Bd. Z86./58 1953, N ~ . 0 Synthese des Desoxydaurickns des N,W-Dimethyl-desoxydauricins 285

n-sulfosaure erhalten, dessen Drehung mit den Angaben der L i t e r a t d ) gu t iiber- einstimmte.

Aus den Mutterlaugen konnte nach dem Abtrennen des Strychnins ein optisch unreines Praparat des Ammonium-a-bmm-1- campher- n-sulfonats gewonnen werden. Nach dreimaligem Umkristallisieren aus Wasser wurde daraus das Ammonium- a-brom-1-campher- n-sulfonat mit einer Drehung von [a]: = -71,5' f 4" (a:; = -1,7 & 0,lo, c = 1,19 in Wasser, 1 = 2) dargestellt, mit dem sich die Spaltung des ,B-1,3-Diphenyl-3-amino-propanols (1)') gut durchfuhren lieW, wobei die linksdrehende Form dieses Aminoalkohols erhalten wurde.

Versuchsauorduuug Ammonium-a-brom-d-campher- n-sulfonat : 153 g Ammonium-a-brom-d,l-camphsr- n-

sulfonat und 76 g Strychnin wurden in 4,5 1 Wasser und 53 ccm konz. HC1 in der Wiirme gelost. Schon nach einigen Minuten setzte beim Abkuhlen die Kristallisation ein. Die ausgefallene Kristallmasse wurde abfiltriert, FP = 257-2264'; Ausb. 145 g. Each drei- maligem Umkristallisieren aus einem Methanol-Wasser-Gemisch (1 : 1) zeigte das Strych- ninsalz den Schmp. 269-271' (unter Verkohlen), [a] = + 36' f 2' (ahs = + 1,s" & 0,l"; c = 2,51 in Methanol, 1 = 2); Ausb. 73,2 g.

AnschlieBend wurde mit einer Bariumhydroxydlosung das Strychnin ausgefiillt, die filtrierte Losung des Bariumsalzes eingeengt und mit der berechneten Menge Ammonium- carbonat versetzt. Das ausgefallene BaCO, wurde abfiltriert und die Losung i. Vak. bis zur beginnenden Kristallisation eingedampft. Das Ammonium-a-brom-d-campher-n- sulfonat vom Schmp. 263-267' zeigte eine Drehung von [a] bU = + 82" f 3" (ab8 = + 2,7' f 0,1", c = 1,65 in Wasser, 1 = 2); Ausb. 23 g. Die Drehung stimmte mit den An- gaben der Literaturn) gut iiberein. Durch weiteres Einengen der Mutterlaugen konnten noch weitere 7 g Ammonium-a-brom-d-campher- n-sulfonat erhalten werden. Ammonium-a-brom-1-campher-n-sulfonat: Zwecks Isolierung der a-Brom-1-campher-

n-sulfosiiure wurden die Reste Strychnin von der obigen Strychnin-Fallung mit Barium- hydroxydlosung ausgefallt, die filtrierte Losung mit (NH,) &O, versetzt und vom BaCO, abfiltriert. Beim Eindampfen der wal3rigen Losung i. Vak. wurden 64 g optisch unreines Ammonium-a-brom-1-campher-n-sulfonat mit einer Drehung von [a] b8 = - 34,5" f 1,6' ahs = 2,l" f 0,1", c = 3,05 inWasser, 1 = 2) erhalten. Nach dreimaligem Umkristalli- sieren des Salzes aus Wasser wurde das Ammonium-a -brom-1-campher- n-sulfonat in einer Ausbeute von 8,3 g vom FP = 265-269' und einer Drehung von[a]bs = -71,5" f 4" (ahs = -1,7" f 0,10, c = 1,19 in Wasser, 1 = 2) erhalten.

W . J. Pope, J. chem. Soc. 67, 356 (1895); 73, 895 (1898); 97, 2200 (1910): F. S. Kip- und W . I . Pope, J. chem. SOC. 63, 576 (1893). 1. c. 1.

1236. Hans P l i e n i n g e r

Synthese des Desoxydauricins des N,N- Dimethyl-desoxy- dauricins und einiger a nderer curarewirksamer Verbindungen

Aus dem Forschungs-Laboratorium der Knoll A.-G., Ludwigshafen a. Rh. (Eingegangen am 7. Mtirz 1953)

Bekanntlich lassen sich eine ganze Reihe Alkaloide des Bis-benzyl-isochinolintyps durch Alkylierung ihrer tertiaren Stickstoffatome in stark curarewirksame Ver- bindungen iiberfuhren.

Archiv 286./58. Heft 0 20

286 Plieninge r Ardliv der Pharmazie

D. F . Marsh und D. A . Ilemingl) konnten zeigen, daW diese Wirkung nicht nur den ringformigen Molekiilen wie dem l'ubocurarin (I) oder den quartaren Salzen des Oxyacanthins, Berhamins oder Chondrodendrins zukommt, sondern daW auch Verbindungen mit offener Kette, stark curarewirksam sind.

H,C 0

wie das N, N'-Dimethyl-dauricinium- jodid (TI)

I

I l i \/\OH

I 0

I CH, /

I1

H . Kondo2) bewies auf synthetischem Wegc die Konstitution des Dauricins, ohne daW es ihm jedoch gelang, genugcnd Material fur eine Kristallisation des Alkaloids zu gewinnen.

Wir haben eine Reihe Verbindungen vom Dauricin-Typ auf ahnliche Weise syn- thetisiert, konnten aber, indem wir nur symmetrische Korper anstrebten, das Ver- fahren wesentlich vereinfachen und groWere Mengen a n Sulistanz herstellen.

Die Synthese nimmt den folgenden Verlauf :

//- \ - /

\ J \=/

\5 C]CH2- 0 ~ k'-\ -CH,C1

111 4

1) Exp. IV 31 (1050). 2) H. Kondo, 2. A'arita, S. Uyeo, Ber. dtsch. chem. Gee. 68, 519 11935).

Bd. 286./58 1953, N*. (I Synthese des Desoxydaurieins des N,N'-Dimethyl-desoxydauricins 287

Diphenylather wird in Eisessig bei Gegenwart von Zinkchlorid chlormethyliert, wobei es gelingt, neben etwas Mono-chlormethyl-diphenylather 4,4'-Bis-chlor- methyl-diphenylather (111) in guter Ausbeute und in kristallisierter Form zu fassen3).

Diese Verbindung wild in das Nitril (IV) und dieses in die Diphenylather-4,4'- diessigsaure (V) verwandelt.

/, /CH2-CH,-NH,

+2Mol R1\ 1) "z\/

R, -0

V I R,R,=OCH, R, = H

V I I R,R, = OCH, R, = OCH,

VIII R, =

- 0 R,

R, = H

R,R, = OC,H5, R, = H IX R, = OCH,, R, = OC,H5, R, = H X

H H H,-N N H2

H,/ &-cH2-/-\-o-/-\ CH,-CC/O\H, \=--/ \1- -/

\=/ \=/ R, R, R, Rl

R 3 8 \\ \ - // \\R3

-0 \CH, R, = H XI R,R, = OCH,, R, = H XI1 RIR,R, = OCH, XIII R, =

R2 / -0

XIV R, = OCH,, R, = OC,H,, R, = H XV R,,R, = OC,H5 R, = H

0

-0

-0

XVI R,, R, = OCH,, R, = H XVII RIR,R, = OCH, XVIII Rl = \CH, R, = R2 /

Die Dicarbonsaure wird mit einem subst. Phenylathylamin (VI-X) zum Diamid (XI-XV) umgesetzt und in der iiblichen Weise nach Bischler-Napieralsky zur Bis- dihydro-isochinolin-Verbindung (XVI-XX) kondensiert.

XIX R, = OCH,, R, = OC&, R, = H XX R,, R, = OC,H5, R, = H

8) Whhrend unserer Versuche erhielten wir Kenntnis von der Arbeit von A . Funke uod C. 0. Enqeler, Bull. SOC. chim. France M6m. (5) 17, 340-345 (1950), die auf ahnliche Weise Bis-chlormethyl-diphenyliither, allerdings nicht kristallisiert, erhalten haben.

20 *

Arcfiiv der 288 P1 ieninge t Pharmazie

0

X S I R,R, = OC'H,, R,R,R, = H X S I I ltlI12HJ = CK'H,, 1t4I<, = H

-0 XS1lJ R1 = \CH, It,R,Rj :- H XSlV It, = OC'H,, R, = OC',H,, R3R4R5 = H

R2 / -0

XSV

SSVI It,It,-~(:C'H,,R,lt, - H,R,==C'H, SSVII R,R2 ---OCH,,lt,-H,R,I'I,.-CH,

R,Tt, = OC',H,. R,R41t6 = H

- 0 X S V M lt11i,lt3 = O('H,, It4K5 = C'H, SSIS It, ~ \cw2 Ti, - H, It,lt5 ~ cH,

H 2 / - 0

X X S

X S S I

R, = OCH,, It, = OC',H,, R, = 15, R,R,

R,R, = OC',H,, K, = H, R,R, = CH,

CH,

Die daraus durch liydricrung gcuonnencn sekundaren Basen (SSI-XXV) kristallisieren nicht. Uurcli hlethylicrung dcr rohw Hydrieruiigsprodulrte mit Ili- metliylsulfat und Alkali ste!lten wir die quartaren Salze (XSVlI-XXXI) her, die als Jodide kristallisationsfreudig sind und gut stimmcndc Analysenwerte gehen, aahrend dic Verhindung X S V I I I nur als 01 gewunnen wurde.

Die I'erhindung (SSI) lronnte durch hfrthylierung mit Formalin-Anieisensaure in die teri iart) Base (Uesoxydauricin) ( X S V I ) uberfuhrt uerden, die als Oxalat kristallisiert.

Die quartarcn Verbindungen (XXVII-XSXI) zeigten die erwartete Curare- wirlrung, die in einigen Fallen das T'ubocurarinchlorid iibertrifft und iibcr die an anderer Stelle ausfhhrlich herichtct werden soil*).

Um zu prufen, ob die Wirkung dieser Art von Verhindungen an die Diphenyl- ather-Bruckc gebunden ist, wurde statt der Diphenylather-diessigsaure die Ui- propylather-ow'-dicarbonsaure und die Sebaeinsaure eingesetzt, ' in denen die Carboxylgruppen einen ahnlichen Abstand wie in der Diphenylather-diessigsaure haben.

Wir fanden, daW die aliphatische Atherbriickc der nipr(Jpylather-dicarbonsaure der Einwirkung des Phosphoroxychlorids bei der Kondensatiori nicht standhalt. Wir erhielten ein kristallisiertes Hydrochlorid, dessen Analyse annahernd auf die Formcl (SSSII) stimmt.

4 ) Die Untersuchung der Substanzen wurde in der pharmakologischen Abteilung der Knoll A.-G., Leitung Prof. Ur. H . Ham, durchgefuhrt.

Bd. 286./50 1953, N ~ . 6: S p t h e s e des Uesoxydaurieins des N,N'-Dimethyl-desox~dauric~ns 289

/OC&

CH,- CH,- CHz- N-CH2- CH,- /-- -OCH, I H \=/

H3CO \/\/I XXXII

H3C(.f)'\N. HC1 * HCl

Nit Pebacinsaure lwnnten Rir die 8ynthese in der iiblichen Weise durchfiihren und die Verhindungen (SSXIII und S X S I V ) isolieren. I h s quartare Salz ( S S X I V ) ist ehenfalls sehr stark curarc\\ irksam.

XXSIII XXXIV

Beselireibung der Versuclie mit Frau L. Horn und Frau A. Lutz*) 4,4' - D i c 11 10 rni e t 11 y 1 - di 1 ~ h en y 1 a t li e 1: (111)

170 g Diphenylather, 90 g Polyoxymettiylen und 20 g wasserfreies Zinkchlorid werden in 500 ccm Eisrssig bei 20-30" C uiiter lieft,igem Riihren mit Clilorwasserstoff bchandclt. Die Reaktiori ist nach etwa 8 Stunden beendet. Es wird mit Eis versetzt nnd niit Chloro- form extrahiert. Dav Chloroform wird niit lVasser 5tnal gewaschen und sclilic0lich in1 Vakuum eingedampft. Es bleiben 252 g einer Substain zuriiclr! die beim Abkiihlen kri- stallisiert. Aus Chloroform umkristallisiert erhiilt man feine Nadeln vom Schmp. 68" c.

C,,Hl20C1:, (231,X) Ber.: C1 2635 Gef.: C1 25,20

D i p 11 e n y 1 a t 11 e r - 4,4' - d i a z e t o 11 i t r il (IV) 252 g roller Diclilor-diphenyllther werdeii niit 160 g Kaliunlzyanid uncl 5 g Kalium-

jodid in 1,5 Lit,er Azeton 40 Stunden am KiickfluB zum Sieden erhitzt. Das Azeton wird abdestilliert und der Ruckstand rnit Wasser und Chloroform versetzt. Nnch den1 Waschen des Chloroforms niit Wasser wird getrocknet und der Chloroformruckstand einer Destil- lation im guten Vakuum unterworfen. Man erhalt: 32 g Vorlauf 0,5 torr. 80-200" C,

84g Dinitril 0,Fj ,, 225-40" C, 30 g Ruckstand.

C,,H,,ON, (248,4) Ber.: C 77,40 H 4337 N 11,29 Gef.: P 77,45 9 4,90 )> 11,07

Das Diriitril wird aus Alkohol umkristallisiert. Schmp. 62" C.

1) i ph en y 1 a t h e r - 4,4' - dies a i g s a u r c (V) 50 g Diphenyliither-diazetonitril wcrden in 500 ccni Alkohol mit 20 g Atznatron und

50 ccni Wasser 20 Stunden am RiickfluD zum Sieden erhitzt. Der Alkoliol wird ab- destilliert und der Ruckstand mit 150 ccm Wasser versetzt. Die Liisung wird mit 2 g Tierkohle geklart. Beim Ansauern mit Mineralsaure fallt ein weiBer Niederschlag aus,

*) Die Analyscn wurden in dem Mikroanalytisclien Lnboratorium der KitolZ-A.-G., Leitung Dr. 3'. Fischer, durrhgefuhrt.

290 PI i en i n g e r Archiv der Pharmazie

der abgesaugt wird. Durch Umkristallisieren aus Eisessig erhalt man feine weiDe Kadeln vom Schmp. 222" C.

C1,H,,O, (286,4) Ber.: C 67,OO; H 4,98 Gef.: C 67,10; H 4,97

K on do nsa t i on d e r D i 11 h e n y 1 t h e r - 4 , 4 ' ~ die a s i g s a u r e in i t d e n Arn i n c n VI-X

1 Mol Dicarbonsirtre und 2 Mol Aniin wcrden in 1,2 Liter Tetraliri Zuni Sicden erhitzt. Wenn die Halfte des Tetraliris abdestilliert ist, ist alleti Heaktionswasser rnit iibergetrieben. Das entstandene Diamicl wird in rohern Zustand weiter verwendet, da eine Kristalli- sation nicht in jetlciii Fall zii erreichen war.

C 9 c 1 i i e r 11 n g d e r D i a m id e z u d e 11 B is - dilly d r o i so c h i 11 o 1 i n v e r b i 11 d II n g e 11 XVI - XX

1 Mol des Diamirls w i d in 1000 ccm Chloroform gelost uiid rnit 360 g POCl, so lange Zuni Sieden erhitzt, bis kein Chlorwasserstoff rnehr entwickelt wird. Das Chloroform wird bis auf eincn Rest von 300 ccin abdestilliert und rnit Wasser versetzt. Die Chloro- for~~~liisllng wird so lange mit M'asser ausgeeogen, biu beim Versetzen rnit Animoniak keine Hase mehr ausfallt. Die moistens klebrig ausgefallcne Base wird in alkoholischern Chlorwasserstoff aufgeliist, woboi Kristallisation einsetzt.

z u d e n e n t sp r e che n de ii D ia m i d e n (XI- XV)

Verbindung XVl. Schmp. undcutlich 156-170° C aus Alkohol.

C:,,H,,N,05Cl, - H,O (667,7) Ber.: C 64,76; H 6,05; N 4,19; C1 10,62 Gcf.: D 65,04; D 6,13; D 4,03; B 10,49

Ber.: C 62,72; H 6,10; N 3,84 Gcf.: D 62,30; P 6,13; P 3,78

Bcr.: C 64,26; H 5 , O S ; N 4,40; C1 1 1 , l B Glcf.: B 63,41; )) 5,63; B 4,32; B 10,91

Verbindung XVII Schmp. 176" C. C,,H,,h',O,Cl, * H,O (727,7)

Verbinclung XVI11. Schnip. 83--90" C. C,4H,oh'20,Cl, - H,O (635,6)

Verbindung XIX und XX wurden ganz niialog hergestellt. Auf cine Analyse wurde verzichtet, da die Endprodnkte gute 12'crte ergaben.

H y d r ie r u n g cl e r D i h y d r o ~ z u den T e t r a 11 y dr o - i Y o c 11 iri o 1 i n ve r b i n d u ng e n

Die Hydrierung kleinerer Mengen kann in der iiblicheii Weise a15 Hydroclilorid mit Pt-Oxyd in walriger 1,osung erfolgen. Fur grolere Mengen bewahrt sich folgeiide Methode :

60 g Hydrochlorid werden in 800 c c m Methanol mit 40 g wasserfreieni Na-Azetat ver- setat und bei Gegeiiwart vori 50 g Raney-Nickel bei 106" C und 50 Atii Wasserstoff hydriert. Nacli etwa 2 Stundcn ist die Hydrierung beendet. Nach dern Filtrieren wird das Methanol vollstandig abgedampft. Der Ruckstand wird in etwa 200 ccm Wasser geliist und die Base mit Natronlaugc ausgefallt. Hierzu werden 200 ccin Tetrahydro- furan (peroxydfrei) gegeben und die Mischung bci 20-28" C unter lieftigem Ruhren init insgesamt 100 g Diinethylsulfat methyliert. Die Losung m u l stark alkaliscli bleiben. Nach einer Sturide wird mit Eisessig nentralisiert und clas Tetrahydrofuran im Vakuum abgedampft. Durcli Zugabe von 60 g NaJ w i d das quartare Salz d ig abgcschicden. Die Verbindungell XSVI I und XXIX kii11ncn aim Alkohol zur Kristallisation gcbraclit werden. XXVIII konnte t r o h aller Bemiihnngcn nicht in definierter Form gefaljt werclen.

u n d Met li y 1 ie r u ng

Verbindung XXVII. Schmp. 241 -247" (2. (N,N'-Dimethyl-rlesoxy-

dauricinjodid) C,oH,oX;,05J, (892,8) Uer.: Ci 53,82; H 5,60; N 3,13; J 28,43

Oef.: )> 63,78; >> 5,67; D 3,13; P 2824

Bd. Z86./58 1953, NI. tl Synthese des Desoxydauricins des N ~ - D i m e t h y l - d e s o x y r i c ~ n s 291

Verbindung XXIX. Schmp. 226" C. C,,H,,N,O,J, (860,S) Ber.: C 53,03; H 4,92; N 3,25; J 29,49

Gef.: H 52,75; 1) 5,18; H 3,08; H 28,40

Ber.: C 54,79; H 5.,89; N 3,04; J 27,57 Gef.: D 54,74; H 5,93; )) 3,18; 26,08

Verbindung XXX. Schmp. 254-256" C. C,,H,,O,N,J, (920,O)

Verbindung XXXI konnte als Jodid nur in unreiner Form isoliert werden. Sie wurde deshalb in der folgenden Weise in das Bromid iiberfiihrt, das einwandfrei kristallisiert.

23 g rohes Jodid werden in 60 ccm Methanol und 50 ccm Wasser gelost und mit Silber- hyclroxyd aus 14 g Silbernitrat geschiittelt. Nach dem Filtrieren wird mit Bromwasser- stoffsaure neutralisiert und alles Losungsmittel im Vakuum verdampft. Der Riickstand wird in Alkohol gelost und filtriert. Beim Stehen kristallisiert das Bromid aus. Aus Wasser umkrist. Schmp. 145" C.

C,,H,,O,NiBr,. H,O (8i0,7) Ber.: C 60,70; H 6,71; N 3,21; Br 18,35 Gef.: H 60,58; 1) 6,82; H 3,41; a 18,20

D e so x y d a u r i c i n (XXVI) 44 g der Substanz XVI werden unter Zusatz von 32 g wasserfreiem Na-azetat in 500 ccm

Methanol rnit 40 g Raney-Nickel bei 100" C und 60 Atii Wasserstoff hydriert. Nach 5 Stunden ist die Hydrierung beendet. Nach dem Filtrieren wird das Losungsmittel ab- gedampft und der Riickstand 8 Stunden mit 200 ccm 85%iger Ameisensaure und 50 ccm 30%igem Formalin zum Sieden erhitzt.

SchlielJlich wird die Ameisensaure im Vakuum eingedampft, der Riickstand in verd. Salzsaure gelost und mit Natronlauge alkalisch gemacht. Die ausgefallene Base wird in einem Gemisch Ather-Tetrahydrofuran aufgenommen und iiber Atznatron getrocknet.

Die Losung wird filtriert und mit einer Losung von 8 g Oxalsiiure in Methanol in der Warme zur Kristallisation gebracht. Aus Methanol umkrist. Schmp. 164" C Zers.

C,,H,,O,N, * 2 Oxalsaure - 2H,O (824,8) Ber.: C 61,15; H 6,35; N 3,39 Gef.: H 61,51; H 6 , l l ; H 3,50

Verbindung XXXII Kondensiert man das Diamid aus Dipropylather-ow'-dicarbonsiiure und Homo-

veratrylamin in der iiblichen Weise mit Phosphoroxychlorid, so erhiilt man ein Hydro- chlorid vom Schmp. 188" C.

Auf die Formel XXXII berechnet ergibt sich: C2,H,,04N,. Oxalsaure (592,7) Ber.: C 55,45; H 6,14; N 4,72

Gef.: H 56,72; H 6,42; H 4,89

1,8 - B is[ 3 ,4 - d i h y d r o - 6,7 -d ime t h ox y - is0 c h inol in - 1,1'] n - o c t a n (XXXIII)

iiblichen, bei den Verbindungen XI-XV beschriebenen Weise durchgefiihrt. Die Kondensation des Diamids aus Sebacinsaure und Homoveratrylamin wird in der

Man erhiilt ein Hydrochlorid vom Schmp. 162" C. C,,H,,O,N,Cl,~ H,O (584,O) Ber.: C 61,75; H 7,62; N 4,80; C1 12.14

Gef.: D 62,69; H i , i 7 ; H 6,04; )) 12,44 1,8-Bis[2,2-Dimethyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-

1,1'] - n - oc ta.n (XXXIV) Die Hydrierung und Methylierung von (XXXIII) wurde ganz wie bei den Verbin-

dungen XXVII- XXX durchgefiihrt und die quartiire Verbindung als Jodid isoliert. Aus Methanol umkristallisiert erhiilt man weilJe Prismen vom Schmp. 226" C.

C34H5404N2J2 (808,6) Bcr.: C 50,51; H 6,72; N 3,46; J 31,40 Gef.: P 50,52; H 6,64; H 3,62; H 31,44