Synthese und Analyse der supramolekularen

Bindungseigenschaften neuer Anionenrezeptoren

Der Naturwissenschaftlichen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg

zur Erlangung des Doktorgrades Dr. rer. nat.

vorgelegt von Dipl.-Chem. (Univ.) Susan Christine Bartz

aus Nürnberg

Als Dissertation genehmigt von der Naturwissenschaftlichen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg.

Tag der mündlichen Prüfung: 04.11.2011 Vorsitzender der Promotionskommission: Prof. Dr. Rainer Fink Erstberichterstatter: Prof. Dr. Jürgen Schatz Zweitberichterstatter: PD Dr. Norbert Jux

Die vorliegende Arbeit wurde am Institut für Organische Chemie des Departments Chemie und Pharmazie der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg unter der Leitung von Prof. Dr. Jürgen Schatz in der Zeit von November 2008 bis September 2011 erstellt.

Mein herzlicher Dank gilt meinem Doktorvater

Herrn Prof. Dr. Jürgen Schatz

nicht nur für die Aufnahme in seinen Arbeitskreis und die großartige Unterstützung während meiner Promotion, sondern auch für das in mich gesetzte Vertrauen so kurz nach seiner Neuberufung nach Erlangen. Ich bedanke mich auch für die großen Freiräume in der Gestaltung meiner Arbeit und insbesondere für die sehr angenehme und freundliche Arbeitsatmosphäre. Ein besonderer Dank gilt auch meinen „Labormädels“ Bettina Blumenröder, Miriam Seßler, Nadja Wunderlich und Franziska Mildner, mit denen ich eine wirklich schöne Promotionszeit hatte, sowie meinen ehemaligen Laborkollegen Katharina Tenbrink und Philipp Reeh und den „neuen Labormädels“ Melanie Stadelmann, Jasmine Tomasek, Martina Göckel und Silvia Thumann. Ich wünsche Euch allen von ganzem Herzen weiterhin viel Erfolg und eine wunderbare Zukunft! Ich möchte mich ebenfalls bei den Angestellten des Instituts für Organische Chemie bedanken. Mein Dank gilt Christian Placht, Harald Maid, Wilfried Schätzke und Prof. Dr. Walter Bauer (NMR-Spektroskopie), Eva Hergenröder (Elementaranalyse), Wolfgang Donaubauer und Margarete Dziallach (Massenspektrometrie), Hannelore Oschmann und Robert Panzer (Chemikalienausgabe), Detlev Schagen (Chemikalienentsorgung), Stefan Fronius und Bahram Saberi (Glasbläserei), Erwin Schreier und Eberhard Rupprecht (Mechanische Werkstatt), Holger Wohlfahrt (Hausmeister), Pamela Engerer und Christiane Brandel-Rittel (Sekretariat), Dr. Frank Hampel (Organisation und Verwaltung) und insbesondere Gisela Falk (Medizinerpraktikum). Ganz besonders möchte ich die hervorragende und nicht selbstverständliche Unterstützung durch Christian Placht hervorheben. Bei meinen unzähligen NMR-Messungen war er immer stets interessiert und sehr hilfsbereit. Ein ganz großes Dankeschön! Des Weiteren danke ich meiner großartigen Familie und meinen sehr geschätzten Freunden für die jahrelange Unterstützung und das mir entgegengebrachte Verständnis. Vielen Dank!

Meinen Eltern & Stefan

I

Inhaltsverzeichnis

1 Einleitung ________________________________________ _________ 1

1.1 Supramolekulare Chemie — Einführung ............... ................................. 1

1.2 Anionenrezeptoren ................................. .................................................. 2

1.2.1 Eigenschaften und Anwendungen ....................................................................................... 4 1.2.2 (Thio-)Harnstoffe als effiziente Anionenerkennungseinheiten ..................................... 10 1.2.3 Anionenrezeptoren auf Pyridiniumbasis ........................................................................... 15 1.2.4 Anionenrezeptoren auf 1,4,5,8-Naphthalintetracarbonsäurediimid (NTCDI)-Basis . 18 1.2.5 Anionenrezeptoren auf Calix[4]arenbasis ......................................................................... 23 1.2.6 Anionenrezeptoren auf Imidazoliumbasis ........................................................................ 27

2 Konzeption der Arbeit _____________________________ _________ 31

3 Eigene Ergebnisse _________________________________ _______ 33

3.1 Anionenrezeptoren nach dem „Baukastenprinzip“ ..... ........................ 33

3.1.1 Synthese der Anionenerkennungseinheiten ...................................................................... 33 3.1.2 Synthese von Rezeptoren auf Bipyridiniumbasis ............................................................. 40 3.1.3 Synthese von Rezeptoren auf Basis zweier Phenylen-verbrückter Pyridinium-

einheiten ................................................................................................................................. 57 3.1.4 Synthese von Rezeptoren auf 1,4,5,8-Naphthalintetracarbonsäurediimid

(NTCDI)-Basis ..................................................................................................................... 62 3.1.5 Synthese von Rezeptoren auf Anthracenbasis ................................................................. 69 3.1.6 Synthese verschiedener Gastmoleküle .............................................................................. 73 3.1.7 Analyse der Anionenbindungseigenschaften .................................................................... 76

3.2 Selektive „Naked Eye“ Anionenrezeptoren auf Calix[4 ]arenbasis ... 108

3.2.1 Synthese der Rezeptoren 41 und 119 ............................................................................. 108 3.2.2 Untersuchung des Selbstaggregationsverhaltens der Rezeptoren 41 und 119.......... 109 3.2.3 Analyse der Anionenbindungseigenschaften .................................................................. 114

3.3 Imidazolium-basierte Anionenrezeptoren ............ .............................. 128

3.3.1 Synthese Imidazolium-basierter Anionenrezeptoren .................................................... 128 3.3.2 Analyse der Anionenbindungseigenschaften .................................................................. 133

Inhaltsverzeichnis

II

4 Zusammenfassung und Ausblick — Summary and Outlook ______ 143

4.1 Zusammenfassung ................................... ............................................ 143

4.1.1 Anionenrezeptoren nach dem „Baukastenprinzip“ ....................................................... 143 4.1.2 Selektive „Naked Eye“ Anionenrezeptoren auf Calix[4]arenbasis .............................. 146 4.1.3 Imidazolium-basierte Anionenrezeptoren ...................................................................... 149

4.2 Fazit und Ausblick ................................ ................................................ 151

4.3 Summary ........................................... .................................................... 152

4.3.1 Anion receptors using the “modular design principle” ................................................ 152 4.3.2 Selective “naked eye” anion receptors based on calix[4]arenes ................................... 155 4.3.3 Imidazolium based anion receptors ................................................................................. 158

4.4 Conclusion and Outlook ............................ .......................................... 160

5 Experimenteller Teil ______________________________ ________ 161

5.1 Allgemeine Vorbemerkungen ......................... ..................................... 161

5.1.1 Arbeitstechniken und verwendete Chemikalien ............................................................. 161 5.1.2 Analysemethoden ............................................................................................................... 162

5.2 Synthese der Anionenerkennungseinheiten ........... ........................... 164

5.2.1 Aminsynthesen nach Gabriel ............................................................................................. 164 5.2.2 (Thio-)Harnstoffsynthesen ................................................................................................ 168

5.3 Synthese von Rezeptoren auf Bipyridiniumbasis ..... ........................ 173

5.3.1 N-Alkylierung ...................................................................................................................... 173 5.3.2 Zincke-Verfahren ................................................................................................................. 174 5.3.3 (Thio-)Harnstoffsynthesen ................................................................................................ 177

5.4 Synthese von Rezeptoren auf Basis zweier Phenylen-v erbrückter

Pyridiniumeinheiten ............................... .............................................. 181

5.4.1 Synthese der elektronenarmen Plattformen ................................................................... 181 5.4.2 Kondensationsreaktionen nach dem „Baukastenprinzip“............................................ 185

5.5 Synthese von Rezeptoren auf 1,4,5,8-

Naphthalintetracarbonsäurediimid (NTCDI)-Basis .... ........................ 193

5.5.1 Nukleophile Substitution ................................................................................................... 193 5.5.2 Kondensationsreaktionen nach dem „Baukastenprinzip“............................................ 197

III

5.6 Synthese von Rezeptoren auf Anthracenbasis......... ......................... 201

5.6.1 2,4,6-Trimethylpyryliumtetrafluoroborat (98) ................................................................ 201 5.6.2 1,8-Diaminoanthracen-9,10-dion (99) ............................................................................. 201 5.6.3 1,8-Diaminoanthracen (100) ............................................................................................. 202 5.6.4 1,8-Diaminoanthracen · 2HBF4 (101) ............................................................................. 203 5.6.5 1,8-Diamino-9-anthron (103) ........................................................................................... 204

5.7 Synthese verschiedener Gastmoleküle ............... ............................... 205

5.7.1 Ditetrabutylammoniumterephthalat (105) ...................................................................... 205 5.7.2 1,3-Bis(4-dimethylaminophenyl)quadrain (106) ............................................................. 205

5.8 Synthese von Anionenrezeptoren auf Calix[4]arenbasi s .................. 207

5.8.1 5,11,17,23-Tetra-4-nitrophenylthioureido-25,26,27,28-tetrapropoxycalix[4]- aren (41) ............................................................................................................................... 207

5.8.2 5,11,17,23-Tetra-4-nitrobenzamidyl-25,26,27,28-tetrapropoxycalix[4]aren (119) .... 208

5.9 Synthese Imidazolium-basierter Rezeptoren ......... ............................ 210

5.9.1 Alkylierung des 5-Chlor-1-methyl-4-nitro-1H-imidazols ............................................. 210 5.9.2 Einführung von Amid- bzw. Harnstofferkennungseinheiten ...................................... 212

5.10 Analyse der supramolekularen Bindungseigenschaften .................. 216

5.10.1 1H-NMR-Titrationsexperimente ...................................................................................... 216 5.10.2 Untersuchung des Selbstaggregationsverhaltens ............................................................ 218 5.10.3 UV/Vis-Titrationsexperimente ........................................................................................ 220

6 Anhang ____________________________________________ _____ 224

6.1 H/H- und C/H-Korrelationsspektren der Anionenrezept oren

80–82 und 84–86 ................................... ................................................ 224

6.1.1 Rezeptor 80 ......................................................................................................................... 224 6.1.2 Rezeptor 81 ......................................................................................................................... 225 6.1.3 Rezeptor 82 ......................................................................................................................... 226 6.1.4 Rezeptor 84 ......................................................................................................................... 227 6.1.5 Rezeptor 85 ......................................................................................................................... 228 6.1.6 Rezeptor 86 ......................................................................................................................... 229

Inhaltsverzeichnis

IV

6.2 Einwaagen bei der Analyse der supramolekularen

Bindungseigenschaften ............................. .......................................... 230

6.2.1 Anionenrezeptoren auf 4,4’-Bipyridiniumbasis .............................................................. 230 6.2.2 Anionenrezeptoren auf Basis zweier Phenylen-verbrückter Pyridiniumeinheiten .... 231 6.2.3 Anionenrezeptoren auf NTCDI-Basis ............................................................................ 232 6.2.4 Bestimmung des Selbstaggregationsverhaltens der Rezeptoren 41 und 119 ............ 234 6.2.5 Anionenrezeptoren auf Calix[4]arenbasis ....................................................................... 235 6.2.6 Imidazolium-basierte Anionenrezeptoren ...................................................................... 238

6.3 Chemische Verschiebungen........................... ..................................... 242

6.3.1 Anionenrezeptoren auf 4,4’-Bipyridiniumbasis .............................................................. 242 6.3.2 Anionenrezeptoren auf Basis zweier Phenylen-verbrückter Pyridiniumeinheiten .... 247 6.3.3 Anionenrezeptoren auf NTCDI-Basis ............................................................................ 258 6.3.4 Bestimmung des Selbstaggregationsverhaltens der Rezeptoren 41 und 119 ............ 262 6.3.5 Anionenrezeptoren auf Calix[4]arenbasis ....................................................................... 265 6.3.6 Imidazolium-basierte Anionenrezeptoren ...................................................................... 274

6.4 Input-Files zur Bestimmung der Assoziationskonstant en mit

ChemEqui .......................................... .................................................... 283

6.4.1 1H-NMR-Titrationen ......................................................................................................... 283 6.4.2 UV/Vis-Titrationen ........................................................................................................... 284

6.5 Strukturverzeichnis ............................... ............................................... 286

7 Literaturverzeichnis ______________________________ ________ 290

V

Abkürzungsverzeichnis

A Anion A Absorption abs. absolut ADP Adenosindiphosphat AMP Adenosinmonophosphat ATP Adenosintriphosphat Ar Aryl ATR attenuated total reflection ber. berechnet BOC tert-Butyloxycarbonyl Bu Butyl CIS complex induced shift d Tag(e) δ chemische Verschiebung DABCO 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan DC Dünnschichtchromatographie DCM Dichlormethan DEPT distortionless enhancement by polarization transfer dhb 2,5-Dihydroxybenzoesäure dith Dithranol DMF N,N-Dimethylformamid DMS Dimethylsulfat DMSO Dimethylsulfoxid DTCB (E)-2-[3-(4-tert-Butylphenyl)-2-methyl-2-propenyliden]malon-

nitril EA Elementaranalyse EI-MS electron impact mass spectrometry Et Ethyl EtOH Ethanol EtOAc Ethylacetat Et2O Diethylether eq. Äquivalent FAB fast atom bombardment FT-IR Fourier-Transformations-Infrarotspektrometer G Gast/guest

Abkürzungsverzeichnis

VI

gef. gefunden GMW Gesamtmittelwert H host h Stunde(n) HV Hochvakuum Hz Hertz I Kernspinquantenzahl i ipso ICT intramolekularer Charge Transfer iPTC inverser Phasentransferkatalysator i-PrOH Isopropanol IR Infrarotspektroskopie J skalare Kopplungskonstante Kass Assoziationskonstante M molar (mol L-1) m meta MALDI matrix assisted laser desorption ionisation MeCN Acetonitril MeI Methyliodid MeOH Methanol min Minute(n) MS Massenspektrometrie m/z Verhältnis Masse zu Ladung n-BuOH n-Butanol NEt3 Triethylamin NHC N-heterocyclisches Carben NMP N-Methylpyrrolidon NMR nuclear magnetic resonance NTCDA 1,4,5,8-Naphthalintetracarbonsäuredianhydrid NTCDI 1,4,5,8-Naphthalintetracarbonsäurediimid o ortho OAc- Acetat obs observed OBz- Benzoat p para

Ph Phenyl ppm parts per million

VII

PTC Phasentransferkatalysator quart. quartär R Rezeptor/Rest RT Raumtemperatur Schmp. Schmelzpunkt sin Sinapinsäure t tert

TBA Tetrabutylammonium t-Bu tert-Butyl tert-BuOH tert-Butanol TOF time of flight THF Tetrahydrofuran W Wirt xR Molenbruch des Rezeptors ))) Ultraschall

Supramolekulare Chemie — Einführung

1

1 Einleitung

1.1 Supramolekulare Chemie — Einführung

“Pleasantest of all ties is the tie of host and guest.”

Aischylos (525–456 v. Chr.): Choephoren[1]

Neben der klassischen molekularen Chemie befasst sich die supramolekulare Chemie mit der Assoziation zweier oder mehrerer Spezies durch intermolekulare, nicht-kovalente Wechselwirkungen und wird deshalb oft als chemistry beyond the molecule bezeichnet. Die dabei entstehenden supramolekularen Komplexe werden auch Übermoleküle oder Überkomplexe (Wirt-Gast-Komplexe) genannt, die aus einem molekularen Rezeptor (Wirt) und der meist kleineren Komponente, dem Substrat (Gast), besteht. Voraussetzung für die supramolekulare Bindung durch nicht-kovalente Wechselwirkungen, wie u. a. elektrostatische Interaktion, Van-der-Waals-Kräfte und Wasserstoffbrückenbindungen, ist die definierte molekulare Architektur des Rezeptors und die energetische und geometrische Komplementarität beider Spezies.[2, 3] Diese Vorstellungen beruhen auf dem Schlüssel-Schloss-Prinzip von Emil Fischer, die er bereits im Jahr 1894 publizierte.[4] Neben der molekularen Erkennung sind auch die Transformation (supramolekulare Katalyse) und die Translokalisation (Carrier-Systeme) wichtige Funktionen solcher supramolekularen Verbindungen (Schema 1).[2]

Schema 1: Entwicklung von der molekularen zur supramolekularen Chemie.[2]

1 Einleitung

2

1.2 Anionenrezeptoren

Das relativ junge Feld der supramolekularen Anionenerkennung geht zurück auf die Arbeiten von Simmons und Park im Jahr 1968. Die schwache Bindung zwischen Halogeniden und dem Makrobicyclus, dem sogenannten Katapinand, gilt als das erste veröffentlichte Beispiel für die Erkennung von Anionen durch einen makrocyclischen Wirt.[3, 5–7] Die Synthesen der untersuchten Katapinanden erfolgten nach dem Verfahren von Stetter und Marx durch Umsetzung geeigneter Säurechloride und Diamine im stöchiometrischen Verhältnis 1:2. Nach anschließender Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid wurden die cyclischen Diamine erhalten.[8] Im nächsten Schritt wurden die synthetisierten Diamine erneut mit Säurechloriden umgesetzt, wodurch die gewünschten makrobicyclischen Katapinanden in guten Ausbeuten erhalten wurden. Je nach Lage der Brückenkopfprotonen konnten drei unter-schiedliche Konformationen der protonierten Makrobicyclen beobachtet werden (out-out, out-in und in-in) (Abbildung 1).[5]

Abbildung 1: Verschiedene Konformationen der protonierten Katapinanden.[5]

Des Weiteren konnte mittels 1H-NMR-Spektroskopie gezeigt werden, dass sich die out-out-Konformere 1a–4a langsam in die entsprechenden in-in-Formen 1b–4b umwandeln, dabei diffundiert ein Gegenion in die Kavität des Katapinands, und wird über zwei Wasserstoffbrückenbindungen supramolekular gebunden (Schema 2).[7]

Anionenrezeptoren

3

Schema 2: Konformationsänderung von [n.n.n]-Katapinanden.[7]

Durch Zugabe verschiedener Halogenide (Cl-, Br-, I-) konnten die protonierten Formen der untersuchten in-in-Katapinanden 1b–4b schwache Einschluss-verbindungen ausbilden. Diese Bindungseigenschaften wurden mittels 1H-NMR-Spektroskopie in 50%iger Deuterotrifluoressigsäure untersucht und zeigten für die Bindung von Katapinand 3b mit Chlorid eine geringe Selektivität gegenüber Bromid und Iodid. Die makrobicyclischen Verbindungen 1b und 2b zeigten aufgrund der zu kleinen Kavität keine Komplexierung, Katapinand 4b dagegen, zeigte für alle Halogenide die höchsten Assoziationskonstanten Kass > 10 M

-1 (Tabelle 1).[7]

Tabelle 1: Assoziationskonstanten für die Bindung von Halogeniden mit in-in-[n.n.n]-Katapinanden.[7]

Kass [M-1]

Halogenide [7.7.7] [8.8.8] [9.9.9] [10.10.10] (1b) (2b) (3b) (4b)

Cl- 0 0 4 > 10 Br- 0 0 1 > 10 I- 0 0 0 > 10

Trotz der schwachen Bindungen und den geringen Selektivitäten sind Katapinanden die ersten untersuchten Anionenrezeptoren und gelten als Ursprung der nicht-kovalenten Koordinationschemie der Anionen, die zunächst aber wenig Beachtung fand. Nur wenige Monate früher veröffentlichte Pedersen seine Pionierarbeiten über die supramolekularen Kationenbindungseigenschaften von Kronenetherverbin-dungen[9, 10] und läutete so das Zeitalter der modernen supramolekularen Chemie ein. Im Laufe der Jahre erhielt besonders die Chemie der Kationenerkennung und der Erkennung von neutralen Molekülen große Aufmerksamkeit, so dass neben Pedersen[11] auch Lehn[2] und Cram[12] durch ihre Arbeiten auf diesem Gebiet 1987 mit dem Nobelpreis für Chemie ausgezeichnet wurden.

1 Einleitung

4

1.2.1 Eigenschaften und Anwendungen

Obgleich die Chemie der Anionenerkennung mit einigen Schwierigkeiten verbunden ist, gewann dieses Teilgebiet der supramolekularen Chemie in den letzten 20–30 Jahren zunehmend an Bedeutung. Die Entwicklung neuer und effizienter Anionenrezeptoren wird durch die spezifischen Eigenschaften der Anionen erschwert. Sie sind im Vergleich zu ihren isoelektronischen Kationen deutlich größer, wodurch sie ein kleineres Ladung/Radius-Verhältnis aufweisen und ihre elektrostatischen Bindungswechselwirkungen vergleichsweise weniger effektiv sind. Demnach benötigen Anionen wesentlich größere Rezeptoren bzw. Rezeptoren mit entsprechend großer Kavität (Tabelle 2).[3, 13]

Tabelle 2: Vergleich von Ionenradien.[3, 14]

Anion Radius [Ǻ] Isoelektronisches

Kation Radius [Ǻ]

F- 1.33 Na+ 1.02 Cl- 1.81 K+ 1.38 Br- 1.95 Rb+ 1.48[14] I- 2.16 Cs+ 1.70

Weiterhin weisen Anionen im Vergleich mit Kationen gleicher Größe deutlich höhere freie Solvatationsenergien auf. Beispielsweise liegt beim Lösen in Wasser die freie Hydratationsenergie von Fluorid bei -465 kJ mol-1 und bei K+ bei nur -295 kJ mol-1. Anionenrezeptoren müssen demnach in viel höherem Maße mit dem umgebenden Lösungsmittel um das Anion konkurrieren als entsprechende Kationen-rezeptoren.[3]

Des Weiteren besitzen Anionen eine Vielzahl an unterschiedlichen Geometrien, wohingegen Kationen im Allgemeinen relativ einfach gebaut sind. Aus diesem Grund muss das Design eines Anionenrezeptors auf die jeweilige Struktur der zu bindenden Anionen abgestimmt werden (Abbildung 2).[3, 13, 15]

Anionenrezeptoren

5

Abbildung 2: Unterschiedliche Anionengeometrien.[3, 13, 15, 16]

Der Ladungszustand vieler Anionen ist pH-abhängig und die Spezies existieren in nur einem relativ kleinen pH-Bereich. Speziell bei der Verwendung von Polyammoniumrezeptoren könnte der Rezeptor in dem pH-Bereich des Anions nicht vollständig protoniert vorliegen und würde so das Anion schwächer binden. Außerdem sind Anionen meist koordinativ gesättigt und binden deswegen nur über schwache Wechselwirkungen, wie z. B. Van-der-Waals-Kräfte oder Wasserstoff-brückenbindungen.[3]

Eine weitere wichtige Eigenschaft von Anionen ist ihre Hydrophobie bzw. Hydrophilie, welche ebenfalls die Selektivität eines Rezeptors beeinflussen kann. Mit Hilfe der sogenannten Hofmeister-Reihe können Anionen entsprechend ihres hydrophoben Charakters, und somit nach Intensität der Hydratation, geordnet werden (Schema 3).[17–19] Ursprünglich beruht diese Reihe auf Untersuchungen von Hofmeister und zeigte die Fähigkeit von Ionen, Proteine aus Hühnereiweiß zu stabilisieren bzw. zu destabilisieren.[18] Dennoch ist diese Reihe auch bei vielen anderen Phänomenen wirksam, wie z. B. bei dem Einfluss von Ionen auf die Enzymaktivität und Enzymstabilität,[20] der Löslichkeit von Salzen, den Elektrolyt-aktivitäten und der Kolloidstabilität. Der Hintergrund für diese allgemeine Gültigkeit der Hofmeister-Reihe bleibt bis heute ungeklärt.[21]

1 Einleitung

6

Schema 3: Hofmeister-Reihe bezüglich der Hydrophilie/Hydrophobie von Anionen.[18, 19]

All diese unterschiedlichen Eigenschaften der Anionen müssen bei dem Design eines effektiven Rezeptors berücksichtigt werden und stellen Chemiker vor eine große Herausforderung. Dennoch lohnt sich der Aufwand aufgrund der zahlreichen wichtigen Funktionen und Anwendungen der nichtkovalenten Koordinationschemie der Anionen.

Im biologisch-medizinischen Bereich fungieren Anionenrezeptoren als Transporter-moleküle (Carrier), dabei werden Anionen gebunden und durch die Doppel-lipidschicht von Membranen transportiert. Die Entwicklung geeigneter Transporter-verbindungen ist von großem Interesse, da zahlreiche Ionenkanalerkrankungen existieren, die durch Störung der Regulierung des Ionentransports durch die Zellmembranen entstehen.[22] Besonders wichtig ist die Suche nach strukturell einfachen synthetischen Transportermolekülen, die gegenüber Chloridionen selektiv sind.[23] Viele der Erkrankungen gehen auf Genmutationen von strukturell nicht miteinander verwandten Genfamilien zurück, die speziell für den Transport von Chloridionen verantwortlich sind, z. B. CLC-Chloridkanäle und Transporter, ABC Transporter und GABA- und Glycinrezeptoren, und können Krankheiten verursachen wie Mukoviszidose, Myotonie, Epilepsie, Hyperekplexie, lysosomale Speicherkrankheiten, Gehörlosigkeit, renaler Salzverlust, Nierensteine und Osteopetrose.[24]

Des Weiteren finden Anionenrezeptoren Verwendung als Phasentransfer-katalysatoren (PTC), d. h. als Verbindungen (meist quartäre (Poly)Ammonium-verbindungen) die in der Lage sind Anionen aus einer wässrigen Phase in eine organische Phase zu überführen. Ein einfaches von Tabushi et al. entwickeltes System, wie das lipophile, zweifach quaternisierte Ammoniumderivat des 1,4-Diazabicyclo-[2.2.2]octans (DABCO) 5, dass durch Einführen langer Alkylketten eine hohe Lipophilie besaß, konnte Nukleotidanionen (AMP2-, ADP2-, ATP3-) aus einer wässrigen Phase in die Chloroformphase transportieren. Diese Eigenschaften

hydrophob

hydrophil

SO42- HPO42- OAc - Citrat TartratCrO42-

≈ Cl-Br - NO3- ClO4- I-

Anionenrezeptoren

7

beruhen auf der effizienten Anionenbindung des Dikations 5 mit den Nukleotid-anionen im entsprechenden pH-Bereich. Die vicinalen Anionen (ADP2-, ATP3-) zeigten in allen pH-Bereichen (pH = 3, 5, 8) gegenüber dem geminalen Anion (AMP2-) bevorzugte Bindung zum Diammoniumkation 5, wohingegen AMP2- nur bei pH = 8 als Dianion existierte und ähnlich wie ADP2- und ATP3- bidentate Wechselwirkungen ausbildete (Schema 4).[25]

Schema 4: Bindungsmotive bei der Komplexbildung des Anionenrezeptors 5 mit Adenosinnukleotidanionen

(AMP2-, ADP2-, ATP3-).[25]

Im Gegensatz zu Phasentransferkatalysatoren können mit inversen Phasentransfer-katalysatoren (iPTC) organische Verbindungen in die wässrige Phase überführt werden, in welcher dann eine Reaktion erfolgen kann. Wasser als Reaktionsmedium gilt als umweltfreundlich und der hydrophobe Effekt kann organische Reaktionen in Wasser beschleunigen, dennoch sind die meisten organischen Substrate nur schwer in Wasser löslich. In der Arbeitgruppe um Schatz wurden wasserlösliche Calix[n]arene und das β-Cyclodextrin bereits erfolgreich als iPTC in der Suzuki-Kupplung von Iodbenzol und Benzolboronsäure unter Einsatz von Diisopropylamin als Base in reinem Wasser eingesetzt. Dabei zeigten alle makrocyclischen Zusätze eine Erhöhung der Ausbeute im Vergleich zur Reaktion ohne Additiv.[26] Auch der Einsatz von Anionenrezeptoren als iPTC wurde von Schatz und Mitarbeitern untersucht. Die Imidazolium-substituierten Calix[4]arene 9, 10 und das Ammoniumcalix[4]aren 11 zeigten als supramolekulare Additive bei der Homodimerisierung von Allylalkohol 6 in reinem Wasser eine umsatzsteigernde

1 Einleitung

8

Wirkung. Neben der besseren Löslichkeit der Substrate durch den Einsatz dieser iPTC ((Mikro)solubilisierung) spielten auch Kavitätseffekte eine entscheidende Rolle, die zusätzlich die Bildung des linearen E-Isomers begünstigten, und so für die Erhöhung des E/Z-Verhältnisses von ungefähr 15:1 auf bis zu 22:1 verantwortlich waren (Tabelle 3).[27, 28]

Tabelle 3: Einfluss von supramolekularen Additiven auf die Homodimerisierung des Allylalkohols 6.[28]

Additiv Umsatz [%]

— 61 9 70

10 65 11 66

In vielen weiteren Reaktionen sind nichtkovalente Wechselwirkungen von entscheidender Bedeutung. So können die Reaktionsgeschwindigkeiten bei Diels-Alder-Reaktionen in Anwesenheit von (Thio-)Harnstoffen[29, 30] oder des 1,8-Biphenylendiolderivats 13[31] erhöht und die Ausbeuten deutlich gesteigert werden. Diese katalytische Wirkung beruht im Allgemeinen auf der Ausbildung von Wasserstoffbrückenbindungen. Das von Kelly et al. synthetisierte 1,8-Biphenylendiol-derivat 13 besaß die Fähigkeit zwei Wasserstoffbrückenbindungen zwischen den Hydroxygruppen und dem Carbonylsauerstoffatom eines Ketons oder Aldehyds (hier: Dienophils 12) auszubilden (Abbildung 3).[31, 32] Die Bildung dieses intermediären Komplexes konnte von Hine und Mitarbeitern mittels Kristallstrukturanalyse bestätigt werden.[33] Die vorübergehende Aktivierung des Dienophils 12 erfolgte durch den elektronenziehenden Effekt des 1,8-Biphenylendiols 13 und erleichterte so den Angriff des elektronenreichen Diens an die Doppelbindung des Dieno- phils 12.

OPr OPr

N

N

R

2

R1

9 (R = Dip, R1 = H)

10 (R = Mes, R1 = H)

Cl

Anionenrezeptoren

9

Abbildung 3: Aktivierung des Dienophils 12 durch Ausbildung zweier Wasserstoffbrückenbindungen zwischen

dem 1,8-Biphenylendiolderivat 13 und dem Dienophil 12.[31]

Speziell der Einsatz von Anionenrezeptoren als supramolekulare Katalysatoren ist schon seit vielen Jahren von großem Interesse. Lehn und Mitarbeiter berichteten von makrocyclischen Polyaminen, die in ihrer protonierten Form die ATP-Hydrolyse katalysieren konnten.[34, 35] Schmidtchen beschrieb die katalytische Wirkung von makrotricyclischen, quartären Ammoniumsalzen auf nukleophile aromatische Substitutionsreaktionen, bei denen das anionische Nukleophil zunächst einen 1:1-Komplex mit dem Makrocyclus ausbildete, der dann aufgrund von Desolvatation des Nukleophils beim Eintritt in den hydrophoben Hohlraum des Wirts mit dem aromatischen Edukt schneller reagieren konnte als das nicht komplexierte Nukleophil.[36, 37] Grundsätzlich war auch die Bildung eines 1:1-Komplexes zwischen dem aromatischen Substrat und dem Makrocyclus möglich, der dann mit dem Nukleophil das Produkt bildete und so die Reaktion katalysierte.[38]

Inzwischen wurden Anionenrezeptoren von Schatz und Mitarbeitern entwickelt, die direkt als Vorstufen für N-heterocyclische Carbenliganden in Suzuki-Kupplungs-reaktionen von Arylchloriden mit Benzolboronsäure eingesetzt werden konnten. Ein auf Calix[4]aren basierendes Imidazoliumsalz bildete mit Palladium(II)-acetat einen makrocyclischen Chelatkomplex 14, der in der Lage war Suzuki-Reaktionen zu katalysieren (Abbildung 4).[39–41]

1 Einleitung

10

Abbildung 4: Makrocyclischer Chelatkomplex 14 als Vorstufe einer katalytischen Spezies bei Suzuki-

Kupplungen (rechts: Kristallstruktur).[39, 40]

OO OO

14

N

NPd

ClCl

N

N

Neben diesen zahlreichen Anwendungen in biologischen und chemischen Prozessen sind Anionenrezeptoren auch ein wichtiger Bestandteil im Bereich der Umweltanalytik. Aufgrund der ansteigenden Menge an Phosphaten und Nitraten aus Düngemitteln in Gewässern, die zur Eutrophierung des aquatischen Ökosystems führt, ist die selektive Anionenerkennung in Wasser von großer Wichtigkeit.[42] Um die umweltbedenklichen Anionen aus verschmutzen Gewässern zu entfernen, wurden u. a. Ammonium-funktionalisierte Trägermaterialien verwendet,[43, 44] die durch einfache Desorption der Anionen recycelt werden konnten.[44] Auch um das hochgiftige Cyanid selektiv aus einer wässrigen Umgebung zu beseitigen, wurden effektive Anionensensoren von Cheng und Mitarbeitern entwickelt, mit denen bereits geringe Cyanidkonzentrationen mit bloßem Auge durch Farbänderung detektiert werden konnten (naked eye detection).[45, 46] Diese Vielzahl an Anwendungen und Funktionen zeigt, welche große Bedeutung die nichtkovalente Koordinationschemie der Anionen besitzt, aber auch welche anspruchsvolle Aufgabe es ist geeignete Anionenrezeptoren für die jeweilige Problemstellung zu entwickeln.

1.2.2 (Thio-)Harnstoffe als effiziente Anionenerken nungs-

einheiten

Die wegweisenden Arbeiten von Wilcox und Hamilton zeigten, dass Harnstoffe und Thioharnstoffe sich bei der Erkennung von Anionen als sehr gute Rezeptoreinheiten erweisen. Sie besitzen die geeignete Struktur für die Ausbildung komplementärer Wasserstoffbrückenbindungen zwischen den aciden NH-Protonen und den bidenta-ten Oxoanionen.[47–49] Auch monodentate Anionen, wie Halogenide oder Cyanid-

Anionenrezeptoren

11

anionen können von (Thio-)Harnstoffen über zwei Wasserstoffbrückenbindungen supramolekular gebunden werden (Schema 5).[50]

Schema 5: Ausbildung von Wasserstoffbrückenbindungen zwischen (Thio-)Harnstoffeinheiten und mono- und

bidentaten Anionen.[50]

Die Modifikation einfacher Rezeptorstrukturen kann durch Einführen einer Kombination aus Harnstoff- und Amidfunktionalitäten zu neuen und effizienten Anionenrezeptoren führen. Gunnlaugsson und Mitarbeiter entwickelten drei solcher Rezeptoren 15–17 auf Basis eines Diphenylharnstoffes mit einer Amidgruppe in ortho-, meta- oder para-Position an einer der Phenyleinheiten (Abbildung 5).[51]

Abbildung 5: Anionenrezeptoren 15–17 nach Gunnlaugsson.[51]

bidentate Anionen

monodentate Anionen

N+OO

R

H H

COO

R

O

S2+

O

O O

O

P+O

RO OR

H H

H H H H

X- X

R1 R2

X = O, NHX = Hal, CN

H H

H H H H H H H H

1 Einleitung

12

Die Variation der Stellung der Amidfunktionalität führte zu verschiedenen Komplexstöchiometrien. So waren die Rezeptoren 16 und 17 in der Lage zunächst ein Anion über die aciden Harnstoffprotonen und anschließend ein zweites Anion über das frei stehende Amidproton zu binden. Für die Bindung des zweiten Anions wurden für alle getesteten Gastionen hohe Assoziationskonstanten erhalten (log Kass (G:W/2:1) = 2.72–4.15), die deutlich höher lagen als bei der gewöhnlichen supra-molekularen Bindung zwischen einem Anion und einer Amidfunktionalität. Demnach beeinflusste der zunächst gebildete 1:1-Komplex die Bindungsfähigkeit der Amideinheit und führte zu einem positiven allosterischen Effekt. Für Rezeptor 15 hingegen konnten nur 1:1-Komplexe beobachtet werden, wobei das Amidproton bei der Bindung über die Harnstoffprotonen beteiligt war (Schema 6).[51]

Schema 6: Schematische Darstellung der Bindung zweier Anionen durch die Rezeptoren 16 und 17.[51]

Des Weiteren gelang Jia et al. die Entwicklung eines tripodalen Anionenrezeptors 18 mit sechs Harnstofferkennungseinheiten, der Sulfationen hervorragend in die komplementäre Kavität einbinden konnte. Mittels 1H-NMR-Titrationsexperimenten mit Tetrabutylammoniumsulfat in deuteriertem Dimethylsulfoxid (mit 0.5 % Deuteriumoxid) wurden die Bindungseigenschaften des Rezeptors 18 untersucht (Abbildung 6). Die beobachteten Änderungen der chemischen Verschiebungen konnten über einen zweistufigen Bindungsprozess erklärt werden. Dabei zeigten alle NH-Protonen nach Zugabe von 0.5 Äquivalenten Gastanionen eine beträchtliche Tieffeldverschiebung, welche auf eine kooperative Bindung eines Sulfations mit allen NH-Protonen hindeutete. Dabei zeigten die NH-Protonen der innen liegenden Harnstoffgruppe deutlich höhere ∆δ-Werte als die Protonen der äußeren Harnstoff-einheit. Infolgedessen befand sich das gebundene Sulfation im „inneren Teil“ der Kavität des Rezeptors 18. Nach Zugabe weiterer Gastäquivalente konnte die Bildung eines 2:1-Komplexes (G:W) beobachtet werden. In diesem Fall besaßen die äußeren

erste Anionenerkennung

zweite Anionenerkennung

Aktivierung durch positiven allosterischen Effekt

Anionenrezeptoren

13

NH-Protonen höhere ∆δ-Werte als die der inneren Harnstoffgruppe und wiesen auf das Öffnen der „Arme“ des Rezeptors 18 am unteren Ende für die Bindung eines zweiten Sulfations hin. Weitere Titrationsexperimente mit höheren D2O-Anteilen (10% und 25%) zeigten nur die Bildung von 1:1-Komplexen und im Vergleich mit weiteren Anionen eine erhöhte Selektivität gegenüber Sulfationen. Aufgrund dieser Selektivität und der Wassertoleranz konnte der Rezeptor 18 als effizientes Extraktionsmittel eingesetzt werden und ermöglichte die nahezu quantitative Extraktion von Sulfationen aus einer wässrigen Phase in eine organische Phase. Diese Eigenschaft könnte industriell bei der Sanierung von verbrauchten nuklearen Materialien eingesetzt werden, da der Verglasungsprozess durch Anwesenheit von Sulfationen wesentlich gestört wird.[52, 53]

Abbildung 6: Tripodaler Anionenrezeptor 18 mit sechs Harnstofferkennungseinheiten.[52]

Ein weiteres interessantes Beispiel für Rezeptoren auf Basis von (Thio-)Harnstoffen ist der von Yen und Mitarbeitern synthetisierte und intensiv untersuchte Rezeptor 19. Die Besonderheit dieses Rezeptors 19 lag in seiner Fähigkeit neben Anionen über die Thioharnstoffgruppe auch Kationen über den [15]Krone-5-Rest zu binden. Bei der Zugabe von Fluoridionen zu einer Lösung des ditopischen Rezeptors 19 in Acetonitril konnte eine Farbänderung von hellgelb nach orange-rot durch naked eye detection beobachtet werden. UV/Vis-Titrationsexperimente in Acetonitril und Untersuchungen mittels 1H-NMR-Spektroskopie in einem Gemisch aus deuteriertem Chloroform und deuteriertem Acetonitril zeigten hier einen zweistufigen Bindungs-prozess. Bei der Zugabe von bis zu einem Äquivalent Fluorid wurde mittels Wasserstoffbrückenbindungen ein supramolekularer Komplex ausgebildet. Durch Zugabe weiterer Äquivalente wurde der Rezeptor 19 durch den basischen Gast deprotoniert. Weitere Experimente zeigten bei der Komplexbildung mit Acetat einen

1 Einleitung

14

zweizähnigen 1:1-Komplex mit hoher Assoziationskonstante (log Kass = 4.9), die durch die komplementäre Struktur des Anions zur Bindungsstelle und damit der Ausbildung hoch effizienter Wasserstoffbrückenbindungen zustande kommen konnte (Abbildung 7). Des Weiteren wurde der ditopische Charakter des Rezeptors 19 untersucht, indem zunächst die Zugabe von Fluoridanionen und anschließend von Natriumkationen erfolgte. Interessanterweise wurde die durch die Anionen gebildete orange-rote Lösung durch die anschließend zugegebenen Natriumkationen wieder entfärbt. Ursache dafür war die Neutralisierungsreaktion zwischen den Natrium-kationen und der zuvor durch Deprotonierung gebildeten Bifluoridspezies. 1H-NMR-Spektren zeigten das „Zurückkehren“ der Protonensignale der Thio-harnstoff- und der Kronenethereinheiten in ihre „Ausgangspositionen“. Das An- und Ausschalten der Farbe, das durch Anionen- und Kationenerkennung des Rezeptors 19 kontrolliert werden konnte, könnte u. a. als optisches Instrument auf molekularer Ebene verwendet werden.[54]

Abbildung 7: Komplexbildung von Rezeptor 19 mit Acetat.[54]

O

O

O

OO

N

N

S

H

H

O2N

O

O

19

Sowohl Harnstoff- als auch Thioharnstoffeinheiten haben sich als ausgezeichnete Bausteine für Anionenrezeptoren bewährt. Sie besitzen die Fähigkeit über ihre NH-Protonen zwei effiziente Wasserstoffbrückenbindungen auszubilden und können vor allem mit Y-förmigen Carboxylaten aufgrund ihrer komplementären Architektur effektive supramolekulare Bindungen eingehen. Insgesamt handelt es sich bei (Thio-)Harnstoffen um vielversprechende und gut etablierte Rezeptoreinheiten.

Anionenrezeptoren

15

1.2.3 Anionenrezeptoren auf Pyridiniumbasis

Der Einsatz von Pyridiniumplattformen als Basis für selektive Anionenrezeptoren, sowie von Pyridiniumeinheiten als effiziente Anionenbindungsstellen zeigen aufgrund der zusätzlichen elektrostatischen Wechselwirkungen und ihrer elektronenarmen Struktur eine höhere Anionenaffinität als ihre neutralen analogen Pyridinrezeptoren. Dieses Verhalten wurde von Jeong und Cho untersucht, indem sie zunächst die Assoziationskonstante von 16 M-1 bei der Komplexierung von 3-(Acetylamino)pyridin und Tetrabutylammoniumbenzoat mittels 1H-NMR-Titrationsexperimenten bei Raumtemperatur in DMSO-d6 bestimmten. Um die Donoreigenschaften der C-H- und N-H-Einheiten des Rezeptors zu erhöhen und zusätzliche elektrostatische Wechselwirkung zu erhalten, wurde durch Alkylierung mit Methyliodid das entsprechende Pyridiniumsalz 20 synthetisiert. Durch 1H-NMR-spektroskopische Untersuchungen konnte ein deutlich höherer Kass-Wert von 300 M

-1 bestimmt werden. Dabei zeigten das ortho- und das para-Arylproton eine ähnlich große Änderung der chemischen Verschiebung und deutete so auf das parallele Vorliegen zweier Bindungsmotive hin (Schema 7).[55]

Schema 7: Bindungsmotive bei der Komplexierung des Pyridiniumsalzes 20 mit Benzoat in DMSO-d6.[55]

Auf dieser Grundlage wurden weitere Anionenrezeptoren mit einer Pyridinium-einheit und einer benachbarten Amin-/Amidfunktionalität dargestellt und ihre supramolekularen Bindungseigenschaften untersucht. Steed und Mitarbeiter verwendeten Aminopyridiniumerkennungseinheit in einem tripodalen Rezeptor auf Benzolbasis, der in der Lage war Chlorid selektiv zu binden.[56] Die Arbeitsgruppe um Ghosh entwickelte die Rezeptoren 21 und 22 mit einer Amidopyridiniumeinheit als Anionenbindungsstelle mit benachbartem Anthracenrest als Fluorophor. Der Biphenylrezeptor 21 und der fluoreszente Chemosensor 22 wiesen bei der Zugabe verschiedener Anionen die deutlich stärkste Änderung im Fluoreszenzspektrum bei

1 Einleitung

16

Zugabe von Dihydrogenphosphationen und die höchsten Assoziationskonstanten von 8.35 × 103 M-1 bzw. 1.03 × 104 M-1 auf. Diese beiden einfachen Rezeptoren 21 und 22 zeigten diese hohe Affinität und Selektivität aufgrund einer Kombination aus starken Wasserstoffbrückenbindungen und elektrostatischen Wechselwirkungen.[57, 58]

Abbildung 8: Rezeptoren 21 und 22 mit Amidopyridiniumerkennungseinheiten.[57, 58]

Neuartige Anionenrezeptoren von Gong et al. wurden nach dem gleichen Prinzip hergestellt und untersucht.[59, 60] Dabei wies der tripodale Chemosensor 23 ebenfalls eine hohe Selektivität gegenüber Dihydrogenphosphationen auf. Der Rezeptor auf Cyclohexanbasis 23 konnte das Anion durch Änderung der Konformation binden, wodurch sich während der Anionenbindung ein Excimer bildete und für Erhöhung der Emission sorgte (Abbildung 9).[60]

Abbildung 9: Tripodaler Chemosensor auf Cyclohexanbasis 23.[60]

NH

O

N

ONH

HN

O

N

N

23

3PF6-

Anionenrezeptoren

17

Als entscheidender Baustein für effiziente Anionenrezeptoren können Pyridinium-einheiten auch als elektronenarme Plattform dienen. Der Arbeitsgruppe um Shindo gelang die einstufige Synthese eines Tetrapyridiniummakrocyclus 24 der sich gut für die Erkennung von Tricarboxylaten eignete (Abbildung 10).[61]

Abbildung 10: Makrocyclus 24 nach Shinoda mit 4 Pyridiniumeinheiten.[61]

Elektronenarme Bipyridiniumderivate haben die Fähigkeit mit elektronenreichen Anionen in nichtkovalente Wechselwirkung, wie Ionenpaarbildung, Van-der-Waals-Kräfte, Wasserstoffbrückenbindungen oder Donor/Akzeptor-Charge-Transfer-Prozesse, zu treten. An diese Plattform gebundene effektive Erkennungseinheiten machen nicht zuletzt diese Verbindungen zu effizienten Chemosensoren. Kannappan et al. berichteten über einen neuen Bipyridiniumrezeptor 25, der aus zwei 4,4’-Bipyridiniumeinheiten bestand, die über eine Propylkette miteinander verbunden waren. Dadurch wurde eine chelatartige Bindung von Chlorid ermöglicht. Zunächst deuteten die Ergebnisse von 1H-NMR-Titrationen auf zwei mögliche Bindungsmodi hin. Entweder die Bindung eines Anions in der Mitte des Bipyridiniums, oder die Bindung von zwei Anionen ober- und unterhalb der Bipyridiniumeinheit. Zusätzliche Informationen über die eigentliche Komplexstöchiometrie konnten mittels der Continuous Variations-Methode nach Job erhalten werden und bestätigten die gleichzeitige Bindung von zwei Anionen (Schema 8).[62]

1 Einleitung

18

Schema 8: Schematische Darstellung der zwei möglichen Bindungsmodi zwischen dem Anionenrezeptor 25 und

Chlorid.[62]

Pyridiniumverbindungen weisen aufgrund ihres Elektronenmangels durch das elektronegative Stickstoffatom und der positiven Ladung vielversprechende Anionenbindungseigenschaften auf und können selbst oder als Plattform in Kombination mit geeigneten Erkennungseinheiten Anionen effektiv supramolekular binden und so als selektive Rezeptoren verwendet werden.

1.2.4 Anionenrezeptoren auf 1,4,5,8-Naphthalintetra -

carbonsäurediimid (NTCDI)-Basis

Sensoren für Anionen enthalten im Allgemeinen ein Chromophor zur optischen Signalgebung, welches an eine möglichst elektronenarme Plattform mit geeigneten Anionenbindungsstellen gebunden ist. In der Regel stellen solche Anion-erkennungseinheiten eine oder mehr Wasserstoffatome als Donoren zur Ausbildung von Wasserstoffbrückenbindungen zur Verfügung. Bhosale et al. entwickelten einen hoch selektiven Anionensensor 26, der die Detektion von Fluoridionen durch Farbänderung von blau nach grün mit bloßem Auge ermöglichte. Dabei wurden Sulfonamidgruppen als Anionenbindungsstellen mit der elektronenarmen NTCDI-Basis seitlich verknüpft, wodurch ein chromophorer Rezeptor erhalten wurde. Durch Zugabe von 3 Äquivalenten verschiedener Anionen in Chloroform konnte

25

Anionenrezeptoren

19

ohne F- H2PO4- OAc - Cl- Br - I- HSO4

-

nur bei der Zugabe von Fluoridionen eine Farbänderung beobachtet werden (Abbildung 11).[63]

Abbildung 11: Naked eye detection.[63]

Untersuchungen mittels UV/Vis-, Fluoreszenz- und 1H-NMR-Spektroskopie zeigten, dass es sich bei der Bindung von Fluoridionen um einen zweistufigen Prozess handelte. Im ersten Schritt erfolgte die supramolekulare Bindung über Wasserstoff-brückenbindungen zwischen den NH-Protonen der Sulfonamidgruppen und einem Fluoridanion, im zweiten Schritt wurde eines der NH-Protonen durch ein weiteres Fluoridanion deprotoniert. Die Triebkraft für die Deprotonierung ist die Bildung des stabilen Bifluorids (HF2

-) (Schema 9).[63]

Schema 9: Schematische Darstellung der Komplexierung von Fluorid mit anschließender Deprotonierung.[63]

N

N

Br

Br

NH

HN

OO

O O

NH

NH

26

F-

N

N

Br

Br

NH

HN

OO

O O

NH

NH

S

O

O

(CH2)7CH3

SO

O

F-

F-

HF2-

(CH2)7CH3

(CH2)7CH3 (CH2)7CH3

S

O

O

S

O

O

N

N

Br

Br

NH

HN

OO

O O

NH

N

(CH2)7CH3

(CH2)7CH3

S

O

O

S

O

O

1 Einleitung

20

Neben dem Einsatz als Plattformen für Anionenrezeptoren können NTCDI-Gruppen auch als elektronenarme, neutrale Gastmoleküle in Verbindung mit effizienten, elektronenreichen Rezeptoren verwendet werden. Der Arbeitsgruppe um Beer gelang die Synthese eines Makrocyclus 27, welcher in der Lage war ein NTCDI-Derivat 28 so zu umschließen, dass dabei ein Rotaxan entstand. Interessanterweise konnte bei Zugabe verschiedener Tetrabutylammoniumsalze eine Farbänderung von pink nach farblos beobachtet werden. Untersuchungen mittels UV/Vis-Spektroskopie in Chloroform zeigten die Verringerung der Intensität der Charge-Transfer-Wechselwirkungen zwischen dem Makrocyclus 27 und der NTCDI-Einheit 28, bedingt durch den Austausch der linearen NTCDI-Komponente 28 durch das zugegebene Anion. Unterstützt wurde diese Hypothese durch 1H-NMR-Titrations-experimente in CDCl3, bei denen die beobachteten Protonen die gleiche chemische Verschiebung besaßen wie in einer Lösung aus Makrocyclus 27 und reinem Anion. Das untersuchte System wurde von Beer und Mitarbeitern erweitert, indem sogenannte molekulare Stopper an die Enden des linearen NTCDI-Derivats 29 über Carbamatfunktionalitäten verknüpft wurden (Abbildung 12).[64]

Abbildung 12: Bestandteile der Rotaxane nach Beer.[64]

O

HN

O

NH

O O

O

O

O

O

O

N

N

O O

O O

N N

O

O

O

O

O OHN

O

HN

O

6 6

27

28

29

Anionenrezeptoren

21

Bei weiteren Titrationsexperimenten, diesmal in DMSO bzw. DMSO-d6, mit verschiedenen Tetrabutylammoniumsalzen blieb die pinke Färbung bestehen und war somit ein Indiz für das Verbleiben der NTCDI-Komponente 29 in der Kavität des Makrocyclus 27. Gleichzeitig konnte mittels 1H-NMR-Spektroskopie die Bindung eines Anions detektiert werden. Damit wurde vermutet, dass durch Ausbildung von Wasserstoffbrückenbindungen ein Anion durch den Makrocyclus 27 gebunden wurde, während sich die NTCDI-Komponente 29 ebenfalls in der Kavität des Makrocyclus 27 befand (Schema 10).[64]

Schema 10: Erwartete Verschiebung des NTCDI-Derivats 29 durch zusätzliche Anionenbindung.[64]

O

HN

O

NH

O O

O

O

O

O

O

N N

O

O

O

O

O OHN

O

HN

O

6 6

N

O

O

O

O

OHN

O

HN

O

6 6

O

HN

O

NH

O O

O

O

O

O

O

O N

1 Einleitung

22

Weiterhin können Anionenrezeptoren auf NTCDI-Basis als Transporter für Chlorid-ionen durch Lipiddoppelschichten verwendet werden. Matile und Mitarbeiter synthetisierten Oligo-p-phenylen-N,N-naphthalintetracarbonsäurediimidstränge 30, die Anionen durch Anion-π-Wechselwirkungen transportieren können,[65–67] deren Existenz durch ausführliche Untersuchung von Kristallstrukturen und theoretischen Berechnungen von Deyà und Mitarbeitern bestätigt wurde.[68] NTCDI-Einheiten besaßen dabei ein großes, permanentes positives Quadrupolmoment und dadurch eine hohe Anionenbindungsfähigkeit. Die vierfach methylierten Phenylen-Spacer sorgten durch Verringerung der π-aciden NTCDI-Zentren für eine optimale Unterbringung von Chloridionen und erhöhten zusätzlich das NTCDI-Quadrupolmoment.[66]

Schema 11: Chloridionentransport mittels Anion-̟-Wechselwirkungen durch Oligo-p-phenylen-N,N-

naphtalintetracarbonsäurediimidstränge 30.[65–67]

N

N

OO

OO

N

N

N

O O

O O

N

OO

O O

N

N

OO

OO

N

N

N

O O

O O

N

OO

O O

Cl-

H2O

H2O H2O

H2O

H2O

H2O

H2O

H2O

Cl-

Cl-

30 30

Anionenrezeptoren

23

Aufgrund ihres Elektronenmangels können NTCDI-Rezeptoreinheiten vielseitig eingesetzt werden. Besonders als Anionenrezeptoren mit zusätzlicher Anion-π-Wechselwirkung, und der häufig auftretenden Farbänderungen bei der Zugabe verschiedener Anionen, können sie als hoch selektive Sensoren zur Detektion geringster Anionenkonzentrationen eingesetzt werden.

1.2.5 Anionenrezeptoren auf Calix[4]arenbasis

Bei Calix[n]arenen handelt es sich um verbrückte, aromatische Ringsysteme mit n Phenoleinheiten, die formal zur Verbindungsklasse der [1n]Metacyclophane gehören.[69] Die am häufigsten verwendete Methode zur Darstellung von Calixarenen ist die baseninduzierte, einstufige Kondensationsreaktion von p-substituierten Phenolen mit Formaldehyd und dient vor allem der Synthese von tert-Butyl-calix[n]arenen mit n = 4, 6 und 8 (major calixarenes).[69–72] Auch tert-Butylcalix[n]arene mit n = 5 und 7 (minor calixarenes)[69] konnten auf diesem Weg von Ninagawa[73] und Nakamoto[74] hergestellt werden. Eine weitere Darstellungsmöglichkeit ist die schrittweise Synthese, die zuerst von Hayes und Hunter durchgeführt und später von Kämmerer et al.[75] weiterentwickelt wurde.[69] Hier wurde zunächst ein lineares Oligomer synthestisiert, welches im letzten Schritt unter hoher Verdünnung cyclisiert werden konnte.[75] Eine verbesserte Methode, die sogenannte „Fragment-kondensation“, wurde von Böhmer und Mitarbeitern entwickelt. Zur Synthese asymmetrischer Calix[4]arene wurden zuerst lineare Oligomere der Kettenlänge n = 2 oder 3 aufgebaut. Danach erfolgte die Cyclisierung durch intermolekulare Kondensation mit einem weiteren Oligomer der Kettenlänge n = 2 oder 1 („2 + 2“- oder „3 + 1“-Prinzip).[76–78] Trotz der weiteren Darstellungsmethoden wird das einstufige Verfahren, aufgrund der einfachen Durchführung und guten Ausbeuten, meist den anderen Synthesewegen vorgezogen.

Die intensiven Untersuchungen der Eigenschaften, Reaktionen, Charakterisierung und Struktur der Calixarene, sowie insbesondere die Namensgebung dieser Verbin-dungsklasse gehen auf Gutsche zurück.[79–82] Das kelchartige Aussehen [calix (lat.) = Kelch, Becher] dieser Makrocyclen bewegte Gutsche dazu diese Stoffklasse als Calixarene zu bezeichnen, wodurch die Nomenklatur gegenüber der ursprünglichen Benennung (Nomenklatur der Cyclophane) deutlich vereinfacht wurde (Abbildung 13).[83]

1 Einleitung

24

Abbildung 13: links: Carl David Gutsche; Mitte: Struktur des tert-Butylcalix[4]arens; rechts: Calixkrater.[84, 85]

Eine weitere Besonderheit der Calix[n]arene sind die unterschiedlichen Konformationen in denen sie vorliegen können. Während Cornforth et al. erkannten, dass bei Calix[4]arenen vier verschiedene Konformationen existieren,[86] die man als „cone“, „partial cone“, „1,2-alternate“ und „1,3-alternate“ bezeichnet (Abbildung 14),[87] sind bei höheren Homologen aufgrund der steigenden Flexibilität des Makrocyclus zusätzliche Konformationen möglich.[83]

Abbildung 14: Die vier Konformationen des Calix[4]arens.

OHOH HO

RR RR

OH OH

OH

RR R

R

OH

partial c one

OH

OHOH

OH

R

R

R

R

OH

1,3-al ter nate

HO

OH OH

R

RR

R

OH

1,2-al ter nate

cone

Calix[4]arene gelten schon seit vielen Jahren als gut etablierte Rezeptoreinheiten, die eine einfache Funktionalisierung sowohl am „upper rim“ als auch am „lower rim“ ermöglichen. Als Basis von Wirtmolekülen für die supramolekulare Erkennung sind sie in der Lage Kationen aber auch Anionen zu binden (Abbildung 15).[3]

Anionenrezeptoren

25

Abbildung 15: Aufteilung des Calixarengrundgerüsts in drei Bereiche.[3]

hydrophobe Tasche

upper rim (wide rim)

lower rim (narrow rim)

R

OH OH

OH

OH

R

R

R

So können beispielsweise durch entsprechende Funktionalisierung am „upper rim“ durch Einführen eines chromophoren oder elektrochemisch sensitiven Restes zusätzlich zu einer Anionenerkennungseinheit die Bindungseigenschaften des Rezeptors mittels 1H-NMR-, UV/Vis-Techniken und Cyclovoltammetrie analysiert werden. Kürzlich berichteten Kim und Mitarbeiter über die Eigenschaften von Anionenrezeptoren auf Calix[4]arenbasis 31a und 31b, die durch Einführen von Tetrathiafulvalen elektrochemisch sensitiven Einheiten erhielten. Benachbarte Amidfunktionalitäten dienten hier als Anionenbindungsstellen (Abbildung 16). Tetra-thiafulvalengruppen können in Rezeptorsystemen üblicherweise durch inter- bzw. intramolekulare Charge-Transfer-Wechselwirkungen spezifische, optische Ände-rungen aufzeigen, die von dem gebundenen Gastmolekül abhängig sind. Speziell die supramolekulare Bindung von Pyrophosphaten wurde intensiv mittels UV/Vis-Titrationsexperimenten und Cyclovoltammetrie in Dichlormethan untersucht. Durch Auswerten der UV/Vis-Spektren konnten Assoziationskonstanten von 4.7 × 104 M-1 (31a) und 9.2 × 103 M-1 (31b) bestimmt werden (1:1-Komplexstöchiometrie). Aufgrund der Komplexierung von Anionen erfolgte auch eine Änderung des Redoxpotentials. So wurden zusätzlich Informationen über den Einfluss der Anionenbindung auf den Elektronentransfer zwischen den Propoxybenzylamid-einheiten und der Tetrathiafulvalengruppen erhalten, denn durch Komplexierung der Anionen wurde dieser Elektronentransfer unterdrückt, wodurch sich das Redox-potential erhöhte und eine anodische Verschiebung des Redoxpotentials erfolgte.[88]

1 Einleitung

26

Abbildung 16: Calix[4]arenrezeptoren 31a und 31b mit Tetrathiafulvalen als chromophore und elektrochemisch sensitive Einheiten.[88]

Neben dem eben aufgezeigten Beispiel ist eine Modifikation am „lower rim“ ebenfalls möglich. Chawla et al. gelang die zweifache Derivatisierung am „lower rim“ und führten so Hydrazone als Erkennungseinheiten ein. Als selektiver Anionenrezeptor 32 kam es nur bei Zugabe von Tetrabutylammoniumfluorid (TBAF) zu einer deutlichen Farbänderung von gelb nach rot. UV/Vis-Spektroskopie zeigte, dass bei Zugabe von bis zu 2 Äquivalenten Gastanionen die Ausbildung von Wasserstoffbrücken-bindungen und zwischen 2 und 4 Äquivalenten Gastzugabe die Deprotonierung der aciden Hydrazonprotonen erfolgte. Weitere 1H-NMR-Titrationsexperimente bestätigten die Bildung des Bifluorids (breites Signal bei ca. 16 ppm) und somit die Deprotonierung des Rezeptors 32 ab der Zugabe von 2 Äquivalenten Fluoridionen (Schema 12).[89]

Anionenrezeptoren

27

Schema 12: Komplexierung von Fluorid über die Hydrazonprotonen des Rezeptors 32.[89]

Das Calix[4]arengrundgerüst ermöglicht durch Funktionalisierung sowohl am „upper rim“ als auch am „lower rim“ mit geeigneten Anionenerkennungseinheiten, wie u. a. Harnstoffen,[90, 91] Thioharnstoffen,[91] Imidazolium-[92, 93] und Hydrazon-[89] Bausteinen die Synthese maßgeschneiderter, effizienter und selektiver Rezeptoren.

1.2.6 Anionenrezeptoren auf Imidazoliumbasis

Imidazoliumsalze 33 können leicht durch Protonierung oder Alkylierung an den Stickstoffatomen des Imidazols erhalten werden, wodurch eine positive Ladung erzeugt und über den Heterocyclus delokalisiert wird (Schema 13). Das Imidazolium-kation 33 besitzt somit durch Ausbildung elektrostatischer Wechselwirkungen und einer zusätzlichen Wasserstoffbrückenbindung zwischen dem Anion und dem aciden NCHN-Proton (pKs = 21–23) eine erhöhte Anionenaffinität.

[94] Diese hohe Acidität macht Imidazoliumsalze 33 auch zu attraktiven Verbindungen, die z. B. als ionische Flüssigkeiten[95] oder als Vorstufe für stabile Carbene,[96, 97] die als Liganden kataly-tischer Komplexe in Metathesereaktionen[98, 99] oder in Suzuki-Kreuzkupplungs-reaktionen[100] verwendet werden, eingesetzt werden können.

OO HOOH

O

N

HN

O

N

NH

NO2 NO232

F-

1 Einleitung

28

Schema 13: Mesomere Grenzstrukturen des Imidazoliumkations 33.[94]

Eines der ersten Beispiele für Anionenrezeptoren auf Imidazoliumbasis wurde von Alcalde und Mitarbeitern entwickelt und untersucht. 1H-NMR-Experimente zeigten, dass das zweifach positiv geladene [14]Imidazoliophan 34 (Abbildung 17) bei der Zugabe verschiedener Tetrabutylammoniumsalze in DMSO-d6 für beide NCHN-Protonen signifikante Änderungen der chemischen Verschiebungen aufwiesen und so neben elektrostatischen Wechselwirkungen die Ausbildung von Wasserstoff-brückenbindungen des Typs (C–H)+···X- zeigten. Die Stärke der Änderung der chemischen Verschiebung folgte dem Trend H2PO4

- > F- > OAc- > CN- > Cl-.[101]

Abbildung 17: [14]Heterophan 34 nach Alcalde.[101]

Des Weiteren berichteten Sato und Mitarbeiter über einen acyclischen, tripodalen Anionenrezeptor 35 auf 1,3,5-Trimethylbenzolbasis mit drei Imidazolium-erkennungseinheiten. Untersuchungen mittels 1H-NMR-Titrationsexperimenten in CD3CN mit den anionischen Gästen Chlorid, Bromid und Iodid wiesen auf die Bildung stabiler 1:1-Komplexe hin, deren Entstehung ferner durch Massen-spektrometrie und IR bestätigt wurde. Dabei konnten hohe Assoziationskonstanten bestimmt werden, die wie erwartet in der Reihe Cl- > Br- > I- abnahmen (Tabelle 4).[102]

Anionenrezeptoren

29

Tabelle 4: Assoziationskonstanten für die Bindung von Halogeniden mit dem Rezeptor 35 in CD3CN.[102]

Um die Anionenbindungsfähigkeit weiter zu verbessern, wurden durch Kim und Mitarbeiter elektronenziehende Nitrogruppen, die bekanntlich ein großes Dipol-moment besitzen, an die C-4-Positionen der Imidazoliumeinheiten eingeführt, wodurch die positive Ladung in den Imidazoliumringen vergrößert wurde. Mittels 1H-NMR-Spektroskopie in DMSO-d6 wurde die Änderung der chemischen Verschiebungen bei der Zugabe von Halogeniden beobachtet. Die jeweiligen Bindungsisothermen zeigten die Bildung von 1:1-Komplexen, deren Stabilität auch hier in der Reihe Cl- > Br- > I- abnahm (Tabelle 5). Im Vergleich zu den Assoziations-konstanten, die bei der Komplexierung durch den Anionenrezeptor 35 nach Sato erhalten wurden, lagen die hier ermittelten Werte weit darunter. Der Grund für diese Beobachtung war die hohe Dielektrizitätskonstante von DMSO, infolgedessen die Arbeitsgruppe um Kim die Untersuchungen von Anionenrezeptor 36 ergänzten, indem sie erneut 1H-NMR-Titrationsexperimente mit Chlorid durchführten, diesmal in CD3CN mit verschieden hohen Anteilen an DMSO-d6. Dabei überstieg die Assoziationskonstante von 1.1 × 106 M-1 bei einem Zusatz von 10% DMSO-d6 deutlich den vergleichbaren Wert von Sato.[103]

Tabelle 5: Assoziationskonstanten für die Bindung von Halogeniden mit dem Rezeptor 36 in DMSO-d6.[103]

Anion Kass [M-1]

Cl- 7.5 × 104 Br- 4.6 × 104 I- 7.2 × 103

Anion Kass [M-1]

Cl- 4.8 × 103 Br- 4.9 × 102 I- 90

1 Einleitung

30

Ein kürzlich veröffentlichtes Beispiel von Jadhav et al. zeigte die Möglichkeit, mit Hilfe von effektiver Anionenbindung durch Imidazoliumerkennungseinheiten, Fluoreszenzlöschung zu beobachten. Dabei wurde ein Imidazolium-funktionalisierter Makrocyclus auf Cholestanbasis 37 synthetisiert und mittels Fluoreszenz-spektroskopie auf seine Anionenbindungseigenschaften hin untersucht. Der Ringschluss erfolgte hier durch Einführen des Anthracens als fluorophore Rezeptor-einheit und ermöglichte die Herstellung eines hoch selektiven Anionensensors 37. Bei Titrationsexperimenten in Acetonitril mit verschiedenen Anionen zeigte Dihydrogenphosphat die deutlich stärkste Änderung der Intensität des emittierten Fluoreszenzlichts. Bei der Zugabe von 10 Äquivalenten Dihydrogenphosphationen konnte bereits eine Fluoreszenzlöschung von 95% beobachtet werden, die durch lichtinduzierten Elektronentransfer (PET) zwischen dem Anthracenrest und der Erkennungseinheit bewirkt wurde. Demzufolge konnte neben der Dihydrogen-phosphatselektivität auch eine hohe Assoziationskonstante von 1.6 × 105 M-1 bei der Bildung des stabilen 1:1-Komplexes erhalten werden. (Abbildung 18).[104]

Abbildung 18: Anionenrezeptor 37 mit Imidazoliumerkennungseinheiten und Anthracen als Fluorophor.[104]

HNHHN

N N

N N

37

2PF6-

Aufgrund ihrer Fähigkeit starke ionische (C–H)+···X--Wasserstoffbrückenbindungen auszubilden, finden Imidazoliumderivate immer häufiger Verwendung als effiziente Anionenrezeptoren. Zusätzliche elektrostatische Wechselwirkungen durch die delokalisierte, positive Ladung im Imidazoliumring machen Imidazoliumsalze nicht zuletzt zu attraktiven Erkennungseinheiten in einer Vielzahl von supramolekularen Systemen.[94]

31

2 Konzeption der Arbeit

Gegenstand dieser Arbeit war die Synthese und Analyse neuer Rezeptorsysteme, wobei im Wesentlichen drei Ziele verfolgt werden sollten:

Durch das „Baukastenprinzip“ als einfaches Synthesekonzept sollten elektronenarme Plattformen mit verschiedenen Anionenerkennungseinheiten so kombiniert werden, dass der Zugang zu einer Vielzahl neuer, vergleichbarer Anionenrezeptoren ermöglicht wird. Dabei sollten zwei Syntheserouten angewendet werden: Entweder Kondensationsreaktionen mit elektronenarmen Plattformen (z. B. Pyryliumsalze 38) und Amino- bzw. Ammonium-funktionalisierten Erkennungseinheiten, oder (Thio-)Harnstoffsynthesen aus Ammonium-funktionalisierten, elektronenarmen Plattformen 40 und den entsprechenden Isocyanaten (Schema 14). Zunächst mussten hierfür die einzelnen Bausteine in mehreren Reaktionsschritten synthetisiert werden. Schließlich sollten mittels 1H-NMR-Titrationsexperimenten die Assoziationskonstan-ten der Rezeptoren bestimmt und der strukturelle Aufbau der Komplexe untersucht werden.

Schema 14: Rezeptorsynthesen nach dem „Baukastenprinzip“.

Im zweiten Teil der Dissertation lag der Schwerpunkt auf der Synthese und der Analyse neuer chromophorer Anionensensoren. Dabei zeigte der von Daniel Schühle synthetisierte Thioharnstoffrezeptor 41 auf Calix[4]arenbasis[105] bei der Zugabe

elektronenarme Plattformz. B.

Amino- bzw. Ammonium-funktionalisierte

Erkennungseinheit

z. B.

Vielzahl neuer

Anionenrezeptoren

Ammonium-funktionalisierte,

elektronenarme Plattform Isocyanatez. B.

Variante 2:

O 2BF4-

O

38

NH

NH

O

NH3

BF4-

39

NN

NH3

H3N 4PF6-

40N

CO

2

2

2 Konzeption der Arbeit

32

verschiedener Anionen in DMSO vereinzelt eine Farbänderung von gelb nach rot (Abbildung 19). Darauf aufbauend sollten die Absorptionsänderungen mittels UV/Vis-Spektroskopie untersucht werden. Zusätzliche 1H-NMR-Titrations-experimente sollten weitere Aufschlüsse über die Anionenbindungsfähigkeit des Rezeptors 41 und über die Struktur der gebildeten Komplexe geben. Durch Variation der Erkennungseinheiten konnte ein weiterer chromophorer Calix[4]aren-rezeptor mit Amiderkennungseinheiten erhalten werden, der die Selektivität erhöhen sollte. Dieser Rezeptor sollte ebenfalls intensiv untersucht werden, um die Eigenschaften der beiden Rezeptoren direkt miteinander vergleichen zu können. In beiden Fällen sollte durch konzentrationsabhängige UV/Vis- und 1H-NMR-Spektroskopie die Selbstaggregation der Calix[4]arene in den entsprechenden Konzentrationsbereichen ausgeschlossen werden.

Abbildung 19: Naked eye detection bei der Zugabe verschiedener Anionen zu einer Lösung des Rezeptors 41 in

DMSO.

Des Weiteren sollte der Einfluss verschiedener Substituenten und Erkennungs-einheiten auf die Anionenbindungsfähigkeit kleiner organischer Kationen getestet werden. Der Schwerpunkt lag dabei auf der Synthese von Imidazolium-basierten Rezeptoren, da sie neben elektrostatischen Wechselwirkungen auch in der Lage sind über das acide NCHN-Proton eine Wasserstoffbrückenbindung zum Anion aus-zubilden. Mittels 1H-NMR-Titrationsexperimenten sollten die Anionenbindungs-eigenschaften untersucht und die Assoziationskonstanten sowie der strukturelle Aufbau der Komplexe bestimmt werden.

+ Anionen

Anionenrezeptoren nach dem „Baukastenprinzip“

33

3 Eigene Ergebnisse

3.1 Anionenrezeptoren nach dem „Baukasten-

prinzip“

3.1.1 Synthese der Anionenerkennungseinheiten

Für die Darstellung von Anionenrezeptoren sollten neben den elektronenarmen Plattformen effiziente Erkennungseinheiten synthetisiert werden. Bei der Auswahl solcher Anionenerkennungseinheiten wurde auf gut etablierte Systeme zurück-gegriffen. Neben den in Kapitel 1.2.2 bereits vorgestellten (Thio-)Harnstoff-rezeptoruntereinheiten, wurden zusätzlich Amide und Carbamate verwendet, da sie ebenfalls über NH-Protonen verfügen, die in der Lage sind effiziente Wasserstoff-brückenbindungen des Typs NH···X- auszubilden. Zunächst erfolgte die Synthese-planung dieser Rezeptorbausteine nach zwei grundlegenden Syntheserouten:

Der erste Syntheseweg verläuft über mehrere Reaktionsschritte ausgehend von Anilin. Dabei wurden zunächst die Chloracetylverbindungen 42 und 44 hergestellt, die im nächsten Schritt in der Gabriel-Synthese[106] mit Kaliumphthalimid umgesetzt wurden. Durch Hydrazinolyse nach der Ing-Manske-Variante[107] erfolgte die Frei-setzung der primären Amine 43 und 45.

Schema 15: Anwendung der Gabriel-Synthese zur Darstellung verschiedener Anionenerkennungseinheiten.

Bei der zweiten Syntheseroute wurde zunächst eine BOC-Schutzgruppe an einer der Aminfunktionalitäten des Ethylendiamins eingeführt und danach mit den entsprechenden Isocyanaten zum (Thio-)Harnstoff umgesetzt. Anschließendes

3 Eigene Ergebnisse

34

Entfernen der Schutzgruppe lieferte die gewünschten Erkennungseinheiten 39 und 47. Das einfach BOC-geschützte Ethylendiamin 46 stellte hier bereits selbst eine Anionenerkennungseinheit dar. Die Synthese des Thioharnstoffes 47 konnte auch direkt ausgehend von Ethylendiamin erfolgen.

Schema 16: Anwendung der (Thio-)Harnstoffsynthese zur Darstellung verschiedener Anionenerkennungs-

einheiten.

H2NNH2

NH

NH2O

O

46

NH

NH

O

NH3

NH

NH

S

NH2

39

47

BF4-

Im Folgenden werden die einzelnen Schritte zur Darstellung der Amino- bzw. Ammonium-funktionalisierten Anionenerkennungseinheiten vorgestellt und disku-tiert.

3.1.1.1 Aminsynthesen nach Gabriel

Dieser Syntheseweg zur Herstellung von Amino-funktionalisierten Erkennungs-einheiten verlief über mehrere Reaktionsschritte und begann mit der Synthese der Chloracetylverbindungen 42 und 44. Die Darstellung von 2-Chlor-N-phenyl-acetamid (42) erfolgte nach der Synthese von Lee und Mitarbeitern aus Anilin und Chloracetylchlorid in absolutem Dichlormethan (DCM (abs.)).[108] Die Reaktion wurde unter Schutzgasatmosphäre durchgeführt und konnte quantitativ erfolgen, während die freiwerdende Säure mittels Triethylamin abgefangen wurde. Die Chloracetylverbindung 44 wurde unter Schutzgasatmosphäre nach Fortin et al. hergestellt.[109] Hier wurde Anilin mit Chloracetylisocyanat in Dichlormethan (abs.) umgesetzt und das Produkt mit einer Ausbeute von 78% (Literaturausbeute: 73%)[109] erhalten (Schema 17).

Anionenrezeptoren nach dem „Baukastenprinzip“

35

Schema 17: Synthese der Chloracetylverbindungen 42 und 44.

Die erhaltenen Vorstufen 42 und 44 wurden im nächsten Schritt in der Gabriel-Synthese mit Kaliumphthalimid in Dimethylformamid (DMF) umgesetzt. Dabei wurde bei der Herstellung des 2-Phthalimido-N-phenylacetamids (48) nach literaturbekannter Synthesevorschrift vorgegangen, und das Produkt mit einer Ausbeute von 87% (Literaturausbeute: 73%) problemlos erhalten.[110] Die Darstellung des Phthalimids 49 erfolgte in Analogie zu der eben beschriebenen Synthese. Durch die zweite Amideinheit wurde die Reaktivität der CH2-Gruppe geschwächt, wodurch deutlich geringere Ausbeuten von 30% erhalten wurden. Selbst nach Umkristallisation aus Ethanol und gründlichem Waschen mit Wasser konnte die Verunreinigung durch das eingesetzte Kaliumphthalimid im erhaltenen Produkt 49 nicht vollständig entfernt werden. Das Phthalimid 49 wurde aufgrund der relativ geringen Verunreinigung im nächsten Syntheseschritt ohne weitere Aufarbeitung umgesetzt (Schema 18).

Schema 18: Umsetzung der Chloracetylverbindungen 42 und 44 mit Kaliumphthalimid.

3 Eigene Ergebnisse

36

Da der folgende Hydrolyseschritt sehr langsam oder nur unter harschen Reaktionsbedingungen erfolgen kann, wurde hier zur Freisetzung der primären Amine 43 und 45 die Hydrazinolyse nach Ing und Manske gewählt, die im Allgemeinen unter viel milderen Bedingungen abläuft und die Bildung von unerwünschten Nebenprodukten wesentlich verringert.[111] In Anlehnung an der von Singer und Mitarbeitern angewendeten Methode zur Darstellung freier Amine wurden die Phthalimidverbindungen 48 und 49 mit einem Überschuss an Hydrazin-monohydrat in siedendem Ethanol umgesetzt (Schema 19). Als Nebenprodukt wurde Phthalhydrazid erhalten, das durch einfache Filtration aus der Reaktionslösung entfernt werden konnte.[112]

Schema 19: Darstellung der Amine 43 und 45 durch Hydrazinolyse nach Ing und Manske.

Im Anschluss an die von Singer und Mitarbeitern durchgeführten Aufarbeitungs-schritte wurden die Produkte zur weiteren Reinigung aus Dichlormethan und Pentan umkristallisiert und das Produkt 43 analysenrein erhalten. Im Falle des Amins 45 konnte im ersten Versuch ein gelbes Pulver in sehr geringer Ausbeute isoliert werden. Die Charakterisierung dieser Substanz mittels 1H-NMR-Spektroskopie und Massenspektrometrie deutete zunächst auf eine erfolgreiche Synthese hin. Weitere Versuche durch Verlängerung der Reaktionszeit die Ausbeute zu erhöhen scheiterten. Dennoch stand nach mehrmaligem Reproduzieren der Synthese genügend Substanz für eine gründlichere Charakterisierung zur Verfügung. Untersuchungen mittels 13C-NMR- und IR-Spektroskopie konnten die Bildung des Produkts nicht bestätigen, da in beiden Fällen das Signal der zweiten Carbonyl-funktion fehlte. Auch die Ergebnisse der Elementaranalyse ließen sich nicht dem

Anionenrezeptoren nach dem „Baukastenprinzip“

37

gewünschten Produkt 45 zuordnen und durch erneute massenspektrometrische Analyse konnten keine sauberen und eindeutigen Spektren erhalten werden.

Zusammenfassend eignete sich die Kombination aus Gabriel-Synthese und anschließ-ende Hydrazinolyse nach Ing und Manske besonders für die Darstellung des Amins 43, welches als Erkennungseinheit an verschiedene elektronenarme Plattformen zur Bildung effizienter Anionenrezeptoren eingeführt werden konnte.

3.1.1.2 (Thio-)Harnstoffsynthesen

Bei der zweiten Syntheseroute zur Darstellung der Amino- bzw. Ammonium-funktionalisierten Anionenerkennungseinheiten war die Synthese des einfach BOC-geschützten Ethylendiamins 46 der Schlüsselschritt. Das Einführen der tert-Butyloxy-carbonylschutzgruppe erfolgte nach der Anleitung von Hobson und Feast, bei der das Ethylendiamin mit Di-tert-butyldicarbonat unter Schutzgasatmosphäre in Dichlor-methan umgesetzt wurde. Nach beendeter Reaktion wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und durch Zugabe von Wasser das zweifach BOC-geschützte Nebenprodukt N,N’-(Bis-tert-butoxycarbonyl)-1,2-diaminoethan ausgefällt und anschließend abfiltriert. Durch weitere Aufarbeitung lag das Produkt 46 zunächst als transparentes Öl vor,[113] und es fiel nach kurzer Trocknungszeit an der Luft als farbloser Feststoff aus. Dies wurde bei der Bestimmung der Ausbeute in der Literatur nicht berücksichtigt, demzufolge wurde diese nicht als Vergleichswert herangezogen. Die Synthese wurde im Rahmen von Astrid Hermanns Bachelorarbeit wiederholt und dabei das Produkt mit einer verbesserten Ausbeute von 82% erhalten (Schema 20).[114]

Schema 20: Synthese des einfach BOC-geschützen Ethylendiamins 46.

Ausgehend von tert-Butyl-(2-aminoethyl)carbamat (46) waren die Harnstoff- und Thioharnstoffeinheiten 39 und 47 leicht zugänglich. Dabei wurde in beiden Fällen zunächst das Amin 46 mit Phenylisocyanat bzw. Phenylisothiocyanat bei Raumtemperatur umgesetzt und im darauffolgenden Schritt die BOC-Schutzgruppe sauer abgespalten (Schema 21). Die Synthese der Harnstoffverbindung 39 wurde bereits im eigenen Arbeitskreis von Philipp Reeh durchgeführt.[115] Das bereitgestellte

3 Eigene Ergebnisse

38

Material reichte nicht für alle durchgeführten Reaktionen aus, weshalb die zweistufige Synthese im Rahmen dieser Arbeit reproduziert wurde. Ergänzend wurden 11B- und 19F-NMR-Spektren aufgenommen. Wie erwartet zeigte dabei das 11B-NMR-Spektrum die Aufspaltung des Borsignals in ein Quintett, aufgrund der direkten Kopplung mit den 4 benachbarten Fluoratomen (Kernspinquantenzahl IF =

1/2), mit einer relativ kleinen Kopplungskonstante von 1.1 Hz. Das 19F-NMR-Spektrum dagegen zeigte keine Aufspaltung des Fluorsignals in ein Quartett, angesichts der Kopplung zum benachbarten Borsignal (Kernspinquantenzahl IB =

3/2), sondern zwei nahe bei-einander liegende Signale in einem Intensitätsverhältnis von 1:4, welches das Verhältnis der beiden natürlich vorkommenden Borisotope (10B und 11B) wider-spiegelte. Hinsichtlich der kleinen Kopplungskonstante von 1.1 Hz und der Breite der Signale konnte die jeweilige Aufspaltung zum Quartett nicht beobachtet werden (Abbildung 20).[116]

Abbildung 20: links: Ausschnitt des 19F-NMR-Spektrums (282.38 MHz, DMSO-d6), rechts: Ausschnitt des 11B-NMR-Spektrums (128.30 MHz, DMSO-d6) der Ammoniumerkennungseinheit 39.

Im ersten Schritt der Thioharnstoffsynthese, bei der während der Reaktion ein farbloser Niederschlag ausfiel, konnte das Produkt 51 durch einfache Filtration und anschließender Trocknung im Hochvakuum mit einer Ausbeute von 48% isoliert

ppm-147.50-147.25

-147

.301

-147

.356

1.000

4.040

10B

F

FFF

1J = 1.1 Hz

ppm-1.000-0.975-0.950

-0.9

60

-0.9

68

-0.9

76

-0.9

85

-0.9

93

Anionenrezeptoren nach dem „Baukastenprinzip“

39

werden. Das Abspalten der BOC-Schutzgruppe mittels Trifluoressigsäure erfolgte in enger Analogie an der von Anslyn und Mitarbeitern publizierten Vorgehensweise.[117] Ergänzend hierzu wurde die isolierte Substanz zunächst aus Methanol umkristallisiert und durch eine weitere Umkristallisation aus heißem Wasser das Produkt 47 in Form farbloser Kristalle mit einer Ausbeute von 25% erhalten (Schema 21).

Schema 21: Zweistufige Synthese der (Thio-)Harnstofferkennungseinheiten.

Als Alternative zu dieser zweistufigen Synthese konnte die Thioharnstoffverbindung 47 auch in einem Syntheseschritt dargestellt werden. Die Durchführung erfolgte nach literaturbekannter Synthese ausgehend von Ethylendiamin und Phenyliso-thiocyanat, ohne Einführen der BOC-Schutzgruppe an einer der Aminfunktiona-litäten.[118] Stattdessen wurde die Bildung des Nebenprodukts (zweifache Addition des Isothiocyanats) durch Quenchen der Reaktion mit verdünnter Salzsäure nach bereits 2 Stunden und der Einsatz der Edukte in einem Stoffmengenverhältnis von 1:1 verhindert. Anschließend wurde durch Zugabe von Natriumhydroxid die Lösung basisch gemacht und gekühlt, wodurch das Produkt in Form hellgelber Kristalle ausfiel. Die Thioharnstoffverbindung 47 konnte mit einer Ausbeute von 28% (Literaturausbeute: 46%)[118] isoliert werden (Schema 22). Die entscheidenden Vorteile

3 Eigene Ergebnisse

40

dieser Synthesevariante waren der geringere Zeitaufwand durch Einsparen zweier Reaktionsschritte und die kommerzielle Verfügbarkeit der Edukte.

Schema 22: Einstufige Synthesevariante zur Darstellung des Thioharnstoffes 47.

Die Synthesen der (Thio-)Harnstofferkennungseinheiten 39 und 47, sowie deren Vorstufen 50 und 51, verliefen problemlos und mit zufriedenstellenden Ausbeuten. Das einfach BOC-geschützte Ethylendiamin 46 fungierte hier zunächst als Precursor, konnte aber ebenfalls als effiziente Erkennungseinheit in Verbindung mit elektronen-armen Plattformen eingesetzt werden.

3.1.2 Synthese von Rezeptoren auf Bipyridiniumbasis

3.1.2.1 N-Alkylierung

Eine häufig verwendete Syntheseroute zur Darstellung von symmetrischen Viologen-derivaten ist die N-Alkylierung, bei der 4,4’-Bipyridin mit 2 Äquivalenten einer Halogenalkylverbindung quaternisiert wird. Infolgedessen besitzen die Pyridinium-einheiten eine erhöhte Elektronenaffinität, wodurch leicht durch Aufnahme eines Elektrons Radikale gebildet werden. Dieser Vorgang findet vor allem Verwendung bei der Unkrautbekämpfung. Eines der weit verbreiteten Herbizide ist Paraquat (1,1’-Dimethyl-4,4’-bipyridiniumdichlorid), welches durch Reaktion seines Radikal-kations mit Sauerstoff Superoxid und Wasserstoffperoxid bildet, die die Chloroplasten der Unkräuter zerstören und so die weitere Photosynthese hemmen.[119] Analog zur N-Alkylierung von 4,4’-Bipyridin wurden hier ausgehend von 2,2’-Bipyridin verschiedene Halogenalkylverbindungen eingesetzt. Das kommerziell erhältliche Chloracetamid wurde in Anlehnung an die Synthese des Carbamoylmethylviologens nach Kawazoe und Mitarbeitern[120] mit 2,2’-Bipyridin umgesetzt. Dabei wurden farblose Kristalle isoliert, die nach Charakterisierung nicht dem gewünschten Produkt 52 zugeordnet werden konnten. Ein weiterer Versuch zur Synthese eines 2,2’-Bipyridiniumrezeptors erfolgte durch Umsetzung der Chlor-acetylverbindung 42 bzw. 44 in einer Eintopfreaktionssequenz aus einer Finkelstein-Reaktion[121, 122] und anschließender N-Alkylierung in einer angepassten Variante der von Chen und Mitarbeitern publizierten Vorschrift zur Darstellung verschiedener

Anionenrezeptoren nach dem „Baukastenprinzip“

41

2

Paraquatderivate.[123] Auch hier konnten die Verbindungen 53 bzw. 54 nicht isoliert werden. Des Weiteren zeigte auch die einfache Umsetzung der Chloracetyl-verbindung 44 mit 2,2’-Bipyridin in Methanol nach zwei Tagen Reaktionszeit nur die Signale beider Edukte im 1H-NMR-Spektrum und somit keine Bildung des Produkts 55. Die Durchführung und Aufarbeitung erfolgte analog der Synthesevorschrift von Manjula und Nagarajan zur Herstellung von Paraquatdiiodid.[124] Ein weiterer Versuch war die Synthese des Rezeptors 56. Hierfür wurde zunächst die Chloracetyl-verbindung 44 in einer Finkelstein-Reaktion zur entsprechenden Iodacetylverbindung 57 umgesetzt,[122] die anschließend in einer N-Alkylierungsreaktion das Produkt 56 liefern sollte. Die erhaltene Substanz wurde mittels Dünnschichtchromatographie in Cyclohexan/Ethylacetat (3:1) untersucht und zeigte, dass beide Edukte neben-einander vorlagen (Schema 23).

Schema 23: N-Alkylierungen zur Darstellung von 2,2’-Bipyridiniumrezeptoren.

NH

O

42

Cl

NH

NH

O

44

O

Cl

N

N

NH

O

R

HN

O

R2X-

52: R = H, X = Cl

53: R = Ph, X = I

54: R = PhNHCO, X = PF655: R = PhNHCO, X = Cl

56: R = PhNHCO, X = I

NH

NH

O

57

O

INH

NH

O

44

O

Cl

H2N

O

Cl

N

N

N

N

N

N

N

NN

N

EtOH, 70 °C

24 h

2NaI, MeCN (abs.), N282 °C, 4 d

- 2NaCl

MeOH, 60 °C, 2 d

1. 2NaI, MeCN (abs.)

N2, 82 °C, 24 h

2. 2NH4PF6, H2O, RT

30 min

- NaCl

- NH4I

THF, 60 °C, 4 d

Die Darstellung der Iodacetylverbindung 57 erfolgte über eine Finkelstein-Reaktion. Hierzu wurde Natriumiodid in Aceton mit der Chloracetylverbindung 44 versetzt und 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Dadurch konnte die Iodacetylerbindung 57 mit einer sehr guten Ausbeute von 96% erhalten werden. (Schema 24). Durch den Austausch des Chlorsubstituenten mit Iod wurde die Reaktionsfähigkeit der

2

2

2 2

- 2NaCl - 2NH4I

3 Eigene Ergebnisse

42

Verbindung 44 erhöht und sollte sich als Ausgangsverbindung in der anschließenden N-Alkylierungsreaktion mit 2,2’-Bipyridin besser eignen.[111, 122]

Schema 24: Finkelstein-Reaktion der Chloracetylverbindung 44.

Zur Herstellung von Bipyridiniumrezeptoren wurde im Folgenden als Alternative zur N-Alkylierung die Zincke-Variante[125, 126] gewählt.

3.1.2.2 Zincke-Verfahren

Zur Darstellung neuer Anionenrezeptoren auf 4,4’-Bipyridiniumbasis wurde die Reaktion von Zincke angewendet. Bei diesem Verfahren wird im ersten Schritt Pyridin mit einem elektronenarmen Aromaten (2,4-Dinitrochlorbenzol) zu dem sogenannten Zincke-Salz 58 umgesetzt, dessen Pyridiniumring durch den elektronenziehenden Substituenten am Stickstoffatom gegenüber nukleophiler Substitution aktiviert wird. Im nächsten Schritt greift das primäre Amin in Position 2 des Pyridiniumrings an, wodurch nach Deprotonierung und Protonierung am Stickstoffatom der Ring geöffnet wird. Durch erneute Addition eines primären Amins erfolgt die Freisetzung des 2,4-Dinitroanilins und anschließende Deprotonierung führt zur Schließung des Rings. Schließlich kann der Aminorest nach Aufnahme eines Protons im letzten Schritt eliminiert und die gewünschte Pyridiniumverbindung 59 erhalten werden (Schema 25).[127] Die Reaktion des Zincke-Salzes 58 mit einem sekundären Amin in Gegenwart von Wasser liefert das offenkettige sogenannte Zincke-Aldehyd, welches als Ausgangsverbindung bei der Azulensynthese nach Ziegler und Hafner eingesetzt wird.[128–130]

Anionenrezeptoren nach dem „Baukastenprinzip“

43

Schema 25: Mechanismus der Zincke-Reaktion.[127]

Zur Darstellung der gewünschten 4,4’-Bipyridiniumrezeptoren wurde zunächst als Ausgangsverbindung das an das Zincke-Salz 58 angelehnte 1,1’-Bis(2,4-dinitrophenyl)-4,4’-bipyridin-1,1’-diiumdichlorid (60) hergestellt. Die Durchführung und Auf-arbeitung der Verbindung 60 erfolgte nach literaturbekannter Anleitung.[131–133] Das Produkt 60 konnte nach einfacher Filtration und Trocknung im Hochvakuum mit einer Ausbeute von 42% (Literaturausbeute: 95%[131] bzw. 97%[132, 133]) isoliert werden, enthielt dabei aber noch Spuren an Acetonitril (Schema 26).

3 Eigene Ergebnisse

44

Schema 26: Synthese des 1,1’-Bis(2,4-dinitrophenyl)-4,4’-bipyridin-1,1’-diiumdichlorids (60).

Im Anschluss erfolgte der Anionenaustausch nach Colquhoun et al. mit Ammonium-hexafluorophosphat in wässriger Lösung. Nach nur 20 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wurde der farblose Niederschlag durch einfache Filtration isoliert und getrocknet und das Hexafluorophosphatsalz 61 mit einer Ausbeute von 96% (Literaturausbeute: 80%) erhalten. Der vollständige Anionenaustausch konnte mittels Elementaranalyse bestätigt werden (Schema 27).[134]

Schema 27: Anionenaustausch mit Ammoniumhexafluorophosphat.

Nach erfolgreicher Synthese der aktivierten elektronenarmen Plattformen 60 und 61 wurde versucht diese nach dem „Baukastenprinzip“ mit den verschiedenen Amin- bzw. Ammonium-funktionalisierten Erkennungseinheiten umzusetzen, um so eine

Anion