Systemtherapie beim kastrationsresistenten

Prostatakarzinom

Silke Gillessen, Onkologie,

Kantonsspital St. Gallen

Kastrationsresistente Situation: Was wollen wir erreichen?

• Verbesserung der Lebensqualität – Palliation von Symptomen – Wenig Nebenwirkungen der Therapie

• Verlängerung Overall Survival (OS)

Kastrationsresistente Situation: Substanzen aus „kürzlich“ publizierten oder kommunizierten Phase III Studien

• Docetaxel: First Line Chemotherapie

• Cabazitaxel: Nach Docetaxel • Abiraterone: Nach (und vor!) Docetaxel • MDV3100 (Enzalutamide): Nach Docetaxel

• Sipuleucel-T: Vor (und nach) Docetaxel • Radium-223 Chlorid: Vor und nach Docetaxel

Chemotherapie

Berthold et al. J Clin Oncol 2008 Tannock et al. N Engl J Med 2004

Docetaxel als Erstlinien-Chemotherapie: Resultate von TAX 327

18.9 vs 16.5 mo

19.2 vs 16.3 mo

Myelosuppression Mucositis Alopezie Hypersensitivitätsreaktionen Ödeme Nagelveränderungen Neuropathie

TAX 327: Nebenwirkungen

TAX 327: Lebensqualität

Docetaxel 3 weekly

Docetaxel weekly

Mitoxantron

Tannock et al. N Engl J Med 2004

Kastrationsresistente Situation: Substanzen aus den kürzlich publizierten

Phase III Studien

• Docetaxel: First Line Chemotherapie

• Cabazitaxel: Nach Docetaxel • Abiraterone: Nach (und vor!) Docetaxel • MDV3100: Nach Docetaxel

• Sipuleucel-T: Vor und nach Docetaxel • Radium-223 Chloride: Vor und nach Docetaxel

Zweitlinien Chemotherapie: Cabazitaxel (Tropic Trial)

De Bono et al. Lancet 2010

Cabazitaxel: Neues, tubulin-bindendes Taxan Phase III Studie, international, open-label, randomisiert versus Mitoxantrone/P n=755

Cabazitaxel (Tropic Trial): Nebenwirkungen

De Bono et al. Lancet 2010

Cabazitaxel (Tropic): Wirkung

De Bono et al. Lancet 2010

12.7 vs 15.1 m

Neue Hormontherapien

Kastrationsresistente Situation: Substanzen aus den kürzlich publizierten

Phase III Studien

• Docetaxel: First Line Chemotherapie

• Cabazitaxel: Nach Docetaxel • Abiraterone: Nach (und vor!) Docetaxel • MDV3100: Nach Docetaxel

• Sipuleucel-T: Vor und nach Docetaxel • Radium-223 Chloride: Vor und nach Docetaxel

Tyrosinkinase signalling AR Überexpression

AR Genmutationen AR Splice Varianten Aufregulierung von AR

Coactivatoren

CRPC remains driven by androgen receptor signalling

Verbleibende Androgenproduktion

(Nebenniere und Tumor)

CRPC remains driven by androgen receptor signalling

Hu R et al. Expert Rev Endocrinol Metab 2010

AR “signalling” beim CRPC

Abiraterone: CYP17 Inhibitor: Mechanismus

Attard et al. J Clin Oncol 2008

Abiraterone: COU-AA-301 (nach Doc)

De Bono et al. NEJM 2011

Abiraterone Acetat: CYP17-Inhibitor Phase III Studie, international, randomisiert 2:1 AA/P vs Placebo/P n=1195

Abiraterone (COU-AA-301): Nebenwirkungen

De Bono et al. NEJM 2011

AA (n = 791)

Placebo (n = 394)

All Grades Grade 3 Grade 4 All Grades Grade 3 Grade 4

Fluid retention and edema 31% 2% <1% 22% 1% 0

Hypokalemia 17% 3% <1% 8% 1% 0

Cardiac disorders 13% 3% 1% 11% 2% <1%

LFT abnormalities 10% 3% <1% 8% 3% <1%

Hypertension 10% 1% 0 8% <1% 0

Abiraterone (COU-AA-301): Wirkung

De Bono et al. NEJM 2011, Fizazi K et al Lancet 2012 Logothetis et al. ASCO 2011, Lancet Oncol 2012

Pain Intensity Palliation Overall Survival

Abiraterone: COU-AA-302 (vor Doc)

Ryan CJ et al. NEJM 2013

Phase III Studie, international, randomisiert AA/P vs Placebo/P n=1088, alle Patienten asymptomatisch oder nur milde Symptome

Abiraterone (COU-AA-302): Nebenwirkungen

Ryan CJ et al. NEJM 2013

Baskin-Bey et al. ASCO GU 2011; Watson et al. Proc Natl Acad Sci USA 2010

Inhibition des AR signalling auf 3 Wegen

• Blockiert Bindung von Testosteron an den AR • Inhibiert die nuclear translocation des AR • Inhibiert DNA-Bindung und Aktivierung durch AR

MDV3100 (Enzalutamid): Mechanismus

MDV3100 (Enzalutamid): AFFIRM

Scher et al. N Eng J Med 2012

Phase III Studie, international, randomisiert 2:1 gegen Placebo n=1199, nach Docetaxel Enzalutamid 160mg/d po

Enzalutamide (n = 800)

Placebo (n = 399)

Age (median in yrs, range) 69 (41−92)

69 (49−89)

ECOG – Performance Status - 2 8.8% 8.0% Mean Brief Pain Inventory Score ≥4 on Question 3 28.3% 28.8%

Bone Disease 91.3% 91.2%

Soft Tissue Disease 70.9% 68.9%

Visceral Liver 11.6% 8.5%

Visceral Lung 15.4% 14.8%

Enzalutamid: Nebenwirkungen

Total events Grade ≥ 3 events

Enzalutamide (n = 800)

Placebo (n = 399)

Enzalutamide (n = 800)

Placebo (n = 399)

Adverse events 98.1% 97.7% 45.3% 53.1%

Serious adverse events 33.5% 38.6% 28.4% 33.6%

Discontinuations due to adverse events 7.6% 9.8% 4.6% 7.0%

Adverse events leading to death 2.9% 3.5% 2.9% 3.5%

Adverse events of interest

Cardiac disorders 6.1% 7.5% 0.9% 2.0%

Myocardial infarction 0.3% 0.5% 0.3% 0.5%

LFT abnormalities* 1.0% 1.5% 0.4% 0.8%

Seizure 0.6% 0.0% 0.6% 0.0%

Scher et al. N Eng J Med 2012

Enzalutamid: Wirkung

Scher et al. N Eng J Med 2012

Immunotherapy

Castration-resistant Situation: Substances of the recently published

Phase III trials

• Docetaxel: First Line Chemotherapy

• Cabazitaxel: After Docetaxel • Abiraterone: After Docetaxel • MDV3100: After Docetaxel

• Sipuleucel-T: Before and after Docetaxel • Radium-223 Chloride: Before and after Docetaxel

Immunotherapy: Sipuleucel-T

Kantoff et al. NEJM 2010

Sipuleucel-T: Autologe PBMCs aktiviert mit PAP-GMCSF 3 iv Injektionen alle 2 Wochen Phase III Studie, doppel-blind, placebo-kontrolliert, randomisiert 2:1 n=512

Sipuleucel-T: Nebenwirkungen

Kantoff et al. NEJM 2010

Sipuleucel-T: Wirkung

Kantoff et al. NEJM 2010

Median Survival 25.8 vs 21.7 mo

Kein Effekt auf PFS oder PSA response!

223 RadiumChlorid (Alpharadin)

5 neue Therapien mit OS-Benefit Cabazitaxel Abiraterone Sipuleucel-T

Radium-223 Enzalutamid

De Bono et al NEJM 2011 Kantoff PW et al NEJM 2010 De Bono et al Lancet 2010

Parker C et al ESMO 2011/ASCO 2012 Scher H et al NEJM 2012

Abiraterone (COU-AA-301)

Cabazitaxel (TROPIC)

Radium-223 (ALSYMPCA)

Enzalutamid (AFFIRM)

Sipuleucel-T (IMPACT)

Year Pub 2010 Pub 2010 2011 (ECCO) 2012 (ASCO)

Pub 2012 Pub 2010

Disease Status Bone 89% Node 45% Liver 11%

Bone 87% Visceral 25%

Bone (100%) Symptomatic No visceral

Bone 90% Visceral 25%

Oligo-, asymptomatic Bone 92.6% No visceral Gleason ≤7

Applikation Po cont Iv alle 3 Wochen Iv alle 4 Wochen (6x) Po cont Iv alle 2 Wochen (3x)

Comp Arm

Pred Plac

Pred Mitoxantrone

Plac BSC

Plac Plac

OS (mo) 15.8 vs 11.2 15.1 vs 12.7 14.9 vs 11.3 18.4 vs 13.6 25.8 vs 21.7 HR 0.65 0.70 0.70 0.63 0.78 p <0.001 <0.0001 0.0019 <0.0001 0.032 After Doc CT (%) 100% 100% 54% 100% 15%

Pain response Improved pain palliation 9.2% vs 7.7% Time to first SRE prolonged

43.3 vs 17.8% (QoL)

Not reported

AE Fluid retention,edema, Hypokalemia, hypertension, cardiac disorders, LFT abnormalities

Neutropenia, Leucopenia, Anemia, Diarrhoea, Febrile Neutropenia (8%)

Anemia, Leucopenia, Tcpenia Diarrhoe

Seizures Chills, Pyrexia, Headache, Myalgia, Hyperhidrosis, groin pain

Kosten 5100.-CHF /Monat Swissmedic zugelassen Braucht Anfrage KK

5541.-CHF/ Infusion Swissmedic zugelassen, braucht KK Anfrage

? ? 93 000 $/ 3 Injektionen (4 Wochen) FDA zugelassen, nur in den USA erhältlich

Tumor Volumen (PSA)

Zeit

Castration Resistant Asymptomatisch

Kastration

Docetaxel (Cabazitaxel)

Lokale Therapie

2nd-line hormonelle Therapien

Bicalutamid Flutamid Nilutamid

Death

Abiraterone Cabazitaxel Enzalutamid 223 Radium (Cabozantinib) (Orteronel)

Kastrations sensitiv Kastrationsresistent

Symptome

Abiraterone 223 Radium Sipuleucel-T (Enzalutamid) (Orteronel)

Sequenz? Ileana E et al. ASCO 2012 abstract 4554 n=24 , CRPC Abiraterone nach Docetaxel und MDV3100 PSA response 13% (2, 3, 4.5 mo), 29% pain response

Mezynski J et al. Ann Oncol 2012 n=54 , CRPC Docetaxel nach Abiraterone PSA response 26%, alle Patienten, ohne Ansprechen auf Abiraterone, auch kein Ansprechen auf Docetaxel

Take home messages •5 neue Substanzen mit OS benefit beim CRPC •Keine prädiktiven Marker bekannt •Einsatz nach Applikationsart bzw Nebenwirkungsprofil •Studien mit Frage nach Sequenz und translational research nötig für bessere Patientenselektion

SAKK-trials: www.sakk.ch