Spinale Muskelatrophie Genetik – Behandlung - Forschung

Jan Kirschner Klinik für Neuropädiatrie und Muskelerkrankungen Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin Universitätsklinikum Freiburg/Brsg.

genetisch erworben Motoneuron: Spinale Muskelatrophien (SMA), Amyotrophe Lateralskerose (ALS)

Akute Poliomyelitis

Peripherer Nerv: Hereditäre Polyneuropathien (Charcot Marie Tooth = CMT)

– demyelinisierend – axonal

Entzündliche und toxische Neuropathien

– akut: Guillain-Barré Syndrom

– chronisch

Motorische Endplatte: Congenitale myasthene Syndrome

Myasthenia gravis pseudoparalytica

Muskelfaser: congen. Myopathien, Muskeldystrophien, metabolische Myop.

Dermatomyositis, Polymyositis, toxische Myopathien

Erstbeschreibung 1891

Hoffmann: Degeneration spinaler Motoneurone

Werdnig: neurogene (gruppierte) Muskelatrophie

EMG: gelichtetes Interferenzmuster

Typen der SMA

SMA Typ I: Symptombeginn meist in ersten 6 Monaten Freies Sitzen wird nicht erlernt

SMA Typ II: Freies Sitzen wird erlernt Aber kein freies Gehen

SMA Typ III: Freies Gehen wird erlernt Seltener Atemprobleme

Genetik der SMA 5q12.2-13

Voraussetzung für die Erkrankung ist eine homozygote Deletion des SMN1-Gens.

Die Zahl der SMN2-Kopien bestimmt die Krankheitsschwere.

Genetik SMA

SMN1 Slfkhsstartderstopsdfljstartmuskelstopiiiw Kflstartiststoplsdfkjstostartstarkstopsdflkj SMN1 bei SMA Patienten Slfkhsstartderstopsdfljstartmuskelstopiiiw Kflstartiststoplsdfkjstostartstarkstopsdflkj

Genetik SMA

SMN1 Slfkhsstartderstopsdfljstartmuskelstopiiiw Kflstartiststoplsdfkjstostartstarkstopsdflkj SMN2 Slfkhsstartderstopsdfljstortmuskelstopiiiw kflstartiststoplsdfkjstostartstarkstopsdflkj

Genetik SMA

SMN1 Slfkhsstartderstopsdfljstartmuskelstopiiiw Kflstartiststoplsdfkjstostartstarkstopsdflkj SMN2 Slfkhsstartderstopsdfljstortmuskelstopiiiw Kflstartiststoplsdfkjstostartstarkstopsdflkj

Genetik SMA

SMN1 Slfkhsstartderstopsdfljstartmuskelstopiiiw Kflstartiststoplsdfkjstostartstarkstopsdflkj SMN2 Slfkhsstartderstopsdfljstortmuskelstopiiiw Kflstartiststoplsdfkjstostartstarkstopsdflkj

Genetik SMA

SMN1 Slfkhsstartderstopsdfljstartmuskelstopiiiw Kflstartiststoplsdfkjstostartstarkstopsdflkj SMN2 Slfkhsstartderstopsdfljstortmuskelstopiiiw Kflstartiststoplsdfkjstostartstarkstopsdflkj

Gang der Diagnostik bei Verdacht auf SMA

1. Analyse der Anamnese und des klinischen Befundes

2. Serum-CK, bei weniger typischer Klinik evtl. Laktat, NH3, Stoffwechselscreening, MRT

3. Genetik: Deletionssuche Exon 7,8 des SMN-Gens

4. Nur falls 3. negativ: Muskelbiopsie mit vollständiger histologischer, histochemischer und immunhistologischer Aufarbeitung

Behandlungskonzepte bei SMA

• Physiotherapie • Orthopädische Behandlung von Kontrakturen

und Skoliose • Orthesen und Hilfsmittel • nicht-invasive Heimbeatmung

• Medikamentöse Therapie / Gentherapie?

Ziele der Physiotherapie bei Muskelerkrankungen

• Steigerung von maximaler Kraft, Ausdauer, Koordination und Schnelligkeit

• Förderung der Muskeldurchblutung • Kontrakturprophylaxe und -behandlung • Atemtherapie, Verbesserung der

Lungenbelüftung • Aufrechterhaltung eines guten

kardiovaskulären Trainingszustandes

Symptome und Befunde der respiratorischen Insuffizienz bei Muskelerkrankungen

Klinisch: Tagesmüdigkeit, Kopfschmerz, Schwindel, Depressivität

Labor: periodische SaO2-Abfälle im Schlaf, pCO2 >45 mmHg

15 15 15

Wozu Patientenregister? Vorteile für registrierte Patienten

• Möglichkeit der Teilnahme an klinischen Studien • Feedback hinsichtlich “Standards of Care” und neuen

Entwicklungen in der Forschung • Gefühl zu einer „größeren Gemeinschaft“ zu gehören

Vorteile für Industriepartner • Klares Konzept der Zielgruppe hinsichtlich Durchführbarkeit und

Planung klinischer Studien • Rekrutierung von Patienten für klinische Studien

Vorteile für die Wissenschaft • Informationen zu Natural History, Epidemiologie und

medizinischer Versorgung • Beziehung zwischen Genotyp und Phänotyp zum besseren

Verständnis genetischer Erkrankungen

16

Die TREAT-NMD Patientenregister

• Start des EU Netzwerks TREAT-NMD am 01.01.2007 • Ursprünglicher Plan: 5 nationale Register für Muskeldystrophie Duchenne und Spinale

Muskelatrophie • Stand Dezember 2010: 41 nationale Register für DMD, 36 nationale Register für SMA,

eine globale Datenbank mit anonymisierten Daten • Einigung auf eine „Charter“ mit Festlegung ethisch-rechtlicher Rahmenbedingungen • Ziel: Planung und Rekrutierung für internationale multizentrische klinische Studien,

Informationen über Prävalenz / Krankheitsverlauf, Behandlungsstandards

SMA-Register DMD-Register

17

Deutsch-österreichisches DMD/BMD- und SMA-Register:

Online Selbstregistrierung

18

www.treat-nmd.de www.sma-register.de www.dmd-register.de

19

20

21

22

23

24 24

Deutsch-österreichische Patientenregister für DMD/BMD und SMA

Anzahl der registrierten Patienten

0100200300400500600700800900

1000

4/2008 7/2008 10/2008 1/2009 5/2009 8/2009 11/2009 3/2010 6/2010 9/2010 12/2010 4/2011

Pati

ente

n

DMD

SMA

N = 865

N = 406

SMA Typ 317115%

SMA Typ 212311%

SMA Typ 1414%

Überträgerin7

1%

Intermediäre MD373%

BMD17515%

DMD58551%

Stand: 10.03.2011

25

SMA-Register

Genetischer Befund registrierter SMA-Patienten, n = 386

Ausstehend12833%

Vorliegend25867%

SMA Subtypen innerhalb registrierter Patienten

SMA Typ 317151%

SMA Typ 212337%

SMA Typ 141

12%

Stand: 10.03.2011

26

Stand: 12/2010

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Umgang mit Anfragen an die deutsch-österreichischen Patientenregister

• Rekrutierung von Patienten für nationale Studien können direkt an das deutsch-österreichische Register gerichtet werden

• Nach Prüfung und Zustimmung durch das Oversight Committee des deutsch-österreichischen Patientenregisters können die geeigneten Patienten per email über eine mögliche Studienteilnahme informiert werden

• Zusätzliche Information zu aktuell über das Register rekrutierende Studien über das Internet unter www.treat-nmd.de/klinische_studien/ und www.md-net.de

28 28

Nationale Studienanfragen 2010

• Nationale Anfragen an das SMA-Register: 3 o TROPHOS-Studie: Multizentrische, randomisierte, adaptive,

doppelblinde, placebokontrollierte Phase-II-Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von Olesoxime bei Patienten im Alter von 3 – 25 Jahren

o Pilotstudie zum Galileo®-Training (Freiburg und Köln) o Europäische Studie zur Natural History bei SMA Typ II/III

29

Global database

Anfragen durch Dritte (Industrie, akademische Einrichtungen)

Positives Votum der lokalen Ethikkommission

Zustimmung des TREAT-NMD Oversight Committee

Globales Patientenregister: Nutzung der Daten durch Dritte

30 30 30

www.sma-register.de

Im August 2007 wurde im Journal of Child Neurology von einer internationalen Expertengruppe, dem „International Standard of Care Committee for SMA” (ICC), ein Artikel zu Behandlungsstandards bei Spinaler Muskelatrophie veröffentlicht Im Rahmen von TREAT-NMD wurden mit Experten eine allgemein verständliche Version dieses wichtigen Artikels verfasst. Praktische Leitlinien zur Behandlung der SMA: •Diagnose/ Neue Interventionen •Behandlung von Lungenerkrankungen •Gastrointestinale Probleme/ Ernährung •Orthopädie/ Rehabilitation und palliative Versorgung

Forschungsansätze

Steigerung der Produktion von SMN SMN2 Promotor aktivieren Korrektur von Exon7 skipping Stabilisierung von SMN

Neuroprotektive und Anabole Substanzen Stammzelltransplantation Gentherapie

TROPHOS auf einem Blick Gegründet im Jahr 2000: Univ Aix-Marseille

Spinout

Heute: Biopharmazeutisches Unternehmen

Innovative Therapien in der Neurologie und Kardiologie am MoA auf neuartige niedermolekulare Wirkstoffe basieren

25 Mitarbeiter + ein umfangreiches Netzwerk von wissenschaftlichen Mitarbeitern

Luminy, Marseille, France

Entwicklung von Prüfsubstanzen

Seit dem Jahr 2000 in Partnerschaft mit AFM: Der SMN2 Ansatz:

– Erhöhung der Expression von SMN2-Promotors

• Einrichten eines Sreeningverfahrens: Zur Prüfung von Substanzen, die das Überleben der Motorneuronen fördern

• Auswählen von charakterisierten und qualifizierten Prüfsubstanzen für klinische Studien für SMA und ALS

• Entwicklung eines neuen SMA Mausmodellen; imitiert Humangenetik

SMA und potentielle Therapeutika

• SMA: Ergebnisse von Mutationen / Deletionen in 5q SMN1-Gen

• Schwere der Erkrankung variiert durch die Anzahl der SMN2 Kopien

• Warum ein Mangel an SMN-Protein eine Degeneration der motorischen Nervenzellen verursacht, ist unbekannt. Was macht das SMN-Protein?

Therapeutische Ansätze

• „Der SMN2 Ansatz“: Erhöhung SMN-Protein von SMN2 • Erhöhen Exon 7 einschließlich der in SMN2-Transkripte stimmt so

noch nicht

Kompensieren des smn -Mangels / Kombinationstherapien wird wahrscheinlich notwendig sein

SMA Behandlungsansätze Mechanism Example

Increasing SMN protein Include exon 7 Hydroxyurea, tetracyclines, anti-sense

oligonucleotides Increase SMN 2 expression HDAC inhibitors: valproic Acid,

phenylbutyrate, vorinostat, romidepsin; Stabilize SMN mRNA Quinazolines

Stabilize SMN2 protein: stop codon readthrough

Aminoglycosides

Gene therapy AAV SMN1 delivery Compensating for SMN deficiency

Supporting energy metabolism Creatine, carnitine Neuroprotection IGF1, riluzole, olesoxime

Motor neuron diseases are multifactorial

Impaired trophic factor signalling

Skeletal muscle

Identifizierung von Substanzen,

die Motoneuron überleben bewirken

KEY FEATURES: • Non-targeted phenotypic screen (ALS, SMA, other MND) • First high-throughput screening on primary motor neurons

(C. Henderson)

Healthy motor neuron Dead neuron

Assay endpoint: neuronal survival

Promote survival

block cell death

stress

Studienmedikament: Olesoxime Der Stand in der EU und USA

• EU-Entwicklungspolitik durch AFM unterstützt

• Phase-Ib-PK-Studie bei Kindern und Erwachsenen SMA-Patienten

abgeschlossen:

• PK ähnlich zwischen erwachsenen Probanden und SMA-Patienten; PK bei Kindern und Erwachsenen mit SMA ähnlich, wenn für die Dosis angepasst werden

• Flüssige Medikation entwickelt, um den Einschluss von kleinen Kindern zu ermöglichen (auch für Erwachsene)

• Doppel-blind, placebo-kontrollierte, 24-monatigen Studie mit nicht gehfähigen SMA-Patienten, Alter von 3-25 Jahre

• Die Wirksamkeitskriterien: MFM, Veränderung im Hammersmith Score CMAP / MUNE

• Zwischenberichte durch Wirksamkeitsüberprüfung nach 1 Jahr

• Elektromyographie (CMAP / MUNE) – Ziel, quantitative und reproduzierbare Potentialaufzeichnungen – Mögliche Schwierigkeit: Zusammenarbeit mit kleinen Kindern

• Lungenfunktion

– Forcierte Vitalkapazität möglich in kooperativen Kindern (> 3-5 Jahre) – Sehr gute Reproduzierbarkeit in SMA-Patienten

• Quality of Life-PedsQL

– Neuromuskuläres Modul validiert

1- 4 Weeks Day 0 MFM

CMAP

Olesoxime 10 mg/kg (N=100)

V5 PK

MFM CMAP DMC

V3 PK

MFM CMAP DMC

Placebo (N=50)

V1 PK

DMC

T1

V2 PK

HMFS DMC

V4 HMFS DMC

V7 PK

MFM CMAP DMC

V6 HMFS DMC

V8 HMFS DMC

V9 PK

MFM CMAP DMC

Screening HMFS

Interim efficacy positive: all patients get active treatment

Randomisation 2 olesoxime/1 placebo

Futility analysis positive

104-weeks Treatment Period

STOP

Study Design

• Multi-zentrische, internationale Studie mit 150 Patienten in Frankreich, Deutschland, Belgien, Niederlande, UK, Polen, Italien: Insgesamt 22 Prüfzentrenz

• Double-blind, placebo-kontrollierte, 2:1 aktive versus Plazebo

• Aktueller Stand: Rekrutierung Ende August abgeschlossen

Erfahrungen mit Galileo® Vibrationstraining bei Menschen mit Muskelkrankheiten

clinical trial – Galileo training in children with nmd

• bicentric pilot study carried out at the University Hospitals of Cologne (Prof. Schönau, Dr. Semler) and Freiburg (Dr. Kirschner, Dr. Vry)

• whole-body-vibration training as a therapeutic option for children with neuromuscular diseases?

• aim of this trial: Verification of safety and efficacy of Galileo ® vibration training for children with neuromuscular diseases

• 20 children with either Duchenne muscular dystrophy (DMD) or spinal muscular atrophy type III (SMA)

• short training period of 2 months • recruitment: TREAT-NMD patient registries and own patients • start: November 2010; 5 patients have finished the study to this day

Clinical trial - In- and Exclusion criteria

Inclusion criteria: • boy with proved DMD or boy/girl with genetically proved SMA type III • age between 5 and 18 years • ability to walk 10 meters • ability to stand on the Galileo ® -platform • ability of cooperation of the patient during the trial • signed consent form Key exclusion criteria: • contraindications to Galileo ® training • contractures that make the training impossible • changing of therapy in the last 3 months or during the trial

Galileo ® training protocol

• Training performed at home for 2 months

• 5 days of training per week • 2 units of Galileo® training

per day

- one unit = 3 exercises

- each exercise = 3 minutes

- between each exercise break of 3 minutes

2x15 minutes training

Baseline / Visit 1 an 2

Visit 3 (per telephone after the first week)

Visit 5

Visit 6 (Follow-up)

4 weeks without training

4 weeks of Galileo ® training 15-18 Hz

4 weeks of Galileo ® training whobble modus 18-24 Hz

Visit 4

• primary outcome criterion: safety – laboratory:

• CK • myoglobin • LDH

– clinically • Signs of muscle damage: cramps, muscle pain, weakness

• secondary outcome criterion: efficacy

– strength (MRC-scale, myometry) – 6-minute-walking-test – time to walk 10 meters – ability and time to stand up from the floor (Gower’s score) – range of motion of joints of upper and lower extremities – various tests on a ground-reaction-force plate

safety- laboratory findings

development of CK in patients with DMD

0

2000

4000

6000

8000

10000

12000

14000

16000

18000

20000

Visit 1 Visit 2 Visit 4 Visit 5

Visit

CK in

U/l

Patient 0101

Patient 0107

safety- laboratory findings

development of CK in patients with SMA

0

50

100

150

200

250

300

Visit 1 Visit 2 Visit 4 Visit 5

Visit

CK in

U/l Patient 0103

Patient 0104Patient 0106

safety- myoglobin

development of myoglobin in patients with DMD

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

Visit 1 Visit 2 Visit 4 Visit 5

Visit

Myog

lobin

in ng

/ml

Patient 0101

Patient 0107

safety- myoglobin

development of myoglobin in patients with SMA

0

10

20

30

40

50

60

70

80

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Visit

Myog

lobi

n in

ng/

ml

Patient 0103Patient 0104Patient 0106

adverse events

• muscle pain 4/5 • muscle weakness 3/5 • muscle cramp 2/5 • redness/itchiness 2/5 • headache 1/5 • Increase of CK > 100% 2 boys with DMD

• no serious adverse events

efficacy- 6-minute-walking-test

development of the 6-minute-walking-test

0

100

200

300

400

500

600

Visit 1 Visit 4 Visit 5 Visit 6

Visit

Mete

rs m

anag

ed in

6 m

inute

s of w

alking

Patient 0101

Patient 0103

Patient 0104

Patient 0106

Patient 0107

efficacy- MRC-score

development of the MRC-Score

0

10

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40

50

60

70

80

90

100

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Visit

MRC-

Scor

e in % Patient 0101

Patient 0103

Patient 0104

Patient 0106

Patient 0107

Conclusion

• good integration to the daily routine; easy transport of the

Galileo® vibration trainer by car • good feasibility of the exercises • good clinical toleration of the training • CK diskutieren • final results at the end of 2011