Small-study effects und Reporting-Bias

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Schritte eines systematischen Cochrane Reviews

1. Fragestellung festlegen2. Auswahlkriterien definieren 3. Methoden definieren4. Studien suchen5. Auswahlkriterien anwenden6. Daten extrahieren7. Bias-Risikos der Studien bewerten8. Ergebnisse analysieren und darstellen9. Ergebnisse interpretieren und Schlussfolgerungen ziehen10. Review optimieren und aktualisieren

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Übersicht

• ‘Small-study effects’ erkennen• Reporting-Bias verstehen

Siehe im Handbuch Kapitel 10

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Zur Erinnerung: Zufallsfehler

• Wenn mehrere Studien einen Effekt schätzen, ist jede Studie vom Zufallsfehler betroffen

• Die Schätzer liegen verteilt um den wahren Effekt – einige niedriger, einige höher

Zufalls-fehler

WahrerEffekt

Effekt-schätzer

Quelle: Julian Higgins

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Zufallsfehler und kleine Studien

• Beim Zufallsfehler wird angenommen, dass…• kleine Studien weniger genau sind wie große Studien• die Schätzer weiter um den Mittelwert streuen

• Small-study effects• wenn kleine Studien konsistent positive oder negative

Ergebnisse haben als große Studien• eine mögliche Ursache für Heterogenität• verschiedene Erklärungen möglich

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Small-study effects erkennen

• Muss für jeden Endpunkt einzeln bewertet werden• Verfügbare Methoden:

• Funnel Plots• Statistische Tests• Sensitivitätsanalysen

• Ggf. StatistikerIn um Rat fragen

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Funnel Plots• Tragen Effektgröße gegen Studiengröße auf

• Studiengröße wird meist durch ein Maß wie Standardfehler angegeben• Studien streuen um den kombinierten Effektschätzer

• Größere Studien am oberen Ende, kleinere Studien weiter unten• Man erwartet, dass kleine Studien breiter streuen

• Ein symmetrischer Graph sieht wie ein umgekehrter Trichter (‘funnel’) aus

• In RevMan können Funnel Plots erstellt werden• Ist in der Regel sinnvoll interpretierbar ≥ 10 Studien mit

verschiedener Größe vorhanden sind

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Symmetrischer Funnel PlotSt

anda

rdfe

hler

EffektQuelle: Matthias Egger & Jonathan Sterne

0.1 0.33 1 3

3

2

1

0

100.6

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Asymmetrischer Funnel Plot

0.1 0.33 1 3

3

2

1

0

100.6

Effekt

Stan

dard

fehl

er

Quelle: Matthias Egger & Jonathan Sterne

Unpublizierte Studien

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0.1 0.33 1 3

3

2

1

0

100.6

Asymmetrischer Funnel Plot

Effekt

Stan

dard

fehl

er

Quelle: Matthias Egger & Jonathan Sterne

Kleine Studien haben alle

positive Effektschätzer

RR

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Kolloide vs. Kristalloide für Volumenersatztherapie

Adaptiert von: Perel P, Roberts I. Colloids versus crystalloids for fluid resuscitation in critically ill patients. Cochrane Database of Systematic Reviews 2011, Issue 3.

Tod

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Magnesium bei Herzinfarkt

Adaptiert von: Li J, Zhang Q, Zhang M, Egger M. Intravenous magnesium for acute myocardial infarction. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 2.

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Gründe für Asymmetrie im Funnel Plot • Zufall• Artefakte

• Einige statistische Größen sind mit dem Standardfehler korreliert, z.B. OR

• Klinische Unterschiede• Unterschiedliche Studienpopulation in kleinen Studien• Implementierung ist anders in kleinen Studien

• Methodische Unterschiede• Größeres Bias-Risiko in kleinen Studien

• Reporting-Bias

Quelle: Egger M et al. Bias in meta-analysis detected by a simple, graphical test. BMJ 1997; 315: 629

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“verbesserte” Funnel Plots mit Konturen

Quelle: Sterne JAC, Sutton AJ, Ioannidis JPA et al. Recommendations for examining and interpreting funnel plot asymmetry in meta-analyses of randomised controlled trials. BMJ 2011;342:d4002 doi: 10.1136/bmj.d4002

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Asymmetrie durch Heterogenität

Quelle: Sterne JAC, Sutton AJ, Ioannidis JPA et al. Recommendations for examining and interpreting funnel plot asymmetry in meta-analyses of randomised controlled trials. BMJ 2011;342:d4002 doi: 10.1136/bmj.d4002

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Tests für Funnel-Plot-Asymmetrie

• Ist die Assoziation zwischen Studien- und Effektgröße größer als zufällig zu erwarten wäre?

• Drei Tests werden empfohlen• Sie haben generell eine geringe stat. Power, um Reporting-

Bias auszuschließen• Zusätzlich sollte Form des Funnel Plot betrachtet werden

• In der Regel nur sinnvoll interpretierbar ≥ 10 Studien versch. Größe vorhanden sind

Siehe im Handbuch Kapitel 10.4.3

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Sensitivitätsanalyse• Wie stark wirkt sich ein Effekt durch kleine Studien auf die

Ergebnisse aus? • Bei Bedarf StatistikerIn fragen bevor Sie fortfahren

• Falls Heterogenität (I2 > 0), die Schätzer aus dem Fixed-effect und dem Random-effects Modell vergleichen

• Gibt es einen Unterschied?• Wenn ja, gibt es einen Grund, warum die Intervention in

kleineren Studien wirksamer bzw. weniger wirksam sein könnte?• Selektionsmodelle (z.B. ‘trim & fill’) und andere Methoden

cochrane trainingAdaptiert von Li J, Zhang Q, Zhang M, Egger M. Intravenous magnesium for acute myocardial infarction. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 2.

Sensitivitätsanalyse

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Übersicht

• Small-study effects erkennen• Reporting-Bias verstehen

cochrane trainingQuelle: Matthias Egger

Verbreitung von Evidenz

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Reporting-Bias• Verbreitung von Forschungsergebnissen wird von Art und

Richtung der Ergebnisse beeinflusst• Statistisch signifikante (‘positive’) Ergebnisse werden eher

publiziert…• …und werden daher mit höherer Wahrscheinlichkeit in einem

Review berücksichtigt• Dies führt zur Überschätzen von Effekten• Da große Studien sehr wahrscheinlich publiziert werden,

sind v.a. kleine Studien betroffen• Für Ihren Review sind die nicht-signifikanten Ergebnisse

genauso wichtig wie die signifikanten

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Evidenz für Reporting-Bias

Quelle: Stern JM, Simes RJ. Publication bias: evidence of delayed publication in a cohort study of clinical research projects BMJ 1997;315:640-645.

Anteil nicht publizierter

Studien

Jahre seit Durchführung

SignifikantNicht-signifikanter TrendNull

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Geplant

Durchgeführt

Eingereicht

Zitiert

Publiziert

‘Positive’ Studien werden …

• eher zur Publikation eingereicht und akzeptiert (Publikationsbias)

• schneller publiziert (Time-Lag Bias)

• in mehreren Artikeln publiziert(Multiple publication bias)

• auf Englisch publiziert (Sprach-Bias)

• in indexierten ‘high-impact’ Journalen publiziert (Location-Bias)

• von anderen zitiert (Zitationsbias)

Quelle: Julian Higgins

Auch ‘positiv’ Endpunkte werden bevorzugt berichtet (Outcome Reporting Bias)

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Beispiel: Alpha-Blocker bei Bluthochdruck

• Nur 10 Studien gefunden, die jedoch verschiedene Dosierungen verwendet haben

• Medikamente wurden von Behörden zugelassen. Daher mussten auch Studien durchgeführt und Ergebnisse eingereicht worden sein• Aber nur wenige Studien wurden gefunden• Für viele Dosierungen, die von Behörden akzeptiert wurden, gab

es keine publizierte Evidenz• Für einige Dosierungen gab es überhaupt keine publizierten

Daten

Quelle: Nancy Santesso and Holger Schünemann. Based on Heran BS, Galm BP, Wright JM. Blood pressure lowering efficacy of alpha blockers for primary hypertension. Cochrane Database of Systematic Reviews 2009, Issue 4

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Beispiel: Antidepressiva

Quelle: Moreno, S. G., A. J. Sutton, et al. Novel methods to deal with publication biases: secondary analysis of antidepressant trials in the FDA trial registry database and related journal publications. BMJ 2009, 339.

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Folgen des Publikationsbias

Hopewell S, McDonald S, Clarke MJ, Egger M. Grey literature in meta-analyses of randomized trials of health care interventions. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 2.

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Was bedeutet das für meinen Review?

• Vorbeugen• Eine umfangreiche Suche in mehreren Quellen• Suche von ‘grey literature’, nicht-englischsprachiger Literatur; Handsuche• Studienregister

• Erkennen• ‘ Small-study effects ’ sollten gesucht werden• Sensitivitätsanalyse, um ihre möglichen Auswirkungen zu untersuchen• Publikationsbias ist nicht die einzige Erklärung

• Es gibt kein Allheilmittel• Gefundene ‘Small-study effects’ sollten weiter untersucht werden• Im Review sollte zur Wahrscheinlichkeit von Reporting-Bias Stellung

genommen werden

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Was sollte im Protokoll geschrieben werden• Wie Reporting-Bias bewertet wird (‘Assessment of reporting biases’)• Optionale Verwendung von Funnel plots oder statistischer Asymmetrie-

Tests

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Fazit

• In Ihrem Review sollten Sie nach sog. ‘Small-study effects’ suchen

• Zahlreiche mögliche Ursachen in Betracht ziehen• Mögliche Auswirkungen von Reporting-Bias beachten • Wenn unsicher, Rat von StatistikerIn einholen

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Quellen• Sterne JAC, Egger M, Moher D (editors). Chapter 10: Addressing reporting biases.

In: Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 [updated March 2011]. The Cochrane Collaboration, 2011. Available from www.cochrane-handbook.org.

• Egger M et al. Bias in meta-analysis detected by a simple, graphical test. BMJ 1997; 315: 629

• Sterne JAC, Sutton AJ, Ioannidis JPA et al. Recommendations for examining and interpreting funnel plot asymmetry in meta-analyses of randomised controlled trials. BMJ 2011;342:d4002 doi: 10.1136/bmj.d4002

Danksagung• Zusammengestellt von Miranda Cumpston• Basierend auf Unterlagen von Jonathan Sterne, Matthias Egger, Julian Higgins, David Moher, Nancy Santesso,

Holger Schünemann, Cochrane Bias Methods Group, des Australasian Cochrane Zentrums und Cochrane Applicability and Recommendations Methods Group

• Englische Version freigegeben vom Cochrane Methods Board • Übersetzt in Kooperation zwischen dem Deutschen Cochrane Zentrum (Jörg

Meerpohl, Laura Cabrera, Patrick Oeller), der Österreichischen Cochrane Zweigstelle (Barbara Nußbaumer, Peter Mahlknecht, Isolde Sommer, Jörg Wipplinger) und Cochrane Schweiz (Erik von Elm, Theresa Bengough)