21HIV&more 2/2013

Kongress

Der internationale Leberkongress, der alljährlich von der EASL (European As-sociation for the Study of the Liver) ver-anstaltet wird, war mit über 9.000 Teil-nehmer die bisher größte Tagung dieser Art. Hauptgrund für die steigenden Be-sucherzahlen dürfte die gerade besonders spannende Entwicklung im Bereich der Hepatitis C-Therapie sein. Hier zeigte sich erstmals ein klares Bild.

DER NÄCHSTE SCHRITT Ähnlich wie beim Start eines Stadtmara-thons war in der Vergangenheit schwer zu erkennen, welche Substanzen/Läufer sich durchsetzen werden. Mittlerweile

hat sich das Feld auseinandergezogen und ist damit übersichtlicher geworden. Die ersten Substanzen, die die Ziellinie der Zulassung erreichen werden, sind die HCV-Proteasehemmer Faldaprevir und Simeprevir sowie der Polymerasehem-mer Sofosbuvir. Alle drei haben die Zu-lassung für HCV-Genotyp 1 in Kombina-tion mit pegyliertem Interferon und Ri-bavirin (pegIFN/RBV) beantragt. Für Sofosbuvir wurde auch ein Antrag bei Genotyp 2 und 3 nur in Kombination mit Ribavirin eingereicht. Die entspre-chenden Phase-3-Studien wurden auf dem Kongress vorgestellt. Mit der Zulas-sung rechnet man Anfang 2014.

VORTEILE DER NEUEN TRIPLETHERAPIE Die neue Tripletherapie mit Faldaprevir oder Simeprevir oder Sofosbuvir bringt kaum höhere SVR-Raten als die Bocepre-vir- bzw. Telaprevir-basierte Triplethera-pie, aber sie bietet andere Vorteile. Auf-grund der größeren antiviralen Potenz der Proteasehemmer der zweiten Gene-ration bzw. von Sofosbuvir können deut-lich mehr Patienten die Therapie auf 24 Wochen verkürzen. Weitere Vorteile sind die im Vergleich zu den ersten Triplethe-rapien einfachere Einnahme (jeweils 1x1 Tablette täglich ohne Fett) und die besse-re Verträglichkeit. Zudem hat Sofosbuvir

THE INTERNATIONAL LIVER CONGRESS™ 2013

Gut, besser, am bestenDie Hepatitis C-Therapie auf der Zielgeraden

Der Leberkongress stand ganz im Zeichen der neuen Optionen der Hepatitis C-Therapie. Diese werden bei Genotyp 1 zunächst noch Interferon-basiert sein, doch die Interferon-freien Kombinationen werden bald nachrücken. Gleichzei-tig werden die SVR-Raten höher, die Therapiedauer kürzer und die Verträglichkeit besser. Einzig die fortgeschrittene Leberzirrhose bereitet noch Probleme bei der Heilung.

FaldaprevirNS3/4A-InhibitorHCV-Proteasehemmer 120 mg 1x1 Tablette täglich Aktivität gegen Genotypen 1, 2, 4, 5 und 6

SimeprevirNS3/4A-Inhibitor HCV-Proteasehemmer150 mg 1x1 Tablette täglichAktivität gegen Genotypen 1, 2, 4, 5 und 6

SofosbuvirNS5B-InhibitorNukleotidischer Polymerasehemmer400 mg 1x1 Tablette täglich Aktivität gegen Genotypen 1-6Hohe Resistenzbarriere Keine relevanten Interaktionen

ÜBERBLICK – NEUE SUBSTANZEN MIT ZULASSUNGSANTRAG

ISENTRESS® Überzeugende Langzeitdaten1,2

Überlegene Wirksamkeit1,*

versus Efavirenz bei therapienaiven HIV-1-infizierten Erwachsenen

Gute Verträglichkeit1,2

Gute Kombinierbarkeit3

INFC

-107

1295

-000

0 0

2/13

1 Long-Term Safety and Efficacy of Raltegravir (RAL)-Based Versus Efavirenz (EFV)-Based Combination Therapy in Treatment-Naïve HIV-1 Infected Patients: Final 5-Year Double-Blind Results from STARTMRK; Rockstroh et al., XIX International AIDS Conference (AIDS 2012), July 22 – 27, 2012, Washington, DC, USA, Poster# LBPE19.

* STARTMRK war eine Nicht-Unterlegenheits-Studie zur Beurteilung der antiretroviralen Wirksamkeit und Sicherheit einer Raltegravir-basierten Kombinationstherapie im Vergleich zu einer Efavirenz-basierten Kombinationstherapie in thera-pienaiven HIV-1-infizierten Erwachsenen mit primärer und sekundärer Analyse der antiretroviralen Wirksamkeit zu den Wochen 48 und 96 und explorativer Analyse zu den Wochen 156, 192 und 240. Die Nicht-Unterlegenheit wurde vor Stu-dienbeginn als gegeben definiert, wenn die untere Grenze des 95 %-Konfidenzintervalls für den Unterschied in der prozentualen Ansprechrate zwischen den Therapiearmen über minus 12 % liegt. Traf das zu und lag die untere Grenze über 0 %, war Raltegravir definitionsgemäß Efavirenz überlegen. Raltegravir erfüllte die Kriterien der Über legenheit zu Woche 192 und zu Woche 240 versus Efavirenz, beide in Kombination mit Emtricitabin/Tenofovir.

2 Final 5-Year Results of the BENCHMRK Studies: Sustained Antiretroviral Effect of Raltegravir, and Exploratory Analysis of Late Outcomes Based on Early Virologic Response; J. J. Eron et al., XIX International AIDS Conference (AIDS 2012), Abstract #A-452-0098-12576.

3 Fachinformation ISENTRESS® Stand November 2012.

Weitere Informationen auf www.isentress.de

ISENTRESS®

ISENTRESS® 100 mg Kautabletten/ISENTRESS® 25 mg KautablettenISENTRESS® 400 mg FilmtablettenWirkstoff: Raltegravir. Zus.: Arzneil. wirks. Bestandt.: Jede Filmtbl. enth. 400  mg Raltegravir (als Kaliumsalz). Jede Kautbl. enth. 100 mg bzw. 25 mg Raltegravir (als Kaliumsalz). Sonst. Bestandt.: Filmtbl: Tablettenkern: mikrokrist. Cellulose, Lactose-Monohydrat, Calciumhydrogenphosphat, Hypromellose 2208, Poloxamer 407, Natriumstearylfumarat, Magne-siumstearat. Filmüberzug: Poly(vinylalkohol), Titandioxid (E 171), Macro gol 3350, Talkum, Eisen(III)-oxid (E 172), Ei-sen(II,III)-oxid (E 172). Kautbl.: Hyprolose (E 463), Sucralose (E 955), Saccharin-Natrium (E 954), Natriumcitrat (Ph.Eur.) (E 331), Mannitol (Ph.Eur.) (E 421), Lakritz-Aroma, Sorbitol (Ph.Eur.) (E 420), Fructose (Ph.Eur.), Bananen-/Orangenaroma, Aroma zur Maskierung, Aspartam (E 951), Crospovidon (E 1202), Natriumstearylfumarat (Ph.Eur.) (E 470a), Mg-stearat (Ph.Eur.) [pflanzlich] (E 470b), Hypromellose 2910/6cP (E 464), Macrogol/PEG 400 (E 1521), Ethylcellulose 20 cP (E 462), Ammoniumhydroxid (E 527), mittelkettige Triglyceride, Ölsäure, Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172). 100-mg-Kautbl. zusätzl.: Eisen(III)-oxid (E 172). Anw.: In Komb. mit and. antiretroviralen AM zur Behandl. e. Infekt. mit dem Humanen Immundefizienzvirus (HIV-1) bei Erw., Jugendl. u. Kdrn. ab 2 J. Gegenanz.: Überempf.-keit geg. d. Wirkstoff od. e. d. sonst. Bestandt. Schwangersch. Vorsicht bei: Älteren Pat. Schw. Leberfkt.-stör. u. vorbesteh. Leberfkt.-stör. einschl. chron. Hepatitis, Pat. mit chron. Hepatitis B od. C. Schw. Immundefekt. Komb. mit starken UGT1A1-Induktoren (z. B. Rifampicin). Anamn. bek. Myopathie/Rhabdomyolyse bzw. prädisp. Faktoren einschl. AM, die derartige Erkrank. her-vorrufen. Anamn. bek. Depression od. psychiatr. Erkank. Pat. mit Risikofakt. f. Osteonekrose, fortgeschr. HIV-Erkrank. u./od. ART-Langzeitbehandl. Stillzeit. Filmtbl.: Pat. mit hereditärer Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel od. Glu-cose-Galactose-Malabsorption. Kdrn. <  6  J. u. <  25  kg. Kautbl.: Pat. mit hereditärer Fructose-Intoleranz. Pat. mit Phenylketonurie. Nebenw.: Häufig: Appetitmind. Veränd. Träumen; Insomnie; Alpträume; Verhaltensstör.; Depression. Schwindel; Kopfschm.; psychomotor. Hyperaktivität. Vertigo. Aufgetriebenes Abdomen; Bauchschm.; Diarrhö; Flatulenz; Übelk.; Erbrechen; Dyspepsie. Hautausschl. Müdigk.; Schwächegef.; Fieber. Erhöh. v. ALT/AST; atyp. Lymphozyten; Hy-pertriglyzeridämie; Erhöh. d. Lipase; Erhöh. d. Pankreas-Amylase im Blut. Gelegentlich: Herpes genitalis; Folliculitis; Gastroenteritis; Herpes simplex; Herpes- Virus-Infekt.; Herpes zoster; Influenza; Lymphknotenabszess; Molluscum con-tagiosum; Nasopharyngitis; Infekt. d. oberen Atemwege. Papillom d. Haut. Anämie; Eisenmangelanämie; Lymphkno-tenschm.; Lymphadenopathie; Neutropenie; Thrombozytopenie. Immunrekonstitutionssyndr. (z. B. CMV-Retinitis, dis-sem. u./od. lok. mykobakt. Infekt. u. Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie); Arzneimittelüberempf.-keit; Überempf.-keit; Kachexie; Diabetes mell.; Dyslipidämie; Hypercholesterinämie; Hyperglykämie; Hyperlipidämie; Hyperphagie; gesteig. Appetit; Polydipsie; Stör. d. Körperfettverteilung. Psych. Stör.; Suizidversuch; Angst; Verwirrtheit; Niedergeschlagenh.; schw. Depression; Durchschlafstör.; Stimmungsveränd.; Panikattacken; Schlafstör.; Suizidgedanken; suizidales Verhal-ten (insb. bei Pat. mit e. psychiatr. Erkr. in d. Vorgesch.). Amnesie; Karpaltunnelsyndr.; kognitive Stör.; Aufmerksam-keitsstör.; Lagerungsschwindel; Dysgeusie; Hypersomnie; Hypästhesie; Lethargie; Gedächtnisstör.; Migräne; periph. Neuropathie; Parästhesie; Somnolenz; Spannungskopfschm.; Tremor; schlechter Schlaf. Beeinträcht. d. Sehvermögens.

Tinnitus. Palpita tionen; Sinusbradykardie; ventrikul. Extrasystolen. Hitzewallungen; Hypertonie. Dysphonie; Nasenblu-ten; verstopfte Nase. Gastritis; Bauchbeschw.; Schm. im Oberbauch; Druckempf.-keit im Oberbauch; Beschw. im Anorektalbereich; Obstipation; Mundtrockenh.; Beschw. im Oberbauch; erosive Entzünd. d. Zwölf fingerdarms; Aufsto-ßen; gastroösophageale Refluxkrankh.; Zahnfleischentzündung; Glossitis; Schluck beschw.; akute Pankreatitis; Magen-geschwür; rektale Hämorrhagie. Hepatitis; Verfettung d. Leber; Alkohol-Hepatitis; Leberversagen. Akne; Alopezie; ak-neiforme Dermatitis; Hauttrockenh.; Erythem; Schwund d. Fettgewebes im Gesichtsbereich; Hyperhidrose; Lipoatro-phie; erworb. Lipodystrophie; Lipohypertrophie; Nachtschweiß; Prurigo; Pruritus; general. Juckreiz; makulärer u./od. makulopapulöser u./od. juckender Hautausschl.; Hautläsionen; Urtikaria; Xerodermie; SJS; Arzneimittelexanthem m. Eosinophilie u. system. Sympt. (DRESS-Syndrom). Arthralgie; Arthritis; Rückenschm.; Flankenschm.; muskuloskelet. Schm.; Myalgie; Nackenschm.; Osteopenie; Schm. in d. Extremitäten; Sehnenentzündung; Rhabdomyolyse. Nierenver-sagen; Nephritis; Nephrolithiasis; Nykturie; Nierenzysten; Nierenfkt.-stör.; tubulointerstit. Nephritis. Erekt. Dysfunkt.; Gynäkomastie; menopausale Sympt. Beschw. im Brustkorb; Schüttelfrost; Gesichtsödem; Zunahme d. Körperfetts; Nervosität; Unwohlsein; submandib. Raumforderung; periph. Ödem; Schm. Neutropenie (Erniedrigung d. absoluten Zellzahl); Erhöh. v. alkalischer Phosphatase, Serum-Amylase, -Bilirubin, -Cholesterin, -Kreatinin, Blutglucosespiegel, Blutharnstoffstickstoff, Kreatin-Phosphokinase, Nüchternblutglucosespiegel; HDL, LDL; INR erhöht; Erniedrigung d. Serum-Albumins; Glucose im Urin; Blut im Urin; Thrombopenie; Zunahme d. Bauchumfangs; Gewichtszunahme; Leu-kopenie. Versehentl. Überdosis. Krebserkrank. berichtet (Art u. Häufigk. entsprechend Erwart. bei hochgrad. immunde-fiz. Populat.). Fälle v. Osteonekrose insb. bei Pat. mit allg. bek. Risikofakt., fortgeschrittener HIV-Erkrank. od. Langzeit-behandl. mit ART beschrieben (Häufigk. nicht bek.). Hautausschlag häufiger in Komb. m. Darunavir beobachtet. Fälle v. schwerw. potenz. lebensbedroh. u. letalen Hautreakt. (einschl. SJS u. TEN) wurden berichtet, meist in Komb. mit anderen AM, die mit d. Reakt. einhergehen können. Fälle v. Überempf.-reakt. einschl. Hautausschlag, Allgemeinsympt. u. manchmal Organfehlfunkt. einschl. Leberversagen berichtet. Kdr. u. Jugendl.: In klin. Studien Nebenw.-Profil ähnl. wie bei Erw.; ein Pat. mit psychomot. Hyperakt. (Grad 3), Verhaltensstör. u. Schlaflosigk.; ein Pat. mit schwerw. allerg. Hautausschl. (Grad 2); ein Pat. mit schwerw. Laborwertabw. v. ALT (Grad 3) u. AST (Grad 4). Warnhinw.: Filmtbl.: Enthält Lactose. Kautbl.: Enthält Fructose. Enthält Sorbitol. Enthält Aspartam. Verschreibungspflichtig Stand: 03/2013

Bitte lesen Sie vor Verordnung von ISENTRESS® die Fachinformation!

Pharmazeutischer Unternehmer: Merck Sharp & Dohme Ltd.Hertford Road, HoddesdonHertfordshire EN11 9BUVereinigtes Königreich

Lokaler Ansprechpartner: MSD SHARP & DOHME GMBH, Lindenplatz 1, 85540 Haar

INFC-1071295-0000_210x280_LT_03_2013.indd 1 07.05.13 10:26

22 HIV&more 2/2013

Kongress

eine hohe Resistenzschwelle. In den bis-herigen Studien wurde noch keine Resi-stenzentwicklung gegen Sofosbuvir beo-bachtet. Auf die Frage, welche der drei neuen Tri-ple-Optionen nun die beste sei, gibt es derzeit keine Antwort. Ergebnisse aus unterschiedlichen Studien sind bekann-termaßen nicht direkt miteinander ver-gleichbar und Studien, in denen die neuen Substanzen miteinander ver- glichen wurden, existieren nicht.

ZULASSUNGSSTUDIEN Faldaprevir wurde in der Studie START-Verso1 (Ferenci P et al,# 1416), Simepre-vir in den Studien QUEST 1- und 2 (Ja-cobson I et al, #3232, Manns M et al, #1413) und Sofosbuvir in der Studie NEUTRI-NO ( Lawitz E et al, #1411) geprüft. An den Studien nahmen therapienaive Pati-enten mit GT1 teil, an NEUTRINO auch einige wenige Patienten mit GT 4, 5 und 6. In STARTVerso und Quest 1/2 war nach einer 12wöchigen Tripletherapie eine Therapieverkürzung auf 24 statt 48 Wochen vorgesehen, wenn die Patienten früh ansprachen (Faldaprevir <25 IU/ml Woche 4, negativ Woche 8; Simeprevir <25 IU/ml, negativ Woche 12). In NEU-TRINO wurden alle Patienten nach 12 Wochen Tripletherapie 12 weitere Wo-chen mit pegIFN/RBV behandelt. Eine SVR erreichten mit Faldaprevir 80 %, mit Semiprevir erreichten 81% und mit Sofosbuvir 90 %. eine SVR. Im Ver-gleich zur früheren dualen Therapie hat-ten in allen drei Studien damit jeweils rund 30 % mehr Patienten eine SVR. Mit den Proteashemmern Faldaprevir bzw. SImeprevir konnten jeweils 90 % der Pa-tienten die Therapie auf ingesesamt 24 Wochen verkürzen. Gründe für Thera-pieversagen waren hier sowohl virale Durchbrüche (teils mit Resistenzmutati-onen) als auch ein Relaps. auf 24 Wochen

Abbildung 1: STARTVerso1: Faldaprevir vs. Placebo. SVR12 in Abhängigkeit von Ansprechen, Genotyp und Fibrosegrad.

Abbildung 2: NEUTRINO: Simeprevir vs. Placebo. SVR12 in Abhängigkeit vom Genotyp und Fibrosegrad.

Abbildung 3: QUEST-2: Sofosbuvir/pegIFN/RBV. SVR12 in Abhängigkeit von Genotyp und Fibrosegrad.

Ferenci P, et al. EASL 2013. Abstract 1416.

60/ 87

16/ 45

143/ 171

52/ 86

172/ 212

30/ 45

9/ 16

FDV 120 mg

n/ N =

226/ 259

233/ 261

194/ 226

208/ 233

100

80

60

40

20

0

Patie

nten

(%)

ETS erreicht

SVR12 bei ETS

87 89 86 89 100

80

60

40

20

0

SVR

12 (%

)

GT 1a GT 1b

69

36

84

60

FDV 240 mg Placebo

81

67 56

< F3 F3 F4

ETS definiert als HCV-RNA < 25 IU/ml zu W4 und HCV-RNA nicht nachweisbar zu W 8 (TND).

Lawitz E, et al. EASL 2013. Abstract 1411.

SVR

12 (%

)

92 80

100

80

60

40

20

0 Keine

Zirrhose Zirrhose

252/273 43/54

SVR

12 (%

)

89 96

100 100

80

60

40

20

0 GT 1 GT 4 GT 5,6

261/292 27/28 7/7 n/N =

Manns M, et al. EASL 2013. Abstract 1413.

86/ 107

26/ 57

123/ 150

41/ 77

189/ 231

61/ 119

11/ 17

6/ 15 n/N =

GT 1a Keine Zirrhose

Zirrhose

100

80

60

40

20

0

SV

R12

(%)

80

46

82

65

SMV + P/R P/R

GT 1b

82

53 51 40

23HIV&more 2/2013

Kongress

verkürzen. Mit Sofosbuvir erreichten fast alle Patienten Virus-frei das Therapieen-de, aber 10 % erlitten einen Relaps ohne Resistenzmutation. Prädiktoren auf das Ansprechen wie der IL28B-Genotyp und der HCV-1-Subtyp scheinen nach wie vor eine Rolle zu spie-len. Patienten mit GT1b hatten auf Faldaprevir und Patienten mit IL28B-CC auf beide Proteasehemmer besser an- gesprochen. Auf Sofosbuvir hatten eben-falls Patienten mit IL28B-CC besser rea-giert. Eine fortgeschrittene Fibrose war in allen Studien ein negativer Prädiktor. Keine Rolle scheinen vorbestehende Re-sistenzmutationen zu spielen. In START-Verso1 hatten 23 % der Patienten eine Q80K bei Studienbeginn, was aber nicht mit der SVR12-Rate korrelierte (Abb. 1-3). Im Hinblick auf die Verträglichkeit sind die neuen Substanzen ein Quanten-sprung. Sie verstärken die Ribavirin- bedingte Anämie nicht und haben kaum unerwünschte Wirkungen. Unter Sime-

previr wurde bei 4 % der Patienten eine erhöhte Lichtempfindlichkeit, unter Faldaprevir bei 20 % ein leichter Haut- ausschlag und bei 5 % ein Ikterus beo-bachtet.

SOFOSBUVIR BEI GENOTYP 2 UND 3 Die Wirksamkeit der Interferon-freien Therapie mit Sofosbuvir/Ribavirin wurde in den drei Studien FISSON (Gane E et al, #5), FUSION (Nelson D et al, #6) und POSITRON (Jacobson I et al, #61) geprüft. Die Patienten waren therapie- naiv oder vorbehandelt und wurden 12 bzw. 16 Wochen lang mit Sofosbuvir/ Ribavirin behandelt. In allen drei Studien schnitten Patienten mit Genotyp 2 deutlich besser ab. Hier lagen die SVR-Raten bei Genotyp 2 über 90 %. Eine Therapieverlängerung von 12 auf 16 Wochen hatte keinen additiven Effekt. Beim Genotyp 3 war das Bild ganz anders. Hier lag die SVR-Rate im Schnitt nur bei rund 60 %, wobei fast alle Pati-enten am Therapieende HCV-frei waren, jedoch einen Relaps erlitten. Die Verlän-gerung auf 16 Wochen konnte hier die SVR-Rate erhöhen, was für eine zu kurze

Therapiedauer spricht. Am schlechtesten hatten Patienten mit Genotyp 3 und Zirr-hose abgeschnitten (Abb. 4).

ENDE DER QUAD-THERAPIE? Ein wohl auslaufendes Konzept ist die Quadrupletherapie bestehend aus zwei direkt antiviralen Substanzen (DAA) plus pegIFN/RBV. Die Quad-Therapie mit GS-9451 (200 mg OD) plus HCV-NNRTI Tegobuvir (GS-9190; 30 mg BID) plus pegIFN/RBV beispielsweise erzielte zwar mit über 90 % hohe SVR-Raten, doch entwickelten drei Patienten ernste Ne-benwirkungen (Aplastische Anämie, Panzytopenie), worauf die Studie vorzei-tig abgebrochen wurde. Das Unterneh-men Gilead Sciences hat daraufhin nach Gesprächen mit der amerikanischen FDA die weitere Entwicklung von Quad-Regimen mit sofortiger Wirkung eingestellt und wird auch Tegobuvir nicht weiter entwickeln. Hintergrund dürfte abgesehen von der medizinischen Sicher-heit auch der mangelnde klinische Vor-teil der Quad-Strategie im Vergleich zu nahezu gleich wirksamen Interferon-frei-en Regimen sein.

Cave: Interferon-frei außerhalb der Zulassung

Mit Simeprevir plus Sofosbuvir, die voraussichtlich in Kombination mit pegIFN/RBV zugelassen werden, kann man sich eine Interferon-freie Therapie „basteln“. Erste Daten dazu gibt es sogar. In der COS-MOS-Studie erreichten über 90% der früheren Nonresponder mit GT1 eine SVR (Lawitz, E et al, CROI 2013). Das sind ermutigende Daten und Prof. Michael Manns, Hannover, der auf dem Kongress gefragt wurde, wie er zum Einsatz dieser Kombination außerhalb der Zulassung steht, antwortete ausweichend. Er gab zu Bedenken, dass die Erfahrung noch gering sei. Das Haupthindernis sei jedoch ver-mutlich der Preis der Kombination mit einer hohen Regress-Gefahr bei unbewilligtem„off-label“-Einsatz.

Gane E, et al. EASL 2013. Abstract 5.

Genotyp 2 Genotyp 3

SV

R12

(%)

Keine Zirrhose Keine Zirrhose Zirrhose Zirrhose

58/59 44/54 10/11 8/13 89/145 99/139 13/38 11/37 n/N =

100

80

60

40

20

0

98

82 91

62 61 71

34 30

Sofosbuvir + RBV PegIFN + RBV

Abbildung 4: FISSION: Sofosbuvir/RBV vs. pegIFN/RBV. SVR12 in Abhängigkeit von Genotyp und Fibrosegrad.

24 HIV&more 2/2013

Kongress

INTERFERON-FREI BEI GT1Das größte Interesse auf dem Kongress, galt der Interferon-freien Therapie. Die Frage, welche Kombination hier die beste ist, stellt sich nicht, da die meisten Unter-nehmen nur Kombinationen ihrer eige-nen Substanzen prüfen. Eher stellt sich die Frage, wie viele direkt antivirale Sub-stanzen (DAA) braucht man, welche Substanzklassen passen am besten zu-sammen und wie lange muss man behan-deln. Hier zeichnet sich ab, dass Ribavi-rin (vorerst) mit an Bord bleibt, dass auch Nullresponder sehr gute Ergebnisse er-zielen und dass die Therapiedauer mög-licherweise noch weiter verkürzt werden kann. In der Studie AVIATOR beispielsweise erreichten therapienaive Patienten und Nullresponder mit GT1 nach 12 Wochen unter drei DAA plus Ribavirin SVR- Raten um 90 %. Weniger als 2 % der Pati-enten brachen die Therapie wegen Ne-benwirkungen ab (Kowdley K et al, #3) (Abb. 5). Viele weitere Kombinationen sind in Phase-2-Studien, u.a. Faldaprevir plus Polymerasehemmer, Daclastavir und Asunaprevir, Sofosbuvir und Ledi-pasvir plus andere DAA. Mit der Zulas-sung der ersten Interferon-freien Kombi-

nation rechnet man 2015. Bis dahin ist vielleicht auch klarer, wen man wie lange mit wie vielen DAA behandeln sollte.

HOFFNUNG FÜR TRIPLE- THERAPIE-VERSAGER Eine der wirksamsten Interferon-freien Therapien mit nur zwei DAA scheint die Kombination Daclastavir und Sofosbuvir zu sein. Der NS5A-Inhibitor in Kombi-nation mit dem Nukleotid hat schon bei therapienaiven Patienten nahezu 100 %-ige Heilungsraten gezeigt. Nun wurde eine Studie an Therapieversager auf eine Boceprevir/Telaprevir-basierte Tripletherapie vorgestellt. In dieser klei-nen Untersuchung an 41 Patienten waren 80 % der Patienten bereits zu Woche 2 HCV-RNA negativ und alle Patienten (bei einem Patient fehlen die Daten) hat-ten eine SVR12 (Abb. 6). Alle Untergrup-pen hatten gleichermaßen angesprochen, auch frühere Non-Resonder. Die Thera-piedauer betrug 24 Wochen (Sulkowski M et al, #1417). Die Kombination wird bei therapienaiven Patienten nicht be-forscht, da das Unternehmen Gilead Sciences Sofosbuvir mit einem NS5A- Inhibitor aus dem eigenen Haus weiter-entwickelt. Zum Thema vorbehandelte

Patienten gibt es noch keine Äußerung (Vergl. Kommentar Achim Kautz, Deut-sche Leberhilfe).

BOCEPREVIR UND TELAPREVIR Zu den zugelassenen Substanzen Boce-previr und Telaprevir wurden zahlreiche detaillierte Analysen der großen Zulas-sungsstudien vorgestellt. Bei Telaprevir wurde u.a. die Möglichkeit der zweimal täglichen Gabe bei allen Subgruppen be-stätigt (Abb. 7) (Buti M et al, #798). Zudem kann die Behandlung von Pati-enten mit dem günstigen IL28B-Typ CC sowie Relapsern ohne Zirrhose und RVR auf 12 Wochen Therapie insgesamt ver-kürzt (Nelson DR et al, #881).

TRIPLETHERAPIE BEI DIALYSE Telaprevir und Boceprevir werden nicht über die Niere ausgeschieden und die Spiegel auch kaum durch die Hämodialy-se beeinflusst. In einer kleinen Beobach-tung (n=41) wurden nun auch endlich Daten zu dieser Patientengruppe vorge-stellt. Die Boceprevir-Patienten erhielten ein vierwöchiges Lead in mit pegIFN 180 µg/Woche und 200 mg RBV 3x pro Woche und dann Boceprevir in der üb-lichen Dosierung. Telaprevir-Patienten

DurchbruchN Behandlung/Dauer

ABT-450 ABT-267 ABT-333 RBV

ABT-450 ABT-267 ABT-333 RBV

ABT-450 ABT-267 ABT-333 RBV

ABT-450 ABT-267 ABT-333 RBV

ABT-450 ABT-267 ABT-333 RBV

ABT-450 ABT-267 ABT-333

ABT-450 ABT-267 RBV

ABT-450 ABT-267 RBV

ABT-450 ABT-333 RBV

0/10

1/4

1/8

1/5

1/1

1/2

0/53/01/0

88

83

89

87

96

90

899395

89

85

91

90

99

93

80

41

79

79

79

80

899398

454543

N = 571

Wk 0 Wk 8 Wk 12

Beha

ndlu

ngs-

naiv

eN

ull-R

espo

nder

Wk 24

SVR12%

SVR24%

SVR12SVR4EOTWoche 4

HCV

RN

A <

LLO

Q (P

atie

nten

in P

roze

nt)

Woche 2

212121 20202020

8091

95 95100100100100100100

212021N =

100

80

60

40

20

0

fehlendDCV + SOF + RBVDCV + SOF

Abbildung 5: AVIATOR: ABT-450/r+ABT267+ABT-333 +/- Ribavirin bei naiven Patienten und Nullrespondern mit GT1 ohne Zirrhose.

Abbildung 6: Daclastavir plus Sobosfuvir bei Versagern auf eine Boceprevir- oder Telaprevir-basierte Tripletherapie. Virologisches Ansprechen und SVR-Raten.

25HIV&more 2/2013

Kongress

Abbildung 7: grad OPTIMIZE: Telaprevir TID vs. BID in Abhängigkeit von IL28B-Typ und Fibrosegreaf

Abbildung 8: Boceprevir-Metaanalyse. SVR-Raten in Abhängigkeit vom Fibrose-grad.

starteten mit pegIFN 135µg/Woche und RBV 200mg/d (12.5 %) oder 2x pro Woche (50 %) oder 3x pro Woche (37.5 %). Das Hämoglobin bei Thera-piebeginn betrug im Schnitt 12.3 g/dl. Die Hälfte der Patienten entwickelte eine Anämie, wobei die Anämie unter Telapre-vir stärker ausgeprägt war. Acht Patienten mussten stationär behandelt werden (4 Anämie, 2 Infektion/Pneumonie, 1 Aszi-tes und 1 Dehydratation). Die SVR-Raten stehen noch aus (Sclair S et al, #900). In einer weiteren Studie TARGET C wurde

der Effekt einer Teleprevir-Tripletherapie untersucht (Basu PP et al, #67).

IMMER NOCH SCHWIERIG: ZIRRHOSE-PATIENTEN Patienten mit Zirrhose sollten in jedem Fall 48 Wochen behandelt werden. In einer Metaanalyse der Boceprevir-Studi-en lagen die SVR-Raten dann ebenfalls um rund 30 % höher als bei der dualen Therapie (Vierling JM et al, #1430)(Abb. 8). Im klinischen Alltag sind die SVR-Ra-ten jedoch geringer als die Zulassungs-

studien mit Boceprevir und Telaprevir suggerieren. Dies mag u.a. daran liegen, dass Patienten mit fortgeschrittener Zirr-hose (dekompensierter Zirrhose, Throm-bozyten <90.000/µl) von den kontrol-lierten Studien ausgeschlossen sind. Zu-gelassen sind meist bestenfalls Patienten mit F4-Fibrose. Dass diese Patienten schwieriger zu behandeln sind, belegt der Vergleich mit Daten der französischen CUPIC-Studie und einer österreichi-schen Beobachtung an 94 Zirrhotikern aus dem „Praxisalltag“ (Abb. 9). In CUPIC erreichten nur 40 % und in der österreichischen Studie sogar nur 28 % eine SVR (Fontaine H et al, #60, Rutter K et al, #65). Diese Zahlen sind allerdings nur Durchschnittswerte. Frühere Relap-ser schneiden besser ab, frühere Nullre-sponder noch schlechter. Gleichzeitig haben Zirrhose-Patienten auch ein deutlich höheres Risiko von gra-vierenden Nebenwirkungen. Negative Prädiktoren sind ein erhöhter Pfortader-druck, ein Albumin <35 g/dl sowie Thrombozyten <100.000/µl (Hezode C et al, Hepatol 2013). Besonderes Augen-merk sollte man auf Infektionen richten. Sowohl im französischen CUPIC-Pro-gramm als auch in einer österreichischen Untersuchung starben die meisten Pati-enten an einer Sepsis (Rutter K et al, #65).

Kommentar Achim Kautz, Deutsche Leberhilfe

„Aus Sicht der Selbsthilfe ist es hocherfreulich, dass wir einer neuen Phase von Medikamenten, den sogenann-ten DAAs, entgegenstreben. Die neuen Medikamente und deren Kombinationen bringen für viele Betroffene die langersehnte Hoffnung auf Heilung. Es ist aus Sicht der Patienten nicht nachvollziehbar, wenn Thera-piekombinationen nicht zustande kommen, nur weil pharmazeutische Unternehmen Kooperationen scheu-en. Auf der einen Seite wird im Fall der Kombination von Daclastavir und Sofosbuvir von beiden Herstellern gesagt, dass alles Handeln auf das Wohl des Patienten ausgerichtet ist, auf der anderen Seite wird eine vielver-sprechende Kombination nicht ermöglicht, die genau dafür entwickelt worden ist: zum Wohle des Patienten. Patienten aus ganz Europa fordern beide Firmen auf Ihre Handlungsweise noch einmal zu überdenken und über Ihren marktorientierten Schatten zu springen.“

bid

bid

q8h

q8hbidq8hbidq8hbidq8h

7918329 741922875

8983

4748

7575

9392

79N

100908070605040302010

0

Non-CC und F3-F4

Non-CC und F3-F4

CC und F3-F4

CC und F0-F2

SVR1

2 (P

roze

nt)

BOC/PR

PR

55

26

54

17

F3F4

100

80

60

40

20

0

SVR

Proz

ent

27HIV&more 2/2013

Kongress

Möglicherweise lässt sich das Risiko die-ser Komplikation durch die prophylak-tische Gabe von Antibiotika senken.

ZIRRHOSE UND NEUE THERAPIENAuch bei den neuen Tripletherapien haben Patienten mit F4-Fibrose bzw. Zirrhose deutlich schlechter abgeschnit-ten. In QUEST-2 beispielweise erreichten mit der Simeprevir-Tripletherapie 86 % der Patienten mit F0-2 eine SVR, aber nur 65 % der F4-Patienten. Hier besteht noch großer Verbesserungs- und For-schungsbedarf. Generell herrscht das Paradigma, dass praktisch alle Patienten heilbar sind, wenn potente Substanzen mit hoher Resistenzbarriere ausreichend lange gegeben werden. Entsprechende Studien werden also in absehbarer Zeit sicherlich anlaufen.

HEPATITIS B Ein erklärtes Ziel der Behandlung der chronischen Hepatitis B ist es, die Pro-gression der zu verhindern. Dies scheint auch im Hinblick auf den bindegewe-bigen Umbau zu gelingen. Studien mit Entecavir und Tenofovir belegen sogar einen Rückgang der Leberfibrose und auch die Zahl der Lebertransplantati-onen wegen Hepatitis B ist rückläufig. Nur die Rate an hepatozellulären Karzi-nomen (HCC) steigt immer noch.

HCC-RISIKO REDUZIERT Hier könnte sich die langfristige Virus-suppression doch günstig auswirken. Eine Berechnung anhand der Daten der Tenofovir-Zulassungsstudien zeigt einen präventiven Effekt der Langzeitbehand-lung. In diesen beiden Untersuchungen an HBeAg-postiven und –negativen Pa-tienten entwickelten 14 Patienten ein HCC und zwar 6/14 Patienten mit Zirr-hose und 8/14 Patienten ohne Zirrhose (Abb. 9). Das HCC-Risiko der Zirrho-se-Patienten war doppelt so hoch, da nur 25 % aller Patienten eine solch ausge-prägte Leberschädigung aufwiesen. Ihr Risiko wurde – so der Vergleich mit hi-storischen Daten – durch die Tenofo-vir-Langzeittherapie gesenkt. Das HCC-Risiko der Patienten ohne Zirrhose wurde sogar noch ausgeprägter, nämlich um 55 % vermindert (Kim WR et al, #43).

THERAPIE BEI IMMUNTOLERANZ? Die erste Studie zur Therapie von soge-nannten immuntoleranten Patienten wurde vorgestellt. Diese Patienten haben eine hohe HBV-Viruslast ohne erhöhte Transaminasen. In der Untersuchung wurden 126 Patienten mit hoher Virus-last (1,7x10 7 IU/ml) mit Tenofovir oder der Fixkombination Tenofovir/Emtri-citabin behandelt. Anders als in früheren Untersuchungen an nicht-immuntole-

ranten Patienten war in dieser Studie die Kombination überlegen. Nach vier Jah-ren lag die Viruslast bei signifikant mehr Patienten unter der Nachweisgrenze von 69 IU/ml bzw. 350 Kopien/ml (Abb. 11). Nur wenige Patienten (n=5) hatten eine HBeAg-Serokonversion und keiner einen HBsAg-Verlust. Bei vielen Patienten war noch eine geringe Virusreplikation nach-weisbar. Resistenzen wurden jedoch überraschenderweise nicht beobachtet. Ungefähr die Häfte der Patienten stoppte die Medikation nach der Studie und alle hatten einen viralen Rebound bis zur Ausgangs-Viruslast (Chan HL et al, # 101). Zur abschließenden Beurteilung des Nutzens bzw. Risikos der Lang-zeittherapie dieser Patienten sind noch weitere Studien notwendig.

HEILUNGAuch bei der Hepatitis B versucht man, das Virus komplett zu eliminieren. Bisher gibt es noch keine großen Erfolge, aber doch kleinere Schritte. Ein Weg ist die Kombination von pegyliertem Interferon mit Polymerasehemmer als duale Thera-pie von Anfang an, als Add on-Strategie nach einer Vorbehandlung mit Polyme-rasehemmern oder als Switch-Strategie nacheinander. Maßstab für den Erfolg ist die HBs-Ag-Serokonverion. Prädiktor ist der Abfall des quantitativen HBs-Ag.

Abbildung 9: CUPIC-Studie. SVR-Raten bei Zirrhose-Patienten. Abbildung 10: HBV-Virussuppression vermindert HCC-Risiko bei Patienten mit und ohne Zirrhose

41%

W60

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0W48W24W16W12W8W4

BOCEPREVIRTELAPREVIR

W60

57%

67%65%

62%

51%

16%

6%

Patienten mit nicht nachweisbarer HCV RNA (Prozent)

W48

68%

40%

77%81%79%

W24W16W12W8

49%

W4

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

33628824019214496480

109115120126132137146152

5

4.5

4

3.5

3

2.5

2

1.5

1

0.5

0

HCC

Dia

gnos

e (n

)

Woche

Risiko

Zirrhose

324343360377396425453482

Zirrhose

Keine Zirrhose

Keine Zirrhose

29HIV&more 2/2013

Kongress

Flexibel.Zuverlässig.stark.

Flexibel. Zuverlässig. Stark

Ihre Zukunft beginnt heuteFlexibel sein – flexibel bleiben. ZukunFt ist heute

Der Weg

mit KALetrA

Für die Langzeit-Behandlung von HIV

Relevante Ergebnisse zu diesem Konzept wurden nicht präsentiert. Ein wichtige Rolle bei der Heilung spielt auch die langfristige und starke Suppres-sion der Virusreplikation. So wurde der cccDNA-Pool in einer Studie, in der Entecavir mit Lamivudin über 48 Wo-chen verglichen wurde, durch Entecavir signifikant stärker vermindert. Das Aus-maß der Reduktion korrelierte mit der Viruslast und GPT bei Therapiebeginn, der Senkung von HBV-DNA und GPT durch die Therapie im Blut, dem HBe-Ag-Verlust und dem Rückgang der Lebe-rentzündung (Bowden S et al, # 759). Es

gibt aber auch ganz neue Ansätze, die körpereigene Immunabwehr zu aktivie-ren, und zwar durch Toll-like Rezeptora-gonisten ( Jo J et al, #55; Pflanz S et al, #394)

HBV-IMPFUNG Ein neuer Impfstoff ist in der Entwick-lung. Die mit einem TLR9 als Adjuvans verstärkte Vakzine führt bereits mit zwei Impfungen im Abstand von 4 Wochen zu einer deutlich besseren Immunantwort als der herkömmliche Impfstoff dreima-lig appliziert (Janssen R et al, #1426).

Dr. Ramona Pauli, München

Abbildung 11: Anteil der Patienten mit einer HBV-DNA <69 IU/ml.

100

80

60

40

20

0

Patie

nten

(Pro

zent

)

0 16 32 48 64 80 96 112 128 144 160 176 192

FTC/TDF 76%

TDF 55%

Hohe HCV-Prävalenz bei Migranten

Deutschland zählt zu den Ländern mit einer niedrigen Hepatitis C-Prävalenz. Die Prävalenz von HCV-Antikörpern in der Allgemeinbevölkerung wird auf 0,5 % geschätzt. Bei Migranten liegt sie jedoch deutlich höher. Im Rahmen einer Untersuchung wurden Daten von 8009 Patienten mit Migra- tionshintergrund in Arztpraxen erfasst. Die Prävalenz der chronischen Hepatitis C lag in den allgemeinmedizinischen/internistischen Praxen und Ambulanzen bei rund 6 %, in den gastroenterologischen/hepatologischen und Substitu-tions-Praxen sogar bei etwa 26 %. Die Hälfte der HCV-positiven Patienten stammte aus den GUS-Staaten. Aus Asien kamen 10% und aus Afrika 5% der Patienten. Die meisten hatten sich beim intravenösen Drogengebrauch mit HCV infiziert (42 %). Am häufigsten war HCV-Genotyp 1 (59 %) gefolgt von Genotyp 3 (28%), Genotyp 2 (8 %) und Ge-notyp 4 (4%). Interessanterweise waren die Transaminasen nur bei der Hälfte der Patienten erhöht (Buggisch P et al, # 797).