen.

Biotransformation:

- Elimination fast ausschließlich renal, überwiegend als Glucuronid


- weißes bis blassgelbes Pulver

- wenig löslich in Wasser, sehr leicht löslich in Dichlormethan und Ethanol 96%

- DC (Fließmittel: konz. Ammoniak, Wasser, wasserfreies Ethanol 10:15:75),besprühen mit eisen(III)-Chlorid-Lösung

- pH: 8-9

- Zincke-König-Spaltung negativ, da das Pyridin-System oxidiert zum Pyridinon.

Gehalt:

- 0,250 g Substanz in 25 ml wasserfreier Essigsäure gelöst, werden mit Perchlorsäure titriert. Endpunktbestimmung potentiometrisch.


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34. Arzneistoff: Ciprofloxacin

Indikation:

- Atemwegs-, Harnwegs-, Haut-, Weichteil-, Knochen-, Gelenk-, GIT- Infektionen, Sepsis,

vor allem gegen gramnegative Bakterien

Chemische Struktur:

- Fluorchinolon-Derivat, Piperazin-Substituent in 7-Position


- Gyrasehemmer

1-Alkyl-4-oxopyridin-3-carbonsäure essentiell

in 5,6-Position: aromatischer oder heteroaromatischer 6-Ring, annelliert; kann verschiedene Substituenten tragen

Piperazinring an Position 7 erweitert Wirkspektrum um Pseudomonas-Arten

6-Fluor-Substitution: Aktivität gegen grampositive Kokken

Biotransformation:

hepatische Transformation: 20%

renale Elimination (unverändert): 40-50%

Ciprofloxacin

HN

N N

O

COOHF


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zu Ciprofloxacin:


- mit Salpetersäure: gelb, grüne Fluoreszenz

- Mandelin: rotbraun

- mit FeCl3: rot

- DC: hellgelbe Eigenfarbe, nach Besprühen mit Dragendorff

orange

Gehalt:

- 0,300 g Substanz in 80 ml Essigsäure 99% mit Perchlorsäure

titriert (Potentiometrische Endpunktbestimmung

Synthese:


Seite 58

35. Arzneistoff: Citalopram * HBr (der tertiäre Amin-Stickstoff wird protoniert)

Indikation: Antidepressivum (SSRI)

Chemische Struktur:

- Tricyclisches Antidepressivum, Besonderheit: der mittlere Siebenring ist zum Fünfring verengt.

- Das Enatiomer mit S-Konfiguration am asymmetrischen C-Atom ist wirksamer (Escitalopram)


- Für die Potenz des Citaloprams sind die beiden elektronenziehenden Substituenten an den aromatischen Ringen essentiell.

Biotransformation:

- Substrat von CYP 2C19, 3A4

Metaboliten:

Citalopram-N-oxid Aktivität: Schwächer wirksam als Citalopram.

Didemethylcitalopram Aktivität: Schwächer wirksam als Citalopram.

Demethylcitalopram Aktivität: Schwächer wirksam als Citalopram.

Citalopram

O F

NC

N


Seite 59

zu Citalopram:


Lassaigne F- - Nachweis

konz. H2SO4 schwach gelb

konz. HNO3 farblos, nach 1min orange entfärbt sich wieder

Froehde ----

Mandelin grün

Marquis ---

DC Sprühreagenz: Dragendorff (tert. Amin)

Bayer-Probe: Entfärbung von KMnO4-Lsg. (Nitrilfunktion)

Gehalt: UV-photometrisch


Seite 60

36. Arzneistoff: Clonidinhydrochlorid

Indikation:

2-Agonist, Antihypertonikum, Migräne-/Glaukom-Mittel, Alkohol-/Opiat-Entzugsmittel

zentrale Unterdrückung des Sympathikus-Tonus

Chemische Struktur:

- Guanidin-Derivat, Imidazolidin-Derivat, formal ein Kondensationsprodukt aus 2,6-Dichloranilin, Guanidin und Ethylenglykol (vgl. auch Xylometazolin-HCl)


- Lipophilie ZNS gängig

Biotransformation:

- gut und rasch resorbiert

- Elimination vorwiegend renal

- Hydroxylierung des Aromaten in o- und p-Position zu den Cl-Atomen

- Hauptmetabolit:

Cl

ClOH

N

NH2

NH2

HN

HNCl

Cl

N

Clonidin


Seite 61

zu Clonidin:


- Identitätsreaktion auf Chlor

- Beim Erhitzen der Substanz mit NaOH entsteht eine mit Ether extrahierbare Blaufärbung, die bei weiterem Erhitzen in Rotbraun übergeht und mit

Sulfanilsäure/NaNO2 einen tiefroten Farbstoff bildet

Gehalt:

- Potentiometrische Bestimmung: mit ethanolischer Natriumhydroxid-Lösung

Synthese:


Seite 62

37. Arzneistoff: Clotrimazol

Indikation: Lokalantimykotikum mit breitem Anwendungsspektrum (Dermatophyten, Hefen und Schimmelpilze)

Chemische Struktur:

(2-Chlor-,-diphenylbenzyl)imidazol


Halogen-Substitiution erhöht Lipidlöslichkeit und Penetrationsfähigkeit

Imidazolring (bzw.Triazolring, z.B. beim Itraconazol) für antimykotische Wirkung verantwortlich

Komplexierung des Fe(III) im Cytochrom mit dem N in Position 3

Substituenten an diesem Ring: Wirkung

Biotransformation:

ca. 90 % Resorption aus dem GIT, aber

Ausgeprägter First-pass-Effekt (Abspaltung des Imidazol-Rings) Bioverfügbarkeit: 5 %

Induktion von CYP450-Isoenzymen BV sinkt bei wiederholter Anwendung noch zusätzlich

Resorption: Intakte Haut <1%, Vaginalschleimhaut 3-10%

5 inaktive Metabolite werden biliär sezerniert und renal ausgeschieden

Eliminations-HWZ: 3,5-5 h

N Cl

N

Clotrimazol


Seite 63

zu Clotrimazol:


Schmelzbereich: 141-144°C

Konz. Schwefelsäure: gelb → 2-Chlortritylium-Ion

Marquis: gelb

Fröhde: gelb

Mandelin: grün-gelb

Analoge Helch-Reaktion: 10 mg Substanz in 5 ml Wasser

+ 5 Tr. 3N H2SO4 + 1 ml 3 %-ige H2O2-Lsg.,

Analoge Helch-Reaktion: + ca. 1 ml 0,1N-KCrO3-Lsg.,

+ 1 ml Toluol Schütteln

Toluolphase blau bis violett gefärbt z.B. bei:

Amitryptilin, Bromazepam, Clotrimazol,

Phenazon, Pilocarpin

Sprühreagenzien:

Vanillin-Schwefelsäure: entfärbt

Dragendorff: hellorange

Kaliumpermaganat: lilarosa

Gehalt:

Titration mit Perchlorsäure in wasserfreiem Medium

Titraton in Essigsäüre gegen Naphtolbenzein mit

0,1 N-Trifluormethansulfonsäure nach grün

Synthese nebenstehend:


Seite 64

38. Arzneistoff: Clozapin

Indikation:

-Atypisches Neuroleptikum (löst keine extrapyramidalen motorischen Störungen aus EPMS)

- Einsatz gegen Schizophrenie

- mittelpotentes Neuroleptikum

- seltener bei Parkinson (wegen Ausbleiben der EPMS)

- Agranulozytose-Risiko

Chemische Struktur:

- N-Methylpiperazin-Derivat

- Dibenzodiazepin-Derivat


- potenter Antagonist an α1-Adrenozeptoren, muskarinischen Acetylcholin M1-Rezeptoren, Serotonin-Rezeptoren (insbesondere 5-HT2A- und 5-HT2C-

Rezeptoren), Histamin H1-Rezeptoren und Dopamin D4-Rezeptoren

- geringere Affinität zu den D1-, D2- (stark antagonistische Wirkung typisch für „klassische“ Neuroleptika), D3- und D5-Rezeptoren

Biotransformation:

-Resorption: 90 %

- Bioverfügbarkeit: 50-60 %

- einzig wirksamer Metabolit Desmethylclozapin

- HWZ: 8-14 h (durchschnittlich 12 h)

- wird vom Cytochrom-P450 hepatisch verstoffwechselt (hauptsächlich CYP1A2)

- vorwiegend renale Auscheidung

Clozapin

NH

N

Cl

N

N

Clozapin

NH

N

Cl

N

N

http://de.wikipedia.org/wiki/Antagonist_%28Pharmakologie%29

http://de.wikipedia.org/wiki/Alpha-1-Adrenozeptor

http://de.wikipedia.org/wiki/Muskarin

http://de.wikipedia.org/wiki/Acetylcholin

http://de.wikipedia.org/wiki/Serotonin-Rezeptor

http://de.wikipedia.org/wiki/Histamin


Seite 65

zu Clozapin


- Löslichkeit in Wasser: unlöslich

- löslich in Aceton und sehr gut in Chloroform

- positiver Chlorid und Stickstoff-Nachweis nach Lassaigne Aufschluss

- Dragendorff-R. auf Amine

- Simon-Awe-Reaktion auf sekundäre Amine

- C=N-Doppelbindung des Siebenrings entfärbt KMnO4-Lösung

Gehalt:

- Potentiometrische Titration mit 0,1 M Perchlorsäure in Eisessig


Seite 66

39. Arzneistoff: Codeinphosphat-Hemihydrat

Indikation:

- Analgetikum

- Antitussivum (Wirksamkeit wird derzeit eher angezweifelt)

Chemische Struktur:

- Opium-Alkaloid, O-Methylmorphin

- Phosphat


- µ-Opioid-Rezeptor-Agonist

- T-förmige Struktur entscheidend

- Amin-Funktion und phenolischer Sauerstoff haben Bindungsstellen am Rezeptor

- quartäres Kohlenstoffatom essentiell für die Wirkung

Biotransformation:

- langsame metabolische Hydrolyse zum Morphin

- schwacher First-Pass-Effekt

- ein Großteil des Codeins wird unverändert renal ausgeschieden


- löslich in Wasser

- Phosphatnachweis, z.B. mit MgCl2 und NH4Cl / NH3 als MgNH4PO4

- Dragendorff: tert. Amin

- Nach Etherspaltung des Phenolethers mit H2SO4: Phenolnachweis mit FeCl3

- Apomorphin-Umlagerung

Gehalt:

- Titration mit 0,1 M Perchlorsäure in Essigsäure / Dioxan gegen Kristallviolett

Synthese:

- Halbsynthetisch aus Morphin durch selektive Methylierung der phenolischen OH-Gruppe mit Trimethylphenylammoniumhydroxid in Methanol


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40. Arzneistoff: Coffein

Indikation:

- Stimulans, Wirkstoffverstärkung und Wirkbeschleunigung von NSAIDs als Schmerzmittel

Chemische Struktur:

- 1,3,7-Trimethylxanthin (Xanthin-Derivat)

- Methyltheobromin (stukturverwandt zu Theobromin und Theophyllin)

- Purin-Derivat


- Adenosin-Analogon

- passiert die Blut-Hirn-Schranke, hemmt kompetitiv die Bindung von Adenosin an Rezeptoren. Dadurch wird die Leistung der Reizübertragung nicht

gehemmt.

- in hohen Dosen: Hemmung des enzymatischen cAMP-Abbaus (cAMP ist ein secon messenger, der die Ausschüttung von Adrenalin fördert).

Biotransformation:

- Bioverfügbarkeit 90-100 %

- sehr schnelle Aufnahme

- HWZ: 2,5 - 4,5 h

- ca. 80 % wird zu Xanthin demethyliert (vollständige Demethylierung), welches weiter zur Harnsäure metabolisiert wird (Oxidation)

- weitere 16 % werden nur zu Theobromin oder Theophyllin demethyliert (einfache Demethylierung)

- im Urin kann man etwa ein Dutzend Metabolite von Coffein nachweisen, aber nur noch 3 % nicht metabolisierte Substanz


- sehr gut löslich in Wasser (vor allem in heißem) und Chloroform, mäßig in Ethanol und Aceton

- schwache Base, allerdings keine alkalische Reaktion bei Lösung in Wasser

- Murexid-Reaktion (s. Theophyllin)

Gehalt:

- Lösung in Essigsäure, anschließend Zugabe von Acetanhydrid im Überschuss und Toluol, Titration der frei werdenden Protonen mit 0,1 M Perchlorsäure,

Endpunktbestimmmung potentiometrisch.

Coffein

N

N N

N

O

O


Seite 68

41. Arzneistoff: Colecalciferol, auch Cholecalciferol oder Calciol genannt, Vitamin D3

Indikation: 1 Rachitis-Prophylaxe

2 Osteomalazie

3 Vorbeugung gegen Osteoporose

( Ca-Homöostase-beeinflussende Wirkstoffe; Vitamin-D-Rezeptor-Agonist )

Biotransformation: ~ ist ein Prähormon : aktive Form durch zweifache Hydroxilierung an C25 (in Leber durch mitochondriale CYP 27A1 & CYP 3A4) und

C1 ( durch CYP 27B1 in Niere) 1,25-Dihydroxyvitamin D3 (Calcitriol, Wirkform)

Colecalciferol

CH2

HO

H


Seite 69

Nasschemische Analytik: (1) Brockmann- und Chen-Reaktion: Etwa 1mg Substanz wird in 40 ml Dichlorethan gelöst; 4 ml Antimon-III-chlorid-Lösung R1

zu 1 ml der Lösung geben: Es ensteht eine orange Färbung, die allmählich rosa wird (Isotachysterol)

(2) positive Baeyer-Probe

(3) Referenzsubstanz: typisches Aussehen

Gehalt: Flüssigchromographie (HPLC)


Seite 70

42. Arzneistoff: Cyanocobalamin (Vitamin B12)

Indikation: - megaloblastäre Anämie

- funikuläre Myelose

- Malabsorptionssyndrome

- Anorexie

- atrophische Glossitisund Gastritis

- Ataxie

Chemische Struktur: Corrin-Ring (Vitamin B12)

Biotransformation: - Speicherung in der Leber ( wegen dem geringen Verbrauch

decken die Speicher normalerweise

den Bedarf für mehrere Jahre

- Transport im Blut: Transcobalamin

- Ausscheidung: Galle, Harn

Aufgaben des Vit. B12:

- Coenzym

- Proteinstoffwechsel

- Nucleotidstoffwechsel, DNA-Synthese

- Nucleinsäurestoffwechsel

- Beteiligung am Aufbau von Rückenmarksneuronen

- Der Vitamin B12-Stoffwechsel ist eng mit dem Folsäurestoffwechsel verbunden.

- Vitamin B12 steuert die Aufnahme von Folsäure in die Erythrozyten.

Nasschemische Analytik: Nachweis auf Co:

- essigsaure bzw. neutrale Probelösung + Spatelspitze KSCN bzw. NH4SCN überschichten mit 1 ml Amylalkohol-Ether-Gemisch: ergibt in wässriger Lösung

( und org.Lömi) eine blaue Färbung.

- blaue Boraxperle

Gehalt:

- 25 mg Substanz werden in Wasser R zu 1000 ml gelöst. Die Absorption der Lösung wird im Maximum bei 361 nm gemessen.

Der Gehalt an Cyanocobalamin wird über HPLC oder mit Hilfe der spezifischen Drehung berechnet ( A 1%,1 cm= 207)


Seite 71

43. Arzneistoff: Cyproteronacetat

Indikation:

- Aknetherapeutikum für weibl. Aknepatienten

- in Kombination mit Ethinylestradiol Hemmung der hormonell bedingten Steigerung der Talgproduktion

- Hemmung der Gonadotropin-Sekretion Senkung des Testosteron-Spiegels im Blut

Chemische Struktur:

- halbsynthetisches Steroidhormon, abgeleitet vom Progesteron

Progesteron

Biotransformation:

- voll wirksames Antiandrogen ( auch gestagene Eigenschaften )


- (1) Cl-Fällung mit Silbernitrat (nach Lassaigne-Aufschluss)

- (2) positive Baeyer-Probe auf Doppelbindungen

- (3) positive Hydroxamsäure-Reaktion auf Ester

- (4) Iodoform-Probe auf Methylketone positiv

- (5) Umberger-Reaktion mit Isoniazid positiv (Ring A-Analytik) (Mechanismus siehe Dienogest)

Gehalt:

- 50 mg Substanz werden in Methanol R zu 50 ml gelöst. 1 ml der Lösung wird mit Methanol R zu 100 ml verdünnt. Die Adsorption wird im Maximum

bei 282 gemessen.

- Der Gehalt an Cyproteronacetat wird mit Hilfe der spezifischen Absorption berechnet (A 1%, 1 cm= 414).

Cyproteronacetat

O

O

O

O

Cl


Seite 72

44. Arzneistoff: Dexpanthenol

Indikation:

- Dermatikum, Wundbehandlung, Förderung der Epithelisierung, Prophylaxe von Hautentzündungen, Bronchitis

Chemische Struktur:

- R-Enantiomer


- Dexpanthenol ist idie reduzierte Form der Pantothensäure, ebenfalls biologisch aktiv.

- Essentiell für die Bildung des Coenzyms A sind die endständigen OH-Gruppen bzw. bei der Pantothensäure

auch die COOH-Gruppe

Biotransformation:

- Dexpanthenol ist stabiler als Pantothensäure und wird leichter resorbiert

- 2,4-Dihydroxy-N- (3-hydroxypropyl)-3,3-dimethyl-butanamid

- Alkohol der Pantothensäure

- Säureamidstruktur

- Im Organismus Oxidation zu Pantothensäure Bestandteil des Coenzyms A und 4-Phosphopantethein:

- Coenzym A Cofaktor für viele enzymkatalysierte Reaktionen, die den Transfer von Acylgruppen betreffen

- Acetyl-Coenzym A Transfer von Acetylgruppen

- 4-Phosphopantethein fungiert als prosthetische Gruppe des Acyl-Carrier-Proteins im Fettsäuresynthetase-Komplex


Seite 73

zu Dexpanthenol


- Sehr leicht löslich in Wasser

- Leicht löslich in Ethanol 96%

- pH der wässrigen Lösung ca. 5

- Keine Färbung mit konz. H2SO4 oder konz. HNO3

- Keine Färbung mit Mandelin-, Froehde- oder Marquisreagenz

- Farbkomplex mit Kupfersulfat-Lösung im natronalkalischen Milieu (7.5.) (Substanz + Wasser + verd. NaOH + Kupfersulfat-Lösung) blaue Färbung

Gehalt:

- Substanz wird mit Perchlorsäure versetzt und unter Rückfluss erhitzt, nach Erkalten Dioxanzugabe,

- Naphtholbenzeinlösung-Zugabe Titration mit Kaliumhydrogenphthalat-Lösung


Seite 74

45. Arzneistoff: Diazepam

Indikation: - Tranquilizer, Muskelrelaxans, Schlafmittel, zur Narkoseeinleitung, anxiolytisch, antikonvulsiv, muskelrelaxierend und sedierend

Chemische Struktur: - 1,4-Benzodiazepin kondensiertes Ringsystem aus einem Benzolring und einem zwei N-Atome enthaltenden Siebenring

- schwache Base


- Für die Wirkung essentiell: Diazacycloheptanring u dessen Kondensation mit einem aromatischen Ring Benzolring kann durch Thiophenring oder

2-Pyridylrest ersetzt sein

- Wirkverstärkung durch Methylgruppe in 1-Stellung, durch elektronenziehende Substituenten in 7-Stellung (CH3 < F < Cl< Br< NO2) und durch F oder Cl

am 5-Phenylrest

- Wirkverminderung durch größere Substituenten am Stickstoff und durch Substituenten in 3- oder 4-Stellung am 5-Phenylrest

- Verkürzung der Wirkdauer durch OH- am C-3

Biotransformation: - in Leber oxidative Desalkylierung am Stickstoff und danach Hydroxylierung in 3-Stellung

N-Desmethyldiazepam (Nordiazepam) und Oxazepam

renale Eliminierung als Glucuronid

- cave: einige Metabolite, zB. N-Desmethyldiazepam, haben ähnliche Wirkungen wie Diazepam, werden aber zT langsamer ausgeschieden Kumulation

Diazepam

N

N

O

Cl


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zu Diazepam


- Substanz + konz. HNO3 gelb

- Färbung mit konz. HNO3 gelb (durch phenyloge Amidstruktur)

- Färbung mit konz. HCl nach Erwärmen gelb (durch phenyloge Amidstruktur)

- Zugabe von 3 ml konz. H2SO4 zu ca. 10 mg Substanz, unter der UV-Lampe bei 365 nm grünlichgelbe Floureszenz

- Chloridnachweis nach Aufschluss mit Soda im Porzellantiegel und Aufnahme de Rückstandes in verdünnter Salpetersäure oder nach Lassaigne-Aufschluss

- Zimmermann-Reaktion ethanolische Lösung der Substanz + 1,3- Dinitrobenzol + Kalilauge 2,4-Dinitrocyclohexadienat-Komplex rot

Anmerkung: Die Zimmermann-Reaktion fällt bei Bromazepam negativ aus, Grund unbekannt.

Lösungen der Substanz sind instabil.

hydrolytische und photochemische Zersetzung beim Stehenlassen

Farbänderung, erst violett, nach längerem Stehen wird die Lösung rot.

Gehalt:

Titration in wasserfreiem Medium, Endpunktbestimmung potentiometrisch


Seite 76

Synthese von Diazepam:


Seite 77

46. Arzneistoff: Diclofenac-Na

Indikation: Antiphlogistikum, Antirheumatikum

Chemische Struktur: - Arylessigsäurederivat

- Leitet sich vom Diphenylamin ab bzw. auch vom 2,6-Dichloranilin

- nicht chiral, im Gegensatz zu Naproxen und Indomethacin


- bei 2-Arylpropionsäurederivaten: Wirkverstärkung durch Methylgruppe in -Stellung -Methylgruppe außerhalb des planaren Molekülteils besserer

Angriff am Rezeptor

- bei Diclofenac und Indometacin (Arylessigsäurederivate): sterische Funktion der -Methylgruppe übernimmt o-ständiger Substituent (zB Chlor)

Biotransformation: Hydroxylierung am Dichlorphenylrest (30 – 40 %), am Phenylessigsäureanteil (15 – 20 %) und an den beiden Phenylringsystemen (5 – 10 %)

Kopplung an Glucuronsäure


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zu Diclofenac-Na

Nasschemische Analytik: Smp 280°C unter Zersetzung

wenig löslich in Wasser, aber leicht löslich in Methanol, löslich in Ethanol, schwer löslich in Aceton.

Färbung mit konz. HNO3 dunkelrot

Natrium Nachweis mittels Flammenprobe

Substanz in alkal. Lösung + Kaliumhexacyanoferrat(III) gelb

Mandelin-Reaktion rotbraun

Marquis-Reaktion rotbraun

Substanz + NaNO2/HCl gelb (Hydrolyse, anschließend Diazotierung der freiwerdenden aromatischen Aminogruppe).

Pesez-Reaktion: Kaliumhexacyanoferrat(III) + Eisen(III)-Ionen braune Lösung, die als Reagenz auf Reduktionsmittel verwendet wird säuert man die Lösung an

Bildung von Eisen(II)-Ionen Berliner Blau, wobei Diclofenac zu einem farblosen Biphenyl-Derivat oxidiert

Gehalt: Spektralphotometrisch, polarographisch, durch Fluoreszenzanalyse, gaschromatographisch, durch HPLC oder acidimetrisch

Synthese:


Seite 79

47. Arzneistoff: Dienogest

Indikation: in Kombination mit Östrogen zur Kontrazeption

Chemische Struktur:

Steroidsystem, abgeleitet vom Testosteron

Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - essentielle Strukturmerkmale:

C(3): Keto-Gruppe

C(17): Substitution (CH2CN-Gruppe)

4-Doppelbindung

Biotransformation:

- Metabolisierung in der Leber: Hydrierung der 4-Doppelbindung, Reduktion der Ketogruppe in Ring A, Glucuronidierung

Dienogest

O

OH

CH2CN


Seite 80

zu Dienogest:


1. Umberger-Reaktion:

Versetzen der Substanz mit Isonicotinsäurehydrazid Entstehen von fluoreszierenden Hydrazonen

2.a) Pagenstecher-Schönbeinsche Cyanid-Probe

Ansäuern der gelösten Substanz mit Weinsäure in einem Erlenmeyerkolben, ein mit Guajakharz und Kupfersulfat imprägniertes Stück Reagenzpapier in den

Kolben hängen und Gefäß verschließen

Entstehen einer blauen Färbung am Reagenzpapier durch Reaktion der freiwerdenden Blausäure mit Kupfersulfat zu Cu(II)CN und Verwandlung der

Guajaksäure durch Reduktion zu Cu(I)CN in Guajakblau

2.b) Berliner-Blau-Probe

Versetzen der gelösten Substanz mit Fe(II) und nach Ansäuern mit Fe(III)

Entstehen einer blauen Färbung

3.) Entfärbung von KMnO4 durch die CN-Dreifachbindung der Nitrilgruppe.

Gehalt: Durch HPLC


Seite 81

48. Arzneistoff: Digitoxin

Indikation: chronische Herzinsuffizienz (NYHA III und IV), Tachyarrhythmie

Chemische Struktur:

Steroidsaponin mit Cardenolid-Lacton, monodesmosidisch mit einer Zuckerkette


essentielle Strukturmerkmale:

- cis-trans-cis verknüpftes Ringsystem

- C(3): OH-Gruppe

- C(19): Methyl-Gruppe

- Lactonring

Biotransformation:

Metabolismus in der Leber: Hydroxylierung an C(12) zu Digoxin, schrittweiser Abbau

der Zucker zu Digitoxigenin, Hydrierung der Doppelbindung des Lactonrings,

Sulfatierung oder Glucuronidierung


1. Kedde- bzw. Raymond-Reaktion

0,5 mg Substanz in 0,2 ml Ethanol 60% lösen und mit 0,1 ml Dinitrobenzoesäure und 0,1 ml verdünnter NaOH-Lsg. versetzen

Entstehen einer violetten Färbung (Meisenheimer-Salz)


Seite 82

zu nasschemische Analytik Digitoxin

2. Keller-Kiliani-Reaktion

0,5 mg Substanz mit 1 ml Essigsäure 99 % erwärmen, dann erkaltete Lsg. mit 0,05 ml Fe(III)Cl3-Lsg. versetzen und vorsichtig mit 1 ml Schwefelsäure 96 %

unterschichten

Entstehen eines braunen Rings an der Berührungsfläche, später grüne und dann blaue Färbung der oberen Schicht

3. Legalsche Probe

Versetzen der Substanz mit Nitroprussidnatrium (Na2(NO)Fe(CN)5, Fe hat die Ox.-Zahl +3) und NaOCH3

Entstehen eines tiefroten Komplexes

4. Nachweis auf Digitoxose

Versetzen der Substanz mit dem Pentose-Reagenz nach Bial (Orcin und Fe(III)-Ionen)

Farbreaktion (acido-basisches Indikatorverhalten)

Gehalt:

photometrische Bestimmung bei 495 nm in Ethanol unter Zusatz von alkalischer Natriumpikrat-Lösung


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49. Arzneistoff: Dihydrocodein (DHC)

Indikation:

- Antitussivum („Paracodin“)

- Analgetikum

Chemische Struktur:

- Opium-Alkaloid, O-Methyl-Dihydromorphin

- es wird als Hydrochlorid, Rhodanid oder als Hydrogentartrat eingesetzt (im Praktikum als Hydrogentartrat).


- µ-Opioid-Rezeptor-Agonist

- T-förmige Struktur entscheidend

- Amin-Funktion und phenolischer Sauerstoff haben Bindungsstellen am Rezeptor

- quartäres Kohlenstoffatom essentiell für die Wirkung

Biotransformation:

- langsame metabolische Hydrolyse zum Dihydromorphin

- schwacher First-Pass-Effekt

- ein Großteil des DHCs wird unverändert renal ausgeschieden



- Dragendorff: tert. Amin

- Nach Etherspaltung des Phenolethers mit H2SO4: Phenolnachweis mit FeCl3

- Apomorphin-Umlagerung negativ, weil die Doppelbindung, die nach H2O-Eliminierung das aromatische System vervollständigen würde, fehlt.

Gehalt:

- Titration mit 0,1 M Perchlorsäure in Essigsäure / Dioxan gegen Kristallviolett

Synthese:

- Halbsynthetisch aus Morphin durch selektive Methylierung der phenolischen OH-Gruppe mit Trimethylphenylammoniumhydroxid in Methanol


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50. Arzneistoff: Diltiazem * HCl

Indikation: KHK (Angina pectoris), arterielle Hypertonie, supraventrikuläre Tachykardie, Calciumantagonist, vgl. Verapamil

Chemische Struktur:

Benzothiazepinon-Struktur, außerdem Arylmethoxy-Derivat und acetylierte sek. Alkoholfunktion; tertiäres Amin,

welches protoniert wird


essentielle Strukturmerkmale:

2S, 3S-Enantiomer

Biotransformation:

Metabolisierung in der Leber über

CYP3A4 und 2D6 zu ebenfalls aktiven

Metaboliten

Diltiazem

N

S

O

O

OO

N


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zu Diltiazem:


1. Reaktion mit Reineckesalz-Lösung NH4+[Cr(SCN)4(NH3)2]

-

50 mg Substanz in 5 ml Wasser lösen und mit 1 ml Reineckesalz-Lsg. versetzen

rosa Niederschlag

2.a) Identitätsreaktion auf Chlorid aus der Ursubstanz

Ansäuern der gelösten Substanz mit Salpetersäure 12,5%, mit 0,4 ml Silbernitratlösung versetzen und nach Schütteln stehen lassen

Entstehen eines weißen, sich zusammenballenden Niederschlags

Zentrifugieren und drei Mal mir Wasser waschen, danach Rückstand in 2 ml Wasser suspendieren und mit 1,5 ml NH3 17% versetzen

Niederschlag löst sich auf

oder

2.b) Identitätsreaktion auf Chlorid

Versetzen der Substanz mit 0,2 g Kaliumdichromat und 1ml Schwefelsäure 96% in einem Reagenzglas und einen mit 0,1 ml Diphenylcarbazid-Lsg

imprägnierten Streifen Filterpapier über die Öffnung halten

Entstehen einer violetten Färbung am Filterpapier

3. Schwefel in Ox.-Stufe -2:



Gehalt:

Titration mit 0,1-molarer Perchlorsäure in Acetanhydrid und wasserfreier Ameisensäure (30:1) und Bestimmung durch Potentiometrie


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51. Arzneistoff: Dimenhydrinat

Indikation: Antiallergikum, H1-Antihistaminikum der ersten Generation, Antiemetikum (Reisekrankheit),

Antivertiginosum

Chemische Struktur:

N-(2-Diphenylmethoxyethyl)-N,N-dimethylammonium 8-chlorotheophyllinat

Salz aus Diphenhydramin und 8-Chlortheophyllin


Die Ethylamingruppe ist essenziell für alle H1-Antihistaminika. Sie ist verknüpft mit einem oder zwei

carbo- oder heterozyklischen Ringen (R1 oder R2), wobei die Verknüpfung mit dem Ethylamin-Strukturelement

über ein Stickstoff- (Ethylendiamin-Typ), Kohlenstoff- (Propylamin-Typ) oder Sauerstoffatom (Colamin-Typ) (X) erfolgen kann.

Im Gegensatz zu Histamin ist die Aminfuktion der H1-Antagonisten stets ein tertiäres Amin (R3, R4).

Biotransformation:

Dimenhydrinat wird hauptsächlich hepatisch eliminiert (Hydroxylierung am Aromaten, Glucuronierung)


- gut löslich in Ethanol und Dichlormethan, schwer löslich in Wasser und Diethylether

- Stickstoff-Nachweis und Cl--Nachweis nach Lassaigne-Aufschluss

- Nachweis des tertiären Amins mit Dragendorff-Reagenz

- Chen-Kao-Reaktion für Ethanolamin-Derivate positiv

- Murexid-Reaktion für Xanthinderivate positiv (s. Theophyllin)

- 8-Chlortheophyllin bildet ein schwerlösliches Silbersalz mit AgNO3.

Gehalt: Beide Bestandteile des Salzes werden einzeln quantitativ erfasst.

- Diphenhydramin: Wasserfreie Titration mit 0,1 M Perchlorsäure in Essigsäure.

- 8-Chlortheophyllin: Zugabe eines Überschusses an AgNO3, Rücktitration des nicht umgesetzten AgNO3 nach Volhard mit NaSCN oder KSCN-Maßlösung.

Es fällt AgSCN aus. Ist das Ag+ verbraucht, reagiert das nicht umgesetzte SCN

- mit Fe

3+, das als Indikator zugesetzt wird, zu rotem Fe(SCN)3.


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52. Arzneistoff: Dimetinden(maleat)

Indikation: Antiallergikum, H1-Antihistaminikum der ersten Generation, Antipruriginosum

Chemische Struktur:

Benzocyclopentadien-Struktur (Inden), indolähnlich, aber ohne N im Fünfring.

Es liegt normalerweise als Maleat vor (Salz der Maleinsäure = cis-Ethendicarbonsäure).


Die Ethylamingruppe ist essenziell für alle H1-Antihistaminika. Sie ist verknüpft mit einem oder zwei

carbo- oder heterozyklischen Ringen (R1 oder R2), wobei die Verknüpfung mit dem Ethylamin-Strukturelement

über ein Stickstoff- (Ethylendiamin-Typ), Kohlenstoff- (Propylamin-Typ) oder Sauerstoffatom (Colamin-Typ) (X) erfolgen kann.

Im Gegensatz zu Histamin ist die Aminfuktion der H1-Antagonisten stets ein tertiäres Amin (R3, R4).

Biotransformation:

Hauptmetabolit: 6-Hydroxydimetinden


- Stickstoff-Nachweis nach Lassaigne-Aufschluss

- Nachweis des tertiären Amins mit Dragendorff-Reagenz

- Pyridin-Nachweis durch Zincke-König-Spaltung

- Olefinische Doppelbindung im Inden: Entfärbung von KMnO4-Lösung (Baeyersche Probe)

Gehalt: Dimetinden wird in wasserfreier Essigsäure gelöst und mit Perchlorsäure (0,1 moll-1

) titriert. Der

Endpunkt wird mit Hilfe der Potentiometrie bestimmt.


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53. Arzneistoff: Doxycyclin

Indikation: Breitspektrumantibiotikum: Anwendung bei Infektionen der Luft- und Harnwege und des GIT

Chemische Struktur:

Name kommt durch Zusammenziehung von „Desoxytetracyclin“ zustande.

Tetracyclische Struktur, die Ringe werden von links nach rechts mit D, C, B, A durchbuchstabiert.

Der Ring D ist ein Phenolring, die Ringe C, B und A sind Cyclohexanon-Derivate, wobei die Carbonylgruppe

des mittleren Rings B enolisiert ist.

Die OH-Gruppe am Ring A ist eine vinyloge Carbonsäure, die dazugehörige Carbonylgruppe gehört gleichzeitig zu einem Säureamid. Außerdem besitzt der

Ring C noch eine Methylgruppe, der Ring B eine sek. Alkoholfunktion

und der Ring A eine tertiäre Aminogruppe.

IUPAC-Name:

(4S,4aR,5S,5aR,6R,12aS)-4-(dimethylamino)-3,5,10,12,12a-pentahydroxy-6-methyl-1,11-dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydrotetracen-2-carboxamid

Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - bakteriostatisch, Blockierung der Andockung der Aminoacyl-t-RNA an der 30S-Untereinheit der bakt. Ribosomen.

- Die einzelnen Tetracycline unterscheiden sich durch die Substituenten an C(5), C(6) und C(7),

während die übrige essenzielle Struktur unverändert bleibt

- Substituenten an C(1)-(3) und C(10)-(12) sind an der Bindung der Tetracycline an das Ribosom

beteiligt. Veränderungen dieser funktionellen Gruppen führt in der Regel zu einer deutlichen

Wirkungsabschwächung.

- Wirkstoffe ohne Dimethylamino-Funktion an C(4) sind in vivo unwirksam

- Einführung kleiner Substituenten an C(5) oder C(6) verändert die Pharmakokinetik und wirkt sich

kaum auf die Pharmakodynamik aus. Raumfüllende Gruppen an C(6) führen zum Rückgang der

Aktivität gegen gramnegative Erreger.

- Elektronenziehende Substituenten an C(7) erhöhen die antibakterielle Aktivität

Biotransformation: Doxycyclin wird zum größten Teil unverändert über den Darm oder im Harn eliminiert.


Seite 89

zu Doxycyclin:


werden etwa 2 mg Substanz mit 5 ml Schwefelsäure R versetzt, entwickelt sich eine gelbe Färbung

konz. H2SO4: gelb

konz. HNO3: schwach gelb

3N-NaOH: gelb

Marquis-Reaktion: gelb mit rotbraunen Punkten

Mandelin-Reaktion: braun

Froehde-Reaktion: schwach gelb

tert. Amin: Dragendorff

phenol. OH-Gruppe mit FeCl3

Gehalt: Gehaltsbestimmung mittels HPLC

Synthese:


Seite 90

54. Arzneistoff: Doxylaminsuccinat

Indikation: H1-Antihistaminikum der ersten Generation, Sedativum, Antiemetikum

Chemische Struktur:

Pyridin, tert. Alkylarylpyridyl-Ether, tert. Amin, Ethanolamin-Partialstruktur


Die Ethylamingruppe ist essenziell für alle H1-Antagonisten. Sie ist verknüpft mit einem oder zwei carbo- oder heterozyklischen Ringen (R1 oder R2), wobei

die Verknüpfung mit dem Ethylamin-Strukturelement über ein Stickstoff- (Ethylendiamin-Typ), Kohlenstoff-(Propylamin-Typ) oder Sauerstoffatom (Colamin-

Typ) (X) erfolgen kann. Im Gegensatz zu Histamin ist die Aminfuktion der H1-Antagonisten stets ein tertiäres Amin (R3, R4).

Biotransformation:

- Die Metabolisierung erfolgt hauptsächlich in der Leber. N-Desmethyldoxylamin, N,N

Didesmethyldoxylamin und deren N-Acetyl-Konjugate wurden nachgewiesen.


Seite 91

zu Doxylamin


- Mandelin-Reaktion: gelbgrün blaugrün

- N-Nachweis nach Lassaigne-Aufschluss

- Chen-Kao-Reaktion auf Ethanolaminderivate positiv

- Dragendorff-Probe auf tertiäre Amine

- Zincke-König-Spaltung von Pyridin-Derivaten

Gehalt:

Doxylamin wird in wasserfreier Essigsäure gelöst und mit Perchlorsäure (0,1 moll-1

) titriert. Der Endpunkt wird mit Hilfe der Potentiometrie bestimmt.

Synthese:

1. 2-Acetylpyridin wird mit Phenylmagnesiumbromid umgesetzt Grignard-Reaktion

2. Der entstandene Alkohol wird durch Zugabe von Natrium in das Natriumsalz umgewandelt und anschließend mit N-(2-Chloroethyl)dimethylamin alkyliert.


Seite 92

55. Arzneistoff: Enalapril

Indikation: Antihypertensivum (ACE-Hemmer)

Chemische Struktur:

Imitation einer Angiotensin-I-Partialstruktur der Peptidkette, falsches Substrat für das Angiotensin Convertig Enzyme

Peptid aus den 3 Aminosäuren um ein C-Atom erweitertes Phenylalanin – Alanin – Prolin, wobei das

erweiterte Phenylalanin als Ethylester vorliegt.


Enalapril ist ein Produrg-> durch Esterhydrolyxe entsteht die wirksame Säure (Enalaprilat)

Prolin-Struktur passt ins aktive Zentrum von ACE (= Angiotensin-Konversions-Enzym)

Carboxylat-Rest: wrid am Zink-Kation gebunden

Phenylethylrest: entspricht dem Phenylalaninrest von AT I

Sterochemie ist wichtig; stereospezifische Bindung v.a. bei 2. Methylgruppe

Enalapril ist das SSS-Enantiomer

Biotransformation:

Die Elimination erfolgt zu > 60% über die Niere.


Seite 93

zu Enalapril


1. Etwa 30 mg Substanz werden in 3 ml Wasser R gelöst. Die Lösung wird mit 1 ml Bromwasser R versetzt, auf dem Wasserbad erwärmt, bis das Brom

vollständig verflüchtigt ist, und dann abgekühlt. Werden 0,2 ml Lösung mit 3 ml einer Lösung von Resorcin R (3f/l) in Schwefelsäure R versetzt und auf

dem Wasserbad 15 min erhitzt, entwickelt sich eine rötlich braune Färbung.

2. Etwa 30 mg Substanz werden mit 0,5 ml einer Lösung von Hydroxylamin-Hydrochlorid R (100 mg/l) in Methanol R und 1 ml einer Lösung von

KOH R (100 mg/l) in Ethanol 96% R versetzt und zum Sieden erhitzt. Wird nach dem Erkalten mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit 0,2 ml

einer im Verhältnis 1 zu 10 verdünnten Eisen(III)chlorid-Lösung R1 versetzt, entsteht eine rötlichbraune Färbung.

(Quelle: EuAB)

Gehalt:

0,1 g Substanz, in CO2 –freiem Wasser R zu 30 ml gelöst, werden mit NaOH-Lösung (0,1 mol/l) titriert.

Der Endpunkt wird mit Hilfe der Potentiometrie gestimmt. Die Titration wird bis zum 2. Wendepunkt durchgeführt.


Seite 94

56. Arzneistoff: Ephedrinhydrochlorid

Indikation:

Als indirektes Sympathomimetikum bei:

Asthma bronchiale, Husten, Rhinitis, allergischen Erkankungen(Heuschnupfen) und Kreislaufschwäche

Chemische Struktur:

Phenylethylaminderivat, ähnlich der Adrenalinstruktur, aber ohne phenolische OH-Gruppen


OH-Gruppe -> erhöhte Hydrophilie -> erschwerte Überwindung der Blut-Hirn-Schranke

-> geringere psychische Abhängigkeit im Vergleich zu anderen Psychostimulatien vom Amphetamintyp

Biotransformation:

Oxidative Entalkylierung am Stickstoff und/oder Hydroxylierung am Benzolring

Elimination als Glucuronide

Ephedrinhydrochlorid

HO

HN


Seite 95

zu Ephedrin-HCl


(weiße Nadeln)

1. Ninhydrin-Reaktion:

Rote bzw. violette Färbung

2. Chen-Kao-Reaktion:

Violetter Farbkomplex mit Kupfersulfat-Lösung

Nach Zusatz von 1 ml Ether und Umschütteln färbt sich die organsiche Schicht purpurrot, während die wässrige Schicht eine blaue Farbe annimmt

3. Geruch von Benzaldehyd,

wenn die wässrige etwa 0,2 %-ige Lösung mit 3 Tropfen 3N NaOH und 3 Tropfen 5%-iger Kaliumhexacyanoferrat (III)-Lösung erwärmt wird

(entweichende Dämpfe färben angefeuchtetes rotes Lackmuspapier blau)

(Smp.: 217-220°C)

Gehalt:

0,15 g Substanz, in 50 ml Ethanol 96% R gelöst und mit 5 ml HCl (0,01 mol/l) versetzt, werden mit NaOH-Lösung (0,1 mol/l) titriert. Das zwischen den beiden

mit Hilfe der Potentiometrie bestimmten Wendepunkten zugesetzte Volumen wird abgelesen.


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57. + 58. Arzneistoff: Estradiol und Estradiolbenzoat

Indikation:

1. Substitutionstherapie z.B. bei primärer Amenorrhoe, verzögertem Pubertätseintritt

2. Behandlung von Carzinomen der Prostata und der Brust nach Eintritt der Menopause

3. bei klimakterischen Beschwerden

4. in hormonellen Kontrazeptiva

Chemische Struktur:

Estrogen-Steroid mit phenolischem Ring A, die phenolische OH-Gruppe verestert mit Benzoesäure zur Erhöhung der Lipophilie


Durch folgende partialsynthetische Veränderungen wird die Wirkdauer bei oraler Einnahme verlängert:

1. 17α-Ethinylgruppe (Ethinylestradiol s. u.)

2. Veretherung der 3-OH-Gruppe (Mestranol)

3. Veresterung von 3-OH und 17β-OH -> Depotöstrogene

Estradiol

HO

OH


Seite 97

zu Estradiol und Estradiolbenzoat

Auch Stilben-Derivate haben Östrogenwirkung (z. B. Fosfestrol, Diethylstilbestrol)

Biotransformation:

Estriol ist gemeinsames Biotransformationsprodukt (10 % der Estrogenwirkung). Es entsteht durch 16α-Hydroxylierung

Neben dem Hauptmetabolit Estriol entsteht außerdem Estron, das durch die Estradiol-17β-Dehydrogenase entsteht

Renale Elimination als Glucuronide oder Sulfate


1. Froehde-Reaktion:

Blaufärbung bei 17β-Estradiol

Gelblich-grüne Färbung mit stark grüner Fluoreszenz bei 17α-Estradiol

2. Reaktion mit konzentrierter H2SO4:

Charakteristische Färbung -> Blindversuch (Kober-Reaktion) Kober-Produkt: rot, mit grünlicher Fluoreszenz bei 365 nm:

3. Kupplung mit diazotierter Sulfanilsäure (Phenol-Nachweis)

Rote Färbung

Gehalt

(für Estradiolbenzoat)

Photometrisch:

25 g Substanz werden in wasserfreiem Ethanol R zu 250 ml gelöst.

10 ml Lösung werden mit wasserfreiem Ethanol R zu 100 ml verdünnt.

Die Absorption wird bei 231 nm gemessen.


Seite 98

59. Arzneistoff: Ethacridinlactat

Indikation:

Desinfektionsmittel; bewährt sich besonders bei der Behandlung infizierter Wunden und Pyrodermien (Abszesse, Furunkel);

auch in Zahnheilkunde zur Wundversorgung als Implantat; teilweise auch zu Blasen- und Vaginalspülungen verwendet;

Konz. in Salben: 0,2%; Konz. in Spülungen/Verbänden: 0,05 % - 0,1 %

Nebenwirkungen: häufig Kontaktallergien

Wird auch als Desinfiziens bei Diarrhöen eingesetzt.

Chemische Struktur:

Acridin-Struktur (Acridin = Dibenzopyridin)mit 2 aromatischen primären Aminogr. und einer Ethoxygruppe. Der Acridin-Stickstoff ist der basischste und

wird von der L-Milchsäure protoniert.


Der Wirkmechanismus ist nicht sicher bekannt. Es wird vermutet, dass das Kation mit Nukleinsäuren der Erreger reagiert. Ein systemischer

chemotherapeutischer Effekt fehlt der Substanz,

Biotransformation:

größtenteils unverändert z. T. Oxidation zu Acridonderivaten, die renal eliminiert werden.


Seite 99

zu. Ethacridinlactat:


Aussehen: Gelbliches Pulver, das ein Monohydrat bildet und bei etwa 230°C unter Zersetzung schmilzt

Löslichkeit:

Wasser: gut löslich

Ethanol: schwer löslich

3N H2SO4: nicht löslich (?) (mit 10 %-iger H2SO4: Bildung des schwerlöslichen Ethacridinsulfat→orange)

3N HNO3: nicht löslich (?)

pKs: 11,04

Stas-Otto: Fraktion V

Die wässrige Lösung fluoresziert im UV-Licht (356 nm) intensiv grün. Diese Fluoreszenz bleibt besetehen, wenn man die Lösung mit 1M Salzsäure

ansäuert, verschwindet dagegen, wenn mit Alkalilauge versetzt wird.

Mit Cobalt(II)Chlorid- und Kaliumhexacyanoferrat(II)-Lösung entsteht ein grün gefärbter Komplex

Durch Zusatz von Iod entsteht ein rotes Diazoniumsalz

Kupplungsreaktion mit diazotierter Sulfanilsäure: Kirschrot

Tüpfeln mit Diazo-Reagenz I: intensiv rot

Fröhde-Reaktion: Dunkelbraun

Mandelin-Reaktion: Braun-Schwarz

Marquis. Dunkelrot-braun

konz. H2SO4: orange

konz. HNO3: rotbraun

Gehalt:

0,2 g Substanz werden in 5 ml wasserfreier Ameisensäure gelöst. Unmittelbar nach Zugabe von 60 ml Acetanhydrid + 0,3 ml Kristallviolett-Lösung wird nach

Titration in wasserfreiem Medium mit 0,1 N Perchlorsäure titriert, wobei nach einem allmählichen Farbwechsel von fluoreszeierendem Weinrot über

Dunkelgrün nach Hellgrün der Farbumschlag von Hellgrün nach Gelbgrün erfolgt.

1 ml 0,1 N Perchlorsäure entspricht 34,34 mg Ethacridinlactat.


Seite 100

60. Arzneistoff: Ethinylestradiol

Indikation:

hormonelle Kontrazeption

Die kontrazeptive Wirkung von Estrogenen (in Kombination mit Gestagenen) beruht auf der Unterdrückung der Ovulation

durch einen antigonadotropen Effekt, einer Verhinderung der Einnistung des Eies, wenn eine Ovulation noch stattfinden sollte

und der Hemmung des Penetrationsvermögens der Spermien durch Viskositätserhöhung des Zervikalschleims.

Chemische Struktur:

Partialsynthetisches Estrogen mit Ethinylierung am C17, OH-Gruppe am C-17, R-Konfiguration


Ethinylierung von Estrogenen in Position 17 führt zu Produkten, in denen der eingeführte Rest die α-Position einnimmt und die OH-Gruppe β-ständig bleibt

wie in den nativen Estrogenen. Dies spricht für die gute Absorption als auch systemische Wirkung der Verbindung.

Biotransformation:

Estrogene werden in der Leber metabolisiert durch Hydroxylierungen und Dehydrierungen sowie Konjugationen mit aktivierter Glucuronsäure und aktivem

Sulfat.

Estradiol wird in der Leber zum Estron dehydriert und durch Hydroxylierung in Position 16α zum Estriol abgewandelt. Eine Hydroxyleriung ist auch in

Position 2 möglich. Die Estrogene werden glucuronidiert oder mit Sulfat konjugiert und die Konjugate renal eliminiert und z.T. in den entero-hepatischen

Kreislauf eingeschleust

Bioverfügbarkeit: 50%

t1/2: 10h,

Ethinylestradiol

HO

OHC CH


Seite 101

zu Ethinylestradiol


Aussehen: weißes bis schwach-gelblich-weißes, kristallines Pulver

Löslichkeit: praktisch unlöslich in Wasser, leicht löslich in Ethanol 96%; die Substanz löst sich in verdünnten Alkalihydroxidlaugen

Schmelzpunkt: 185°C (wasserfreie Form)

140 - 150°C (Hemihydrat)

pKs der phenolischen Hydroxy-Gruppe: 10, 40

Nachweise:

1 mg in 1 ml Schwefelsäure 96 % gelöst: es entsteht eine orange-rote Färbung mit grünlicher Fluoreszenz im ultravioletten Licht bei 365 nm. Wird die

Lösung in 10 ml Wasser gegebe, schlägt die Farbe in Violett um und ein violetter Niederschlag bildet sich. (Kober-Reaktion), s. Estradiol

Mandelin-Reaktion: tiefes Weinrot bis violett (?)

Marquis-Reaktion: weinrot bis lila

konz. H2SO4: leuchtend rot

konz. HNO3: orange-rot

Phenolnachweis durch Kupplung mit diazotierter Sulfanilsäure

Bayersche Probe mit KMnO4-Lösung positiv wegen der C-C-Dreifachbindung.

Gehalt: 0,200 g Substanz in 40 ml Tetrahydrofuran R gelöst, werden nach Zusatz von 5 ml einer Lösung von Silbernitrat R (100 g/l) mit Natriumhydroxid-Lösung

(0,1 mol/l) titriert. Der Endpunkt wird mit Hilfe der Potentiometrie bestimmt. Eine Blindtitration wird durchgeführt.

1 ml Natriumhydroxid-Lösung (0,1 mol/l) entspricht 29,64 mg Ethinylestradiol.

Synthese:

Man gewinnt Ethinylestradiol in hohen Ausbeuten durch Umsetzung von Estron mit Lithiumacetylid in flüssigem Ammoniak oder in Tetrahydrofuran/ter-

Butanol.

Estron ist totalsynthetisch oder durch Aromatisierung von Androstandion zugänglich.


Seite 102

61. Arzneistoff: Fentanylcitrat

Indikation:

Opioid-Analgetikum (reiner Agonist aus der Familie der Phenylpiperidine);

ca. 100-mal stärker wirksam als Morphin;

Fentanyl zeichnet sich aus durch starke analgetische und atemdepressive Wirkung.

Es hat eine kurze Wirkdauer (1-2 h) und Plasmahalbwertszeit (t1/2: 30 min). Fentanyl ist gut fettlöslich, tritt deshalb schnell

ins ZNS ein, verlässt es aber auch bald durch Umverteilung in andere Gewebe. Einsatzgebiet ist bei Operationen wegen

der kurzen Wirkdauer oder in der palliativen Krebstherapie in Form von Transdermalen Therapeutischen Systemen mit einer Analgesie von 72 h.

Chemische Struktur:

Phenylpiperidinderivat


N-Alkyl-substituiertes Piperidin-Derivat; ist in seiner analgetischen Aktivität etwa 100-mal stärker als Morphin, hat jedoch nur eine kurze Halbwertszeit

(ca. 30 min). Wie Morphin bindet es im ZNS vorwiegend an µ-Rezeptoren und zeigt somit auch die typischen Begleitwirkungen. Im Vergleich mit Morphin ist

Fentanyl wesentlich lipophiler, was die Überwindung der Blut-Hirn-Schranke ermöglicht.

Biotransformation:

über CYP3A4 zu Norfentanyl (aktiv) und Phenylacetaldehyd; Der Wirkstoff wird auch zu einem 4-Anilino-Piperidin-Derivat (aktiv) und Propionsäure

hydrolysiert.

Ausscheidung: vorwiegend renal (< 10 % unverändert)


Seite 103

zu Fentanylcitrat


Aussehen: weißes bis fast weißes Pulver

Löslichkeit: löslich in Wasser, leicht löslich in Methanol, wenig löslich in Ethanol 96%; schwer löslich in Aceton; sehr schwer löslich in Diethylether

Schmelzpunkt: 152°C (schmilzt unter Zersetzung)

pKs 8,4

Carbonsäurenachweis (Citrat) mit der Hydroxamsäure-Bildung (Thionylchlorid, dann Hydroxylamin, schließlicht Zugabe von Fe3+

)

Spezieller Citrat-Nachweis kann auch durch Behandlung mit KMnO4-Lösung erfolgen, die Citronensäure verliert alle 3 COOH-Gruppen durch

Decarboxylierung, das verbleibende Isopropanol wird zu Aceton oxidiert (Geruch); außerdem Nachweis des CO2 mit Barytwasser.

Gehalt:

0,300 g Substanz, in 50 ml einer Mischung von 1 Volumenteil wasserfreier Essigsäure R und 7 Volumenteilen Ethylmethylketon gelöst, werden nach Zusatz

von 0,2 ml Naphtholbenzein-Lösung R mit Perchlorsäure (0,1 mol/l) titriert.

1ml Perchlorsäure (0,1 mol/l) entspricht 52,86 mg Fentanylcitrat


Seite 104

62. Arzneistoff: Fexofenadin-HCl

Indikation: allergische Reaktion, Heuschnupfen, allergische Rhinitis, Urtikaria, H1-Rezeptorantagonist

der zweiten Generation.


Histamin Grundstruktur der H1-Rezeptor Antagonisten

N

NH NH2

XN

R4

R3

R1

R2 X = N, C, O

Histamin: hydrophiles Molekül, basischer Imidazolring + Ethylamingruppe

H1-Antagonisten: lipophile Stickstoffbasen + eine aliphatische Seitenkette, Gemeinsam mit Histamin ist das substituierte Ethylamin-Grundgerüst

Ethylamingruppe: ist essentiell für die H1-Antagonisten; sie ist verknüpft mit einem oder zwei carbo- oder heterozyklischen Ringen (R1, R2),

die über N, C, O mit dem Ethylamin-Strukturelemt verknüpft sind

Aminfunktion: ist immer ein tert. Amin (R3, R4) im Gegensatz zum Histamin; Ihre Basizität beeinflusst die Aktivität der Verbindung

pkA-Werte: im Bereich 8.6

1.Generation: sehr lipophil passieren gut die BBB + erhebliche NW

v.a. zu Beginn: 1. Sedierung Beeinträchtigung der Vigilanz (Wachsein) + Verkehrsuntüchtigkeit

2. anticholinerge Wirkungen

2.Generation: aufgrund Polarität als Zwitterion keine Sedierung mehr u. keine relevanten anticholinergen Effekte

CAVE: kardiotoxisches Potential

Biotransformation:

Aktiver Metabolit von Terfenadin

Liegt unter physiologischen Bedingungen dissoziiert vor

Wird nicht über das Cytochrom-P450-System metabolisiert

Kaum Metabolisierung

12 % des unveränderten Wirkstoffes renale Ausscheidung

80 % biliäre Elimination

Fexofenadin

N

OH

OH

COOH


Seite 105

Zu Fexofenadin-HCl


Aussehen: sauber weiß, pulvrig mit kleinen Klümpchen

Löslichkeit: nicht löslich in H2O, NaOH, H2SO4

Färbereaktionen:

- 3 N NaOH keine Färbung

- konz. H2SO4 leicht gelb

- konz. HNO3 keine Färbung

- Froehde helllila

- Mandelin dunkles rot-braun

- Marquis orange-rot

Nachweise:

- Carbonsäure (Hydroxamsäure)

- tertiäres Amin (Dragendorff)

- Chlorid-Nachweis mit Silbernitrat aus salpetersaurer Lösung

Gehalt:

Potentiometrische Titration in wasserfreier Essigsäure mit 0,1 N Perchlorsäure


Seite 106

63. Arzneistoff: Fluoxetinhydrochlorid

Indikation:

Depression, Bulimia nervosa (neueste Studien besagen keine bessere Wirkung als Placebo), Zwangsneurose


Gehört zu den Nichttricyclischen Antidepressiva

Ist ein Phenoxypropylamin-Derivat, dh. Besitzt ein Phenoxypropylamin-Gerüst mit sek. Aminogruppe

Räumliche Anordnung der Phenoxy-substituierten C3-Kette ist für optimale Bindung an Rezeptor nötig

Die Selektivität für SERT hängt vom Substitutionsmuster am Phenoxy-Ringsystem ab

Mono-Substitution in para-Position erhöht Selektivität für SERT

Mono-Substitution in ortho-Position erhöht Selektivität NERT

Disubstitution in ortho- oder meta-Position hat keinen Einfluss auf die Selektivität

Biotransformation:

Geringfügiger FPE BV 85%

Hohe Lipophilie passiert BBB


Aussehen: weißes bis fast weißes, kristallines Pulver

Löslichkeit: Wenig löslich in Wasser, leicht löslich in Methanol, wenig löslich in Dichlormethan

In 3 N NaOH nicht löslich und 3 N H2SO4 nicht löslich, pKS1 = 9,5

Färbereaktionen:

- 3 N NaOH keine Färbung Gehalt:

- konz. H2SO4 gelblich Nach EuAB mit der Flüssigchromatographie (HPLC)

- konz. HNO3 leicht grüngelb

- Froehde gelb

- Mandelin grau-braun

- Marquis rost-rot

Fluoxetin

O

HN

CF3


Seite 107

Identifizierung von Fluoxetin: - IR, Chlorid-Nachweis, sek. Amin: Simon-Awe-Reaktion;

- nach Lassaigne-Aufschluss: Fluorid-Nachweis durch Umfärbung von Zr-Alizarin-Farblack von rot nach gelb.


Seite 108

64. Arzneistoff: Fluphenazindihydrochlorid (Fluphenazin x 2 HCl) (Beide Piperazin-N´s sind protoniert)

Indikation: Endogene und exogene Psychosen, Schizophrenie, Manie, Zentrales Erbrechen, Angst- und Erregungszustände,

Tranquillisierende Therapie bei Erkrankungen wie Gastritis, Magengeschwüren, Angina pectoris


Allgemein:

Alle Phenothiazin-Derivate leiten sich vom Promazin ab:

3 Strukturkomponenten: Ringgerüst, Kohlenstoff-Kette mit 3 C-Atomen, Amino-Komponente

Variationsmöglichkeiten und Einflüsse:

o Variation Amino-Komponente Neuroleptische Potenz steigt, z.B. Einführung N-substituierten Piperazin-Ringsystem

o Variation der Kohlenstoff-Kette Veränderung im Wirkspektrum, wobei die Anzahl C-Atome zw. Tricyclus und Amin-Komponente in

Seitenkette bestehen bleiben muss

o Substitution am Phenothiazin-Rest hat einen starken Einfluss auf die Bioreaktivität des Tricyclus

Fluphenazin:

Phenothiazin-Derivat mit Piperazinyl-Alkyl-Seitenkette aus der Perphenazin-Gruppe

Wirken weniger selektiv auf D2-Rezeptoren als Butyrophenone

Blockieren muscarinerge und histaminerge Rezeptoren sediernede und vegetative NW

Durch Piperazinrest in Seitenkette Steigerung antipsychotischen Potenz

EPMS häufig


Seite 109

zu Fluphenazin x 2 HCl

Biotransformation:

Veränderung schon während FPE, da ausgeprägte Reaktivität der Phenothiazine gegenüber oxidativen Biotransformationsreaktionen. BV gering

Erhöhung der neuroleptischen Potenz durch Verringerung der Bioreaktivität, z.B. Verringerung der Redoxaktivität des Tricyclus (z.B. bei CF3-

Substitution)

Entgegengesetzt wirken Substituenten, wie - O – CH3 bzw. – S CH2 – CH3

Wichtigste Reaktionen, die zu polaren bzw. unwirksamen Metaboliten führen bei Derivaten des Promazin-Typs:

1. Sulfoxidation

2. Hydroxylierung und Konjugation



Löslichkeit: leicht löslich in Wasser, schwer löslich in Dichlormethan und Ethanol 96%

In 3 N NaOH schwer löslich bis gar nicht und 3 N H2SO4 gelöst

Färbereaktionen:

3 N NaOH leicht gelb

konz. H2SO4 hellorange

konz. HNO3 kurz braun, dann gelb

Froehde dunkelbraun-scharz

Mandelin rotbraun

Dragendorff: positiv (tert. Amin)

primärer Alkohol, oxidierbar mit K2Cr2O7 zur Carbonsäure, gleichzeitig Grünfärbung durch Bildung von Cr3+

-Ionen

Fluorid-Nachweis positiv nach Lassaigne-Aufschluss (z.B. mit Zr.-Alizarin-Farblack), außerdem S-Nachw. positiv.

Chen-Kao-Reaktion positiv, Ethanolamin-Derivat

Iod-Azid-Reaktion: positiv (Schwefel mit Ox.-Zahl -2)

Schwefelnachweis Ox.-Stufe -2: Erwärmen mit NaOH, anschl. Zugabe von etwas Blei(II)-acetatlösung: Braun- bis Schwarzfärbung.

Gehalt:

0,220 g Substanz, in einer Mischung von 10 ml wasserfreien Ameisensäure R und 40 ml Acetanhydrid R gelöst,werden mit Perchlorsäure (0,1 mol/l)

titriert.

Der Endpunkt wird mit Hilfe der Potetiometrie (2.2.20) bestimmt.

1 ml Perchlorsäure (0,1 mol/l) entspricht 25,52 mg C22H28Cl2F3N3OS


Seite 110

Synthese-Paper:

Anderson EL, Bellizona GB, Craig PN, Jaffe GE,

Janewaes KP, Kaiser C, Hester BM, Nikawitz EJ,

Pavloff A, Reift HE, Zirkle CL, Arzneim.-Forsch., 12,

937 (1962)


Seite 111

65. Arzneistoff: Fluvastatin-Na

Indikation:

- CSE-Hemmer, bei Hypercholesterolämie

Chemische Struktur:

- Indolderivat

- p-Fluorphenylsubstituent am Indolfünfring

- Isopropylgruppe am Indol-Stickstoff

- Seitenkette Dihydroxacarbonsäure, mevalonsäureähnlich, mit einer Doppelbindung (trans) zur

sterischen Fixierung

Wirkmechanismus:

- Kompetitive Hemmung der HMG-CoA-Reduktase (Ähnlichkeit mit der Mevalonsäure, passt in die Bindungstasche).

Analytik:

- t.- Amin: Dragendorff

- Baeyer-Probe auf olefinische Doppelbindungen mit KMnO4 positiv

- Carbonsäurenachweis durch Hydroxamsäurebildung mit SOCl2 und Hydroxylamin

sowie FeCl3 positiv

- gelbe Flammenfärbung durch Na+


Seite 112

zu Fluvastatin-Na.:

Biotransformation:

- Metabolismus über CYP2C9, also Interaktionen mit anderen CYP-Hemmern möglich

- Elimination zu über 90 % biliär, ca. 6 % renal

Gehalt:

HPLC oder potentiometrische Titration mit HClO4 in Eisessig.


Seite 113

66. Arzneistoff: Folsäure

Indikation:

Gehört zu den Vitaminen der B-Gruppe

Folsäure-Prophylaxe in der Schwangerschaft zur Verminderung des Risikos

von Neuralrohrdefekten

Folsäure-Hypovitaminosen

Alkoholismus

Bei Gabe bestimmter Pharmaka („Interaktionen“)

Chemische Struktur:

Besteht aus den Partialstrukturen (S)-Glutaminsäure, 4-Aminobenzoesäure (PABA), 6-Methylenpterin


Pteroylglutaminsäure

6-Methylenpterin und 4-Aminobenzoesäure bilden zusammen die Pteroinsäure

Glutaminsäure ist peptidartig mit p-Aminobenzoesäure verknüpft

p-Aminobenzoesäure am Stickstoff mit 2-Amino-4-hydroxy-6-methyl-pteridin substituiert

Wirkform: Tetrahydrofolsäure

Biochemie:

Folsäure (FS) wird durch Folsäure-Reduktase zur 7,8-Dihydrofolsäure (DHF)

DHF wird durch Dihydrofolsäure-Reduktase zur 5,6,7,8 –Tetrahydrofolsäure (THF)

THF dient als Überträgersubstanz für C1-Bausteine: Methylgruppen, Methylengruppen und Formylgruppen

wichtig für DNA-Synthese

Biotransformation:

mit der Nahrung zugeführte Folsäure wird durch aktiven Transport nach Dekonjugation im Dünndarm resorbiert

aktiver Mechanismus an dem Glucose- und Natriumionen beteiligt sind

folgt einer Sättigungskinetik

in der Leber gebildete Folsäure unterliegt einem enterohepatischen Kreislauf; wird quantitativ rückresorbiert

Elimination erfolgt renal

HWZ = 45 min


Seite 114

zu Folsäure


Farbreaktion Färbung

Froehde Keine Färbung

Mandelin Hellgrün

Marquis Braun-lila

H2SO4 konz. Gelb

HNO3 konz. Zitronengelb

Löslichkeit Bewertung

Wasser - (nicht löslich)

3N-NaOH ++ (gut löslich)

3N-H2SO4 + (schlecht löslich)

Folsäure gib in verd. NaOH nach Zusatz von 1 Tropfen KMnO4-Lösung eine blaue Fluoreszenz

Im UV-Licht bei 365 nm zeigt Folsäure einen gelben Fleck

In einer Lösung der Substanz in 0,1 N-NaOH bildet sich auf Zusatz von CuSO4-Lösung ein gelbgrüner, flockiger NS

phenolische OH-Gruppe mit FeCl3

primäres aromatisches Amin: Azokupplung nach Hydrolyse zu p-Aminobenzoesäure

Gehalt:

Flüssigchromatographie

Reduktive Spaltung, Diazotierung der erhaltenen p-Aminobenzoesäure, Kupplung mit Naphtylethylendiamin, Messung der Absorption bei 550 nm

Messung der Absorption in schwach alkalischer Lösung bei 256 nm


Seite 115

67. Arzneistoff: Furosemid

Indikation:

Schleifendiurtikum

Akute kardiale, renale und hepatogene Ödeme

Akute Herzinsuffizienz

Niereninsuffizienz

Hypercalcämie

Schnelle, kurze und starke Wirkung geeignet für Akuttherapie

Blockieren den Na+ / K

+ / 2Cl

- Cotransport an der luminalen Seite des aufsteigenden Schenkels der Henlen-Schleife

Hemmen reversibel die Rückresorption von Natrium-, Kalium- und Chloridionen

Chemische Struktur:

2-Amino-4-Chlorbenzoesäurederivat mit Sulfonamidgruppe in 5-Position, die Aminogruppe ist mit einem Furanomethylrest verknüpft.


O-Aminobenzoesäure-Derivat

Sulfanilamid-Struktur mit elektronenziehenden Substituenten in o-Stellung zur Sulfonamid-Gruppe

freie Carboxylgruppe

Position 2 mit Furfurylamino-Gruppe substituiert

Biotransformation:

perorale oder parenterale Applikation möglich

Metabolisierungsrate in der Leber beträgt 50 %

Hauptmetabolit ist das Esterglucuronid

Bioverfügbarkeit 50 – 80 %

Eiweißbindung 95 – 98 %

t max (h) = 0,6 -1

HWZ (h) = 0,75 – 1,5

Furosemid

SH2N

OO

Cl

COOH

NH

O


Seite 116



Froehde Braun-grau

Mandelin Dunkelgrün schwarz

Marquis Hellbraun schwarz

H2SO4 konz. Braun

HNO3 konz. Schwarz


Wasser -

3N-NaOH +

3N-H2SO4 -

Diazo-Kupplungsreaktion: nach Hydrolyse orange

Zwikker-Reaktion (Sulfonamide): blau

10 mg werden in 10 ml Ethanol gelöst und mit einigen Tropfen 0,1%-iger Dimethylaminobenzaldehyd-Lösung (Ehrlichs R.) versetzt: grün rot

Gehalt:

0,25 g Substanz, in 20 ml Dimethylformamind R gelöst, werden nach Zusatz von 0,2 ml Bromthymolblau-Lösung R2 mit Natriumhydroxid-Lösung

0,1 mol * l 1-

) titriert. Eine Blindtitration wird durchgeführt.

1 ml Natriumhydroxid-Lösung (0,1 mol * l 1-

) entspricht 33,07 mg C12H11ClN2O5S


Seite 117

Furosemid-Synthese:


Seite 118

68. Arzneistoff: Gabapentin

Indikation:

Antiepileptikum

Monotherapeutikum und Add - on -Therapie bei einfachen und komplexen fokalen

Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung

Neuropathische Schmerzen

GABA-mimetische Eigenschaften

Wirkmechanismus:

Reduktion des Ca2+

-Einstroms durch L-Typ Calciumkanäle

Aktivierung der Glutamat-Decarboxylase

Öffnung der neuronalen, ATP-abhängigen Kaliumkanäle

Chemische Struktur:

Cyclohexylsubstituierte 4-Aminobuttersäure (= Gammaaminobuttersäure, GABA)


1-(Aminoethyl)cyclohexylessigsäure

Analogon der GABA

Passiert im Gegensatz zu GABA die Blut-Hirn-Schranke

Strukturelle Ähnlichkeit mit den verzweigten Aminosäuren Leucin und Valin

Wenig Interaktionen mit andern Arzneistoffen

Biotransformation:

Gastrointestinale Aufnahme erfolgt über Aminosäuretransporter

wird nicht metabolisiert

bindet nicht an Plasmaeiweiße

Elimination erfolgt unverändert vorwiegend renal

Bei höheren Dosen sowohl renale und biliäre Ausscheidung möglich

Bioverfügbarkeit 60 bis 70 %

t max (h) = 2 – 3

HWZ (h) = 5 – 7

Gabapentin

COOHH2N


Seite 119

zu Gabapentin:



Froehde Keine Färbung

Mandelin Sonnengelb

Marquis Keine Färbung

H2SO4 konz. Keine Färbung

HNO3 konz. Keine Färbung


Wasser ++

3N-NaOH ++

3N-H2SO4 ++

außerdem: Nachweis der folgenden funktionellen Gruppen:

- Carbonsäure (Hydroxamsäure)

- primäres aliphatisches Amin mit Folin´s Reagenz oder Ehrlich´s Reagenz

Gehalt:

HPLC


Seite 120

69. Arzneistoff: Glibenclamid

Indikation:

Orales Antidiabetikum der 2. Generation mit zusätzlich extrapankreatischem Effekt

Bei normalgewichtigen Typ II Diabetikern Mittel der 1. Wahl

Chemische Struktur und Eigenschaften:

Sulfonylharnstoff-Derivat

Säure: Sulfonamid – Derivat

Fraktion: II, III


Löslichkeit: praktisch unlöslich in Wasser, wenig löslich in Dichlormethan, schwer löslich in Ethanol und Methanol;

praktisch unlöslich in 3 N NaOH und 3 N H2SO4

Färbereaktionen:

konz. H2SO4 keine Färbung

konz. HNO3 keine Färbung

Froehde keine Färbung

Mandelin gelb–grünliche Färbung

Marquis schwach gelbliche Färbung


Durch die p-Substitution im Benzolring geht im Vergleich zu Carbutamid die antibakterielle Wirkung verloren.

Durch Einführung geeigneter lipophiler Reste wurde die Bindungsaffinität für die KATP – Kanäle signifikant erhöht (höchste Affinität aller Sulfonylharnstoffe).

Interagiert sowohl mit der Sulfonylharnstoff-Bindungsstelle als auch mit der Benzamino-Bindungsstelle mittels p-Substituent.

Die aromatische Sulfonylharnstoff-Teilstruktur ist für die Wirkung essentiell.

Biotransformation:

Vollständig durch Hydroxylierung an unterschiedlichen Stellen am Cyclohexanring u.a. zum 4-trans (Hauptmetabolit) und 3-cis Derivat metabolisiert.

Substrat von CYP 2C9.

Rasche enterale Resorption, vollständige BV,

Plasma-HWZ 2 h, biologische HWZ 8-10 h,

Plasmaproteinbindung 99 %,

Elimination 50 % renal und 50 % biliär.

Glibenclamid

NH

SNH

NH

O

Cl

O

OOO


Seite 121

zu Glibenclamid:


20 mg Substanz werden in 2 ml Schwefelsäure R gelöst. Die Lösung ist farblos und zeigt eine blaue Fluoreszenz im UV-Licht bei 365 nm. Nach Zusatz

von 0,1 g Chloralhydrat R entwickelt sich nach etwa 5 min eine intensive Gelbfärbung, die nach etwa 20 min in Braun übergeht.

Nach Umsetzung mit Liebermann-Reagenz (KNO2 in konz. H2SO4 - Nitrosierungsreagenz) gibt die Substanz eine orange Färbung.

Zwikker-Reaktion positiv (N-H acide Verbindung)

Gehalt:

0,400 g Substanz, unter Erwärmen in 100 ml Ethanol 96% R gelöst, werden nach Zusatz von 1,0 ml Phenolphthalein-Lsg R mit Natriumhydroxid-Lösung (0,1

mol/l) bis zum Umschlag nach Rosa titriert.

Synthese:


Seite 122

70. Arzneistoff: Glimepirid

Indikation:

- Orales Antidiabetikum der 2. Generation

Chemische Struktur:

- Sulfonylharnstoff-Derivat, zweite Harnstoffstruktur im p-Substituent des Phenylethylamins.

- Zusätzliche Methylgruppe am Cyclohexylrest.

Struktur-Wirkungs-Beziehungen und Biotransformation:

- ähnlich wie Glibenclamid, aber Hydroxylierung des Cyclohexanrings in 4-Position wegen der Methylgruppe unmöglich, längere HWZ

nasschemische Analytik:

- Baeyersche Probe positiv (Doppelbindung im Dihydropyrrolon-System)

- Zwikker-Reaktion positiv (Sulfonamid-Struktur)

- Vitali-Morin-Reaktion positiv (nitrierbarer Aromat)

- Simon-Awe-Reaktion positiv, obwohl es kein sekundäres Amin ist

Gehalt:

HPLC


Seite 123

71. Arzneistoff: Haloperidol

Indikation:

Klassisches, stark antipsychotisches Neuroleptikum, nur geringe Sedation, Gefahr ausgeprägte EPS (Parkinsonoid),

kaum anticholinerg. Standardneuroleptikum der Butyrophenone

Eigenschaften:

Base Fraktion: II, III, IV

Aussehen: weißes bis fast weißes Pulver

Löslichkeit: praktisch unlöslich in Wasser, schwerlöslich in Dichlormethan, Ethanol 96% und Methanol;

praktisch unlöslich in 3 N H2SO4

löslich in 3 N NaOH

Färbereaktionen:

konz. H2SO4 gelbliche Färbung



Mandelin hellgrüne-türkise Färbung

Marquis schwach gelbliche Färbung


- klassisches Neuroleptikum, Butyrophenon-Derivat. (Vgl. auch H1-Antihistaminika wie Fexofenadin und synthetische Opioide wie Pethidin)

Biotransformation:

Nach guter bis nahezu vollständiger Resorption unterliegt die Substanz einem ausgeprägten First Pass Effekt ( BV 60%).

Es wird primär hepatisch eliminiert, die unveränderte renale Ausscheidung ist vernachlässigbar klein.

Haloperidol ist Substrat von CYP 2D6 und CYP 3A4 und gleichzeitig CYP 2D6 – Inhibitor.

Tmax 3-6 h;

HWZ 14-20 h

Haloperidol

F

O

N

OH

Cl


Seite 124

zu Haloperidol:


Etwa 10 mg Substanz werden in 5 ml wasserfreiem Ethanol R gelöst. Nach Zusatz von 0,5 ml 1,3-Dinitrobenzol-Lösung R und 0,5 ml ethanolische

Kaliumhydroxid-Lösung (2 mol/l) R entsteht eine violette Färbung, die innerhalb von 20 min rotbraun wird (Janovski-Reaktion für CH-acide

Verbindungen). Die aciden H´s sitzen am aliphatischen C neben der Carbonylgruppe.

0,1 g Substanz werden in einem Porzellantiegel mit 0,5 g wasserfreiem Natriumcarbonat R versetzt (Sodaaufschluss als Alternative zum Lassaigne-

Aufschluss) und anschließend über offener Flamme10 min lang erhitzt. Nach dem Erkalten wird der Rückstand in 5 ml verd. Salpetersäure R

aufgenommen und die Mischung filtriert. 1ml Filtrat mit 1ml Wasser gibt die Identitätsreaktion a auf Chlorid.

Gehalt::

0,300 g Substanz in 50 ml einer Mischung von 1 Volumenteil wasserfreier Essigsäure R und 7 Volumenteilen Ethylmethylketon R gelöst, werden nach Zusatz

von 0,2 ml Naphtholbenzeinlsg. R mit Perchlorsäure (0,1 mol/l) titriert.

1 ml Perchlorsäure entspricht 37,59 g Haloperidol


Seite 125

72. Arzneistoff: Hydrochlorothiazid (HCT)

Indikation:

Low-ceiling Diuretikum hemmt reversibel einen Na+Cl

- Carrier im proximalen Teil des distalen Tubulus mit Wirkung von luminal.

Anwendung bei Hypertonie und Ödemen.

Eigenschaften: Säure: Sulfonamid

Fraktion: I, V


Löslichkeit: sehr schwer löslich in Wasser, wenig löslich in Ethanol, löslich in Aceton;

praktisch unlöslich in 3 N NaOH und 3 N H2SO4

Färbereaktionen:

konz. H2SO4 keine Färbung



Mandelin schwach grünliche Färbung

Marquis keine Färbung


Thiazide binden wahrscheinlich kompetitiv an die Chlorid-Bindungstelle, oder in unmittelbarer Nähe dazu und inhibieren so den Natrium-Rücktransport.

Gemeinsam ist den Thiaziden die Doppelringstruktur mit den beiden Sulfonamidstrukturen, wie in der Formel gezeigt. Sie unterscheiden sich im Wesentlichen

nur durch die Substituenten in 3 und 6 Position (3 = H, 6 = Cl);

Biotransformation:

Hydrochlorothiazide unterliegen keinem metabolischem Abbau und werden aktiv im proximalen Tubulusbereich sezerniert.

BV 70 %

tmax 2-5 h

HWZ 6-8 h

Hydrochlorothiazid

NH

NHS

Cl

SH2N

O O OO


Seite 126

zu Hydrochlorothiazid (HCT)


Wird etwa 1 mg Substanz mit 2 ml einer frisch hergestellten Lösung von Chromotropsäure-Natrium (0,5 g/l) in einer abgekühlten Mischung von 35

Volumenteilen Wasser R und 65 Volumenteilen Schwefelsäure R vorsichtig erwärmt, entsteht eine violette Färbung (Chromotropsäurereaktion auf

abspaltbaren Formaldehyd)

0,1 g Substanz werden mit 0,5 g Na2CO3 geschmolzen, das entweichende NH3 färbt Lackmuspapier blau; in der wässrigen Lösung des Rückstands lässt

sich Chlorid (mit AgNO3) und nach Zusatz von konz. Wasserstoffperoxid-Lösung auch Sulfat (mit BaCl2) nachweisen.

Zwikker-Reaktion positiv (acide N-H-Bindungen der Sulfonamide)

Gehalt:

0,120 g Substanz, in 50 ml Dimethylsulfoxid R gelöst, werden mit 2-propanolischer Tetrabutylammoniumhydroxid-Lsg. (0,1 mol/l) bis zum zweiten

Wendepunkt titriert. Der Endpunkt wird mit Hilfe der Potentiometrie bestimmt. Eine Blindtitration wird durchgeführt.

1 ml 2-propanolische Tetrabutylammoniumhydroxid-Lsg (0,1 mol/l) entspricht 14,88 mg Hydrochlorothiazid


Seite 127

73. Arzneistoff: Ibuprofen

Indikation:

Analgetikum, Antirheumatikum


Wirkungsverstärkung durch Methylgruppe in α-Stellung (

vermutlich weil dadurch COOH-Gruppe vom planaren Teil „weggekippt“ wird)

Stereochemie: Eutomer: S

im Organismus Inversion von R zu S;

im Handel als Racemat (Ausnahme: Dexibuprofen®)

Biotransformation:

Hydroxylierung d. i-Butyl-Seitenkette, Oxidation d. endständigen Methylgruppen;

teilweise Glucuronidierung


Analysenfall: IA

Aussehen: weißes Pulver oder Kristalle, charakteristischer Geruch

Löslichkeit: praktisch unlöslich in Wasser; gut löslich in organischen LSM

Nachweise: Marquis: hellgelb-bräunlich

Mandelin: grünbraun

Liebermann-Rk. (konz. H2SO4 und NaNO2): braun-orange

Gehalt:

Titration der Carboxylgruppe mit NaOH gegen Phenolphthalein

Ibuprofen

COOH


Seite 128

Ibuprofen-Synthese:


Seite 129

74. Arzneistoff: Imipraminhydrochlorid (Protoniert wird der Stickstoff des tert. Amins außerhalb des Rings)

Indikation:

- Tricyclisches Antidepressivum, Dihydrodibenzazepin mit aliphatischer Seitenkette mit tert. Amin

- Auch als Schmerzmittel einsetzbar


- Gewinkeltes Ringsystem korreliert entgegen früherer Meinung nicht mit Wirkstärke.

- Es führt zur Erhöhung der Serotonin- und Noradrenalin-Konzentration bei den ensprechenden Synapsen.

Biotransformation:

- hepatischer Metabolismus:

- N-Demethylierung (Produkt: Desipramin), Hydroxylierung des Benzolrings v.a. in Position 2

- Hauptmetabolit: 2-Hydroxy-N-demethyl-Imipramin,

- weitere Ring- und Seitenketten-Hydroxylierungen, z.T. Glucuronidierung


Analysenfall: II

Aussehen: weißes kristallines Pulver

Löslichkeit: leicht löslich in Wasser; löslich in EtOH, wenig löslich in Aceton

pKa: 9,5

Nachweise: konz. H2SO4: blaugrün

Konz. HNO3: blauschwarz (Radikalbildung der Iminodibenzylderivate, delokalisiertes Radikal über das freie EP des Ring-N)

Fröhde: grün

Mandelin: gelb rotbraun

Marquis: grün

Zwikker: hellgrün

FeCl3: hellgrün

Dragendorff: Nachweis tertiärer Amine positiv

Umsetzung mit Oxidationsmitteln in saurer Lsg: tiefe Blaufärbung (Radikalbildung)

Umsetzung mit 1,4-Benzochinon ergibt unter oxidativer Kondensation farbige 2-Amino-1,4-Benzochinone

Chloridnachweis aus der Ursubstanz

Imipraminhydrochlorid

N

N


Seite 130

zu Imipramin HCl

Gehalt:

- Titration in Chloroform unter Zusatz von Hg(II)acetat mit Perchlorsäure gegen Metanilgelb

Synthese:


Seite 131

75. Arzneistoff: Indomethacin

Indikation:

NSAID: Antirheumatikum, akuter Gichtanfall, analgetisch, antiphlogistisch, antipyretisch


COX-hemmende Wirkungsverstärkung durch zur Carboxy-Funktion o-ständigen Substituenten (vgl. Ibuprofen)

Stereochemie: Kein Asymmetriezentrum

Biotransformation:

O-Demethylierung, N-Desacetylierung; Konjugation mit Glucuronsäure


Analysenfall: IA

Aussehen: weißes bis gelbbraunes kristallines Pulver

Löslichkeit: praktisch unlöslich in Wasser; löslich in organischen LSM

Nachweise: Konz. HNO3: Hellgrün schwarz

Fröhde: Orange

Mandelin: gelbgrün schwarz

Marquis: gelb orange

Hydroxamsäure-Reaktion mit SOCl2, Hydroxylamin HCl und FeCl3: Rotviolett

Van Urk-Reaktion: Mit salzsaurer 4-Dimethylaminobenzaldehydlsg.: Graugrüne Färbung und Niederschlag:

Mechanismus siehe nächste Seite


Seite 132

Mechanismus van Urk-Reaktion bei Indomethacin und Sumatriptan:

Gehalt:

Titration der Carboxylgruppe mit NaOH gegen Phenolphthalein


Seite 133

zu Indometacin:

Der erste Schritt ist eine Fischer Indolsynthese. DCC = Dicyclohexylcarbodiimid (Wasserentzieher, Kondensationsmittel)


Seite 134

76. Arzneistoff: Ipratropiumbromid

Indikation:

Parasympatholytikum; bei Asthma bronchiale und chron. obstruktiven Lungenerkrankungen

Chemische Struktur:

N-quartäres Esteralkaloid; partialsynthetische Abwandlung von Tropanalkaloiden


Aufgrund der ionischen Struktur keine zentrale Wirkung (keine Überschreitung der Blut-Hirn-Schranke).

Biotransformation:

Das Tropan Atropin wird bis zu 50%, das Tropan Scopolamin bis zu 2% unverändert im Harn ausgeschieden; Tropasäure nur in geringen Mengen im Urin


Löslich in Wasser; leicht löslich in Methanol; schwer löslich in Ethanol

Vitali-Morin: Violett

Marquis: Hellgelb

Mandelin: Gelb

Identitätsreaktion auf Bromid

Reaktion mit Kaliumdichromat unter Grünfärbung (primäre Alkohole)

Hydroxamsäurereaktion ohne Thionylchlorid, Carbonsäureester

Gehalt:

0,350 g Substanz, in 50 ml Wasser R gelöst, werden nach Zusatz von 3 ml verdünnter Salpetersäure R mit Silbernitrat-Lösung (0,1 mol/l) titriert. Der Endpunkt

wird mit Hilfe der Potentiometrie bestimmt. 1 ml Silbernitrat-Lösung entspricht 41, 24 mg Ipratropiumbromid.

Ipratropiumbromid

N

O

O

OH

+ Br-


Seite 135

77. Arzneistoff: Isosorbiddinitrat (ISDN)

Indikation:

Antianginosum bei Angina pectoris und Prinzmetal-Angina

Chemische Struktur:

Das bicyclische Isosorbid entsteht durch intramolekulare Kondensation des linearen Sobitols; die Hydroxylgruppen sind mit

Salpetersäure verestert.


Die Mononitrate werden aus sterischen Gründen wesentlich langsamer abgebaut als ISDN: exo-ständige Estergruppe an C2 kann leicht enzymatisch

angegriffen werden, endo-ständige Salpetersäureester-Funktion an C5 ist durch das gefaltete Zucker-Grundgerüst vor enzymatischem Angriff besser geschützt

Biotransformation:

Nitritabspaltung durch Glutathion-S-Transferase

Es entstehen Isosorbid-5-mononitrat (IS-5-MN)und Isosorbid-2-mononitrat (IS-2-MN)

Endmetabolite: IS-5-MN-Glucuronid, Isosorbid, Nitrit, Nitrat: werden renal ausgeschieden


- Löslich in Wasser; leicht löslich in Aceton, Ethanol und Ether

- Marquis: Hellgelb

- Mandelin: Gelb

- Nach Spaltung des Salpetersäureesters im Alkalischen (Erhitzen mit verd. NaOH)

Nachweis des Nitrats nach Ansäuern mit Essigsäure und Zugabe von Zinkstaub und Lunge´s Reagenz 1 + 2

- Zucker-DC mit Thymol färbbar

Gehalt:

Flüssigchromatographie

ISDN

O

O

O

O

O2N

NO2

H

H


Seite 136

78. Arzneistoff: Isoniazid (INH)

Indikation:

Antimykobakterieller Wirkstoff; Antituberkulotikum

Chemische Struktur:

Pyridin-Derivat, Isonicotinsäuresäurehydrazid


Wirkung ist an Isonicotinsäurederivat gebunden; - und - Pyridincarbonsäurederivate sind wenig wirksam. Es ist ein Prodrug, das eigentliche Reagens, durch

Katalasen und Peroxidasen unter N2-Abspaltung freigesetzt, ist das Isonicotinyl-Radikal, das NAD+ acyliert und deaktiviert:

Durch die Blockade des NAD

+ wird die Mykolsäurebiosynthese der Tuberkulosebakterien verhindert.

Biotransformation:

Hepatische N-Acetylierung (zu 63–93%)

(Weitere Metabolite: Isonicotinsäure, Isonicotinursäure und weitere Hydrazin-Derivate)


Leicht löslich in Wasser; wenig löslich in Ethanol, schwer löslich in Ether

Reduktion von ammoniakalischer Silbernitrat-Lösung zu metallischem Silber (Tollens-Reaktion)

Reduktion von Fehling-Reagenz sowie Kaliumpermanganat-Lösung

Positiver Nachweis auf Pyridinderivate: Zincke-König-Spaltung

Froehde: Grün

Mandelin: Gelborange

Eisen(III)-chlorid: Orange

Isoniazid

N

NH

ONH2


Seite 137

zu Isoniazid, nasschemische Analytik

Ninhydrin: Gelbrot

Beilstein-Probe positiv

Gehalt:

0,250 g Substanz werden in Wasser R zu 100,0 ml gelöst. 20,0 ml Lösung werden mit 100 ml Wasser R, 20 ml Salzsäure R, 0,2 g Kaliumbromid R und 0,05 ml

Methylrot-Lösung R versetzt. Die Mischung wird unter fortgesetztem Schütteln tropfenweise mit Kaliumbromat-Lösung (0,0167 ml/l) titriert, bis die rote

Färbung verschwindet. 1 ml Kaliumbromat-Lösung entspricht 3,429 mg Isoniazid.

Synthese von Isoniazid:


Seite 138

79. Arzneistoff: Kaliumiodid

Indikation: Expektoranz, auch bei Schilddrüsenunterfunktion in kleiner Dosis eingesetzt, hochdosiert zur Verhinderung der Einlagerung von radioaktiven

Iod-Isotopen in die Schilddrüse (z.B. bei 131

I-Freisetzung bei Kernkraft-Unfällen)

Chemische Struktur: KI, anorganisches Salz

Struktur-Wirkungs-Beziehungen: keine

Biotransformation: Iodide werden zum größten Teil renal relativ schnell eliminiert. Der Rest befindet sich jedoch noch 10 bis 20 Tage im Körper. Das

nichtgespeicherte Iod wird durch die Nieren mit einer biol. HWZ von etwa 6 h ausgeschieden. Ein Teil der Iodide wird auch durch die Speichel-, Schweiß-,

Talg- und u.U. auch durch die Milchdrüsen eliminiert.


Kalium:

1. befeuchten mit HCl violette Färbung der nicht leuchtenden

Bunsenflamme Cobaltglas, weil geringe Mengen Natrium Kalium überdecken.

2. Zur Lösung mit Kalium Na2CO3 + Na2S kein Niederschlag Zugabe Weinsäure/ Natriumacetatgemisch Kühlung mit Eiswasser weißes

Kaliumhydrogentartrat

3. In neutraler bis essigsaurer Lösung mit Natriumhexanitrocobaltat(III) zitronengelber Niederschlag

4. In schwach salzsaurer Lsg. geben Kaliumionen mit Perchloraten in der Kälte einen weißen Niederschlag von Kaliumperchlorat

Iodid:

1. Iodid-haltige Probelösung + AgNO3 blassgelbes AgI schwer löslich in konz.NH3 und verdünnter HNO3, löst sich in Cyanid- und konz.

Thiosulfat-Lösungen

2. Iodid-Ionen werden in verdünnt mineralsaurer Lösung von Kaliumdichromat zu elementarem Iod oxidiert, das sich in Chloroform mit violetter Farbe

löst.

Gehalt: 1. Iodmonochlorid-Methode nach Andrews

2. Indirekt iodometrisch nach Winkler

3. Argentometrisch nach Volhard


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80. Arzneistoff: Lactulose

Indikation: osmotisch wirkendes Laxans; Prophylaxe und Therapie der portokavalen Enzephalopathie; Obstipation,

die nicht durch diätetische Ernährungsumstellung beeinflusst werden kann; Sanierungsversuch bei Salmonellenausscheidern

Chemische Struktur: C12H22O11

4-O-ß-D-Galactopyranosyl-ß-D-fructofuranose, ein Dissaccharid aus ß-D-Galactose und D-Fructose

Die Ketofunktion des Fructose-Teils ist nur halbacetalisch gebunden, daher liegt auch immer in wässriger Lösung ein Teil in der ringoffenen Form vor.

Die Aldehydfunktion der Galactose ist auch an der glykosidischen Bindung beteiligt, daher in wässriger Lösung keine Ringöffnung.


Im Vergleich zu Sacccharose, wo die Fructose mit ihrer OH-Gruppe am C-5 an der Glucose hängt, ist die Fructose hier mit der OH-Gruppe an ihrem C-Atom 4

mit der Galactose verknüpft. Diese 1,4-glykosidische Verknüpfung wird von menschlichen Verdauungsenzymen nicht gespalten.

Saccharose

Biotransformation: Im Dickdarm wird Lactulose bakteriell verstoffwechselt, es entstehen verschiedene Gase, Lactat und kurzkettige Fettsäuren, Fettsäuren

werden zum Teil resorbiert.

Lactulose

O

OH

HOOH

O

OHO

OH

OHOHOH


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zu Lactulose:

Nasschemische Analytik: - löslich in 3N-NaOH, farblos

- löslich in 3N-H2SO4


- konz. H2SO4 gelb nach braun

- keine Färbung in konz. HNO3

- Mandelin: braun

- Marquis: braun

- Fehling positiv nach kurzem Erhitzen (Fructose-Teil laget sich tautomer in Glucose um, s. Fehling-Reaktion bei den Hilfsstoffen)

1. DC Untersuchungslösung: 50 mg Substanz + Wasser zu 10ml

Referenz: 50 mg Lactulose + Wasser zu 10ml

Fließmittel: 10 Volumenteile (VT) Essigsäure, 15 VT einer Lsg. von Borsäure R, 20 VT MeOH + 55 VT Ethylacetat

Laufstrecke: 15 cm Platte 5min 100-105°C getrocknet, mit Lsg. von 1,3-Dihydroxnaphthalin R in Mischung von

10 VT H2SO4 + 90 VT MeOH besprüht + 5 min bei 110°C

2. 50 mg Substanz + 10 ml Wasser 3ml Fehlingsche Lösung + Erhitzen roter Niederschlag

3. 0,125 g Substanz + 5 ml Wasser Lösung + NH3 + 10 min im Wasserbad bei 80°C erhitzt roter Niederschlag

Gehalt: 1. Enzymatische Bestimmung der Fructose nach Spaltung des Disaccharids durch - Galactosidase

2. HPLC


Seite 141

81. Arzneistoff: Lamotrigin

Indikation: Antiepileptikum; verhindert durch Angriff an präsynaptischen Na-Kanälen die Ausschüttung von

exzitatorischem Glutamat und Aspartat.

Chemische Struktur: C9H7N5Cl2 ; 3,5-Diamino-6-(2,3-dichlorophenyl)-1,2,4-triazin, ähnelt strukturell Folsäureantagonisten

Pyrimethamin und Trimethoprim (s.u.)


Es verhindert durch Angriff an präsynaptischen Natriumkanälen die Ausschüttung von exzitatorischem Glutamat und Aspartat., durch die Struktur nicht direkt

erklärbar Folsäure wirkt prokonvulsiv, daher als Folsäureantagonist aufzufassen.

Biotransformation:

Hauptmetabolit ist das Lamotrigin-N-Glucuronid. Nur geringer Teil der verabreichten Dosis bleibt unverändert.

70% der gesamten Dosis werden im Urin als Metaboliten und Konjugate gefunden, 10 % werden unverändert ausgeschieden


- Beilstein- Flammenprobe

- Lassaigne Nachweis von Halogenen uns Stickstoff

- Analoge Simon-Awe-Reaktion (zwar für sekundäre Amine, aber bei primären Aminen wird die Lösung pinkfarben)

- Diazo-Kupplungsreaktion Nachweis primärer aromatischer Amine

- Ehrlich-Reagenz positiv (primäre aromatische Amine mit p-Dimethylaminobenzaldehyd)

- Zincke-König-Spaltung für aromatische N-Heterocyclen

Gehalt:

Potentiometrische Titration mit 0,1 N HClO4 in Eisessig

oder HPLC

Lamotrigin

N

NN

Cl

Cl

H2N NH2

O

O

ON

N

NH2

NH2

Trimethoprim


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82. Arzneistoff: Levodopa

Eigenschaften:

Weißes bis schwach cremefarbenes , kristallines Pulver,

schwer lösl. in Wasser, prakt. unlösl. in EtOH, leicht lösl in 1 N HCl

Schmelzpunkt 270-286°C

Indikation:

Morbus Parkinson (L-Dopa als Dopaminvorstufe)

Chemische Struktur:

Aminosäure, Tyrosinderivat, DOPA = 3,4-Dihydroxyphenylalanin

Hohe optische Reinheit nötig, da R(+)-DOPA Granulozytopenie verursachen kann

Biotransformation:

s. nächste Seite

Levodopa

HO

HO

COOH

NH2


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zu Levodopa, Biotransformation

COMT – Catechol-O-Methyltransferase

DDC – Dopa-Decarboxylase

DOPAC – Dihydroxyphenylessigsäure

HVA – Homovanillinsäure

MAO-B – Monoamino-Oxidase B

3-MT – 3-Methoxythyramin


Seite 144

zu Levodopa

L-Dopa passiert die Blut-Hirn-Schranke und wird durch die DDC zu Dopamin decarboxyliert. Abbau und Inaktivierung des Dopamins in den dopaminergen

Neuronen des ZNS durch MAO-B und COMT.


Vorproben: Froehde: minimal gelb-beige

Marquis: intensiv violett

3 N Schwefelsäure: keine Reaktion

3 N NaOH : orange, später braun

Mandelin: gelb-orange

Salpetersäure konz.: rot

Nachweis der Phenolfunktion mit Eisen(III)chlorid in Wasser Grünfärbung (charakt. für ortho-Diphenole). NH3 zugeben Blauviolett

Saure Prüflösung mit Natriumnitrit und Ammoniummolybdat versetzen gelb. Natronlauge dazu rot.

Nachweis der α-Aminosäure: Umsetzung mit 4-Nitrobenzoylchlorid in Pyridin/Wasser. Dann Na-carbonat dazu violett

Positive Ninhydrin-Reaktion

Gehalt:

0,180 g Subastanz in 5 ml wasserfreier Ameisensäure gelöst. Die Lösung wird mit 25 ml wasserfeier Essigsäure und 25 ml Dioxan versetzt und unter Zusatz

von 0,1 ml Kristallviolett-Lösung mit Perchlorsäure bis zum Farbumschlag nach grün titriert.

1 ml Perchlorsre entspricht 19,72 mg Substanz.

Synthese:

OH OH

HO

O

HO

HO

O

NH2 NH2

(S)-Tyrosin Levodopa ; (S)-(-)-DOPA

Einführung einer weiteren phenolischen OH-Gruppe in 3-Position durch entweder enzymatische Hydroxylierung oder photochemisch mit

Wasserstoffperoxid/Eisen(II)sulfat.


Seite 145

83. Arzneistoff: Levomepromazin(hydrogen)maleat

Eigenschaften:

Weißes bis schwach gelbliches, kristallines Pulver

Schwerlöslich in Wasser, wenig löslich in Dichlormethan, schwer lösich in Ethanol, praktisch unlöslich in Ether

Schmelpunkt 186°C

Indikation:

Neuroleptikum, niedrigpotent

Chemische Struktur:

Salz des Levomepromazin mit Maleinsäure, wobei nur ein Proton abgespalten wird (1:1-Verhältnis Levomepromazin : Maleinsäure), korrekter Name wäre

Levomepromazinhydrogenmaleinat.

Phenothiazin mit Propylaminseitenkette


Allgemein Neuroleptica von Phenothiazin-Typ:

Wenn Abstand zwischen Ring-N und basischem Seitenketten-N drei C-Atome neuroleptische Wirkung

Wenn Abstand nur zwei C-Atome periphere Wirkungen im Vordergrund

Substitution in 2-Position

elektronenziehende Gruppen führen zur Wirkungsverstärkung

elektronenschiebende Reste führen zur Wirkungsabschwächung

Biotransformation:

Bildung einer großen Zahl von Metaboliten.

Wichtigste Reaktionen: Oxidation zum Sulfoxid

Hydroxylierung des Ringsystems und der Seitenkette mit anschließender Konjugation (Glucuronide)

Oxidative N-Desalkylierung von N-Alkylseitenketten

Levomepromazinmaleinat

S

N

N

O


Seite 146

zu Levopromazinmaleat


Vorproben: konz. Schwefelsäüre: violett

Konz. Salpetersäure: violettblau

Froehde: rotviolett

Mandelin: violettschwarz

Marquis: blau

Eisen(III)chlorid: violett

Vitali-Morin: rot-orange

Gehalt:

Nach EuAB:

0,350 g Substanz, in 50 ml wasserfreier Essigsäure gelöst, werden mit Perchlorsäure (0,1 mol/l) titriert. Der Endpunkt wird mit Hilfe der Potentiometrie

bestimmt.

1 ml Perchlorsäure entspricht 44,46 mg Substanz.


Seite 147

84. Arzneistoff: Levonorgestrel

Eigenschaften:

Weißes bis fast weißes krisallines Pulver.

Praktisch unlöslich in Wasser, wenig löslich in Dichlormethan, schwer löslich in Ethanol 96%.

Indikation:

Kontrazeption, Hormonsubstitution in Postmenopause, Hormonstörungen

Chemische Struktur:

Steroid, Gestagenderivat

(D)-(-)-Norgestrel linksdrehendes Enantiomer des Norgestrels (nur das ist wirksam).

Vorsilbe Nor, weil eine Methylgruppe zwischen Ring A und B fehlt.


Allgemein Gestagene:

C3-O-Funktion, C19-Methyl und C17-Acylrest nicht für gestagene Wirkung essentiell

C13- Methyl durch Ethyl ersetzen Steigerung der oralen Wirksamkeit

An C17 häufig α-ständige Ethinylgruppe (-C≡CH)

Levonorgestrel

O

OHC CH


Seite 148

zu Levonorgestrel

Biotransformation:

Drei reduktive Prozesse in der Leber:

1. Hydrierung der Δ4-Doppelbindung

2. Reduktion der Ketogruppe in Ring A

3. Reduktion der Ketogruppe an C 17

Dabei Bildung von 5β-Pregnan-3α, 20R-diol, dessen Glucuronid den Hauptmetaboliten darstellt und renal ausgeschieden wird.


DC: Laufmittel: 20 T Ethylacetat + 80 T Dichlormethan

Besprühen mit Molybdatophosphorsäure in Ethanol 96% (100g/l), danach erhitzen

Baeyer-Probe positiv (Ethinylgruppe)

Ring A-Analytik: Die Reaktion mit Isoniazid liefert ein Hydrazon. (Umberger-Reaktion):

Gehalt:

nach EuAB:

0,200 g Substanz, in 45 ml Tetrahydofuran gelöst, werden in 1 min nach Zusatz von 10 ml einer 10 %-igen Lösung von Silbernitrat (100 g/l) mit NaOH (0,1

mol/l) titriert. Endpunktbestimmung mit Hilfe der Potentiometrie. Blindtitration durchführen.

1 ml NaOH (0,1 M) entspricht 31,25 mg Levonorgestrel.


Seite 149

85. Arzneistoff: Levothyroxin-Na (T4)

Indikation: Schilddrüsenhormon, Substitutionstherapie bei Hypothyreose

Chemische Struktur: Derivat der Aminosäure Thyronin


- L-Konfiguration ist für Wirkung essentiell

- Wegen voluminöser Iod-Atome liegen beide

Ringe nicht in einer Ebene essentiell für

Wirkung

- D-Enantiomer wirkt lipidsenkend

Biotransformation:

- Konjugation mit Glucuronsäure oder Sulfat in der

Leber.

Dann biliäre Eliminierung.

- Deiodierung durch Deiodasen--> siehe 1. und 2.

Reverses T3 ist inaktiv

- In der Niere oxidative Desaminierung--> siehe 3.

Tetraiod-thyreoessigsäure ist kaum aktiv

1

2

3


Seite 150


- Bei der Reaktion mit konzentrierter H2SO4

entweichen violette Iod-Dämpfe.

- Die Natrium-Ionen können nach Veraschen der

Substanz als Natriumhexahydroxoantimonat oder

über die Flammenfärbung nachgewiesen werden.

- Nach der Lassaigne-Probe bildet sich bei Zugabe

von salpetersaurer AgNO3-Lösung ein braungelber

Niederschlag.

- Ninhydrin-Reaktion auf Aminosäuren positiv.

- Hydroxamsäurenachweis mit Thionylchlorid

positiv (Carbonsäure)

Gehalt:

- Bestimmung über die Drehung linear polarisierten

Lichtes im Polarimeter

Synthese nach EuAB:


Seite 151

86. Arzneistoff: Lidocainhydrochlorid

Indikation: Lokalanästhetikum, Antiarrhythmikum Klasse IB

Chemische Struktur:

- Basisch substituiertes Anilid aus Xylidin und am N diethylierten Glycin, Säureamid-Typ (Löfgren-Struktur)


- Lange Wirkdauer, da hohe Hydrolysestabilität der Anilidgruppe

- Erhöhung der Hydrolysestabilität der Anilidgruppe durch Substituenten

am Aromaten in Position 2 und 6

- Baukastenprinzip nach Löfgen: Verbindung eines lipophilen Restes über eine

kleine Kohlenstoff-Kette mit einem hydrophilen basischen Rest

Biotransformation:

- Oxidative N-Desalkylierung, Hydrolyse, Hydroxylierung

- Endprodukte sind N-Ethylglycin, 4-Hydroxy-2,6-xylidin und deren Konjungate


Seite 152

zu Lidocain-HCl


- N-Nachweis mittels Lassaigne-Probe

- Vitali-Morin-Reaktion: Zugabe von konz. HNO3 --> Zugabe von Aceton/NaOH --> grüner Meisenheimerkomplex

Gehalt:

- Titration in wasserfreiem Ethanol mit 0,1 M NaOH


Seite 153

87. Arzneistoff: Loperamidhydrochlorid, protoniert wird der N im Sechsring, nicht der Amid-Stickstoff.

Indikation: Zur symptomatischen Therapie (sofern nicht kausal behandelt werden kann) bei akuten

und chronischen Durchfallerkrankungen. Bei entzündlichen Darmerkrankungen (z.B Colitis ulcerosa)

und bei Durchfall nach Operation (Magen, Dünndarmresekretion) sowie Ileostomie.

Chemische Struktur: C29H34Cl2N2O2

- Opioid vom Pethidin-Typ


Opioide bewirken allgemein eine Verringerung der Darmmotilität. Loperamid ist im Gegensatz zu vielen anderen Opioiden nicht ZNS-gängig, daher

Wirkungsbeschränkung weitgehend auf die µ-Opioid-Rezeptoren des Darms, d.h. kein analgetischer Effekt, nicht hustenstillend, nicht miotisch und keine

Atemdepression.

Biotransformation:

- Im Darm treten die erste Metabolisierungsschritte oxidative N-Demethylierung und N-Desalkylierung auf

- In der Leber werden auch Glucoronide gebildet, die nach biliären Ausscheidung einem entero-hepatischen Kreislauf unterliegen können

- HWZ. 7-15 Std.

- Die Ausscheidung erfolgt zu 30-50 % unverändert und zu 50-70 % als Metabolite über Fäzes, weniger als 2 % einer Dosis werden renal eliminiert.

Nasschemische Analytik: Aussehen: Weißes– schwach hellgelbes Pulver

Löslichkeit: schwer löslich in Wasser, leicht löslich in Ethanol 96%, Dichlomethan, Isopropanol und Methanol. Löslich in 3N H2SO4.

Cl-Nachweis ohne Lassaigne-Aufschluss bereits positiv



Seite 154

Gehaltsbestimmung von Loperamid-HCl:

Gehalt: Alkalimetrische Titration als Kationsäure. 0,400 g Substanz, in 50 ml Ethanol 96% R gelöst, werden nach Zusatz von 5,0 ml HCl (0,01 mol.l-1

) mit 0,1

molarer NaOH-Maßlösung titriert. Der Endpunkt wird mit Hilfe der Potentiometrie bestimmt. Das zwischen den beiden Wendenpunkten zugesetzte Volumen

wird abgelesen.

1 ml NaOH- Lösung (0,1 mol. l-1

) entspricht 51,35 mg C29H34Cl2N2O2


Seite 155

88. Arzneistoff: Loratadin

Indikation: - Antiallergisch-antientzündliche Wirkung durch Mastzellstabilisierung zustande,

wodurch die Freisetzung von Histamin blockiert wird.

H1- Antihistaminika und H1- Rezeptor -Antagonisten

Chemische Struktur:

Die Struktur erinnert stark an tricyclische Antidepressiva, z.B. Amitriptylin HCl:

Unterschiede:

a): Loratadin hat ein Cl am linken Aromaten

b) der rechte Aromat bei Loratadin ist ein Pyridin-System.

c) Ringschluss der Seitenkette bei Loratadin zum Piperidin-System

d) der Stickstiff der Seitenkette ist carbamoyliert (Ester der Carbaminsäure: Prodrug), nicht dimethyliert wie beim Amitriptylin.


Die Lipophilie ist gering, daher fast ausschließlich wirksam an H1-Rezeptoren der Peripherie.

Loratadin

N

N O

O

Cl


Seite 156

zu Loratadin-HCl

Biotransformation:

- Loratadin wird durch CYP 3A4 und CYP 2D6 in der Leber zur wirksamen Desloratadin metabolisiert (Abspaltung der Carbonsäure zum sek. Amin)

- Desloratadin besitz eine sehr hohe Affinität und Selektivität für H1- Rezeptor und Überschreiten die Blut- Hirn- Schrank nicht.

- HWZ: 10h

Nasschemische Analytik: Löslichkeit: schwer löslich in Wasser und 3N NaOH. Löslich in Aceton, Diethylether und Dichlormethan.

Konz. H2SO4: farblos

Konz. HNO3: farblos

Fröhde Reaktion: farblos

Mandelin Reaktion : rot

Marquis Reaktion: hell orange-gelb

FeCl3 Reaktion: hellgelb

Vitali- Morin: positiv, nitrierbarer Aromat

Zwikker Reaktion: Hell-gelber Niederschlag, obwohl keine acide N-H-Bindung im Molekül vorhanden ist.

Zincke-König-Spaltung des Pyridinrings

Sekundäres Amin: Simon-Awe positiv.

Gehalt:

Potentiometrische Titration mit Perchlorsäure in Eisessig.


Seite 157

Synthese von Loratadin:

(Für die Substitution der Methylgruppe am Piperidin durch Chlorameisensäureethylester im letzten Schritt:

mehrere US-Patente F.J. Villani et al. 1981 – 1983, s. EuAB 6, keine Erklärung des Mechanismus)


Seite 158

89. Arzneistoff: Losartan

Indikation:

Antihypertonikum

Angiotensin-1-Rezeptorantagonist (Sartane)

Chemische Struktur:

- Biphenyl-Imidazolderivat (Sartane) / benzylierte Imidazolylessigsäure-Derivate,

- Tetrazol-System (Bioisosterie zur Carboxylgruppe)


Hemmen spezifisch das Renin-Angiotensin-System durch AT1-Rezeptor-Blockade.

Keine intrinsische Aktivität. Nicht peptidische Struktur eignet sich zur oralen Applikation.

Struktureller Aufbau:

- benzylierter Stickstoff, Teil eines Imidazolringes oder einer Amidgruppe

- am Fünfringheterozyklus gebundenes n-Butyl- oder n-Propylrest als lipophile Seitenkette → Wirksamkeit beeinflussender Bestandteil

- Carboxygruppe direkt am Benzylteil oder am terminalen Phenylring des für die Substanzklasse typischen Biphenylsystems. Bioäquivalent ersetzbar

durch Tetrazolring mit sauren Eigenschaften.

- Carboxylgruppe in Nachbarschaft zum benzylierten Stickstoff → Wirksamkeit beeinflussend

Biotransformation:

First-Pass-Metabolismus;

Hauptmetabolit: E-3174 mit einer 5-Carboxygruppe, ist länger und stärker wirksam.

Losartan

NN

N N- K+

N

N

HO

Cl


Seite 159

zu Losartan:


- Oxidation des primären Alkohols mit K2Cr2O7 zur Carbonsäure, das entstehende Cr3+

ist grün gefärbt.

- Kaliumnachweis durch rote Flammenfärbung

- Im Lassaigne-Aufschluss N und Cl nachweisbar.

Gehalt:

PotentiometrischeTitration des Tetrazolid-Anions mit wasserfreier Perchlorsäure in Eisessig oder HPLC


Seite 160

Synthese Losartan (1):


Seite 161

Synthese Losartan (2):


Seite 162

90. Arzneistoff: Menadion (Vitamin K3)

Indikation:

Vitamin-K-Mangel, Antidot für Vitamin-K-Antagonisten/Antikoagulantien

Chemische Struktur:

2-Methyl-1,4-naphthochinon


Alle natürlichen K-Vitamine zeigen eine 1,4-Naphtho- bzw. eine Naphtohydrochinonstruktur und können mit einer isolierten Doppelbindung in der 1,4-

Naphthochinonstruktur ein Epoxid bilden.

Biotransformation:

Kann zu 2-Methyl-1,4-naphthohydrochinon-1,4-diglucuronid oder 4-Hydroxy-2-methyl-1-Naphthylsulfat werden. Diese Metaboliten werden renal eliminiert.

Menadion

O

O


Seite 163

zu Menadion


- Konz. H2SO4: blaue Schlieren

- Konz. HNO3: hellgelb

- Froehde-Reaktion: Gelbrot

- Mandelin-Reaktion: Gelbrot

- Craven-Reaktion: 1 - 2 mg Substanz werden in 5 ml Ethanol gelöst. Beim Versetzen mit einigen Tropfen Cyanessigsäureethylester und 2 ml konz.

Ammoniak entsteht eine intensive Blauviolettfärbung. Beim Ansäuern mit konz. HCl entfärbt sich die Lösung wieder.

- Die Lösung von 5 mg Substanz in 1 ml Ethanol gibt nach Zusatz von 1 ml konz. HCl und anschließendem Erhitzen im Wasserbad eine Rotfärbung.

Gehalt:

- Cerimetische Titration nach Ph. Eur. 6 nach Reduktion mit Zn / HCl zum Hydrochinon

- UV-Vis: E1%

1cm in Ethanol: 1080 bei 245 nm, 1100 bei 250 nm, 800 bei 263 nm und 160 bei 333 nm; in 0,1N-HCl: 1130 bei 250 nm und 160 bei 340 nm


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91. Arzneistoff: Metamizol-Na

Indikation:

Starke, akute Schmerzen

Postoperative und Tumorschmerzen

Koliken der Gallen- und ableitenden Harnwege

Therapierefraktäres hohes Fieber

Chemische Struktur:

Pyrazolin-3-on (vgl. Phenazon)

- Anmerkung: Die Zählweise des Fünfrings ist strittig, in vielen Texten bekommt das Carbonyl-C-Atom die Nr. 5, wenn man das N mit dem Phenylring

ranghöher als das N mit der Methylgruppe einstuft.


lipophile Struktur aromatische bzw. heteroaromatische Ringsysteme

anionische Struktur

Biotransformation:

Metamizol = Prodrug nach oraler Applikation bereits im Magensaft zum Hauptmetaboliten 4-Methylaminoantipyrin hydrolysiert schnelle

Resorption (93 %)

nach peroraler Gabe keine Muttersubstanz, nach intravenöser Gabe unverändertes Metamizol im Plasma / Serum nachgewiesen Plasma

HWZ ca. 15 min

in der Leber Oxidation von 4-Methylaminoantipyrin zu 4-Formylaminoantipyrin (pharmakol. inaktiv) und CYP-abhängige Demethylierung zu 4-

Aminoantipyrin (pharmakol. aktiv)

Acetylierung von 4-Aminoantipyrin zu 4-Acetylaminoantipyrin keine analgetische Wirkung mehr

Metamizol-Na

NN

ON

SO3- Na+


Seite 165


Metamizol Erhitzen mit Säure SO2, Formaldehyd Schiffs Reagenz Violettfärbung; außerdem Chromotropsäurereaktion auf

abspaltbaren Formaldehyd positiv.

wässrige Lsg + konz. H2O2-Lsg Blaufärbung Verblassen Rotfärbung

wässrige Lsg + verd.HNO3 + NaNO2 + AgNO3 charakt. Farbspiel (blau,

grün, gelb), allmähliche Abscheidung von metallischem Silber

Gehalt:

Iodometrische Bestimmung Ansäuern mit HCl (0,01 mol·l-1) und langsame

Titration mit Iod-Lösung (0,01 mol·l-1) unterhalb 20ºC

Synthese:

als Retrosynthese aus den bei der sauren Hydrolyse entstehenden

Komponenten 4-Monomethylaminophenazon, Formaldehyd und

schwefelige Säure.

Phenazon wird in schwefelsaurer Lösung mit Natriumnitrit zu 4-

Nitrosophenazon ungesetzt, unmittelbar mit Natriumhydrogensulfit zu

4-Sufaminophenazon reduziert und durch Kochen mit überschüssiger

Schwefelsäure unter Durchleiten von Luft in 4-Aminophenazon

umgewandelt. Kondensation von 4-Aminophenazon mit Benzaldehyd

liefert 4-Benzaliminophenazon, das durch Erhitzen mit Dimethylsulfat

zum Iminiumsalz methyliert und mit heißem Wasser zu 4-

Methylaminophenazon hydrolysiert wird. Daraus erhält man durch

Erwärmen mit Natriumhydrogensulfit und Formaldehyd nach einer Art

Mannich-Reaktion Metamizol-Natrium.


Seite 166

92. Arzneistoff: Methamphetaminhydrochlorid

Indikation:

zentrales Sympathomimetikum, Stimulans.

Mißbrauchpotential (Drogenszene), daher offiziell nach BTM-Recht zwar verkehrsfähig, aber nicht verschreibungsfähig.

(Anlage II des BtMG)

Diesen Status haben normalerweise BTMs, die als Ausgangsstoffe für Synthesen verschreibungsfähiger Arzneimittel verwendet werden,

selbst aber nicht verordnet werden dürfen.

„Handelsname“ in der Drogenszene: Yaba, Meth, Crystal, Crystal Meth

Chemische Struktur:

- C10H15N HCl

- N-Methyl-alpha-methylphenylethylamin


- Phenylalkylaminstruktur, Strukturanalogon zu Adrenalin

- Fehlen von Hydroxylgruppen am Benzenring Amphetaminderivate sind wenig polar rasche Resorption nach peroraler Verabreichung, passieren gut die

Blut-Hirn-Schranke

- Die rechtsdrehende Form wirkt drei- bis viermal stärker zentral stimulierend als die linksdrehende Form.

Biotransformation:

- N-Demethylierung durch CYP2D6 zu Amphetamin

- Tubuläre Reabsorption ist abhängig vom pH-Wert des Primärharns

- Im schwach Sauren wird Methamphetamin in größeren Mengen ausgeschieden, da es als wasserlösliches Kation vorliegt.

- Diese Kation wird nicht mehr tubulär reabsorbiert.

NH

H CH3

Methamphetamin


Seite 167

zu Methamphetamin-HCl


Weißes, kristallines Pulver

Löslichkeit: Wasser (1+2)

Ethanol (1+4)

Ether: unlöslich

Dichlormethan (1+100)

Mandelin gelb-grün blau

Marquis Rot braun olivgrün

Simon-Awe-Reaktion auf sek. Amine positiv

Vitali-Morin-Reaktion für nitrierbare Aromaten positiv, Meisenheimer Salz.

Gehalt:

Argentometrische Titration: Es wird verdünnte Salpetersäure, Silbernitrat im Überschuss und Nitrobenzol zugegeben. Nach Zusatz von Ammoniumeisensulfat

wird mit 0,1 N Ammoniumthiocyanatlösung zurück titriert.


Seite 168

93. Arzneistoff: Metformin-HCl

Indikation:

orales Antidiabetikum bei Typ 2-Diabetes

Chemische Struktur:

C4H12ClN5

1,1-Dimethylbiguanid-hydrochlorid


Anreicherung in der Mitochondrienmembran, Hemmung der Zellatmung, der Gluconeogenese und der Lipidsynthese, außerdem Verbesserung der

Glucoseaufnahme sowie deren Verwertung in den Muskelzellen.

Wirkung aus der Struktur nicht direkt ableitbar.

Biotransformation:

Metformin wird nach peroraler Gabe zu 50-60 % resorbiert, HWZ = 1,5 – 3 h

Schnelle Verteilung, Anreicherung in der Muskulatur, in intestinalen Geweben und der Leber.

Metformin wird unverändert renal eliminiert


- Farbreaktion nur mit Mandelin: orange und Marquis: leicht gelblich.

- Dragendorff-Reaktion auf tert. Amine positiv.

- Simon-Awe-Reaktion fraglich, kein sekundäres Amin im eigentlichen Sinne.

- Zwikker-R. auf NH-acide Verbindungen positiv

- Nachweis des Chlorid mit AgNO3

Gehalt:

potentiometrische Titration mit Perchlorsäure in wasserfreier Ameisensäure nach Zusatz von Acetonitril.

Metformin

HN NH2N

NH NH


Seite 169

94. Arzneistoff: Methadonhydrochlorid (Einsatz als Racemat)

Indikation:

Substitutionstherapie für Heroinabhängige, starkes Opioid-Analgetikum, BTM

Chemische Struktur:

C21H28ClNO, (6RS)-6-(Dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-on-hydrochlorid


Lipophiles Opioid mit „abgespeckter“ Morphin-Struktur, das quartäre C-Atom und das aromatische System sind erhalten,

der Piperidin-Ring ist abgebaut, außerdem keine OH-Gruppen vorhanden, was die Lipophilie erhöht.

Reiner Agonist am -Opioid-Rezeptor, als UAW außerdem Bindung am HERG-Kaliumkanal der Herzmuskelzellen, wodurch der Kaliumeinstrom verlangsamt

wird und eine QT-Zeit-Verlängerung eintreten kann (Torsade de pointes Arrhythmien)

Biotransformation:

Methadon HCl wird durch CYP2B6 am N demethyliert und dadurch unwirksam. Eliminierung danach renal und biliär.



- Chloridnachweis mit AgNO3-Lösung

- Nachweis des Ketons mit 2,4-Dinitrophenylhydrazin (Hydrazonbildung)

- Methadon ist als Thiocyanat fällbar (.mit NH4SCN-Lösung in HCl-saurer Lösung): Weißer Niederschlag, der nach einigen Minuten Rühren kristallin wird.

- Morphin-Nachweise nach Kiefer und Apomorphin-Umlagerung negativ.

Gehalt:

Wasserfreie Titration mit Perchlorsäure in Eisessig.


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95. Arzneistoff: Methylphenidat-HCl

Indikation:

Hyperkinetisches Syndrom des Kindesalters (Aufmerksamkeitsdefizit/Hyperaktivitätsstörung, ADHS)

und Narkolepsie

(BTM)

Chemische Struktur:

C14H19NO2 ; Methyl-alpha-phenyl-alpha-(2-piperidyl)-acetat

2 asymmetrische C-Atome, 2 chirale Zentren

4 verschiedene Formen: (+)- und (-)-Erythromethylphenidat, und (+)- und (-)-Threomethylphenidat

angewendet wird Methylphenidat in der threo-Form als Razemat (potenteres d-(+)-Enantiomer (d-

Methylphenidat) und weniger potentes l-(-)-Enantiomer

(l-Methylphenidat) )


Amphetamin-Derivat; die Aminfunktion der Phenylethylamin-Struktur ist in einen Piperidinring korporiert,

zusätzliche Estergruppierung Methylphenidat setzt stärker Serotonin frei als Amphetamin und hemmt ebenfalls die Wiederaufnahme von DA und NA

Biotransformation:

- Hauptmetabolit: Ritalinsäure; entsteht durch Esterspaltung

(Nach oraler Verabreichung findet ein erheblicher First-Pass-Metabolismus und / oder eine Esterabspaltung im Darm statt.)

- Oxidation, Hydrolyse und Konjugation (bilden nur geringen Teil der Methylphenidat-Metaboliten ; keine pharmakologische Aktivität )


- löslich in Ethanol, unlöslich in Wasser

- Farbreaktion: Nur Marquis: sehr leicht orange

- Esternachweis als Hydroxamsäure mit Hydroxylamin ohne Thionylchlorid

- sek. Amin: Simon-Awe-Reaktion

- Cl--Nachweis mit AgNO3 ohne Lassaigne-Aufschluss positiv

Gehalt:

Substanz in Eisessig lösen. Zugabe von Hg(OAc)2 und p-Naphtholbenzein. Titration mit 0,1 N Perchlorsäure bis zum Farbumschlag nach grün.


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96. Arzneistoff: Metoclopramid-HCl, protoniert wird der tert. Stickstoff der Seitenkette

Indikation:

Im Verdauungssystem als Prokinetikum und Gastroprokinetikum

Chemische Struktur:

p-Aminobenzoesäurederivat mit Lokalanästhetikum-Partialstruktur, Säureamid-Typ nach Löfgren.


Antiemetisch: Dopamin (D2) + 5(HT)3-Antagonist, ZNS-gängig; prokinetisch: 5(HT)4-Agonist.

Struktur eines Löfgren-Lokalanästhetikums der Säureamidstruktur

Biotransformation: Hauptmetabolit: 4- Sulfat- Konjugat

Gering: N(4)- Glucuronid


Diazo-Kupplungsreaktion (primäres aromatisches Amin): rotorange

Vitali-Morin-Reaktion 8nitrierbare Aromaten): rotbraun

Konz. H2SO4: zitronengelb

Konz. HNO3: zitronengelb

Mandelin-Reaktion: rotbraun

Marquis-Reaktion: hellgelb

Dragendorff-Reaktion positiv (tertiäres Amin)

Zwikker-Reaktion auf Carbonsäureamide positiv.

Gehalt: photometrisch nach folgender Formel:

E1%

1cm in 0,1 N-NaOH: 420 bei 271 nm und 333 bei 308 nm

Metoclopramid

Cl

H2N O

NH

O

N


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97. Arzneistoff: Metoprololtartrat (Anion: Dianion der Weinsäure)

Indikation:

ß-Blocker

Chemische Struktur: Aryloxypropanolamin- Derivat


- Etherbrücke zwischen Arylrest und Seitenkette ist esssentiell

- Als N-Substituent ist ein Isopropylrest besonders geeignet

- Substitution der 4-Stellung des Arylrestes erhöht die Kardioselektivität

Biotransformation:

- Oxidative Desalkylierung des Stickstoffs

- Hydroxylierung des Aromaten in 4-Stellung

- Metabolite werden als Konjugate renal eliminiert

Nasschemische Analytik: Eisen(III)-chlorid-Reaktion: zitronengelb

Vitali-Morin-Reaktion: rotbraun

Konz. HNO3: zitronengelb

Mandelin-Reaktion: violett

Chen-Kao-Reaktion auf Ethanolamin-Derivate: violett

Mohler-Pesez-Reaktion für Tartrat: Zugabe von KBr, Resorcin und H2SO4; 5-10 Min erwärmen => dunkelblaue Färbung. Nach Abkühlen, in Eiswasser schütten => rote Färbung

(Mechanismus s. Zolpidem-Tartrat)

Gehalt:

- potentiometrische Titration mit 0,1 N Perchlorsäure in Eisessig..


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Synthese von Metoprololtartrat:


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98. Arzneistoff: Metronidazol

Indikation: - bakterizid wirkendes Antiinfektivum

Chemische Struktur: - 5-Nitroimidazolderivat


- 5-Nitroimidazol-Grundkörper ist für die Wirkung essentiell

- Alkylsubstitution in 1- und 2-Position ist ohne Wirkungsverlust möglich

- Insbesondere kann der Substituent am N1 stark variiert werden

Biotransformation:

- Renale Elimination der Konjugate, wobei Anteil an unverändertem Wirkstoff unter 10% liegt


- Farbreaktionen: nur Mandelin: zitronengelb.

- Nach Reduktion mit Zn / HCl: Diazotierung mit NaNO2/HCl, anschl. Azokupplung mit 2-Naphthol oder Bratton-Marshall-Reagenz.

- primäre aliphatische Hydroxylgruppe durch Reaktion mit K2Cr2O7 nachweisbar, Grünfärbung durch Cr3+

.

Gehalt:

Potentiometrische Titration mit 0,1 N Perchlorsäure in Eisessig

Metronidazol

N

N

OH

O2N


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99. Arzneistoff: Mirtazapin

Indikation: depressive Syndrome

(tetrazyklisches Antidepressivum)

Chemische Struktur: Tetrazyklus:

Benzol, Azepin, Pyridin, Piperazin, ein asymm. C-Atom; es wird als Racemat eingesetzt.

Struktur-Wirkungs-Beziehungen: strukturelle Ähnlichkeit mit TCA

- S-Enatiomer blockiert präsynaptische 2-, 5-HT2A- und 5-HT2C-Rezeptoren.

- R-Enatiomer blockiert 5-HT3-Rezeptoren.

Biotransformation:

- Oxidation zu 8-Hydroxy-Metaboliten (CYP1A2, CYP2D6)

- N-Demethylierung zum Demethylmirtazapin

- N-Oxidation (CYP3A4)

- versch. Konjugationen, renale Elimination der Metaboliten


- Pyridin-Nachweis: Zincke-König-Spaltung

- tert. Amin: Dragendorff

- nitrierbarer Aromat: Vitali-Morin-Reaktion

Gehalt:



Seite 176

100. Arzneistoff: Molsidomin

Indikation: Angina pectoris, Infarkt, chron. Herzinsuffizienz, pulmonale Hypertonie

“Langzeitnitrat”, keine Toleranzentwicklung

Chemische Struktur:

- arom. Sydnoniminring, Morpholinring

- chemisch gesehen kein Nitrat, also kein Ester der Salpetersäure, aber NO-Donator.


- wirksam ist das freigestzte NO, das stark vasodilatatorisch wirkt.

Es wird, im Gegensatz zur NO-Freisetzung aus Nitraten, ohne Glutathion-Verbrauch freigesetzt.

Biotransformation:

- first-pass NO-Freistzung:

- Molsidomin SIN-1, SIN-1A (Nitrosohydrazin), SIN-1C (Acetonitrilderivat) + NO

- renale Elimination der Metaboliten

Molsidomin

N

ON+

N-O

NO

O


Seite 177

zu Molsidomin:


- Mandelin gelb

- Ester-Nachweis mit Hydroxylamin ohne SOCl2

- Chen-Kao-Reaktion positiv mit der Morpholingruppe.

- die ungewöhnliche Struktur stört viele Nachweise.

Gehalt:


oder HPLC


Seite 178

101. Arzneistoff: Mometasonfuroat

Indikation: topisches Glucocorticoid:

Alopezia areata, Ekzeme, Granuloma anulare, Lichen ruber, Lupus erythematodes, Cutaneum disoides, Psoriasis,

Sonnenbrand

Chemische Struktur:

- Partialsynthetisch abgewandeltes Steroid-Grundgerüst Prednisolon-Typ


- Die zweite Doppelbindung im Ring A erhöht die glucocorticoiden Eigenschaften, ebenso die zusätzliche Methylgruppe am C16.

- Die Veresterung mit der Furan-2-carbonsäure erhöht die Lipophilie, ebenso das Cl am C9-Atom. Der Ester hat Prodrug-Funktion.

Biotransformation:


Seite 179

zu Momethasonfuroat:


- DC

- Umberger-Reaktion mit Isoniazid positiv, Mechanismus siehe: s. Levonorgestrel

- Ring C-Analytik: Färbung mit H2SO4, wenn am C-11 eine OH-Gruppe steht.

- Methylketon: Iodoform-Probe positiv, außerdem Meisenheimer-Salzbildung mit m-Dinitrobenzol (Vitali-Morin-R. ohne Aceton, diese Rolle übernimmt

das Methylketon.)

- 2 mg in 2 ml H2O2 innerhalb von 15 min entwickelt sich eine hellgelbe Färbung

- 80 mg mit 0,3 g Na2CO3 so lange glühen bis der Rückstand fast weiß ist, nach dem Erkalten in 5 ml verd. HNO3 lösen, filtrieren,

1 ml Filtrat mit 1 ml H2O verdünnt gibt Identitätsreaktion auf Chlorid

- Baeyer-Probe positiv (olefin. Doppelb. mit KMnO4)

- Esternachweis mit der Hydroxamsäurereaktion.

Gehalt:

UV-vis photometrisch.


Seite 180

102. Arzneistoff: Morphinhydrochlorid

5R, 6S, 9R, 13S, 14R)-4,5-Epoxy-17-methyl-7-morphinen-3,6-diol)

Indikation: starkes Analgetikum (BtM)

Chemische Struktur:

5 asymmetrische C-Atome, die direkt nebeneinander liegen


- sterisch fixiertes aromatisches System als Substituent an einem quartären C-Atom, verbunden mit basischem N-Atom

- Abstand zwischen quartärem C-Atom und N-Atom: 2 C-Atome

- S-Konfiguration

Biotransformation:

- Glucuronidierung an phenolischer und alkoholischer OH-Gruppe

- Oxidative N-Demethylierung (untergeordnete Rolle)

Morphinhydrochlorid

N OH

H

O

OH


Seite 181

Nasschemische Analytik von Morphin-HCl:

Eisen (III)- chlorid- Reaktion: Blau bis grün

Mit 10%iger FeCl3- Lsg in konz. Schwefelsäure: blau bis violett

Konz.H2SO4: Orange gelb

Dragendorff- Reaktion auf Alkaloide, tert. Amine

Baeyer-Probe auf olefin. Doppelbindungen, Entfärbung v. KMnO4

Froehde- Reaktion: Violett

(säurekatalysierte Umlagerung zu

Apomorphin)

Mandelin- Reaktion: Braunviolett

Marquis- Reaktion: Rotviolett


Seite 182

zu Morphin-HCl, Analytik:

Kiefers- Reaktion: 5 mg Substanz werden in 5 ml Wasser gelöst und mit 3-4 Tropfen Kaliumhexacyanoferrat (III)- Lsg, die je 1 Tropfen FeCl3- Lsg

enthält, versetzt. Es entsteht sofort eine blaugrüne Färbung (Berliner Blau):


Seite 183

zu Morphin-HCl, Analytik:

Apomorphin-Umlagerung

Gehalt:

0,350 g Substanz werden in 30 ml wasserfreier Essigsäure gelöst und nach Titration in wasserfreiem Medium unter Zusatz von 6 ml Quecksilber(II)acetat-

Lösung und 0,1 ml Kristallviolett-Lösung mit 0,1N Perchlorsäure titriert.


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103. Arzneistoff: Naloxon

Indikation: Reiner Opioid-Antagonist; hebt bei akuten Vergiftungen mit Opiaten die Atemdepression auf,

wird auch mit Tilidin zusammen verabreicht, um das Abhängigkeitspotential zu senken.

Bei Überdosierung tritt der antagonistische Effekt des Naloxons in den Vordergrund.

Chemische Struktur:

(5R, 9R, 13S, 14S)-4, 5-Epoxy-3, 14-dihydroxy-17-(2-propenyl)-morphinan-6-on

Base: C19H21NO4 (327,4)


Der Ersatz der N-ständigen Methylgruppe des Morphins durch bestimmte Substituenten wie die Allylgruppe (Naloxon) oder die Cyclopropylmethylgruppe

(Nalbuphen) führt zu Wirkstoffen, die ihre Rezeptoraffinität behalten aber ihre rezeptoraktivierende Fähigkeit ganz (Naloxon) oder teilweise einbüßen.

Die antagonistische Wirkung ist umso stärker, je höher die agonistische Wirkung der Ausgangsverbindung ist.

Zu große N-Substituenten (Hexylrest) führen wieder zu agonistisch wirksamen Substanzen.

Biotransformation:

O-Glucuronidierung Naloxonglucuronid


Vitali-Morin-Reaktion: Gelb Orange

Froehde-Reaktion: Blau

Mandelin-Reaktion: Rot Braun

Marquis-Reaktion: Braunrot

Dragendorff auf tert. Amine positiv

Baeyer-Probe auf olefinische Doppelbindungen

Phenol. OH-Gruppe mit FeCl3 oder Gibbs-Reagenz

Smp:177-180°C

Gehalt:

Titration in Eisessig und Acetanhydrid (4+1) mit 0,1N Trifluormethansulfonsäure gegen Methylviolett

Naloxon

N

O O

OH

OH


Seite 185

104. Arzneistoff: Naproxen

Indikation:

COX-1 selektives NSAID (hoher Stellenwert in der Rheumatherapie im angloamerikanischen Bereich)

Chemische Struktur:

Arylpropionsäurederivat


Naproxen ist das einzige Propionsäurederivat, das als S(+)-Enantiomer vorliegt.

Alle anderen werden als Racemate verwendet.

Die in 2-Stellung vorhandene Methylgruppe der Arylpropionsäurederivate führt zu einer Wirkungsverstärkung gegenüber den Essigsäurederivaten.

Die aus der planaren Ebene herausragende Methylgruppe ist für eine stärkere Rezeptorbindung verantwortlich.

Biotransformation:

- Glucuronidierung

- Demethylierung zum inaktiven 6-Oxy-desmethylnaproxen


Konz. H2SO4: Gelb

2mg Substanz werden in 2ml Schwefelsäure gelöst. Die Lösung ist gelb. 50mg Chloralhydrat werden zugesetzt und unter Schütteln gelöst. Die

Lösung färbt sich orange, danach rotorange.

NW mittels DC

pos. Nachweis auf Carbonsäuren mit Thionylchlorid, Hydroxylamin und FeCl3.

Gehalt:

- Titration der Carboxylgruppe mit NaOH gegen Phenolphthalein


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Synthese von Naproxen (eine Möglichkeit):


Seite 187

105. Arzneistoff: Niclosamid

Indikation:

Antihelmintikum; bei Infektionen mit Rinder-, Fisch-, Schweine-, Zwergbandwurm

Chemische Struktur:

5-Chlor-N-(2-chlor-4-nitrophenyl)-2-hydroxybenzamid; Salicylsäurederivat

Eigenschaften:

- fast unlöslich in Wasser; schwer löslich in Ethanol

- hellgelbes, schwach grünlich gelbes oder bräunlich gelbes, kristallines oder mikrokristallines Pulver

- α-Modifikation ist thermodynamisch stabiler: TSmp.,α= 227°-232°C; TSmp.,β=86°-92°C


Hemmung der Glucoseaufnahme der Würmer, Niclosamid fördert die Glykolyse in den Zellen der Würmer und hemmt den Citratzyklus, die Würmer verlieren

den Schutz gegen die Darmenzyme des Wirts; der Scolex (Vorderende des Wurms zur Anheftung an die Darmwand) stirbt ab, die Würmer verlieren ihren Halt

und werden ausgeschieden.

Biotransformation:

Niclosamid wird kaum resorbiert, weshalb es nur auf die Würmer im Darm wirkt.


- Beilstein-Probe: grüne Flamme (Chlor)

- Nach Zinkstaubreduktion, Diazoniumsalz-Bildung und Azo-Kupplung mit Bratton-Marshall-Reagenz (Reaktion mit N-(1-Naphtyl)ethylendiamin-

dihydrochlorid zum Azofarbstoff)

- Fraktion (Stas-Otto; Auterhoff/Kovar): Ia, Ib

Färbungen:

- Mandelin-Reagenz: schmutzig gelb/grün

- Marquis-Reagenz: leicht gelb

- Konz. Schwefelsäure: gelb/beige

- 3N NaOH: gelb (mesomeriestabilisiertes Anion, das amidische H wird abgespalten)

Niclosamid

Cl

OH

O

NH

Cl

NO2


Seite 188

zu Niclosamid

Gehalt:

Titration im wasserfreien Medium: Lösen in Aceton/Methanol und Titration gegen Tetrabutylammoniumhydroxid.

Nutzung der N-H-Acidität der Verbindung: freies Elektronenpaar wird in im delokalisierten π-Elektronensystem des elektronenarmen Aromaten mit

einbezogen Mesomeriestabilisierung der deprotonierten Form.


Seite 189

106. Arzneistoff: Nicotinamid (Vitamin B3)

Indikation:

Vitamin der B-Gruppe, Mittel gegen Pellagra

Chemische Struktur:

Pyridin-3-carboxamid

Schwache Base (pKs-Wert: 3,35)


Nicotinamid stellt die wirkungsbezogene Partialstruktur der wasserstoffübertragenden Coenzyme NAD+ (Nicotinamid-Adenindinucleotid) und NADP

+

Nicotinamid-Adenindinucleotidphosphat) dar und ist somit der wichtigste Elektronen-Carrier ders Intermidiärstoffwechsels.

Biotransformation:

Systemisch: Überführung von Nicotinamid in NAD+ und NADP

+ (Speicherung in Leber, Erythrocyten und anderen Geweben)

Biotransformation: in der Leber zu Niacin über den Tryptophan-Stoffwechesl (2/3 des Nicotinamid-Bedarfs)

Hauptausscheidungsmetabolit: polare N-Methyl-nicotinium-Verbindung.

Nicotinamid

N

O

NH2


Seite 190

Nasschemische Analytik von Nicotinamid:

- Nachweis auf Pyridinderivate: positiv

- Eisen(III)chloridreaktion: orange

- 3N NaOH: orange, beim Erhitzen mit 6N NaOH entwickelt sich

Ammoniak

- Mandelin: gelb

- König-Reaktion mit Bromcyan und Anilin (Vorsichtig arbeiten,

Brom, Kaliumcyanid und Bromcyan sind äußerst giftig,

Anilin ist krebserzeugend-!):


Seite 191

Gehaltsbestimmung von Nicotinamid:

Titration im wasserfreien Medium mit HClO4 (0,1 mol*l-1

). Protoniert wird der Ring-Stickstoff. Als Lösungsmittel wird ein Gemisch von Eisessig mit

Acetanhydrid verwendet. Acetanhydrid soll evtl. vorhandenes Wasser binden.


Seite 192

107. Arzneistoff: Nitrazepam

Indikation: Nur als Hypnotikum

Chemische Struktur: Benzodiazepin vom 2-Keto-Typ (1,4-Benzodiazepin-2-one)

Mit Nitrogruppe in Position 7

Struktur-Wirkungs-Beziehungen: 2-Keto-Derivat lipophiler als die 3-Hydroxy-Benzodiazepine,

deshalb ZNS-gängig trotz nicht-alkyliertem N1

jedoch nur unvollständige Resorption

Nitrogruppe in Positon 7 stärkere Wirkung

erzeugt durch –M-Effekt Elektronenmangel in Position 1

Acidifizierung in N1

leichte Löslichkeit in Laugen

resonanzstabilisiertes Anion (vgl. Kasten unten)

2` mit H-Substituent stärkere Wirkung

Biotransformation: Reduktion zur Aminogruppe, dann N-Acetylierung oder N-Glucuronidierung

Nitrazepam

N

HN

O2N

O


Seite 193

zu Nitrazepam

Nasschemische Analytik: gelbes kristallines Pulver

pKS1 = 2,94; pKS2 = 11,0

nicht in Wasser, jedoch in Alkalilaugen löslich (intensive Gelbfärbung in verdünnter NaOH)

Schmelztemperatur 226-230°C

+ NaOH sofort intensiv giftgelb

+ Marquis blassgelb

die anderen Vorproben ohne Reaktion

EuAB: Erhitzen mit HCl, dabei Hydrolyse zum 2-Aminobenzophenonderivat, Diazotierung und

Kupplung mit Bratton-Marshall-Reagenz zum rot-violetten Azo-Farbstoff:

20 mg Substanz in 5 ml HCl R und 10 ml Wasser lösen;

5 min zum Sieden erhitzen, abkühlen lassen und mit Natriumnitritlösung (1 g/l) versetzen;

nach 1 min 1 ml Sulfaminsäure-Lösung (5 g/l) zusetzen;

nach 1 min 1 ml N-(1-Naphthyl)ethylendiamin-Dihydrochloridlösung zusetzen; jetzt entsteht Rotfärbung

EuAB: 10 mg Substanz in 1 ml Methanol lösen (eventuell Erwärmen)

nach Zusatz von 0,05 ml verd. NaOH-Lösung R entsteht intensive Gelbfärbung

Reaktion zum intensiv gelb gefärbten Anion in Laugen (deshalb in Laugen gute Löslichkeit)

Gehalt: Lösen in Acetanhydrid und titrieren gegen Perchlorsäure und Endpunktbestimmung durch Potentiometrie


Seite 194

108. Arzneistoff: Nitrofurantoin

Indikation: Reservetherapeutikum bei Harnwegsinfektionen

(schlecht verträglich, schlecht wirksam)

Chemische Struktur: 5-Nitrofuran-Derivat, Hydantoin-Partialstruktur

Biotransformation: Hepatische Metabolisierung (50 %) zu unwirksamen Metaboliten;

mit N-Acetylierung und Glucuronidierung;

praktisch vollständig renal eliminiert (hauptsächlich tubulär sekretiert, aber auch filtriert

Nasschemische Analytik: - Gelbes, kristallines Pulver

- Löst sich in Wasser und Ethanol nur wenig; beste Löslichkeit in DMF (Dimethylformamid)

- Lichtempfindlich (verfärbt sich durch Zersetzung)

- Schmelzen unter Zersetzung (Kapillare: 253 – 257°C)

+ H2SO4 gelb

+ NaOH erst gelb, dann Verfärbung nach orange bis braun

+ Mandelin giftgrün

+ HNO3 gelb

mit Froehde und Marquis keine Reaktion

EuAB: Entstehung eines farbigen Meisenheimerkomplexes im Basischen:

10 mg der Substanz in 10 ml DMF lösen;

1 ml der Lösung mit 0,1 ml ethanolischer Kalilauge (0,5 mol/l) versetzen;

jetzt entsteht braune Färbung

(Beschreibung im DAB: zunächst gelb, dann orange bis dunkel rotorange)

- Zwikker-Raktion positiv (Imid-Struktur)

- Nach Reduktion der Nitrogruppe mit Zn/HCl und Zugabe von Diazo-Reagenz I + II: roter Azofarbstoff

- Eine Lsg. der Substanz in DMF/Wasser gibt mit einigen Tropfen 3N NH3 und 2 ml AgNO3 einen gelben, flockigen Niederschlag

- Nach Zusatz von 1 %-iger CuSO4-Lsg und einigen Tropfen Pyridin zeigt die Lösung eine grüne, in Chloroform lösliche Färbung

Gehalt: Gehaltsbestimmung über UV-Spektrometrie bei 367 nm (spezielle Prüflösung)

ON N NH

O

O

O2N

Nitrofurantoin


Seite 195

108. Arzneistoff: Noscapin

Indikation:

zentrales Antitussivum (bei trockenem Reizhusten zur Unterdrückung des Hustenreizes

Chemische Struktur:

Benzylisochinolin-Alkaloid aus Papaver somniferum (Schlafmohn) mit Tetrahydroisochinolin-Partialstruktur,

die ein Methylpiperidin beinhaltet.

Phenolether

Formaldehydacetal

Lactonstruktur

Obwohl Noscapin zentral antitussiv wirkt, wird es nicht zu den Opioiden gerechnet.

2 Asymmetriezentren, jeweils mit R-Konfiguration.


- tertiärer Stickstoff wichtig für Rezeptorbindung

- kein überbrücktes Ringsystem wie beim Codein, kein quartäres C-Atom, daher Affinität vor allem zu - und -Rezeptoren: nicht analgetisch, nicht ermüdend.

Biotransformation:

N- und O- Demethylierung


Marquis: grüngelb

Mandelin: braunrot

Vitali-Reaktion: orangerot

Froehde-Reaktion: grün, beimErwärmen rot

Vanillin/ Schwefelsäure: Orangefärbung

Konz. Salpetersäure: gelb

Konz. Schwefelsäure: grüngelb, schlägt beim Erwärmen über rot nach violett um

Chromotropsäure/ Schwefelsäure (abspaltbarer Formaldehyd): violett

Formaldehyd/ Schwefelsäure: purpurne Färbung, die nach Gelbbraun umschlägt

Hydroxamsäurereaktion positiv ohne Thionylchlorid: Lacton = cyclischer Ester

Dragendorff: tertiäres Amin positiv.

Gehalt: Potentiometrische Titration der Noscapin-Base mit Perchlorsäure, Indikator: Kristallviolett


Seite 196

110. Arzneistoff: Omeprazol

Indikation:

Als Protonenpumpen-Hemmer zur Behandlung säurebedingter Magen-Darm-Erkrankungen (Ulkus)

Chemische Struktur:

- Benzimidazol-Struktur

- 2-pyridinomethyl-substituiertes Sulfoxid

- Chiralitätszentrum am Schwefel, das freie Elektronenpaar ist der vierte Substituent.

- Wirksam ist vor allem das S-Enantiomer (Esomeprazol)

- Thioharnstoff-Partialstruktur


Omeprazol ist ein Prodrug, das sich von der Blutseite zu den Belegzellen hinbewegt, wo es die H+/K

+-ATPase blockiert.

Magensaftresistente Galenik notwendig

Biotransformation und Aktivierung s. nächste Seite.


Mandelin: braunviolett

Vitali-Morin-Reaktion: orangerot

Konz. Schwefelsäure: hellgelb

Analoge Helch-Reaktion: blau bis violett

In methanolischer Lsg von HCl: pink

DC: Detektion der Flecken durch Kontakt mit Essigsäuredämpfen: braun

Zincke-König-Spaltung des Pyridinsystems

Nach saurer Phenoletherspaltung Phenolnachweis mit Gibbs Reagenz oder FeCl3

Gehalt:

Als schwache Säure in wässrigem Ethanol lösen und mit 0,5 N NaOH titrieren.

Endpunktbestimmung erfolgt potentiometrisch


Seite 197

Biotransformation und Aktivierung v on Omeprazol:

- Prodrug, aktive Form: Sulfensäure und Sulfenamid

- Metabolismus: Oxidation einer Methyl-Gruppe


Seite 198

111. Arzneistoff: Opipramol-HCl

Indikation:

Tricyclisches Antidepressivum (TCA) zur Behandlung leichter depressiver Verstimmungen, als Alternative zu den Benzodiazepinen

Sedativum, Anxiolytikum

Chemische Struktur:

Dibenzazepin-Struktur mit Piperazinring in der Seitenkette, endständige primäre Alkoholfunktion


Opipramol ist ein Imipramin-Analogon, Reuptake-Hemmung von Serotonin und Noradrenalin, außerdem antihistaminerge,

antimuscarinerge sowie auch 1-blockierende Eigenschaften.

Der Piperazinring bewirkt zusätzlich antipsychotische Eigenschaften.

Biotransformation:

- Deshydroxylierung durch CYP2D6, Bei Poor Metabolizern: Plasmakonzentration bis zu 2,5 fach erhöht.


- Chloridnachweis aus der Ursubstanz

- Tertiärer Stickstoff: Dragendorff

- Ethanolamin: Chen-Kao

- primärer Alkohol: Nachweis mit K2Cr2O7

- olefinische Doppelbindung: KMnO4-Entfärbung

Gehalt:

Wasserfreie Titration mit Perchlorsäure in Eisessig, Endpunktsbestimmung potentiometrisch.


Seite 199

112. Arzneistoff: Paracetamol

Indikation: leichte bis mäßige Schmerzen, Fieber

Chemische Struktur: Phenol, Amidstruktur, N-Para-acetyl-aminophenol

Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - lipophiles aromatisches System

- Säureamidstruktur

Biotransformation:

Paracetamol

HO

HN

O


Seite 200

zu Paracetamol:


- Eisen(III)-chlorid bläulich

- Vanillin-Schwefelsäure leicht gelblich

- K-Permanganat entfärbt hell, Oxidation des Systems zum Chinonimin.

- konz. Salpetersäure rot

- Fröhde hellblau

- Mandelin dunkeloliv

- Blaufärbung nach Zugabe wässriger Eisen(III)chlorid-Lsg. Eisenkomplex

- Saure Hydrolyse zu 4-Aminophenol + Oxidation mit K-Dichromat und Violettfärbung (Merocyanin)

- Kupplung mit Diazoniumsalzen zu farbigen Azoverbindungen

Gehalt:

Cerimetrie:

- Hydrolyse in schwefelsaurer Lsg. (Erhitzen) zu 4-Aminophenol

durch Cer(IV)-Ionen zu 1,4-Benzochinonimin oxidiert


Seite 201

Synthese von Paracetamol:


Seite 202

113. Arzneistoff: Pethidinhydrochlorid

Indikation:

Zentral wirksames Opioid-Analgetikum

Bei starken akuten, kolikartigen Schmerzen der ableitenden Gallen- und Harnwege (nach vorheriger Gabe von Spasmolytika)

und zur Unterbrechung von postoperativen Frier-Reaktionen.

Chemische Struktur:

1-Methyl-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäureethylester-hydrochlorid


Agonist an Opiatrezeptoren (v.a.µ-Rezeptoren).

Enthält alle charakteristischen Partialstrukturen für eine Morphin-artige Wirkung (quartäres C-Atom, an dem ein Aromat gebunden und im Abstand von 2

weiteren C-Atomen eine tertiäre Aminogruppe lokalisiert ist)

Bei Bindung des Pethidins an den Opiatrezeptor mögliche Konformationsänderung des Benzenrings von äquatorialer in axiale Position und dadurch sterische

Übereinstimmung mit Morphin. ( Morphinartige Wirkung)

Biotransformation:

Gute Resorption nach oraler oder parenteraler Applikation und Metabolisierung zu Norpethidin durch Demethylierung. Außerdem erfolgt Ester-Hydrolyse in

der Leber. Die Ausscheidung der Metaboliten erfolgt hauptsächlich renal. Wenig Pethidin wird unverändert ausgeschieden.

N

O O

Pethidinhydrochlorid


Seite 203

zu Pethidin-HCl:


Beim Erhitzen mit konz. H2SO4: rot und Geruch nach Essigester

Mandelin – Reaktion: Rotorange

Marquis – Reaktion: Rot (Fluoreszenz)

Hydroxamsäure – Reaktion: Violett

Gehalt:

Titration als Kationensäure unter Verbrauch eines Äquivalents Natriumhydroxid (lt.PhEur) oder

Titration mit 0,1M Perchlorsäure in Eisessig unter Zusatz von Quecksilber(II)-acetat

Synthese:


Seite 204

114. Arzneistoff: Phenazon

Indikation:

- Schmerzen, Fieber

Chemische Struktur:

- erstes Pyrazolinon-Derivat (1,2-Dihydropyrazol-3-on), seit 1888 in der Anwendung.

- Anmerkung: Die Zählweise des Fünfrings ist strittig, in vielen Texten bekommt das Carbonyl-C-Atom die Nr. 5, wenn man das N mit dem Phenylring

ranghöher als das N mit der Methylgruppe einstuft.


- Essentiell ist die Carbonylgruppe in Position 3 des Rings sowie der Phenylrest am N-2-Atom. Strukturverwandtschaft zu den Coxiben.

Biotransformation:

- Umwandlung in inaktive Metabolite wie 3-Hydroxymethylphenazon bzw 4-

Hydroxyphenazon

- Konjugation mit Glucuronsäure oder Sulfat und renale Eliminierung

NN

CH3

H3C

H O

Phenazon


Seite 205

zu Phenazon:


- Bildung von Nitrosophenazon: Umsetzung mit salpetriger Säure --> grün

- mit FeCl3 entsteht ein tiefroter Komplex.

- analoge Helch-Reaktion mit K2Cr2O7 und H2O2: blauvioletter Chromperoxid-Komplex

- Pyrazol-Nachweis mit Ehrlichs Reagenz

- Zimmermann-Reaktion mit Dinitrobenzol und NaOH zum Nachweis CH-acider Verbindungen (Methylgruppe am Ring vinylog benachbart zur

Carbonylgruppe)

- Vitali-Morin-Reaktion zum Nachweis nitrierbarer Aromaten: Rotbraune Färbung

- Konz.: H2SO4: Gelbgrün

- Konz. HNO3: grüngelb

- Mandelin: Hellgrün

Gehalt:

- Umwandlung mit Iod-Maßlösung im Überschuss in 4-Iodphenazon, das mit Dichlormethan ausgeschüttelt wird. Das nicht umgesetzte Iod wird mit Na2S2O3-

Maßlösung zurück titriert.


Seite 206

Synthese von Phenazon:


Seite 207

115. Arzneistoff: Phenoxymethylpenicillin

Indikation:

Oral verfügbares Antibiotikum, gut wirksam gegen grampositive Keime; Anwendung: leichte Infektionen

mit penicillinempfindlichen Keimen wie Scharlach, Angina

Chemische Struktur:

-Lactamantibiotikum (Pharmakophor),

das Penicillinsystem ist durch die Veresterung mit der Phenoxyessigsäure säurestabil.


Der -Lactamring ist für die antibakterielle Wirkung essentiell; der Thiazolidinring mit seinen Substituenten erhöht die Affinität und Selektivität für bakterielle

Transpeptidasen ( durch Imitation des natürlichen Substrates D-Ala-D-Ala); durch die Aryl-oxy-Substitution ist Phenoxymethylpenicillin säurestabil, aber nicht

-lactamasestabil.

Allergiegefahr durch Haptenbildung:

Phenoxymethylpenicillin

N

SNH

O

COOHO

HH

O


Seite 208

zu Phenoxymethylpenicillin:

Biotransformation:

Wird zu einem großen Teil unverändert renal ausgeschieden

Durch Spaltung des -Lactamrings entsteht als Hauptprimärmetabolit die entsprechende Penicillosäure.


Iod-Azid-Reaktion: positiv (Schwefel mit Ox.-Zahl -2)


Modifizierte Hydroxamsäure: Versetzt man eine Lösung von 15mg Substanz in 3 ml 3 N-NaOH und lässt 5 min stehen, so färbt sich die mit einigen

Tropfen 6 N-HCl angesäuerte Mischung auf Zusatz von 1 ml 1%iger Eisen(III)-chlorid-Lsg. schmutzig rotviolett

Vitali-Morin-Reaktion: orangebrauner Niederschlag

Konzentrierte HNO3: gelb

Mandelin-Reaktion: gelb blau

Marquis-Reaktion: rot

Nach Anfeuchten mit H2O, Versetzen mit Formaldehyd / H2SO4 und Schütteln bei RT farblos, nach kurzem Erhitzen im Wasserbad intensiv braunrot

Gehalt:

HPLC

Spektralphotometrie in hydrogenvarbonathaltiger Lösung: Durch Zusatz von Schwefelsäure werden Fremdpenicilline entfernt, nach Filtration erneut die

Lichtabsorption bzw. Extinktion gemessen und die korrigierten Extinktionen berechnet

Acidimetrie in wasserfreiem Dimethylformamid mit Methylat als Maßlösung


Seite 209

116. Arzneistoff: Phenprocoumon

Indikation:

Indirektes Antikoagulans (Vitamin K-Antagonist), bei Thrombosen, Thrombosegefahr, Lungenembolie, Herzinfarkt

Chemische Struktur:

Chirales Cumarinderivat; INN-Name: 3(-Ethylbenzyl)-4-hydroxycumarin, das S-Enantiomer ist 2-5 mal wirksamer


lipophiler Substituent, i.d.R. ein substitierter Benzylrest an Position 3 führt zur Wirkungsverlängerung

Hydroxylgruppe in Position 4 muss „frei“ bleiben

Biotransformation:

Hydroxylierung, Glucuronidierung, Sulfatierung


Vitali-Morin-Reaktion: rot (nitrierbarer Aromat)

Mandelin-Reaktion: dunkelrot

Marquis-Reaktion: Braunrot

Lacton: Cyclischer Ester als Hydroxamsäure ohne Thionylchlorid

Gehalt:

Titrimetrisch: 200 mg Substanz werden in 15 ml Pyridin gelöst und gegen Bromphenolblau-Lsg. mit 0,1N NaOH bis zum Farbumschlag nach blau

titriert

Photometrisch: E (1 %;1 cm) in Ethanol:400 bei 285 nm und 440 bei 310 nm; in 0,1 N-NaOH: 540 bei 310 nm


Seite 210

Synthese von Phenprocoumon:


Seite 211

117. Arzneistoff: Phenytoin

Indikation:

Epilepsie, Herzrhythmusstörungen (infolge einer Herzglykosid-Vergiftung)

Chemische Struktur:

Imidazolidin-2,4-dion(= Hydantoin) -Derivat mit cyclischer Acylharnstoffstruktur;

INN: 5,5-Diphenyl-2,4-imidazolindion; schwache Säure (N-H-acid)

Prochirales C-Atom, bei der Metabolisierung wird nur ein Phenylring hydroxyliert, dadurch wird das Molekül chral.


Ein Aryl-Rest an C-5 ist für die antiepileptische Wirkung essentiell

Biotransformation:

Hydroxylierung zu 5-(4-Hydroxyphenyl)-5-phenylhydantoin. Die Bildung der Enantiomere erfolgt im VerhältnisS:R 10 : 1.

Glucuronidierung und renale Ausscheidung zu 70 - 80 %; 1 - 5 % werden unverändert ausgeschieden


Zwikker-Reaktion: Violett (Hydantoin, NH-acide Verbindung)

Ammoniakalische Kupfersulfatlösung führt zu einem rosafarbenen, kristallinen Komplex-Niederschlag.

Konzentrierte H2SO4: Hellgelb

Marquis-Reaktion: Beim Erwärmen braunorange (Fluoreszenz in gleicher Färbung)

Gehalt:

Acidimetrische Titration in Dimethylformamid mit Natriumethanolat (0,1 mol*l –1

), Endpunktsbestimmung potentiometrisch.


Seite 212

118. Arzneistoff: Pilocarpinhydrochlorid (Protonierung erfolgt am N-Atom 3, das an der Doppelbindung beteiligt ist)

aus Pilocarpus pennatifolius, Rutaceae

Indikation: Cholinergikum – direkt wikendendes Parasymphathomimetikum;

Lokal als Antiglaukom-Mittel (erleichtert den Kammerwasserabfluss, verringert intraokularen Druck)

Glaukoma chronicum simplex, akutes Glaukom bei engem Kammerwinkel, nach Kataraktextraktionen,

nach diagnostischer Mydriasis

Chemische Struktur: (3S, 4R)-3-Ethyl-4-[(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]dihydrofuran-2(3H)-on-hydrochlorid (Butyrolacton)

Imidazol-Derivat

(nicht verwechseln mit Isopilocarpin: 3R, 4R – Konfiguration => Unterscheidung durch spezifische Drehung )

cis-ständige Substituenten am Butyrolacton-Ring

Eigenschaften:

• farblose Kristalle oder weißes, kristallines Pulver, hygroskopisch

• leicht löslich in Wasser, Ethanol, schwer löslich in Ether, Chloroform

• Pilocarpin-Base: Stabilitätsoptimum bei pH 3-4, bis pH 5 stabil, im alkalischen Milieu Ringöffunung;

• Anteil an Isopilocarpin nimmt mit steigendem pH zu

• bildet stabile Salze; pKs = 7,05 (entspricht etwa dem des Imidazols)

• Schmelzpunkt bei 34°C

• In Lösung stellt sich ein GG zwischen Pilocarpin u. Pilocarpinsäure ein; bei niedrigem pH GG auf der Seite von Pilocarpin =>

Macrogol oder 1,2-Propandiol verbessern Stabilität der Lösung (Augentropfen mit physiologisch günstigerem pH bis 6,4 möglich)

• beim Erhitzen oder einer Behandlung mit Alkali erfolgt teilweise eine Umlagerung in Isopilocarpin (thermodynanisch stabiler)

• Licht beschleunigt den Abbau von Pilocarpin

Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Substituenten am Butyrolactonring sind cis-ständig

Absolute Konfiguration: 3S, 4R

Biotransformation: In physiologischem Milieu erfolgt Protonierung an N (3´) => mesomeriestabilisiertes Amidiniumion

Pilocarpinhydrochlorid

N

N

O O


Seite 213

zu Pilocarpin-HCl


• Helch-Reaktion => Basen, die gegen Chromperoxid stabil sind und sich sowohl in Wasser als auch in Chloroform lösen, bilden in Anwesenheit von

Dichromat und Wasserstoffperoxid blauviolett gefärbte Komplexe aus Chromperoxid und Base, die mit Chloroform ausschüttelbar sind. (Positiv auch

mit Phenazon oder Pyridin) Die Helch-Reaktion wurde ursprünglich speziell für Pilocarpin entwickelt.

• Prüfung nach Ekkert: wässrige Lösung von Pilocarpinsalzen + Zusatz von Natriumpentacyanonitrosylferrat (II) und Alkali => Ansäuern => weinrote

Färbung; nach Zugabe von Thiosulfat => Grün, oder bei Zusatz von Oxidationsmitteln => Karminrot

• Hydroxamsäure-Reaktion: Violettrot

• Dragendorff positiv (tertiäres Amin)

Gehalt:

- Alkaloid-Kation alkalimetrisch in Ethanol/Chloroform titrieren (DAB 7). Spaltung des Lactonrings mit Alkali und Rücktitration auch möglich

- Verdrängungstitration mit Ethanol mt 0,1M NaOH; der Zusatz von 0,01 M Salzsäure verursacht den 1.Wendepunkt

- Kolorimetrie unter Ausnutzung der Helch-Reaktion

- Kolorimetrische Bestimmung mit Natriumpentacyanonitrosylferrat (II) sowie mit Hydroxylamin/Eisen (III)-chlorid über Hydroxamsäure


Seite 214

119. Arzneistoff: Piperazincitrat

Indikation: Anthelmintikum, Behandlung intestinaler Fadenwürmer (Nematoden),

insbesondere Spulwürmer, Madenwürmer

Chemische Struktur: Piperazin-2-hydroxy-1,2,3-propantricarboxylat

Eigenschaften:

• weißes, körniges Pulver

• kristallwasserhaltig, enthält wechselnde Mengen an Wasser

• die wässrige Lösung des Salzes ist schwach sauer; kann durch Zusatz von Sorbitol-Glycerol-Mischung oder Zugabe von Antioxidantien stabilisiert

werden; bei pH < 5 Gelbfärbung, bei pH 7,8 Niederschlag; Lichtschutz notwendig

• leicht löslich in Wasser (in 15 Teilen), fast unlöslich in Ether, Ethanol

• Wasserfreie Base sehr hygroskopisch; Schmelzpkt.: 106°C; Piperazin ist eine zweiprotonige Base mit pKs = 5,6 und pKs = 9,8; kann CO2 aus der Luft

absorbieren


Piperazin ist selektiver Agonist der GABA-Rezeptoren an Muskelmembranen des Wurms. Die Muskelerschlaffung führt zu Lähmungserscheinungen des

Wurms, so dass er sich nicht mehr festhalten kann und ausgeschieden wird.

Bei Überdosierung auch beim Menschen GABAerge Wirkung.

Biotransformation:

Im Magen wird z.T. N-Nitrosopiperazin, poteniell mutagen, kanzerogen. In der Leber Transformation zu N-Nitroso-3-hydroxypyrrolidin (NHPYR).

NH

HN

NH

HN

NH

HN

O

HO

OH

O

OHO

OH

O

OH

HO

O

HOO

HO

Piperazincitrat


Seite 215

zu Piperazincitrat:


• Umsetzung mit Benzoylchlorid in alkalischer Lösung => N,N´-Dibenzoyl-piperazin entsteht (Smp:191-196°C)

• Nitrosierung in salzsaurer Lösung => N,N´-Dinitropiperazin über Schmelzpunkt identifizieren

• Gruppenreaktion auf sekundäre aliphatische u. alicyclische Amine => in Gegenwart von Aldehyden und Dinatriumpentacyanoferrat (II) blaue

Färbung. Gebräuchliche Carbonyl-Verbindung ist Acetaldehyd (Simon-Awe-Reaktion, s. u.)

• Nachweis von Citronensäure mittels Farbreaktion: mit Acetanhydrid und Pyridin => Rotfärbung (nicht sehr spezifisch)

• (Identifizierung: DC: Detektion mit Ninhydrin)

Gehalt:

USP: Mit Perchlorsäure (0,1 mol/l) in Eisessig => lassen sich beide Aminogruppen erfassen; Indikator: Naphtholbenzein

EuAB: 0,7 g Substanz in 100 ml CO2-freiem Wasser lösen und mit 0,5M Salzsäure potentiometrisch titrieren (evtl. gegen Methylorange)


Seite 216

120. Arzneistoff: Pramipexol-Dihydrochlorid

Indikation:

- zur Behandlung der Parkinson-Krankheit (in Kombination mit Levodopa)

- Dopamin-Agonist; hohe Selektivität für die Unterfamilie der D2-Rezeptoren, bindet bevorzugt an D3;

- keine Affinität zu α2-adrenergen, 5-HT1A- und Histamin(H2)-Rezeptoren

Chemische Struktur:

- (S)-2-Amino- 4,5,6,7-tetrahydro-6-(propylamino)–benzothiazol, sekundäres Amin, Thioharnstoff-Struktur im 5-Ring

- Aminobenzothiazol-Derivat; MG = 302,27

Eigenschaften:

• Weißes Pulver, Smp: 296 - 301° C

• Zu 20 % löslich in Wasser, 8 % in Methanol, 0.5 % in Ethanol, praktisch unlöslich in Dichloromethan.

Struktur-Wirkungs-Beziehungen: Chirales Zentrum: S-Enantiomer wird eingesetzt.

Biotransformation:

- BV = > 90 %; nur in geringem Ausmaß an Plasmaproteine gebunden (15 %)

- 20 – 50 % Biotransformation: v.a. Dealkylierung, Hydroxylieung und Glucuronid-Konjugation;

- hauptsächlich renale Elimination (90 % unverändert).




- Sek. Amin: Simon-Awe-Reaktion

- Baeyer-Probe auf olefinische Doppelbindungen positiv

- Primäre aromatische Amine mit Azokupplung nachweisbar.

Gehalt:

Potentiometrische Titration mit Perchlorsäure in Eisessig.

Pramipexol

N

SNH2

HN


Seite 217

121. Arzneistoff: Pravastatin-Natrium

Indikation:

- Lipidsenker (CSE-Hemmer), kompetitiver Inhibitor der HMG-CoA-Reduktase

Hemmung der Cholesterolbiosynthese LDL-Rez. LDL und Cholesterol im Blut sinkt

(hemmt außerdem noch die VLDL-Bildung)

- Bei primärer (TypIIa) und kombinierter (Typ IIb) Hypercholesterinämie

- Zur primären Prävention von Myokardinfarkten

- Bei Kindern zur Behandlung der heterozygoten familiären Hypercholesrerinämie

Chemische Struktur:

- Pharmakophor 3,5-Dihydroxycarbonsäure, die Stereochemie ist wichtig: 3R, 5R-Konfiguration.

- Einsatz als stabiles Na-Salz

- Hydrophiler als andere CSE-Hemmer wie z.B. Lovastatin

- 8 Chiralitätszentren

- Steroid-Partialstruktur


- kein Prodrug (hydrophiler als andere CSE-Hemmer)

- Pharmakophor: 3,5-Dihydroxycarbonsäure (>1000-fach höhere Enzymaffinität als der natürliche Ligand Mevalonsäure) Stereochemie der OH-

Gruppen wichtig

- Grundstruktur an C(7) substituiert (optimaler Abstand von 2 C`s zum C(5) erfüllt)

Biotransformation:

- Nach oraler Gabe beträgt die Resorption aus den GIT 34 %

- Plasmaeiweißbindung 45-55 % (alle anderen Statine: > 90 %)

- HWZ: 1,5-3 h

- Hoher First-pass-Effekt

- Bioverfügbarkeit: 10-37 %

- Elimination: 47 % renal, 53 % biliär

- Keine Wechselwirkungen mit dem CYP-Enzymsystem (im Gegensatz zu allen anderen Statinen)

- Stark ausgeprägte Hepatoselektivität (aufgrund der Hydrophilie) diese Gewebeeigenschaft korreliert mit den Triglycerid-senkenden Eigenschaften


Seite 218

Nasschemische Analytik von Pravastatin-Natriumsalz:

- Weißes bis schwach gelbes, nahezu geruchloses, hygroskopisches oder kristallines Pulver; pKa: 4,6

- Wasser, Methanol: leicht löslich

- Ethanol: löslich

- Diethylether, Aceton, Chloroform: unlöslich

- Konz. H2SO4: rotbraun

- Konz. HNO3: rotbraun

- Mandelin: dunkelviolett

- Froede: von pink nach violett

- Marquis: dunkelviolett - Zimmermann-Reaktion nach Oxidation mit Cr2O7

2- rot

- Liebermann-Burchard-Reaktion positiv (Steroid-Partialstruktur Ring A und B mit OH-Gruppe in Pos. 3 und konj. Doppelbindung vorhanden)

- Baeyer-Probe auf olefinische Doppelbindungen positiv

- (Natriumnachweis mittels Flammenprobe)

Gehalt:

- HPLC, HPLC-MS, GC-MS

- Titration mit Perchlorsäure in wasserfreiem Medium zur Berechnung des Prozentgehalts an Na+-Ionen (Blindwert durchführen und

Endpunktsbestimmung mittels Potentiometrie)


Seite 219

122. Arzneistoff: Prednicarbat

Indikation:

- synthetisches, mittelstark bis stark wirksames topisches Glucocortikoid („soft-Steroid“)

- Vermeidung systemischer UAW`s durch die topische Anwendung

- antiphlogistisch, antiproliferativ, immunsuppressiv, vasokonstriktorisch

- Anwendung als Creme (Dermatop®)z.B. bei Psoriasis, Dermatitis und SLE

(systemische UAW`s durch die topische Anwendung werden verringert)

Chemische Struktur:

- Prednisolon-17-ethylcarbonat-21-propionat

- nicht halogeniertes Glucocorticoid

- zwei Hydroxylgruppen verestert: Prodrug-Funktion

- Die essentielle OH-Gruppe an C-11 ist frei.


- Molekülvariationen mit folgendem Ziel: mineralcorticoide Wirkungen reduzieren, antiphlogistische (glucocortikoide) Wirkung erhöhen

- zweite Doppelbindung in Ring A

- duale Veresterung an C(17) und C(21) hohe Lipophilie hohe Gewebepenetration

- Gefahr der Hautatrophie bei Prednicarbat sehr gering (wichige NW bei längerer Anwendung von topischen GC), da die Kollagensynthese und das

Wachstun von Hautfibroblasten kaum beeinflusst werden

- topische GC: unterschiedliche Rezeptor- und Gewebeaffinitäten

Prednicarbat

O

HO O

O

H

O

O

O

O


Seite 220

zu Prednicarbat:

Biotransformation:

- Hydrolyse der Ester durch Esterasen der Haut

durch Hydrolyse des C(21) Esters: Bioaktivierung

durch Hydrolyse des C(17) Esters: schwächer affine Derivate, die Inaktivierung erfolgt schon teilweise in der Haut

- Rasche Inaktivierung geringe systemische Effekte

Allgemeines Metabolismus-Schema für alle Glucocorticoide:


Seite 221

zu Prednicarbat:


- weißes bis fast weißes, kristallines Pulver, Substanz zeigt Polymorphie,

Schmelztemp: 100-112°C und 183°C (andere Polymorphie)

- Wasser, NaOH: praktisch unlöslich

- Ethanol 96%, Aceton: leicht löslich

- 1,2-Propandiol: wenig löslich

- Konz. H2SO4: hellrot, leichter Rosastich rotbraun nach ca.10 Min (Ring C-Analytik auf OH-Gruppen am C-11)

- 3N HNO3: leicht gelblich

- 3N NaOH: keine Reaktion

- Mandelin: dunkelbraun, leicht violett

- Froede: keine Farbänderung

- Marquis: keine Farbänderung grünbraun nach ca. 10 Min

- Umberger-Reaktion mit Isoniazid positiv:

- - Mit Säuren generell: CO2-Entwicklung durch Hydrolyse des Kohlensäureesters


Seite 222

zu Analytik Prednicarbat:

- nach Esterhydrolyse TTC-Reaktion positiv:

Gehalt:

- HPLC


Seite 223

123. Arzneistoff: Prednisolon

Indikation: (wie Cortisol)

- antiphlogistisch, antiproliferativ, immunsuppressiv

- bei adrenogenitalem Syndrom, Substit. Bei Morbus Addison

- bei Asthma, Rheumathoider Arthritis, chronischer Polyarthritis

- bei juckenden, entzündlichen, allergischen, ekzematösen Hauterkrankungen

(z.B. Neurodermitis)

- meist hohe Initialdosen bei entzündlichen Systemerkrankungen

Chemische Struktur:

- 11,17,21-Trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion

- nicht halogeniertes Glucocortokoid (partialsynthetische Abwandlung von Cortisol)

- Unterschied zu Cortisol: Eine Doppelbindung mehr im A-Ring


- Molekülvariationen mit folgendem Ziel: mineralcorticoide Wirkungen reduzieren, antiphlogistische (glucocortikoide) Wirkung erhöhen

- zweite Doppelbindung in Ring A (antiinflammatorische und immunsuppressive Wirkung gegenüber Cortisol um den Faktor 4-5 höher)

- aber gleicher Wirkmechanismus und gleiches Wirkprofil wie Cortisol

- 17-Hydroxygruppe nicht entfernt, da sonst die antiphlogistische Wirkung sinken würde

Biotransformation (s. auch allgemeines Schema bei Prednicarbat):

- schnelle und fast vollständige Resorption nach peroraler Gabe

- HWZ: 2,5-3 h max. Wirkung erst nach 4-8 h (genomischer Wirkungsmechanismus!)

- Biologische HWZ (Wirkdauer): 18-36 h (mittellang wirksames GC)

- Bioverfügbarkeit: 60 - 100 %

- Bindung im Plasma an Transcortin und Albumin

- Biotransformation hauptsächlich in der Leber

a.) teilweise Umwandlung in Prednison Einstellung eines Gleichgewichts zwischen beiden Substanzen

b.) Esterhydrolyse Glucuronidierung, Sulfatierung

- Hauptsächlich renale Elimination (15 % unverändert, 3 % als Prednison)

Prednisolon

HO OH

O

OH

O


Seite 224

Nasschemische Analytik von Prednisolon:

- weißes bis fast weißes, kristallines Pulver, hygroskopisch

Smp: 230-240°C

- Wasser, Ether: schlecht unlöslich

- Ethanol, Aceton, Dichlormethan: leicht löslich

- Methanol, Dioxan: sehr gut löslich

- Konz. H2SO4: orangerot bis rot

- 3N NaOH: gelb mit orangebraunen Tröpfchen

- Mandelin: braunschwarz

- Marquis: dunkelbraun

- Vitali-Morin: Orange

- Chromotropsäurereaktion nach Spaltung mit Periodat: violett

- Fehling-Reaktion: nach Erwärmen positiv (Alphahydroxyketon), s. Fehling-Reaktion bei den Hilfsstoffen


Seite 225

zu Analytik Prednisolon:

- Norymberski-Reaktion positiv:

-

Gehalt:

- UV-Vis Spektroskopie: Abs.max.: 243,5 nm in Ethanol, spez.Abs.: 415

- HPLC (mobile Phase: Wasser/Methanol 13:7)


Seite 226

124. Arzneistoff: Prednison

Indikation: Antiphlogistika, Immunsuppressiva, Substitutionsmittel bei der Behandlung der Nebenniereninsuffizienz

Chemische Struktur:

17,21- Dihydroxypregna-1,4-dien-3,11,20-trion


Ketofunktion an C(3) und C(20) und Sauerstofffunktion an C(11) essentiell für eine signifikante Affinität zum Rezeptor

Durch Einführung der Δ1-Doppelbindung, wird die mineralkortikoide Wirkung verringert und die glukokortikoide Wirkung profiliert

Biotransformation (s. auch allgemeines Schema bei Prednicarbat):

Konjugation mit Glucuron- und Schwefelsäure, Ausscheidung vorwiegend renal

Nasschemische Analytik (Mechanismen s. Prednicarbat, Prednisolon):

Als alpha-Ketol reduziert Prednison Fehlingsche Lösung.

2 mg Substanz unter Schütteln in 2 ml Schwefelsäure 96 % lösen, innerhalb von 5 min entsteht eine Gelbfärbung, die bei 365 nm Fluoreszenz zeigt,

anschließend wird die Lösung in 10 ml Wasser gegeben. Die Färbung verblasst, aber die Fluoreszenz verschwindet nicht. Keine Rotfärbung wie bei

Prednisolon (wichtigstes Unterscheidungsmerkmal)

Chromotropsäurereaktion nach Spaltung mit Periodat: violett

Norymberski-Reaktion positiv

TTC-Reaktion positiv

Umberger-Reaktion positiv

Gehalt:

UV-Vis-spektrometische Messung im Absorptionsmaximun der Substanz bei 238 nm in Ethanol

Prednison

O

O

OH

O

OH


Seite 227

125. Arzneistoff: Progesteron

Indikation:

- Zur parenteralen Gestagen Therapie

Chemische Struktur:

- Stammverbindung der Gestagene, C-21 Pregnan-Grundgerüst


- -ungesättigtes Keton im Ring A

- Methylketon an Pos. 17

Biotransformation:

In der Leber finden 3 reduktive Prozesse statt:

- Hydrierung der olefinischen Doppelbindung

- Reduktion der Ketogruoppe im Ring A

- Reduktion der Ketogruppe der Seitenkette


- Steroid DC und Entwicklung mit ethanolischer H2SO4

- Progesteron bildet, wie andere Steroide auch, mit starken Mineralsäuren gefärbte und fluoreszierende Produkte

- Iodoform-Reaktion: positiv

- Umberger-Reaktion mit Isoniazid positiv

- Norymberski-Reaktion Fehling-Reaktion und TTC-Reaktion dagegen negativ, da diese nur positiv bei 1-Hydroxyketonen reagieren.

Gehalt:

- UV-Vis: Messung der ethanolischen Lösung bei 241 nm

Progesteron

O

O


Seite 228

126. Arzneistoff: Propafenon-HCl

Indikation:

Klasse 1c-Antiarrhythmikum, lange Blockade der Natriumkanäle.

Chemische Struktur:

In 2-Stellung mit einem Phenylpropionylrest acylierter Hydroxyphenylether mit 2,3-Dihydroxypropylamin-

Betablockerstruktur.


Weist typische Partialstruktur eines β-Blockers auf (aber nur S-Enantiomer hat β-blockierende Wirkung)

Neben Lidocain- und Chinin-artigen Wirkungen besitzt es Calciumkanal- und β-Rezeptor blockierende Eigenschaften

Biotransformation:

Nach peroraler Gabe rasch und fast vollständig absorbiert;

HWZ 5-6 h

ausgeprägter First-Pass Metabolismus;

durch CYP2D6 entsteht Hauptmetabolit 5-Hydroxy-Propafenon


Folins Reagenz: Gelb

Keton-Nachweis mit Dinitrophenylhydrazin (orangerote Kristalle des Hydrazons)

Chen-Kao-Reaktion auf Ethanolamin-Derivate: violett

sek. Amin: Simon-Awe-Reaktion.

Gehalt:

Wasserfreie potentiometrische Titration mit Perchlorsäure in Ameisensäure / Acetanhydrid. Übertitration sollte vermieden werden, da HClO4 mit Acetanhydrid

als Wasserbinder im Überschuss unter den Bedingungen aus der Ameisensäure durch Wasserabspaltung in einer exothermen Reaktion Kohlenmonoxid

freisetzt.


Seite 229

127. Arzneistoff: Pyridoxalhydrochlorid (Vitamin B6)

Indikation:

Neurologische Nebenwirkungen bei INH (Isoniazid)- oder Cycloserin-Therapie. Pyridoxinabhängige hypochrome Anämien,

durch Vitamin-B6-Mangel verursachte Krämpfe.

Chemische Struktur:

4-Pyridinaldehyd-Derivat (Pyridoxol (auch Pyridoxin genannt) hat statt der Aldehyd-Funktion

eine CH2OH-Gruppe, Pyridoxamin eine CH2-NH2-Gruppe, alle 3 Verbindungen werden als Vitamin B6 bezeichnet.

Es gehört zu den wasserlöslichen Vitaminen.


Die Aldehydfunktion ist das Pharmakophor. Die Aktivierung erfolgt durch Phosphorylierung an der Hydroxylfunktion der Seitenkette.

Pyridoxalphosphat spielt eine entscheidende Rolle bei Amino-Transferase-Reaktionen: Desaminierung und Trans-Aminierung von -Aminosäuren.

Transaminierungszyklus und Biotransformation: s. nächste Seite.


- Reaktion im Alkalischen mit 2,6-Dichlorchinonchlorimid (Gibbs Reagenz) zum

blauen Indophenolfarbstoff:

- phenolische OH-Gruppe mit FeCl3: rot

- Pyridin: Zincke-König-Spaltung

- Froehde Reaktion: Violett→hellblau

- Mandelin-Reaktion: Violettblau

- Fehling-Probe positiv (Aldehyd)

Gehalt: - Potentiometrische Titration mit Perchlorsäure in

Ameisensäure / Acetaldehyd

Pyridoxalhydrochlorid

N

H O

OHHO


Seite 230

Funktion des phosphorylierten Pyridoxals bei Aminierung und Desaminierung von -Aminosäuren:


Seite 231

128. Arzneistoff: Ramipril

Indikation: - zur Behandlung der essentiellen Hypertonie

- zur Behandlung der gering bis mäßig ausgeprägten Herzinsuffizienz

(NYHA II und NYHA III) nach akutem Myokardinfarkt,

- bei nicht-diabetischer glomerulärer Nephropathie,

- zur Senkung des kardiovaskulären Risikos bei Patienten mit erhöhtem Risiko,

z. B. bei koronaren Herzkrankheiten, Diabetes mellitus u.a.

Chemische Struktur: Tripeptid aus einem um ein C-Atom verlängerter Phenylalaninethylester, Alanin und um einen Fünfring erweitertes Prolin. Beim Enalapril ist an dieser Stelle

ein normales Prolin eingebaut, ansonsten ist es identisch.


Kompetitiver ACE-Hemmstoff durch Imitation des C-terminalen Endes von Angiotensin I, es blockiert die Bindetasche des tACE.

Biotransformation:

Ramipril ist ein Prodrug. In der Leber ensteht das eigentliche Wirksubstanz Ramprilat durch Hydrolyse von Ramipril. Ramipril wird fast vollständig

metabolisiert und renal eliminiert. 60 % wird in Urin und 40 % in Fäzes ausgeschieden.

Naßchemische Analytik:

Aussehen: Weißes Pulver

Löslichkeit: schwer löslich in Wasser, leicht löslich in Methanol, Diethylether, 3N NaOH und 3N H2SO4.

Konz. H2SO4 und konz. HNO3: Farblos

Fröhde Reaktion: Farblos

Mandelin Reaktion : Grün (sehr stark)

Marquis Reaktion: Rot

Nachweis der Carboxylfunktion mit Thionylchlorid, Hydroxylamin und FeCl3. Zwikker: Blau-grün

Gehalt:

Die Ph. Eur. Lässt die freie Säuregruppe des Ramiprils alkalimetrisch erfassen. Eine visuelle Endpunkterkennug in 50 %-igem Methanol wäre wegen des

schleppenden Umschlages schwierig.

Ramipril

ONH

N

OO COOH

HH


Seite 232

129. Arzneistoff: Ranitidinhydrochlorid

Indikation:

Ulkustherapie und –prophylaxe Histamin-Rezeptor-(H2)-Antagonist

Chemische Struktur:

INN: N-{2-[5-(Dimethylaminomethyl)furfurylthio]ethyl}-N-methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin


Strukturmerkmale: aromatisches oder heteroaromatisches Ringsystem, welches über eine bewegliche Kette (flexible chain) mit einer polaren Gruppe

verknüpft ist, die zur Ausbildung von Wasserstoffbrücken befähigt ist.

Heterozyklische 5-Ringsysteme übernehmen am Rezeptor die Funktion des Histamin-Imidazolrings sind daher für die Spezifität der Wirkung

verantwortlich

Durch die Seitenkette wird vor allem die Wirkstärke determiniert

Der elektronenziehende Schwefel in der Seitenkette soll für ein Übergewicht des bioaktiven N-Tautomers sorgen, außerdem wird der Ring-pks

herabgesetzt, was zur Verbesserung der Resorption führt

Ein zusätzlicher Substituent am 5-Ring erhöht die H2-Rezeptor-Affinität

Die Endgruppe in der Seitenkette muss polar, darf aber nicht protonierbar sein.

Biotransformation:

Absorption: 50 %

Bioverfügbarkeit: 50-60 %

HWZ: 2,5-3 h

Elimination: 60-70 % unverändert renal eliminiert; der Rest wird oxidativ metabolisiert, z.T. zum Sulfoxin


Aussehen: weißes bis blassgelbes kristallines Pulver; geruchlos

Löslichkeit: sehr leicht löslich in Ethylacetat und Isopropanol; leicht löslich in Wasser, Essigsäure und Methanol; wenig löslich in wasserfreiem

Ethanol, sehr schwer löslich in Dichlormethan

pH-Wert in Wasser: 4,5 - 6,0, Schmelzpunkt: 134°C bzw. 143°C (polymorph), Chloridnachweis aus der Ursubstanz ist positiv

DC: Detektion in der Iodkammer




Seite 233

zu Ranitidin-HCl

Gehalt:

0,280 g Substanz in 35 ml Wasser R lösen und mit Natriumhydroxid-Lösung (0,1 mol/l) titrieren, der Endpunkt wird mit Hilfe der Potentiometrie

(EuAB 2.2.20) bestimmt

1 ml Natriumhydroxid-Lösung (0,1 mol/l) entspricht 35,09 mg Ranitidinhydrochlorid.

Synthese:


Seite 234

130. Arzneistoff: Repaglinid

Indikation:

Typ II Diabetes

Chemische Struktur:

(S)-2-Ethoxy-4-(2-(4-methyl-1-(2-(piperidin-1-yl)phenyl)pentylamino)-2-oxoethyl)benzoesäure


Repaglinid stimuliert die Insulinsekretion im Pankreas. Unter dem Einfluss von Repaglinid schliessen sich in den Betazellen des Pankreas ATP-abhängige

Kaliumkanäle. Dies führt über eine Depolarisation der Zellmembran und über einen Kalziumeinstrom zur Insulinfreisetzung. Repaglinid ist chemisch kein

Sulfonylharnstoff, obwohl strukturelle Ähnlichkeiten zu erkennen sind und der Wirkungsmechanismus nahezu gleich ist; der Unterschied scheint darin zu

bestehen, dass Repaglinid und Sulfonylharnstoffe unterschiedliche Affinitäten zu Bindungsstellen an den Betazellen aufweisen.

Biotransformation:

Repaglinid zeichnet sich durch einen schnellen Wirkunseintritt und eine kurze Wirkdauer aus. Die Metabolisierung erfolgt in der Leber über Cythochrom P450-

Systeme. Bei den zytochromabhängigen Reaktionen gilt CYP3A4 als hauptverantwortlich; geringfügig ist auch CYP2C9. beteiligt. Die Ausscheidung der

Metabolite erfolgt zu 90 % biliär.


- tert. Amin: Dragendorff: orange

- Carbonsäure Hydroxamsäure-Reaktion mit Thionylchlorid

- Säureamid: evtl. Zwikker-R. positiv

- Nach saurer Hydrolyse des Phenylethylethers: Nachweis des phenol. OH mit FeCl3 oder Gibbs Reagenz (Mechanismus s. Pyridoxal)

Gehalt:

Wasserfreie potentiometrische Titration in Essigsäure / Methanol mit 0,1 N Perchlorsäure.


Seite 235

131. Arzneistoff: Retinolacetat (Vitamin A)

Tretinoin= Retinsäure, Retinoesäure, Vitamin-A-Säure

Retinolacetat gehört zu den fettlöslichen Vitaminen.

Indikation:

Retinolacetat bei Vitamin A-Mangelsyndrom, Nachtblindheit, Xerophthalmie

13-Z-Retinsäure (Isotretinoin) als Akneterapeutikum lokal und systemisch angewandt,

Reservetherapeutikum

Verhornungsstörungen

systemisch bei akuter promyeloischer Leukämie, aktinischen Keratosen, Psoriasis

!Teratogen! Schwangerschaften sind auszuschließen (bis 1 Monat nach Behandlung)

Überdosierung führt zu Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Bewusstlosigkeit.

Hypervitaminose (chronische Überdosierung) führt zu Haarausfall, Anorexie, Schlafstörungen.

Chemische Struktur:

3,7-Dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl- 1-cyclohexenyl)nona-2,4,6,8-tetraensäure

All-trans-Verbindung

Diterpen mit 5 konjugierten Doppelbindungen.


Retinal (zum Aldehyd oxidiertes Retinol) ist für den Sehvorgang essentiell: Es wird als 11-cis-Isomeres als Cofaktor ins Rhodopsin eingebaut, welches in den

Stäbchenzellen der Netzhaut als Lichtsensor dient. Das einfallende Licht induziert die Umisomerisierung zum all-trans-Isomeren, so dass der einfallende

Lichtreiz in eine Molekülbewegung und damit in eine chemische Reaktion umgesetzt wird. Mechanismus siehe nächste Seite.

Biotransformation:

Metabolit im Retinolstoffwechsel

Schneller Abbau zu polaren Metaboliten, deshalb nur geringe, variable Bioverfügbarkeit

Ausscheidung vorwiegend über die Galle, aber auch renal als Glucuronid.

Gehaltsbestimmung:

Photometrisch bei 326 nm


Seite 236

Umisomerisierung des 11-cis-Isomeren von Retinal in das all-trans Isomer:


Seite 237

Nasschemische Analytik von Retinolacetat:

- Aussehen: schwach orangefarbenes bis zitronengelbes, kristallines

Pulver

- Löslichkeit: praktisch unlöslich in Wasser, löslich in

Dichlormethan, wenig löslich in Diethylether, schwer löslich in

Ethanol

- luft-, wärme- & lichtempfindlich

- Schmelzp: 182°C unter Zersetzung

- Reaktion mit Antimon(III)-chloridlösung: ca. 5 mg der Substanz

werden in 2 ml Antimon(III)-chloridlösung R gelöst. Es entsteht

eine intensiv rote Färbung, die später violett wird (Carr-Price-

Reaktion, siehe Reaktionsschema).

- außerdem positiv: Nachweis der Doppelbindungen mit KMnO4;

Nachweis der Estergruppierung mit Hydroxylamin + FeCl3 ohne

SOCl2


Seite 238

Synthese von Retinolacetat (1):


Seite 239

Synthese von Retinolacetat (2)


Seite 240

132. Arzneistoff: Riboflavin

Synonym Vitamin B2, Lactoflavin Nahrungsergänzungsmittel bei Hypovitaminose

(als FMN oder FAD Bestandteil von Oxidoreduktasen)

Indikation:

Nahrungsergänzungsmittel bei Hypovitaminose Nahrungsergänzungsmittel bei Hypovitaminose

(Symptome: Mundwinkelrhagaden, Entzündungen der Mundschleimhaut und der Augen)

Chemische Struktur (siehe auch nächste Seite):

Dimethylisoalloxazin (=Benzo[g]pteridin) und D-Ribitol)

Isoalloxazin-Chromophor Redoxverhalten und Färbung


FMN und FAD sind Coenzyme von Oxireduktasen, katalysieren Dehydrierungsreaktionen; übertragen Wasserstoff, dieser kann reversibel gebunden werden

(z.B. Atmungskette)

Biotransformation:

Riboflavin und Derivate werden nach oraler Gabe im Magen hydrolysiert und in der Darmwand an Position 5’ zum Mononucleotid phosphoryliert und in der

Blutbahn bereits z.T. als Flavin-adenin-dinucleotid (FAD) transportiert

niedrige Dosierung: aktive Absorption (Sättigungskinetik)

höhere Dosierung: passive Diffusion

im Blut Bindung an Riboflavin-bindende Proteine (PFBP)

Elimination hauptsächlich über tubuläre Sekretion des freien Riboflavins und der Metabolite 7-Hydroxy-riboflavin und 8-Hydroxy-riboflavin

Riboflavin

N

N

NH

N O

O

OH

OH OH

OH

D-Ribitol

Dimethylisoalloxazin


Seite 241

Riboflavin als Bestandteil von FMN und FAD:

Nasschemische Analytik von Riboflavin:

- Farbe: orange-rot

- Löslichkeit: in Wasser sehr schwer, leichter in 0,9 %-iger NaCl-Lsg, verdünnten Laugen und konz. HCl; unlöslich in Chloroform, Ethanol, Ether

saure Lösung stabil, alkalische Lösung zersetzt sich rasch in sauren und alkalischen Lösungen unter Lichteinfluss: Photoreaktionen, oxidative Abspaltung des

Ribitylrests Lumiflavin im Alkalischen (gelbgrüne Fluoreszenz), Lumichrom im Sauren (farblos)

- Fluoreszenz von 1 g Substanz in 100 ml Wasser: bei durchscheinendem Licht grünlich-gelb, fluoresziert intensiv gelb-grün verschwindet bei Zugabe von

Mineralsäure oder Lauge

- Zugabe von 5 %-iger AgNO3-Lösung: roter Niederschlag

Gehalt:

Photometrisch durch Messung der Absorption bei 444 nm


Seite 242

Synthese von Riboflavin (nach EuAB 5.0):

Anmerkung: Anstelle der Barbitursäure kann auch Alloxan eingesetzt werden. Anstelle des Anilins wird dann Nitrosobenzol abgespalten.


Seite 243

133. Arzneistoff: Salbutamolsulfat

Indikation:

direktes 2-Sympathomimetikum

Bronchospasmolytikum zur Behandlung akuter und chronischer Atemwegserkrankungen

z.B. Asthma Bronchiale, chron. obstruktive Bronchitis

Chemische Struktur:

(1RS)-2-[(1,1-Dimethylethyl)amino]-1-[4-hydroxy-3-(hydroxy-methyl)phenyl]ethanol


Substituent am Aminostickstoff ist abgeändert im Vergleich zu Adrenalin/Isoprenalin und somit ist Salbutamol 2 selektiv.

Das Einschieben einer CH2-Gruppe macht die im Adrenalin zweite phenolische OH-Gruppe zu einer aliphatischen OH-Gruppe.

Die Monographie beschreibt die Racemform, aber nur das R-Enantiomer besitzt bronchodilatatorische Aktivität, S-Enantiomer ist für NW verantwortlich

Biotransformation:

Hauptmetabolit ist der 4`-O-Schwefelsäureester (55 %), der renal ausgeschieden wird

10-12 % über Fäzes ausgeschieden


- DC: Detektion mit saurer Kaliumpermanganat-Lsg.

- Emmerson-Rkt.: Phenole kondensieren mit 4-Aminophenanzon und Oxidationsmittel Kaliumhexacyanoferrat zum farbigen p-Chinonimin

- Eisen(III)-chlorid-Lösung: rotorange, Farbe verändert sich nicht auf Zusatz von NaHCO3

- Liebermann-Reagenz: schwarz

- Marquis-Reagenz: gelb

- Konz. H2SO4: gelb

- Simon-Awe-Reaktion auf sekundäre Amine

- Chen-Kao-Reaktion auf Ethanolamin-Derivate

- Reduktion von K2Cr2O7 zu Cr3+

durch primäre Alkohole

- Sulfatnachweis mit BaCl2

Salbutamol

HN

OH

HO

HO


Seite 244

Gehalt:

Titration des Amins bzw. Sulfations im wasserfreiem Medium mit Perchlorsäure (0,1 mol/l); Endpunkterkennung mit Kristallviolett

Synthese:

Salicylsäuremethylester (1) mit Chloracetylchlorid in einer Friedel-Crafts-Rkt. zu 5-Chloracetylsalicylsäuremethylester (2) umsetzen. Einwirkung von tert.-

Butylbenzylamin führt in Gegenwart einer Base zum Aminoketon (3), das mit Lithiumaluminiumhydrid zum Aminoalkohol (4) reduziert wird. Durch

hydrierende Abspaltung der N-Benzylgruppe entsteht Salbutamol (5).


Seite 245

134. Arzneistoff: Salicylsäure

Indikation:

Obsolet als Analgetikum wegen starker Reizung der Magenschleimhaut: antiphlogistisch durch COX Hemmung

Heute nur noch als Keratolytikum und zur lokalen Behandlung von Warzen und Hornhaut

Chemische Struktur:

2-Hydroxybenzoesäure


Salicylsäure ist eigentlich der Prototyp der COX-Hemmer. bestehend aus Carbonsäurefunktion und einem lipophilen aromatischen Rest., Diese Struktur passt

anstelle der Arachidonsäure sehr gut in die Bindetasche der Cyclooxigenase und hemmt diese kompetitiv (ASS sogar irreversibel durch zusätzliche

Acetylierung des Serin 530).

Biotransformation:

- Leber: Konjugation von SS mit Glycin oder Glucuronsäure oder Ringhydroxylierung

- Ausscheidung: renal pH-abhängig, d.h. 5-10 % bei saurem Urin

- gute tubuläre Rückresorption bis 85 % bei alkalischem Urin


Nachweis organischer Säuren: violett

Eisen(III)chlorid: violetter Komplex

Vitali-Morin-Reaktion: rotoranger NS

Froehde: violett

Mandelin: olivbraun bis grün

Marquis: pink

Versetzt man die Säure oder ihre Salze mit konz. H2SO4 und Methanol, erwärmt die Mischung, so tritt der charakteristische Geruch nach Methylsalicylat auf.

Gehalt:

0,120 g Substanz werden in 30 ml Ethanol 96 % R gelöstund nach Zusastz von 20 ml Wasser R und 0,1 ml Phenolrot-Lösung R mit Natriumhydroxidlösung

(0,1 mol/l) bis zum Farbumschlag nach rötlich-violett titriert. 1 ml Natriumhydroxidlösung (0,1 mol/l) entspricht 13,81 mg Salicylsäure.


Seite 246

Kolbe-Schmitt-Synthese von Salicylsäure:


Seite 247

135. Arzneistoff: Scopolamin-N-Butylbromid

Indikation:

- Spasmolytikum

- bei Spasmen der glatten Muskulatur des Magen-Darm-Traktes (Bauchkrämpfe), Reizdarmsyndrom

- i.V.-Anwendung bei Gallen- und Nierenkoliken

Chemische Struktur:

- heterozyklisches Grundgerüst: Nortropan → überbrückter Bizyklus mit Piperidin- bzw. Pyrrolidinring

- basisch substituierter Ester einer aliphatischen Carbonsäure

- Epoxidstruktur

- quartärer Ammonium-Stickstoff


- kompetitive Blockade von muscarinergen Rezeptoren: Wirkung von Acetylcholin wird aufgehoben

- N-quartäres Derivat des Scopolamins: infolge der ionischen Struktur keine zentrale Wirkung

Biotransformation:

- Aufgrund der Struktur (quartäte Ammoniumverbindung) wird Scopolamin-N-butylbromid kaum resorbiert (lokaler Wirkmechanismus von der Lumenseite

des Darms her)

- bei i.V. Applikation wird es als Ion renal eliminiert im Gegensatz zum L-Scopolamin * HBr, das am N glucuroniert wird.


-weiße Substanz

- leicht löslich in Wasser und Dichlormethan, wenig in Ethanol

- Vitali-Morin-Reaktion

- Bromid-Nachweis mit AgNO3

- Esternachweis als Hydroxamsäure

- primäre alkoholische OH-Gruppe durch Reduktion von K2Cr2O7 zum grünen Cr 3+

.

- auf Zusatz von Lauge darf kein Niederschlag entstehen

Gehalt:

- Bromid-Bestimmung mit Silbernitratlösung (0,1 mol • l-1

)

- potentiometrische Detektion


Seite 248

136. Arzneistoff: Spironolacton

Indikation:

Diuretikum

Hyperaldosteronismus

Herzinsuffizienz

Therapierefraktäre kardiale, renale und hepatogene (durch Leberzirrhose verursachte) Ödeme

Chemische Struktur:

7-alpha-(Acetylsulfanyl)-3’,4’-dihydrospiro(androst-4-en-17,2’(5’H)-furan)-3,5’-dion


-Spironolacton ist ein Prodrug, das erst am Wirkort zum aktiven Metaboliten Canrenon umgewandelt wird. Canrenon hat aldosteronantagonistische

Eigenschaften, aber auch antiandrogene Eigenschaften.

Biotransformation:

- schnelle, gute Resorption

- stark wirksamer Metabolit ist das Canrenon = konjugiertes Dienon, steht im Gleichgewicht mit der ebenfalls wirksamen Canrenonsäure

- Die Thioacetatgruppe wird durch -Elimination abgespalten Canrenon entsteht. Dann wird der Lacton-Ring hydrolytisch unter Bildung von Canrenonsäure

geöffnet.

Spironolacton

O

O

O

S

O


Seite 249

zu Spironolacton:


- schwacher mercaptanartiger Geruch

- praktisch in H2O unlöslich

- aufgrund des Enonchromophors ein Absorptionsmaximum bei 238 nm

- IR-Spektroskopie – die Prüfung erfolgt an einer Lösung (50 g x 1-1

)

- DC unter Verwendung einer Schicht Kieselgel GF254:

o Untersuchungslösung: 20 mg Substanz werden in Dichlormethan R zu 10 ml gelöst.

o Referenzlösung: 20 mg Spironolacton werden in Dichlormethan R zu 10 ml gelöst

o Kammer: Mischung von 1 Volumenanteil Wasser R, 24 Volumenanteile Cyclohexan R, 75 Volumenanteile Ethylacetat; Laufstrecke 15 cm

o An Luft trocknen, ultraviolettes Licht 254 nm

- 10 g Substanz mit 2 ml 50 % Schwefelsäure schütteln orangefarbene Lösung weist starke gelbliche, grüne Fluoreszens auf Erwärmen der

Lösung Farbe wechselt nach dunkelrot Schwefelwasserstoff entweicht Färbt Blei(II)acetat-Papier schwarz; wird die Lösung in 10 ml Wasser R

gegossen, entsteht grünlich-gelbliche Lösung, die Opaleszenz oder einen Niederschlag aufweist.

- - Iod-Azid-Reaktion: positiv (Schwefel mit Ox.-Zahl -2)

- - Schwefelnachweis Ox.-Stufe -2: Erwärmen mit NaOH, anschl. Zugabe von etwas Blei(II)-acetatlösung: Braun- bis Schwarzfärbung.

- Ring A-Analytik: Umberger-Reaktion mit Isoniazid positiv (s. Prednicarbat)

- Esternachweis ohne Thionylchlorid positiv (Lacton = cyclischer Ester)

Gehalt:

- 50 mg Trockensubstanz werden in Methanol R zu 250 ml geköst. 5,0 ml Lösung werden mit Methanol zu 100 ml verdünnt. Die Absorption dieser

Lösung wird bei Maximum 238 nm gemessen. Der Gehalt an C24H32O4S wird mit Hillfe der spezifischen Absorption berechnet (A 1%/1cm = 470)

- nach Überführung in einen Eisen(III)-hydroxamat-Komplex kolorimetrisch


Seite 250

137. Arzneistoff: Sulfamethoxazol

Indikation:

Sulfonamidantibiotikum gegen Streptokokken, Pneumokokken, Aktinomyceten, Nocardien und Chlamydien

Meist in Kombination mit Trimethoprim eingesetzt („Cotrimoxazol“)

Chemische Struktur:

4-Amino-N-(5-methyl-3-isoxazoyl)benzolsulfonamid


- Sulfonamide greifen als Analoga der p-Aminobenzoesäure hemmend in den Folsäurestoffwechsel der Bakterien ein.

- die Einführung eines Substituenten an der p-Amino-Funktion führt zum Wirkungsverlust

- für die Targetinteraktion (Target: 7,8-Dihydropteroat-Synthase im Folsäurestoffwechsel) ist die ionisierte Form der Sulfonamide erforderlich

- der Substituent am Amidstickstoff bestimm wesentlich die renale Eliminationsgeschwindigkeit und damit die HWZ

Biotransformation:

- Meist Acetylierung der Amino-Funktion in p-Stellung. Der Acetyl-Metabolit oder der unveränderte Stoff werden zum größten Teil renal ausgeschieden.

Bei langsamen Acetylierern verlangsamt sich die HWZ.

Nasschemische Analytik

- Diazokupplungsreaktion (prim. arom. Amin): Orange

- Zwikker-Reaktion auf N-H-acide Verbindungen, hier Sulfonamid: violette Färbung.

- Reaktion mit Phenol und NaOCl: 5 mg Substanz werden in 0,5 ml 2N-NaOH gelöst, auf 5 ml mit Wasser verdünnt, 0,1 g Phenol hinzugefügt und zum Sieden

erhitzt. Nach dem Erkalten fügt man 1 ml 15%ige Natriumhypochlorit-Lsg. hinzu, wobei sofort eine beständige goldgelbe Färbung auftritt.

Gehalt:

- Potentiometrische Titration der primären aromatischen Aminogruppe mit 0,1 N NaNO2-Lösung

- UV-photometrisch E1%

1cm in 0,1N-NaOH: 675 bei 255nm.

- früher auch Titration mit Tetrabutylammoniumbromid

Sulfamethoxazol

H2N

SNH

ONOO


Seite 251

138. Arzneistoff: Sultamicillin

Indikation:

Infektionen mit ß-Lactamase bildenden Streptokokken (Enterokokken),

Neisserien, Corynebacterium diphtheriae, Bacillus anthracis,

Enterobacterien (E.coli, Proteus), Haemophilus influenzae

Chemische Struktur:

(2S,5R,6R)-6-[(R)-2-amino-2-phenylacetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-

carboxylat

Penicillin-Derivat (Ampicillin = Phenylglycylpenicillin)), durch ein Formaldehydacetal mit dem -Lactamasehemmer Sulbactam verbunden.


Der Benzolring verbessert die Resorption und die Säurestabilität, die NH2-Gruppe verbreitert das Wirkspektrum und verbessert ebenfalls die Säurestabilität, der

-Lactamring ist das eigentliche Pharmakophor, das mit den PBP interagiert, die Veresterung der Säuregruppe erleichtert die Resorption;

Sulbactam ist ein irreversibler Hemmer der -Lactamase durch Öffnung seines -Lactamringes und Blockade des aktiven Zentrums.

Biotransformation:

Sultamicillin wird nahezu vollständig resorbiert und bereits in der Darmwand hydrolytisch gespalten. Die Ausscheidung von Ampicillin erfolgt überwiegend

unverändert renal, Sulbactam wird ebenfalls zu einem großen Anteil unverändert renal ausgeschieden, z. T. jedoch auch erst metabolisiert und anschließend

renal ausgeschieden.

Nasschemische Analytik: - Iod-Azid-Reaktion: positiv


- Chromotropsäurereaktion auf abspaltbaren Formaldehyd positiv

- Hydroxamsäurereaktion (-Lactam)

- Modifizierte Hydroxamsäurereaktion: Versetzt man eine Lösung von 15 mg Substanz in 3 ml 3N NaOH mit 0,3 g Hydroxylaminhydrochlorid und lässt 5 min

stehen, so färbt sich die mit einigen Tropfen 6N HCl angesäuerte Mischung auf Zusatz von 1 ml 1% Eisen(III)-chlorid-Lsg. schmutzig violett.

- Zu einer Suspension von 10 mg Substanz in 1 ml Wasser werden 2 ml einer verdünnten Fehlingschen Lsg. (2 ml+6 ml Wasser) gegeben. Es entsteht eine

fuchsinviolette Färbung.


Seite 252

zu Sultamicillin

Gehalt: (gilt für Ampicillin)

Formol-Titration: Eine etwa 15 mg Ampicillin-Trihydrat entsprechende Menge Substanz wird in 10 ml Wasser gelöst und mit 4 ml verd. neutralisierter

Formaldehyd-Lsg. versetzt. Nach 2 min wird mit 0,02 N-NaOH bis zu einer 30 sec anhaltenden Rosafärbung titriert (1 ml 0,02 N-NaOH entspricht 6,98 mg

Ampicillin)


Seite 253

139. Arzneistoff: Sumatriptan

Indikation:

Migränekopfschmerz; 5-HT1B/1D-Agonist.

Cerebrale, dilatierte Gefäße werden kontrahiert.

Die Weiterleitung von Schmerzimpulsen und die Freisetzung vasoaktiver Peptide wird gehemmt

und dadurch die neurogene Entzündung unterdrückt.

Chemische Struktur:

Tryptamin-Grundgerüst, bestehend aus Sulfonamid-Funktion, Indol-System und Aminoethylseitenkette mit tert. Amin..


Strukturanalogon zu Serotonin (= 5-Hydroxytryptamin bzw. 5-HT)

Selektiver 5-HT1B/1D-Agonist

Biotransformation:

Hoher First-Pass-Effekt. Metabolisierung in der Leber über MAO-A

zu einem Indolessigsäurederivat. Renale Elimination.


Schmelzpunkt: 169-171°C

IR-Spektroskopie´

Dragendorff: Tertiäres Amin

Zwikker: Sulfonamid (NH-acide Verbindung)

Van Urk-Reaktion auf Indolderivate mit p-Dimethylaminobenzaldehyd, FeCl3 in H2SO4 s. Indomethacin

Gehalt:

HPLC

Sumatriptan

NH

S

HN

N

OO


Seite 254

Synthese von Sumatriptan:


Seite 255

140. Arzneistoff: Terbinafin

Indikation:

Antimykotikum Bei von Dermatophyten verursachten therapieresistenten Pilzinfektionen

der Nägel (Onychomykose) und des Körpers (Tinea Korporis).Hemmstoff der Ergosterol-Biosynthese

Chemische Struktur:

Allylamin

(E)-N-(6,6-Dimethyl-2-hepten-4-inyl)-N-methyl-1-naphthylmethylamin


- Nicht kompetitive Hemmung der Squalen-Epoxidase von Pilzen

- Allylamingruppe essentiell

- nur Transform wirksam

Terbinafin

N


Seite 256

zu Terbinafin

Biotransformation:

Perorale Applikation.

Schnelle Resorption (70-80 %) aus dem GIT und hohe Plasmaeiweißbindung (99 %) aufgrund der hohen Lipophilie und des großen Verteilungsvolumens.

Umbau zu inaktiven Metaboliten durch N-Demethylierung, N-Oxidation und Oxidation der endständigen Methylgruppen.

80 % renale Elimination.


- IR-Spektroskopie


- Olefinische Doppelbindung und Dreifachbindung: Baeyer´sche Probe mit KMnO4

Gehalt:

Potentiometrische Titration in 96 %-igem Ethanol mit NaOH nach Zugabe einer definierten Menge HCl. Das zwischen den beiden Wendepunkten zugegebene

Volumen NaOH-Maßlösung wird zur Berechnung des Gehalts zugrunde gelegt.


Seite 257

141. Arzneistoff: Testosteronpropionat

Indikation: Androgen (i.m.)

Testosteronersatztherapie bei männlichem Hypogonadismus

Pubertätsinduktion bei Knaben mit Pubertas tarda

(als anaboles Steroid in der Dopingszene)

Struktur-Wirkungs-Beziehungen: .- Veresterung der 17-OH-Gruppe verlängerte Wirkdauer gegenüber Testosteron

Biotransformation:

von Serumesterasen nahezu vollständig in Testosteron und Propionsäure gespalten

(dann wie Testosteron und andere Androgene):

in der Leber Oxidation in Position 17 zum Keton

dann stufenweise Reduktion

dann Konjugation mit Glucuronsäure oder Sulfat

und renale Elimination

oder: Reduktion zum Dihydrotestosteron (Wirkform)

dann stufenweise Reduktion zum Androstandiol

dann Konjugation mit Glucuronsäure oder Sulfat

und renale Elimination

Testosteronpropionat

O

O

O


Seite 258

zu Testosteron-Propionat:

Nasschemische Analytik: - Steroid-DC

- IR-Spektroskopie (EuAB)

- Weißes bis schwach gelbliches, geruchloses, kristallines Pulver

- Keine Reaktion bei den Vorproben

- Umberger-Reaktion mit Isoniazid

- Baeyer´sche Probe mit KMnO4 auf olefinische Doppelbindungen

- Hydroxamsäure-Reaktion ohne Thionylchlorid: Ester-Nachweis

Gehalt: Lösen in wasserfreiem Ethanol und Absorptionsmessung bei 240 nm


Seite 259

142. Arzneistoff: Tetracyclin-Hydrochlorid

Indikation: Breitspektrumantibiotikum: Anwendung bei Infektionen der Luft- und Harnwege und des GIT, außerdem

äußerlich bei Akne.

Chemische Struktur:

Tetracyclische Struktur, die Ringe werden von links nach rechts mit D, C, B, A durchbuchstabiert.

Der Ring D ist ein Phenolring, die Ringe C, B und A sind Cyclohexanon-Derivate, wobei die Carbonylgruppe

des mittleren Rings B enolisiert ist.

Die OH-Gruppe am Ring A ist eine vinyloge Carbonsäure, die dazugehörige Carbonylgruppe gehört gleichzeitig zu einem Säureamid. Außerdem besitzt der

Ring C noch eine Methylgruppe und eine tertiäre alkoholische OH-Gruppe, der Ring B eine sek. Alkoholfunktion

und der Ring A eine tertiäre Aminogruppe.

IUPAC-Name:

(4S,4aS,5aS,6S,12aS)-4-(Dimethylamino)-3,6,10,12,12a-pentahydroxy-6-methyl-1,11-dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydrotetracene-2-carboxamid

Struktur-Wirkungs-Beziehungen der Tetracyclin-Derivate (siehe auch Doxycyclin): - bakteriostatisch, Blockierung der Andockung der Aminoacyl-t-RNA an der 30S-Untereinheit der bakt. Ribosomen.

- Die einzelnen Tetracycline unterscheiden sich durch die Substituenten an C(5), C(6) und C(7),

während die übrige essenzielle Struktur unverändert bleibt

- Substituenten an C(1)-(3) und C(10)-(12) sind an der Bindung der Tetracycline an das Ribosom

beteiligt. Veränderungen dieser funktionellen Gruppen führt in der Regel zu einer deutlichen

Wirkungsabschwächung.

- Wirkstoffe ohne Dimethylamino-Funktion an C(4) sind in vivo unwirksam

- Einführung kleiner Substituenten an C(5) oder C(6) verändert die Pharmakokinetik und wirkt sich

kaum auf die Pharmakodynamik aus. Raumfüllende Gruppen an C(6) führen zum Rückgang der

Aktivität gegen gramnegative Erreger.

- Elektronenziehende Substituenten an C(7) erhöhen die antibakterielle Aktivität

Biotransformation: Tetracyclin wird zum größten Teil unverändert über den Darm oder im Harn eliminiert.


Seite 260

zu Tetracyclin:

Nasschemische Analytik wie Doxycyclin:

werden etwa 2 mg Substanz mit 5 ml Schwefelsäure R versetzt, entwickelt sich eine gelbe Färbung

konz. H2SO4: violett

konz. HNO3: schwach gelb

3N-NaOH: gelb

Marquis-Reaktion: gelb mit rotbraunen Punkten

Mandelin-Reaktion: braun

Froehde-Reaktion: schwach gelb


phenol. OH-Gruppe mit FeCl3

Gehalt: Gehaltsbestimmung mittels HPLC


Seite 261

143. Arzneistoff: Theobromin

Indikation:

pectanginöse Beschwerden

als Adjuvans bei Herzglycosidtherapie

schwach diuretisch und muskelrelaxierend, nicht zentral erregend

(Blockade von Adenosin-Rezeptoren)

Chemische Struktur:

Purin/Xanthin-Derivat, Imidazol-Derivat ( geringe Basizität)


weniger lipophil als Coffein, weniger ZNS-Wirkung

zunächst Blockade von Adenosin-Rezeptoren, in höherer Dosierung Hemmung der PDE

Eigenschaften:

Schlecht wasserlöslich: 1T in 3000T Wasser ( schlechter als Coffein & Theophyllin)

hoher Schmelzpunkt (>350°C), da Bildung gößerer Aggregate durch intermolekulare H-Brücken-Bildung, „Selbstkomplexierung“

( höher als Coffein & Theophyllin)

schwach basisch (pKA1 < 1) und schwach saure Eigenschaften (pKA2 = 10,0)

Biotransformation:

- Demethylierung und Oxidation (durch Xanthinoxidase), renale Ausscheidung, z.T. als Harnsäure-Derivate:

Harnsäure


Seite 262


Murexid-Reaktion: oxidativ-hydrolytischer Abbau zu Pyrimidin-Derivat & Kondensation zur Purpursäure als Ammonniumsalz: intensiv rot

(unspezifisch! Färbung auch durch andere Xanthin-Derivate!) s. Theophyllin.

Im Gegensatz zu Theophyllin reagiert Theobromin in ammoniakalischer Lösung bei RT nicht mit Silbernitrat. Erst beim Erhitzen fällt das Silbersalz in

körnig kristalliner Form aus

Bei Einwirkung von Halogenen (Br, Cl) in saurer Lösung und anschließender Zugabe von Fe(II)-Sulfat und Ammoniak Blaufärbung (wie Coffein &

Theophyllin!)

Gehalt:

Acidität reicht nicht zu einer direkten Titration in wässriger Lösung aus. Auf Zugabe von Silbernitrat fällt jedoch das Silbersalz des Theobromins aus,

freiwerdende Protonen können gegen Phenolphthalein neutralisiert werden:

C7H8N4O2 + Ag+ <–> Ag[C7H7N4O2] + H

+


Seite 263

144. Arzneistoff: Theophyllin

Indikation: Broncholytikum, Antiasthmatikum

Obstruktive Atemwegserkankungen, inclusive Status asthmaticus

Chemische Struktur: 1,2,3,6-Tetrahydro-1,3-demethyl-7H-purin-2,6-dion; 1,3-Dimethylxanthin

Eigenschaften:

• weißes, geruchloses, kristallines Pulver; in kristalliner Form stabil

• löslich in 150 Teilen Wasser, 120 T Ethanol, 200 T Chloroform, 3000 T Diethylether

• Bei hoher Luftfeuchtigkeit als Monohydrat vorliegend, schlecht wasserlölich, in saurer Lösung stabiler als in alkalischer; in wässriger alkalischer

Lösung => hydrolytische Spaltung zu Theophyllidin

• Hat sowohl schwach basische als auch schwach saure Eigenschaften pKs = 0,3; pKs = 8,6 (Deprotonierung von N7)

• sublimiert bei 250-370°C

• Dimerisierung in fester und in gelöster Form anzunehmen. => schlechtere Wasserlöslichkeit u. höherer Schmelzpunkt gegenüber Coffein

• Schlecht wasserlöslich => deswegen Salz aus 2 Mol Theophyllin und 1 Mol Diaminoethan =>Handelspräparat Euphyllin

• Schmale therapeutische Breite


freie, aber weniger aktive NH-Gruppe => nur schwache intermolekulare Wasserstoff-Brücken.

Einführungen polarer Substanzen an Position 7 => besser wasserlöslich, schlechter herzwirksam

Biotransformation:

BV = 100 %; Nahrungsaufnahme vermindert die Resorptionsrate

In großem Umfang in der Leber biotransformiert, ein Teil der Metaboliten trägt zur Wirkung bei (3-Methylxanthin, 1,3-Dimethylharnsäure, 1-

Methylharnsäure), 7 - 13 % unverändert renal ausgeschieden


Seite 264

zu Theophyllin:


• Murexid-Reaktion: wenig spezifisch, auch bei niedrig substituierten verwandten Heterocyclen wie Barbitursäuren und Uracilen positiv;

oxidativ-hydrolytischer Abbau der Xanthin-Derivate zu Pyrimidin-Derivaten, von denen zwei über eine Amino-Gruppe miteinander zur Purpursäure

kondensieren. Die Purpursäure ist am besten als Ammonium-Salz nachzuweisen aufgrund ihrer intensiv roten Farbe (Harnsäure mit Salpetersäure

eindampfen, entstandenen Rückstand mit Ammoniak befeuchten => intensive Rotfärbung)

• Theophyllidin-Reaktion: Theophyllin mit wässriger Alkalilauge erhitzen, diazotierte Sulfanilsäure zugeben => rotviolette Azo-Verbindung (Coffein,

Theobomin reagieren nicht)

• JAP: Fällung aus wässriger Lösung mit Tannin => NS löst sich im Überschuss des Reagenzes wieder auf. Mit Kupfer (II)-sulfat/Pyridin entsteht eine

Grünfärbung, die sich mit Chloroform extrahieren lässt.


Seite 265

zu Theophyllin:

Gehalt:

• Lösen der Substanz in heißem Wasser, Zusatz überschüssiger Silbernitrat-Lösung (0,1 mol/l) (=> schwerlösliches Silbersalz des Theophyllins) und

Titration der freigesetzten Protonen mit Natronlauge (0,1 mol/l). Indikator: Bromthymolblau

• wasserfreie Titration in Demethylformamid mit 0,1N-Natronlauge gegen Thymolphthalein

• 300 mg Substanz in 3 - 5 ml Ameisensäure lösen und 50 ml Acetanhydrid zufügen. Nach Zusatz von 2 - 3 Tropfen Sudan (IV)-Lösung mit

Trifluormethansulfonsäure bis zum Umschlag nach grau-violett titrieren


Seite 266

145. Arzneistoff: Thiaminchlorid-hydrochlorid (Vitamin B1)

Indikation:

Therapie klinischer Vitamin B1-Mangelzustände (z.B. Beri-Beri), wenn diese nicht durch Ernährung behoben werden können

(Schwangerschaft, Alkoholiker, einseitige Kohlenhydraternährung)

Chemische Struktur:

3-[(4-Amino-2-methyl-5-pyrimidinyl)methyl]-5-(2-hydroxyethyl)-4-mehtylthioazoliumchlorid-hydrochlorid

2 Heterocyclen: ein Pyrimidinring und ein Thiazol-Ring, verknüpft über eine Methylengruppe

quartäre Ammoniumverbindung


Vitamin B1 ist ein essentieller Wirkstoff. Es wird durch einen aktiven Transport bei niedrigen Dosen (< 1mg) nahezu vollständig resorbiert. Thiamin wird im

Organismus phosphoryliert und geht in die wirsame Form, das Thiamindiphosphat (TDP) über. TDP ist das Coenzyme der 2-Oxosäuren-Dehydrogenase-

Komplexe. Diese wandeln 2-Ketosäuren in Acyl-Coenzym-A-Verbindungen um -> Bedeutung für Kohlenhydratstoffwechsel.

Außerdem ist es an der Transketolase-Reaktion beteiligt, bei der es Glykolaldehyd auf einen C5-Zucker (z.B. Ribose oder Erythrose) überträgt.

Thiamin ist damit maßgeblich an der Erregunsleitung und Stoffwechsel verschiedener Neurotransmittern beteiligt

Biotransformation:

Die Hauptausscheidungsprodukte sind Thiamincarbonsäure, Pyramin, Thiamin und eine Reihe bisher nicht identifizierter Metaboliten


Seite 267

zu Thiaminchlorid-hydrochlorid


- Löslichkeit: löst sich in einem Teil Wasser, wenig löslich in Ethanol, praktisch unlöslich in Aceton

- Im neutralen Bereich färbt sich die wässrige Lösung gelb

- Es landet in Fraktion B IV des Stas-Otto-Trennungsgangs (stark polar, nicht ausschüttelbar)

- Thiochrom-Reaktion (s.u.): bei pH 11 entsteht ein gelbes Produkt, das in Gegenwart von Oxidationsmitteln (Kaliumhexacynaoferrat(III)) leicht in Thiochrom

übergeht. Thiochrom zeigt eine hellblaue Fluoreszenz und lässt sich in 1-Butanol ausschütteln. Auf Zugabe von Mineralsäuren verschwindet die Fluoreszenz.

- UV: neutrale, wässrige Lösung: Absorptionsmaxima bei 232 nm und 266 nm

saure und basische Lösungen: jeweils nur ein Maximum

- Diazo-Kupplungsreaktion für primäre aromatische Amine mit NaNO2/HCl und -Naphthol oder Bratton-Marshall-Reagenz.



- primärere Alkohol mit K2Cr2O7

Gehalt:

wasserfreie Titration der Anionen im Ameisensäure-Essigsäure-Gemisch mit Perchlorsäure (0,1 mol/l)


Seite 268

146. Arzneistoff: Tilidin (hier die 1S, 2R-Form)

Indikation:

Opioid-Analgetikum (deutliche Strukturverwandschaft mit Pethidin); gemischter Agonist-Antagonist.

Es unterscheidet sich pharmakologisch von Morphin durch Fehlen einer antitussiven Wirkung. Atemdepression, Toleranz und

Abhängigkeit bestehen weiterhin.

Die eigentliche Wirksubstanz Nortilidin entsteht durch oxidative Entmethyleriung am Stickstoff.

Im Handel erhältlich sind fixe Kombinationen mit Naloxon (Verhinderung des Missbrauchs) zur oralen Einnahme.

Chemische Struktur:

(+/-)-Ethyl-trans-2-dimethylamino-1-phenyl-3-cyclohexen-1-carboxlylat, ist strukturell verwandt mit Pethidin.

Die 1S, 2R-Form ist wesentlich mehr wirksam als das Enantiomer mit 1R, 2S-Konfiguration.

Die cis-Formen 1S, 2S und 1R, 2R sind ebenfalls nur wenig wirksam.

Wird die Doppelbindung hydriert, ist die analgetische Wirkung ganz verschwunden.


Tilidin hat die Struktur des (+/-) -Ethyl-trans-2-dimethylamino-1-phenyl-3-cyclohexen-1-carboxylats. „trans“ bezieht sich auf die nachbarständigen

Substituenten am 1-Phenyl-cyclohexen, also auf die Dimethylamino- und die Ethylcarboxylatgruppe.

Dir trans-Verbindung ist in ihrer analgetischen Wirkung doppelt so aktiv wie die cis-Verbindung.

(+)-trans-Tilidin besitzt die absolute Konfiguration 1S,2R. In (-)-trans-Tilidin liegt die 1R,2S-konfiguration vor. Durch Hydrierung der Doppelbindung wird

die analgetische Potenz aufgehoben. Die psycho-stimulierende Wirkungskomponente kann durch die Amphetamin-Partialstruktur erklärt werden. Tilidin ist ein

Prodrug, das durch N-Demethylierung zu Nor-Tilidin in die aktive Form übergeht.

Biotransformation:

Tilidin zeigt einen deutlichen First-pass-effect und wird in der Leber zu Nortilidin, der eigentlichen Wirksubstanz und Bis-Nortilidin metabolisiert und

glucuronidiert.

Bioverfügbarkeit: >90 %

t1/2: 6 h

Tilidin

H

O

ON


Seite 269

zu Tilidin:


Aussehen: Das Hydrochlorid ist ein weißes, kristallines Pulver

Stas-Otto: Fraktion III

Löslichkeit:

Tilidinhydrochlorid ist löslich in Ethanol: 1 + 5, Ether: 1 + >1000; Dichlormethan: 1 + 4

Nachweise:

Hydroxamsäure-Reaktion: Rotviolett (Ester)

Vitali-Morin-Reaktion: Rot

Dragendorff-Reaktion

Baeyer´sche Probe mit KMnO4 auf olefinische Doppelbindungen

Gehalt: (Tilidinhydrochlorid-Hemihydrat)

0,250 g Substanz, in einer Mischung von 10 ml wasserfreier Essigsäure und 80 ml Acetanhydrid gelöst, werden mit Perchlorsäure (0,1 mol/l) titriert. Der

Endpunkt wird mit Hilfe der Potentiometrie bestimmt.

1 ml Perchlorsäure (0,1 mol/l) entspricht 30,99 mg C17H24ClNO2


Seite 270

147. Arzneistoff: Tocopherolacetat (Vitamin E)

Indikation:

Teilweise auch als Prophylaktikum bei Erkrankungen, bei denen

Oxidativer Stress ursächlich ist (Arteriosklresoe, Herz- und

Rheumaerkrankungen);

(als Antioxidanz; übt im Organismus einen unspezifischen Oxidationsschutz

auf Hormone, Vitamine und Antioxidantien aus).

Chemische Struktur:

5,7,8 – Trimethyltocolacetat

natürliches Vorkommen von α-Tocopherol als RRR-α-Tocopherol (2R, 4’R, 8’R)

totalsynthetisches α-Tocopherol als all-rac-α-Tocopherol

Hydrochinonderivat, mit Phytol kondensiert (Diterpen)


α-Tocopherolacetat ist wesentlich oxidationsstabiler als das freie α-Tocopherol.

Das RRR-α-Tocopherol ist das am stärksten wirksame α-Tocopherol.

Für die Wirksamkeit ist v.a. die R-Konfiguration an C2 (Stereozentrum im Sechsring) wichtig.

Fehlt eine der Methylgruppen nimmt die biologische Aktivität in der Reihenfolge β-Tocopherol (5,8-Dimethyltocol),

γ-Tocopherol (7,8-Dimethyltocol), δ-Tocopherol (8-Methyltocol) bzgl α-Tocopherol ab.

Wirkung durch mögliche Oxidation zu von Tocopherol zu Tocopheryl-p-chinon (lipidlösliches Antioxidationsmittel):


Seite 271

zu Tocopherolacetat:

Biotransformation:

Hydrolytische Spaltung vor oder bei der Absorption aus den oberen Darmabschnitten, nur freies Tocopherol wird resorbiert.

α-Tocopherol wird durch Beteiligung von α-Tocopherol-Transferproteine (α-TTP) in die Zellen und in die Zellmembran transportiert.

Metabolismus hepatisch, Mechanismus noch nicht vollständig geklärt.


- Emmerie-Engel-Reaktion: Tocopherol reduziet dreiwertiges Eisen zu Fe2+

, welches mit Phenanthrolin einen orangenen Komplex bildet.

- Phenolische OH-Gruppe mit FeCl3.

Gehalt:

GC;

(alternativ mit Ce4+

gegen Diphenylamin titrieren – zuvor muss aber sauer verseift werden)


Seite 272

Synthese von Tocopherolacetat (nach Kommentar EuAB 7):


Seite 273

148. Arzneistoff: Tramadol-HCl

Indikation:

Als zentral wirksames Analgetikum, schwach wirksames Opioid

Auch antitussiv

In angemessener Dosierung keine Atemdepression und keine

Obstipation wie bei Morphin

Chemische Struktur:

Cyclohexan-Derivat, der tertiäre N ist nicht, wie z.B. beim Pethidin, in

den Piperidin-Ring inkorporiert, sondern in der Seitenkette.


Der Abstand vom quartären C zur tertiären Aminogruppe ist durch 2 C-Atome festgelegt, wie bei Morphin

Verwandtschaft zur Pethidin-Reihe

Es besitzt 2 Chiralitätszentren, im Handel ist das (Z)-Racemat (cis-Racemat)

Biotransformation:

Oxidative Desalkylierung

Konjugation mit Glucuronsäure oder Schwefelsäure


weißes,kristallines Pulver

Leicht löslich in Methanol, Schwefelsäure und Wasser, nach Zugabe von NaOH Trübung durch ausfallende Base

Schwer löslich in Aceton

H2SO4: Meerblau

HNO3: leicht gelb

Froehde: keine Färbung

Mandelin: blau-grün


Phenolether: Nach sauerer Hydrolyse Nachweis mit FeCl3 oder Gibbs Reagenz.


Seite 274

Gehalt:

0,180 g Substanz, in 25 ml wasserfreier Essigsäure R gelöst und mit 10 ml Acetanhydrid R versetzt, werden mit Perchlorsäure (0,1 mol / l) titriert. Der

Endpunkt wird mit Hilfe der Potentiometrie bestimmt

1 ml Perchlorsäure (0,1 mol / l) entspricht 29,98 mg C16H26ClNO2


Seite 275

149. Arzneistoff: Triamcinolonacetonid

Indikation:

- lokal: Zur Behandlung entzündlicher, allergischer und pruriginöser Dermatosen; Gelenksentzündungen bei

rheumatischen und degenerativen Erkrankungen u.a.

- systemisch: Heufieber, Allergien, Asthma bronchiale, verschiedene Hauterkrankungen, z.B. Kontaktdermatitis

Chemische Struktur:

Partialsynthetisches Abwandlungsprodukt von Hydrocortison bzw. Prednisolon


Fluorsubstitution in 9α-Position und Hydroxygruppe in 16α-Position stärker antiinflammatorisch, mineralokortikoide Wirkung praktisch weg

Das 16α- 17α- Ketal mit Aceton ist deutlich lipophiler als das Triamcinolon, hat daher etwa die selbe systemische Wirkung aber eine etwa 10 mal stärkere auf

der Haut.

In geschädigter Haut werden auf Grund der gestörten Barrierefunktion höhere Konzentrationen erreicht.

Biotransformation:

Metabolisierung hauptsächlich in der Leber: Hydroxylierung an 6β und Oxidation zur Säure an C21. Die Hydrolyse zu Triamcinolon spielt nur eine geringe

Rolle. Die Ausscheidung der Metabolite erfolgt mit dem Fäces.


Weiße, fast geruchslose Kristalle, Schmelzbereich hängt von Bestimmungsmethode ab, etwa 290°C

Max im UV-Spektrum bei 243 nm

Praktisch unlöslich in Wasser, wenig löslich in Ethanol, 2-Propanol, Aceton und Chloroform, löslich in Dimethylformamid

Als α-Ketal reduziert es Fehlingsche Lösung!

Ring A-Analytik: Umberger-Reaktion mit Isoniazid (s. Prednicarbat)

Ring C-Analytik: Verfärbung mit H2SO4 durch Elimination von Wasser.

TTC-Reaktion positiv (s. Prednicarbat)

Beim Verbrennen nach Schöninger entsteht Fluorid, das nachgewiesen werden kann.

Fehling-Probe positiv, Hydroxymethylketon wird leicht zur 2-Oxocarbonsäure oxidiert.

Gehalt:

UV-Messung ausreichend (Reinheit durch HPLC kontrollieren)

Triamcinolonacetonid

HOO

OH

O

F

OO


Seite 276

zu Triamcinolonacetonid

Synthese:

Ausgangsstoff: Cortisol-21-Acetat, Ketalschutzgruppen mit

Ethylenglykol, Delta-1-DB im Ring A entweder durch Selendioxid oder

mikrobiologisch eingeführt.


Seite 277

150. Arzneistoff: Triamteren

Indikation:

K+-sparendes Diuretikum

kardiale, renale, hepatische Ödeme bei erwünscht verminderter K+-Ausscheidung

Kombi mit Diuretika, die die K+-Exkretion fördern (v.a. mit Thiaziddiuretika)

BP ↓, Herz entlasten, H2O-Ausscheidung ↑

Chemische Struktur:

Pteridintriamin, in Pos. 6 mit Phenylring substituiert

enthält 3 Amidin-Partialstrukturen 2,4,7-Triamino-6-phenylpteridin

strukturell mit Folsäure verwandt (wie auch Lamotrigin, Trimethoprim und Pyrimethamin)

Eigenschaften

Aussehen: gelbes, kristallines Pulver, geruchlos

Löslichkeit: in H2O, CHCl3 und EtOH sehr schwer löslich, praktisch unlöslich in Ether,

löslich in Dichlormethan (und in Säuren)


Blockade der Na+-Kanäle im distalem Tubulus und Sammelrohr (von luminal)

Hemmung der Na+-Rückresorption

K+-Sekretion ↓ (um Ladungsbilanz aufrechtzuerhalten)

Biotransformation:

schnelle Resorption im GIT (40 - 70 %)

BV ca. 52% wg First-Pass p-Hydroxytriamteren

rasche Bildung des aktiven Hydroxyschwefelsäure-Esters

4-10fache Plasmakonzentration des Triamterens

HWZ beider Substanzen: ca. 3 h

renale Ausscheidung überwiegend als Hydroxyschwefelsäure-Ester, kleiner Teil in Form der Muttersubstanz bzw. des Glucuronids

geringe biliäre Ausscheidung

Triamteren

N

N

N

NH2N NH2

NH2


Seite 278

zu Triamteren


vermutlich in Fraktion II des Stas-Otto-Trennungsgangs: schwache Base

intensive blaue Fluoreszenz bei 365 nm (in wasserfreier Ameisensäure)

primäres aromatisches Amin: Diazotierung und Umsetzung mit 2-Naphthol

evtl. Zincke-König-Spaltung

Gruppen-DC & Detektionsmöglichkeiten

o bei 254 nm & bei 366 nm

o Dragendorff-Reagenz: keine Angabe

o Mandelins-Reagenz: negativer Nachweis

o Vanillin/H2SO4: negativer Nachweis

o Ninhydrin: negativer Nachweis

o Gibbs (mit + ohne NH3) negativer Nachweis

o Marquis negativer Nachweis

(nasschem. Angaben aus Praktikumsskript SS07 Frankfurt)

Gehalt:

0,150 g Substanz in 5 ml wasserfreier Ameisensäure lösen; 100 ml wasserfreie Essigsäure zugeben

wasserfreie Titration mit 0,1 normaler HClO4 (Perchlorsäure)

Endpunktbestimmung mittels Potentiometrie

Erfassung des Triamterens als einwertige freie Base

(vorzugsweise Protonierung eines der N-Atome im Pyrimidin-Ring)

(1 ml 0,1 N-Perchlorsäure entspricht 25,33 mg C12H11N7)


Seite 279

151. Arzneistoff: Trimethoprim

Indikation:

Harnwegsinfekte

Typhus abdominalis ( Mittel der 2. Wahl nach Fluorchinolonen)

Prophylaxe ( u. hochdosiert Therapie) v. Pneumocystis carinii-Infektionen bei AIDS-Patienten

Häufig in Kombination mit Sulfamethoxazol eingesetzt („Cotrimoxazol“)

(Quelle: Aktories, Förstermann, Hofmann, Starke: Pharmakologie und Toxikologie, 5. Auflage)

Chemische Struktur:

- 2,4-Diaminopyrimidin mit cyclischer Guanidin-Struktur, hat Affinität zur bakteriellen Dihydrofolat-Reduktase

(Quelle: Steinhilber…: Medizinische Chemie, Dt. Apotheker-Verl.) - Hydrophobe aromatische Teilstruktur


2,4-Diaminopyrimidin essenziell für Wirkung (ähnelt Dihydropteridin-Struktur der Dihydrofolsäure)

(Quelle: Steinhilber et al.: Medizinische Chemie, Dt. Apotheker-Verlag)

Bei physiologischem pH ist Trimethoprim zu ca 50 % zum amphiphilen Kation protoniert.

Biotransformation:

O-Demetylierung und Konjugation

C-Hydoxylierung der Benzylpyrimidin-Struktur

N-Oxidation am N-1 der Diaminopyrimidin-Struktur

(Quelle: Roth, Fenner: Arzneistoffe, Dt. Apotheker-Verl.


Schmelztemperatur: 199-203°C

Etwa 25 mg Substanz in 5 ml 0,005 g molarer Schwefelsäure lösen, dann mit 2 ml einer Lösung von Kaliumpermanganat R (16 g/l) in Natriumhydroxid

(0,1 mol/l) versetzen, nach dem Erhitzen der heißen Lösung 1 ml 0,5 molare Schwefelsäure zusetzen, mischen, dann nochmals 1 ml 0,5 molare

Schwefelsäure zusetzen und wieder erhitzen, nach dem Abkühlen Mischung filtrieren, das Filtrat mit 2 ml Dichlormethan versetzen und schütteln, →

die org. Phase zeigt im UV-Licht bei 365 nm eine grüne Fluoreszenz (oxidative Spaltung zum Gallussäuretrimethylether=3,4,5-Trimethoxybenzoesäre,

die grün fluoresziert)

(Quelle: EuAB 2005)

Sprühreagenz: Cromocresolblau


Seite 280

Gehalt:

Wasserfreie Titration des Hydrochlorids: 0,25 g Substanz in 50 ml wasserfreier Essigsäure R lösen und dann mit 0,1 molarer Perchlorsäure titrieren,

Endpunktbestimmung erfolgt potentiometrisch. Protoniert wird der Pyrimidin-Stickstoff 1, nicht der zwischen den NH2-Gruppen.

(Quelle: EuAB 2005)

Synthese:


Seite 281

152. Arzneistoff: Venlafaxin-Hydrochlorid

Indikation:

- Depressive Erkrankungen, Angsterkrankungen.

- Tagesdosis (oral): 75 – 375 mg.

Chemische Struktur:

- IUPAC: 1-[2-dimethylamino-1- (4-methoxyphenyl)- ethyl]cyclohexan-1-ol.

- Strukturverwandtschaft zu Tramadol, Venlafaxin gehört jedoch nicht zu den Opioiden, sondern zu den SSNRI-Antidepressiva

Eigenschaften:

- Mr: 277, 4 g/mol.

- Löslichkeit: 1:1,8 in Wasser.

- Smp.: 215 – 217°C.

Struktur-Wirkungs-Beziehungen: - Zählt zu den SSNRI (Selektive Serotonin- und Noradrenalin Reuptake Inhibitoren); es wirkt nicht anticholinerg und nicht sedierend.

- Ist als Racemat im Handel.

Biotransformation: - Aufgrund ausgeprägten first-pass-Effektes entsteht der Hauptmetabolit (aktiver Metabolit) O-Desmethyl-Venlafaxin (ODV). Die Muttersubstanz und ODV werden zu

90 % renal als Glucuronid ausgeschieden. Außerdem wird die Muttersubstanz auch zu N-Desmethyl-Venlafaxin metabolisiert.

- HWZ (Venlafaxin): 5 h.

- HWZ (ODV): 11 h.

- Metabolismus über: CYP2D6.


- Dragendorff-Reaktion (Nachweis tertiärer Amine): Gelborange- bis braunorangefarbener NS.

- Denigès-Reaktion (Nachweis tertiärer Alkohole): Erwärmen mit Hg(II)-sulfat-Lsg. ergibt Trübungen bis farbige NS. Primäre und sekundäre Alkohole

ergeben weiße Trübungen oder weiße NS.

- Nach sauerer Hydrolyse: Phenolnachweis mit FeCl3 oder Gibbs Reagenz

- Folin-Ciocalteu-Reagenz (Natriumwolframat, Natriummolybdat, Lithiumsulfat, Brom, Phosphorsäure und Salzsäure: Blaufärbung (Molybdänblau)

Gehalt: Potentiometrische Titration mit NaOH


Seite 282

153. Arzneistoff: Verapamilhydrochlorid

Indikation:

supraventrikuläre Tachyarrhythmien, Vorhofflattern –u. flimmern

vasopspastische Angina (Prinzmetall-Angina)

(Quelle: Aktories, Förstermann, Hofmann, Starke: Pharmakologie und Toxikologie, 5. Auflage)

Chemische Struktur:

Phenylalkylamin, ein asymmetrisches C-Atom. Es wird das Racemat eingesetzt, obwohl das S-Enantiomer wirksamer als das R-Enantiomer ist.


Essenziell: Methoxygruppen (Gallopamil hat am linken Aromaten 3 Methoxygruppen)

CN-Gruppe ( → Wechselwirkung am Rezeptor)

Austauschbar: Isopropylgruppe gegen andere lipophile Reste austauschbar

(Quelle: Auterhoff, Höltje: Lehrbuch der Pharmazeutischen Chemie, 14. Auflage)


Seite 283

Biotransformation von Verapamil:


Seite 284

zu Verapamil HCl:


Marquis-Reagenz: wässrige Lösung von Verapamil-Hydrochlorid nach kurzer Zeit violett

Froehde-Reagenz: wässrige Lösung von Verapamil-Hydrochlorid grün, dann langsam rot,

Mandelins-Reagenz: wässrige Lösung von Verapamil-Hydrochlorid gelber Niederschlag in blauer Lösung

Chloridnachweis mit Silbernitrat

nach saurer Hydrolyse: Nachweis der phenolischen OH-Gruppen mit FeCl3 oder Gibbs Reagenz.

Nitrilgruppe: evtl. positive Baeyer´sche Probe mit KMnO4.

(Quelle: EuAB 2005)

Gehalt:

Alkalimetrische Bestimmung des Hydrochlorids in konzentrierter Ethanol Lösung unter Zusatz von 5 ml 0,01 M-Salzsäure mit 0,1 M Natriumhydroxid-Lösung

(potentiometrische Endpunktbestimmung)

(Quelle: EuAB 2005)


Seite 285


Seite 286

154. Arzneistoff: Xipamid

Indikation:

arterielle Hypertonie, Ödeme; Thiaziddiuretikum (vgl. Hydrochlorothiazid)

Chemische Struktur:

Salicylamid-Derivat, mit Cl und Sulfonamid-Substituenten.


essentielle Strukturmerkmale: freie Sulfonamid-Gruppe an C7

elektronegativer Substituent an C6, ortho zur Sulfonamid-Gruppe

Biotransformation:

Hydrochlorothiazide unterliegen keinem metabolischem Abbau und werden aktiv im proximalen Tubulusbereich sezerniert.

HWZ 6 – 8 h


Lasasaigne: Nachweis von N, S und Cl

Zwikker-Reaktion positiv (Sulfonamid: acide N-H-Bindungen)

Phenolische OH-Gruppe mit FeCl3 oder Gibbs Reagenz

Gehalt:

HPLC

Xipamid

NH

O

Cl

SH2N

OO

OH


Seite 287

155. Arzneistoff: Xylometazolinhydrochlorid

Indikation:

α-Sympathomimetikum, lokale Anwendung als Vasokonstriktor in der Nase und am Auge zur Abschwellung der Schleimhäute

Chemische Struktur:

2-(4-tert-Butyl-2,6-dimethylbenzyl)-2-imidazolin vgl. Clonidin-Struktur


Die fehlenden OH-Gruppen im Aromat und die zusätzlichen Alkylsubstituenten erhöhen die Lipophilie.

Man erkennt die Phenylethylamin-Struktur, wobei die in anderen Phenylethylamin-Derivaten vorhandene OH-Gruppe durch eine Iminogruppe ersetzt ist, die

außerdem einen Ring mit der Aminogruppe zum Imidazolin bildet.

Chem. Eigenschaften:

- Schmp. 131 – 133°C (Base)

- Zersetzung des Hydrochlorids bei 317 – 324°C

- pKs 10,6

- UV-Maximum in 0,01 M HCl bei 265 nm

- 1 T löst sich in 35 T H2O, schlecht löslich in Chloroform

Biotransformation:

- bei intranasaler Anwendung: Wirkung innerhalb von 5 – 10 min, hält bis zu 12 h an

- bei normaler Dosierung sind resorbierte Mengen vernachlässigbar klein

- jedoch sind gelegentlich bei intranasaler Applikation und bei Applikation größerer Mengen am Auge (Resorption in Nase nach Passage des

Tränenkanals) systemische Effekte möglich

- Tieruntersuchungen: Substanz nach oraler Gabe nahezu vollständig resorbiert und schnell metabolisiert

- HWZ i.v. beim Hund: 1,85 h für unverändertes Xylometazolin

- Ausscheidung bei Ratte: ca. 80 % renal, ca. 5 % biliär

Xylometazolinhydrochlorid

N

HN


Seite 288

zu Xylometazolin-HCl


- Chloridnachweis mit AgNO3

- tert. Amin: Dragendorff

- Spezieller Nachweis mit Nitroprussid-Natrium: Die Substanz wird in Methanol gelöst. Nach Zugabe von Nitroprussid-Na und NaOH. Nach längerem

Stehenlassen und Zugabe von NaHCO3 bildet sich eine violette Färbung.

Gehalt:

In wasserfreiem Medium wird mit 0,1 M HClO4 in Gegenwart von Acetanhydrid das Chlorid-Anion bestimmt. Dabei entstehen vermutlich Acetylchlorid und

Acetat; letzteres wird im Zuge der Titration protoniert.


Seite 289

156. Arzneistoff: Zolpidem

(Eingesetzt wird das Zolpidemtartrat)

Indikation:

Tranquillans und Hypnotikum, Wirkung ähnlich den Benzodiazepinen, soll aber nicht abhängig machen.

Chemische Struktur:

Bicyclisches Imidazopyridin-System (Azaindol)

auch auffassbar als Heteroarylessigsäureamid


Keine Benzodiazepinstruktur, binden aber auch an die

α-Untereinheit vom GABA A-Rezeptor

Biotransformation:

Zolpidem wird fast vollständig metabolisiert

Es gibt 3 Metabolite, die pharmakologisch

inaktiv sind

Die Elimination erfolgt über den Harn (56%)

und über den Stuhl (37%)

Der first-pass-Effekt beträgt 35 %

Es kommt zu Seitenkettenoxidationen und

Kernhydroxylierungen


Seite 290

zu Zolpidemtartrat:


(Schmelzpunkt: 196°C)

- Zincke-König-Spaltung von Pyridin-Derivaten fraglich, da der 6-Ring kein echtes Pyridinsystem ist, die Elektronen sind nicht über den eingebundenen

Stickstoff delokalisiert.

- evtl. positive Baeyer´sche Probe auf olefinische Doppelbindungen (je nachdem, wie stark die Doppelb. im Fünfring ins aromatische System eingebunden ist)

- Tartrat-Nachweis mit der Mohler-Pesez-Reaktion (EuAB):

Zugabe von KBr, Resorcin und H2SO4; 5-10 Min erwärmen => dunkelblaue Färbung. Nach Abkühlen, in Eiswasser schütten => rote Färbung

Mohler-Pesez-Reaktion:

Gehalt:

Titration:

0,3 g Substanz, in einer Mischung von 20 ml wasserfreier Essigsäure R und 20 ml Acetanhydrid R gelöst, werden mit Perchlorsäure (0,1 mol/l) titriert. Der

Endpunkt wird mit Hilfe der Potentiometrie bestimmt. Eine Blindtitration wird durchgeführt.


Seite 291

Hilfsstoffe, die im Praktikum vorkommen können:

1 Aceton

2 Ethanol

3 Fructose

4 Glucose

5 Isopropanol

6 Lactose

7 Magnesiumstearat

8 Methanol

9 Saccharose

10 Stärke

11 Talkum

12 Ton, weißer

13 Vaseline

14 Wasser

15 Wollwachsalkoholsalbe (Eucerinum anhydricum)

16 Zinkoxid


Seite 292

Nachweise der Hilfsstoffe:

Die Lösungsmittel können anhand ihres Siedepunktes am Rotationsverdampfer sowie aufgrund ihres Geruchs nachgewiesen werden.

(Aceton: ca. 540 hPa, Methanol ca. 340 hPa, Isopropanol, ca. 140 hPa, Ethanol ca. 170 hPa, Wasser ca. 70 hPa)

Nachweisreaktionen:

Ethanol: Nachweisreaktion auf primäre Alkohole mit K2Cr2O7 positiv, außerdem Esterbildung mit Essigsäure / HCl.

Isopropanol, Ethanol und Aceton: Iodoformprobe positiv, bei Methanol nicht.

Fructose, Glucose, Lactose: Fehling-Probe positiv, Tollens-Reaktion (Silberspiegel mit ammoniakalischer AgNO3-Lösung) positiv

Saccharose und Stärke: Fehling-Probe erst nach sauerer Hydrolyse mit HCl zu Glucose positiv, Stärke: bildet mit I2 / KI-Lösung eine blaue

Einschlussverbindung. Anmerkung: Alle Mono- und Disaccharide riechen beim Verbrennen karamellartig, Stärke riecht nach angebranntem Brot.

Trennung der Zucker (incl. Lactulose und Isosorbiddinitrat) mit der Zucker-DC, Indikation mit ethanolischer Thymol-Lösung.

Voraussetzung für positive Fehling-Probe bei Zuckern: Das Carbonyl-C-Atom muss halbacetalisch gebunden sein:


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zu Fehling-Probe:

Die Carbonyl-C-Atome der Glucose und der Fructose sind als Vollacetale gebunden, daher ist zuerst die saure Hydrolyse in der Monosaccharide nötig:

Die eigentliche Fehling-Reaktion läuft bei Aldehyden und 2-Hydroxyaldehyden dann wie folgt ab:


Seite 294

Magnesiumstearat: positiver Nachweis als Hydroxamsäure nach Umsetzung mit Thionylchlorid, außerdem Farblacke des Mg2+

mit Magneson (blau in stark

alkal. Lösung), Titangelb: hellroter Niederschlag nach Alkalischmachen mit NaOH auf der Tüpfelplatte.

Zinkoxid: Reines Zinkoxid färbt sich beim Erhitzen gelblich.

Nachweis als Rinmanns Grün: ZnO + 2 (Co(NO3)2 → ZnCo2O4 + 4 NO2 + ½ O2

Nachweis als Dithizon-Chelat: Roter, mit Dichlormethan ausschüttelbarer Komplex, nachdem das ZnO zuvor in konz. HNO3 gelöst wurde und

vorsichtig! mit NaOH alkalisch gemacht wurde.

Unterscheidung von Talkum, Mg-Stearat, weißem Ton und Zinkoxid voneinander:

Das wasserunlösliche Pulver wird in einem Reagenzglas in Wasser suspendiert und mit Diethylether überschichtet, dann kurz durchgeschüttelt

(unbedingt Vergleiche mit den Reinsubstanzen durchführen!). An dem Verteilungsverhalten zwischen der Ether- und der Wasserphase sowie an der

Phasengrenze erkennt man beim Vergleich mit dem Verhalten der Reinsubstanzen, um welches Pulver es sich handelt.

Unterscheidung von Vaseline und Wollwachsalkoholsalbe voneinander

1.) Gibt man die Salbengrundlage in einem Reagenzglas in eine verdünnte Iodlösung und schüttelt, färbt sich die Salbengrundlage pink-violett, wenn es

Vaseline ist. Wollwachsalkoholsalbe bleibt weitgehend farblos (Vergleich mit den Reinsubstanzen machen).

2.) Die Wollwachsalkoholsalbe gibt eine positive Liebermann-Burchard-Reaktion (Cholesterol), die Vaseline nicht.


Seite 295

Liebermann-Burchard-Reaktion:

Nachweis von Molekülen mit folgender Partialstruktur (z.B. Cholesterol, Pravastatin):

Substanz in 2-3 ml Dichlormethan lösen

10 Tropfen Acetanhydrid zugeben

2-3 Tropfen konz. H2SO4 zugeben

Blaue bis grüne Färbungen


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Vitali-Morin-Reaktion zum Nachweis nitrierbarer Aromaten oder auch zum Nachweis von CH-aciden Verbindungen:


Seite 297

Abschließende Bemerkungen:

Dieses Skript soll in erster Linie der theoretischen Vorbereitung dienen (Klausur, Staatsexamen). Die praktische Durchführung der Analysen und

Nachweisreaktionen sind im sogenannten Frankfurter Skript „Praktikumsskript zum Stas-Otto-Trennungsgang für das Praktikum Pharmazeutische Chemie III

8. Semester“ der Johann-Wolfgang-Goethe-Universität Frankfurt / Main sehr gut dargestellt. Auch die Bücher von

Auterhoff, Kovar

Identifizierung von Arzneistoffen

sowie

Eger, Troschütz, Roth

Arzneistoffanalye

beide Bücher DAV Stuttgart

in der jeweils aktuellen Auflage sind für das Praktikum selbst unverzichtbar.

Die Reaktionsmechanismen können anhand des Assistentenvortrags „Nachweisreaktionen“ nachgeschlagen werden, ebenso Einzelheiten zum Stas-Otto-

Trennungsgang im Vortrag „Arzneistoffanalytik und Stas-Otto-Trennungsgang“. Ebenso unverzichtbar für die Nacharbeitung sind die Vorträge Eurer

Kommilitonen im zugehörigen Seminar „Arzneimittelanalytik, Drug-Monitoring, toxikologische und umweltrelevante Untersuchungen“.

Für die Theorie ebenfalls wichtig ist der

Steinhilber, Schubert-Zsilavecz, Roth

Medizinische Chemie, Targets und Arzneistoffe,

DAV Stuttgart

in der jeweils aktuellen Auflage.


Seite 298

Literatur zu diesem Skript:

1.) Auterhoff, Kovar

Identifizierung von Arzneistoffen, 6. Auflage 1998

DAV Stuttgart

2.) Eger, Troschütz, Roth

Arzneistoffanalyse., 5. Auflage 2006

DAV Stuttgart

3.) Steinhilber, Schubert-Zsilavecz, Roth

Medizinische Chemie, Targets und Arzneistoffe, 1. Auflage 2005, 2. Auflage 2010

DAV Stuttgart

4.) Europäisches Arzneibuch 6 und 7 Kommentar (CD-Version, auf PC)

5.) Studentenvorträge der Pharmaziestudenten im 8. Fachsemester im

Seminar „Arzneimittelanalytik, Drug-Monitoring, toxikologische und umweltrelevante Untersuchungen“

Sommersemester 2009, 2010, 2011, 2012

6.) Vit. A Synthese: a.) Ohlhoff, G., Schulte-Elte, K.H., Müller, B.L., Helvetica Chimica Acta 1973, 56, 310.

b) Lexikoneintrag: Pseudojonon. In: Chemikalien-Lexikon. Stand: 6. Januar 2000

7.) Dieses Skript baut direkt auf dem bisherigen Skript zum Praktikum „Arzneimittelanalytik“ im 8. Fachsemester Pharmazie der Universität

Heidelberg auf, dieses wurde durchgesehen und korrigiert.

8.) Sämtliche Zeichnungen in diesem Skript wurden mit ChemBioDraw Ultra Version 11.0.1 angefertigt.

Dr. Peter Greulich,

IPMB, Abteilung Chemie

Im Neuenheimer Feld 364

Universität Heidelberg

Juli 2015

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Seite 1 HS OH HN H H C O N-Acetylcys te in...Das weniger aktive L-Enantiomer wird demnach als Distomer bezeichnet. Lipophiles Phenylethylamin-Derivat ohne phenolische OH-Gruppen, daher