Florfenicol Monographie: Injektions- und Oraltherapie bei Rindern

Wussten Sie schon, dass…?Florfenicol eines der derzeit wirksamsten Antibiotika in der

Veterinärmedizin mit einem der niedrigsten Resistenzniveaus

in Europa ist?

SELECT NEWS

1.- Molekularstruktur und therapeutische Implikationen von Florfenicol ..... 4

2.- Pharmakokinetik ..................................................................................... 5

3.- Wirkmechanismus ................................................................................. 6

4.- Wirkspektrum ...................................................................................... 8

- In vitro-Ansprechen der wichtigsten bei Rindern auftretenden Mikroorganismen ......... 9

- Zentrale Fakten zu Resistenzen ................................................................. 10

5.- Schlussfolgerungen ............................................................................ 11

Bibliografie .......................................................................................... 11

INHALT

Florfenicol - Injektion für Rindern

4

1 Molekularstruktur und therapeutische Indikationen von Florfenicol

Florfenicol ist ein synthetisches Antibiotikum aus der Familie der Amphenicole, konkret ein fluoriertes Derivat von Thiamphenicol. Sein pharmakologisches Profil ähnelt dem seiner beiden Vorgänger Chloramphenicol (CL) und Thiamphenicol (TH), weist aber dank unterschiedlicher struktureller Eigenschaften bedeutende Verbesserungen auf:

Abbildung 1. Molekularstruktur von Chloramphenicol, Thiamphenicol und Florfenicol.

Nitro-Gruppe: Beteiligung am Auftreten der aplastischen irreversiblen Anämie beim Menschen.

Chloramphenicolacetyl-transferase (CAT), die die Hydroxyl-Gruppe acetylieren kann, ist die häufigste und am weitesten verbreitete bakterielle Resistenzdeterminante für die Phenicole

Florfenicol ist derzeit eines der beliebtesten Antibiotika in der Veterinärmedizin zur Behandlung von Infektionskrankheiten:

Breites Wirkspektrum

Hohe Empfindlichkeit gegenüber einer Vielzahl relevanter Infektionserreger beim Rind

H3C - SO2 CH2 F

CHCI2H

HOH

Florfenicol

NH

C C

C

O

H3C - SO2 CH2 OH

CHCI2H

HOH

Thiamphenicol

NH

C C

C

O

O2N CH2 OH

CHCI2H

HOH

Chloramphenicol

NH

C C

C

O

Aromatische Methylsulfonylgruppe Steigerung der Sicherheit

X

X

Florfenicol kann nicht durch die Inaktivierung der multiplen CAT-Enzyme beeinflusst werden, da der Ort der Acetylierung durch das Fluoratom blockiert wird8.

Umfassendes Wirkspektrum: Florfenicol ist wirksam gegen CL- und TH-resistente Organismen (Enterobacter, Haemophilus spp., Pasteurella spp.).

2 Pharmakokinetik

5

- Intramuskuläre Absorption:

· Exzellente Bioverfügbarkeit, ca. 100%1, 3 .

· Es gab bei der empfohlenen Dosis keine statistisch bedeutenden Unterschiede zwischen subkutan und intramuskulär

verabreichtem Florfenicol1.

- Plasmaproteinbindung2:

Kälber, im Alter zwischen 3 und 6 Monaten:

•12,7%miteinerSerumkonzentrationvon0,5mcg/ml.

•13,2%miteinerSerumkonzentrationvon3mcg/ml.

•18,3%miteinerSerumkonzentrationvon16mcg/ml.

Kälber, die als unabhängig von der Medikamentenkonzentration betrachtet werden:

•17,5%miteinerSerumkonzentrationvon5mcg/ml.

•18,6%miteinerSerumkonzentrationvon50mcg/ml.

- Verteilung:

Florfenicol wird im gesamten Gewebe rasch verteilt (einschließlich der Zielgewebe wie etwa die Lungen) und erreicht in

Organen und dem Gewebe ähnlich hohe aktive Konzentrationen wie im Serum3.

- Ausscheidung

Florfenicol wird vor allem von den Nieren abgebaut und alle seine Metaboliten werden über die Fäkalien ausgeschieden2.

SELECTAN®

Pharmakokinetische Eigenschaften:

Injizierbar:BeiintramuskulärerVerabreichungundempfohlenerDosierungvon20mg/kg

wird die wirksame Konzentration im Blut für 48 Stunden aufrechterhalten. Die maximale

durchschnittliche Serumkonzentration (Cmax) bei 2,55 µ/ml tritt 4,7 Stunden nach der

Verabreichung ein (Tmax). Die durchschnittliche Serumkonzentration nach 24 Stunden lag

bei1,4µ/ml.DasharmonischeMittelderEliminationshalbwertzeitlagbei26,2Stunden5.

Florfenicol - Injektion für Rindern

3 Wirkmechanismus

Der Wirkmechanismus von Florfenicol besteht in der Hemmung der bakteriellen Proteinsynthese, indemesandiePeptidyltransferaseder50S-Ribosomenuntereinheitbindet(Abbildung2).

Da Florfenicol die Replikation des Pathogens verhindert, wurde es anfänglich als Bakteriostatikum eingestuft. Verschiedene in vitro-Studien gegen unterschiedliche Bakterien wiesen jedoch eine bakterizide Wirkung nach, wenn die FFC-Konzentration ähnlich wie die MHK ist (Grafik 1 und 2)5.

Abbildung 2. Wirkmechanismus der Phenicole im Mikroorganismus.

Bindung an die Peptidyltransferase-Region der 23S-Ribosomenuntereinheit

Interagiert nur mit ribosomaler RNA.

AntibiotikumGramnegativ

Ort A RNA 23S-Proteine

Grampositiv

50S

Translationshemmung bakteriostatisch / bakterizid

6

Florfenicol - Injektion für Rindern

Abbildung 1. Abbauzeit Florfenicol gegenüber Pasteurella multocida.

Florfenicolkonzentration (µg/ml): MHK = 1 (µg/ml)

Die MHK (1 µg/ml) und alle höheren Kon-

zentrationen ergaben einen Rückgang der

Bakterienzahl nach 8 Stunden von über 3

log-Stufenundnach24Stundenvonüber5

log-Stufen. Die Hälfte der MHK (0,5 µg/ml)

ergab nach 24 Stunden einen Rückgang um

3 log-Stufen. (Laut dieser Grafik ist die MHK

wahrscheinlichnäheran0,5µg/ml)5.

Log

(KbE

/ml)

Zeit (Stunden)

Anmerkungen (Definitionen):

MHK (Minimale Hemmkonzentration): niedrigste Konzentration eines Antibiotikums, die nach 18 und 24 Stunden in der Kultur das sichtbare

Wachstum von Mikroorganismen verhindert.

MBK (Minimale bakterizide Konzentration): niedrigste Konzentration eines Antibiotikums, die nach 18 und 24 Stunden in der Kultur 99,9%

derMikroorganismenineinemNährmediumabtötet.

Florfenicol ist ein bakterizides Antibiotikum mit zeitabhängiger und ausgeprägter konzentrationsabhängiger Wirkung gegen verschiedene wichtige Erreger in der Veterinärmedizin5.

7

Abbildung 2. Abbauzeit Florfenicol gegenüber Histophilus somni.

Florfenicolkonzentration (µg/ml): MHK = 0,5 (µg/ml)

Die MHK und alle höheren Konzentratio-

nen ergaben schon nach 8 Stunden einen

Rückgang der Bakterienzahl unter ein

messbares Limit5.

Log

(KbE

/ml)

Zeit (Stunden)

0 0.125 0.25 0.5 1 2 4 8 16

0 4 8 12 16 20 24

10

9

8

7

6

5

4

3

2

0 0.125 0.25 0.5 1 2 4 8 16

0 4 8 12 16 20 24

10

9

8

7

6

5

4

3

2

4 Wirkspektrum

Florfenicol ist ein Breitbandantibiotikum und wirkt gegen eine Vielzahl von grampositiven und gramnegativen Bakterien, die bei Rindern festgestellt wurden (Tabelle 1). In vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass Florfenicol gegen die am häufigsten bei Rindern auftretenden bakteriellen Krankheitserreger wirkt (Tabelle 2).

Tabelle 1. Antimikrobielle Breitbandwirkung.

Tabelle 2.Wirkung(MHK90;µg/ml)vonFlorfenicolgegenbestimmtebeiRindernauftretendeBakterien2,4,5,7,8.

Organismus MHK90

8

Andere

Mycoplasma spp.

GRAM +

Streptococcus spp.

Staphylococcus spp.

Arcanobacterium pyogenes

GRAM -

Pasteurella spp.

Haemophilus spp.

Moraxella Bovis

Fusobacterium necrophorum

Bacteroides melaninogenicus

Pasteurella multocida

M. hyopneumoniae

Mannheimia haemolytica

Histophilus somni

Arcanobacterium pyogenes

Moraxella Bovis

Bacteroides melaninogenicus

Fusobacterium necrophorum

0.5

2

0.5

0.5

1.56

0.5

0.25

0.25

Florfenicol - Injektion für Rindern

- In vitro-Ansprechen der wichtigsten bei Rindern auftretenden Mikroorganismen1.

Florfenicol wirkt speziell gegen Bakterien, die für das Auftreten von Atemwegserkrankungen bei Rindern, Pododermatitis und Keratokonjunktivitis verantwortlich sind.

DieniedrigenMHKs,dieüberdieJahrehinweg(vonBehördenund/odereuropäischenWis-senschaftlern) beobachtet wurden, zeigen, dass es seit der Einführung von Florfenicol als Tierarzneimittel keinen Hinweis auf die Entwicklung einer Resistenz gibt9, 10.

Florfenicol ist eines der Antibiotika mit niedrigen Resistenzgraden, vor allem im Vergleich zu den beliebtestenAntibiotikawieTetracyclineoderPenizilline(Grafik3,4und5).

Abbildung 3. In vitro-Ansprechen von M. haemolytica, P. multocida und H. somni auf bestimmte Antibiotika1.

9

M. haemolytica

P. multicida

H. somni

resi

sten

t (%

)

Ampicillin PenicillinOxytetracyclinFlorfenicol Ceftiofur Tilmicosin Amoxicillin

25

20

15

10

5

0

Abbildung 4. Auftreten von Resistenzen bei Pasteurella multocida in verschiedenen europäischen Ländern 20049.

resi

sten

t (%

)

Ampicillin FlorfenicolCeftiofur Tetracyclin TMP/Sulphonamides

25

20

15

10

5

0

England

Frankreich

Italien

Niederlande

Grafik 5. Prozentsatz resistenter Pasteurella multocida Stämme bei verschiedenen Antibiotika9.

- Zentrale Fakten zu Resistenzen6:

Zielmutationen,

Hochregulierung konstitutiver antimikrobieller Effluxpumpen und

Erwerb übertragbarer Resistenzdeterminanten.

DieEntwicklungeinerAntibiotikaresistenzisteinimmergrößeresProblem,dassowohlinderHuman-alsauchinderVeterinärmedizinauftritt.SiekannverschiedeneUrsachenhaben;dazugehören:

Diese Resistenzmechanismen bestimmen die Entstehung eines Großteils der Resistenzen während der klinischen Anwendung eines Antibiotikums.

10

Die niedrigen Florfenicol-Resistenzraten resultieren aus6:

Der Bindung an die ribosomale RNA Mehrere Nukleotidmutationen sind erforderlich,

damit der Großteil der vorhandenen Ribosomen in einem Bakterium mutiert und damit

die Bindung von Florfenicol blockiert.

Florfenicol ist relativ resistent gegenüber konstitutiven antimikrobiellen Effluxpumpen

der Zielpathogene.

resi

sten

t (%

)

Ampicillin FlorfenicolFluoroquinolonesCeftiofur Tetracyclin TMP/Sulphonamides

50

40

30

20

10

0

England

Frankreich

Italien

Niederlande

5 Schlussfolgerungen

Florfenicol:

Ein hochpotentes Antibiotikum; ausschließlich für den Einsatz in der Veterinärmedizin.

Breitband-Antibiotikum mit bakterizider Wirkung gegen die häufigsten Erreger.

Hochwirksame undwertvolleAlternativezuherkömmlichenAntibiotika.

Weist eines der niedrigsten Resistenzniveaus in Europa auf.

Bibliografie

1. Varma K. J. et al., “Pharmacology, safety, and clinical efficacy of florfenicol following subcutaneous administration to cattle.

2.TheUnitedStatePharmacopeialConvention,2007.

3.JiangJ.etal.2006.VetPharmacol.Therapy29:153-156.

4. HIPRA SELECTAN® SPC

5.DeHaasV.etal.,2002,XXIIBuiatricsCongress,Hannover.

6.SchusterD.etal.,2004.XXIIIBuiatricsCongress,QuebecCity.

7.YoshimuraH,KojimaA,IshimaruM.JVetMedBInfectDisVetPublicHealth.2000Mar;47(2):139-43.

8. Zamora M. A. et al. Vet: Méx., 41 (3) 2010

9.Hendriksenetal.2008.ActaVet.Scand.50:19-28

10.-PriebeS.andSchwarzS.,2003.Antimicrob.AgentsChemother.47:2703-2705.

11

Florfenicol - Injektion für Rindern

FlorfenicolSELECTAN®

Auch nach mehr als einem Jahrzehnt des Einsatzes von Florfenicol anhaltend

hohe Empfindlichkeit der Erreger von Atemwegsinfektionen bei Rindern.

Diese resultiert aus der geringen Prävalenz übertragbarer Resistenzdeterminanten,

sowie einem begrenzten Einsatz in der Veterinärmedizin und Nichteinsatz

in der Humanmedizin.

SELECTAN® 300mg/mlInjektionslösungfürRinderundSchweine.Florfenicol.Wirkstoff und sonstige Bestandteile: 1ml enthält: Florfenicol 300 mg. Anwendungsgebiete: Zur Behandlung folgender, durch Florfenicol-empfindliche Bakterien hervorgerufene Erkrankungen: Rind: Zur Therapie von bakteriellen Atemwegserkrankungen, die durch Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida und Histophilus somni verursacht werden. Schwein: Zur Behandlung von akuten Atemwegserkrankungen, die durch Stämme von Actinobacillus pleuropneumoniae und Pasteurella multocida verursacht werden. Gegenanzeigen: Nicht anwenden bei erwachsenen Bullen oder Ebern, die für Zuchtzwecke eingesetzt werden. Nicht anwenden bei Kühen, deren Milch für den menschlichen Verzehr vorgesehen ist. Nicht anwenden bei bekannter Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der sonstigen Bestandteile. Nebenwirkungen: Rind: Während der Behandlung kann ein Rückgang der Futteraufnahme und eine vorüber-gehende Koterweichung auftreten. Die behandelten Tiere erholen sich nach Beendigung der Behandlung schnell und vollständig. Die Anwendung des TierarzneimittelskannanderInjektionsstelleEntzündungsreaktionenverursachen,diebiszu14Tageanhalten.Schwein:Diarrhoeund/oderperianaleundrektaleErytheme/Ödemekönnenvorübergehendbei50%derbehandeltenTiereaufretenundetwaeineWocheanhalten.VorübergehendeSchwellungenanderInjektionsstellekönnenbiszu5Tagebeobachtetwerden.EntzündungsreaktionenanderInjektionsstellekönnenbiszu28Tageanhalten. Warnhinweise: Keine. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung bei Tieren: Die Anwendung des Tierarzneimittels sollte auf derGrundlageeinesAntibiogrammserfolgenunddieamtlichenundörtlichenRegelungenüberdenEinsatzvonAntibiotikaberücksichtigen.Nichtanwenden bei Ferkeln unter 2 kg. Vor der Entnahme jeder Dosis den Stopfen abwischen. Eine trockene, sterile Spritze und Nadel verwenden. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für den Anwender: Die Anwendung sollte mit Umsicht erfolgen, um eine versehentliche Selbstinjektion zu vermeiden. Vermeiden Sie den Kontakt mit Augen und Haut. Bei versehentlichem Augenkontakt sofort mit viel Wasser ausspülen. Nach der Anwendung Hände waschen. Personen mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Florfenicol, Propylenglykol oder Polyethylenglykol sollten den Kontakt mit dem Tierarzneimittel vermeiden. Wartezeit: Rind: Essbares Gewebe: 30 Tage. Nicht bei laktierenden Tieren anwenden, deren Milch für den menschlichen Verzehr vorgesehen ist. Schwein: Essbares Gewebe: 18 Tage. Pharmazeutischer Unternehmer: Laboratorios Hipra, S.A.,Avda. laSelva,135,17170-AMER (Girona),Spanien.Mitvertreiber:HIPRADEUTSCHLANDGmbH,Feldstraße21,40479Düsseldorf.Verschreibungspflichtig.

Hipra Deutschland, GmbH.Feldstrasse 2140479DüsseldorfDeutschland

Tel.:(49)021141657855Fax.:(49)021141657856deutschland@hipra.com