Tierärztliche Hochschule Hannover · Anzahl auf den Nervenzellen vorhanden, kommt es zu einer Analgesie (KANDEL et al. 2000; GEORGE 2003). 2.1.3 Schmerzklassifizierung Der Schmerz

Tierärztliche Hochschule Hannover

Einsatz von nichtsteroidalen Antiphlogistika im Rahmen

des multimodalen Schmerzmanagements beim Rind, unter

besonderer Berücksichtigung der Wirkung von Carprofen

in Kombination mit einer Lokalanästhesie der Flanke.

INAUGURAL – DISSERTATION

zur Erlangung des Grades

einer Doktorin der Veterinärmedizin

- Doctor medicinae veterinariae -

( Dr. med. vet. )

vorgelegt von

Anne-Katrin List

Northeim

Hannover 2009

Wissenschaftliche Betreuung: Prof. Dr. med. vet. J. Rehage,

Klinik für Rinder

1. Gutachter: Prof. Dr. med. vet. J. Rehage

2. Gutachter: Prof. Dr. med. vet. M. Kietzmann

Tag der mündlichen Prüfung: 16.11.2009

Eine Arbeit mit Unterstützung durch die Konrad-Adenauer-Stiftung e.V.

Förderung durch die PFIZER GmbH, Tiergesundheit.

Meinen Eltern

in Liebe und tiefster Dankbarkeit

Inhaltsverzeichnis

1 Einleitung......................................................................................................... 11

2 Literaturübersicht............................................................................................ 12

2.1 Schmerz ..................................................................................................... 12

2.1.1 Schmerzdefinition................................................................................ 12

2.1.2 Das nozizeptive System...................................................................... 12

2.1.3 Schmerzklassifizierung ....................................................................... 15

2.1.4 Periphere Sensibilisierung .................................................................. 16

2.1.5 Zentrale Sensibilisierung..................................................................... 17

2.2 Auswirkungen von Schmerz auf den Organismus...................................... 18

2.2.1 Cortisol ................................................................................................ 19

2.2.2 Metabolische Folgen ........................................................................... 19

2.2.3 Kardiorespiratorisches System............................................................ 20

2.2.4 Gastrointestinaltrakt ............................................................................ 21

2.2.5 Milchleistung ....................................................................................... 21

2.2.6 Verhaltensmodifikation........................................................................ 21

2.3 Beurteilung von Schmerzen ....................................................................... 23

2.3.1 Schmerzen als Analogieschluss zwischen Mensch und Tier .............. 23

2.3.2 Animal Welfare.................................................................................... 23

2.3.3 Schmerzbewertung ............................................................................. 24

2.3.4 Visuell Analoges System (VAS) .......................................................... 25

2.3.5 Multiple Pain Discomfort Scale (MPDS).............................................. 25

3 Kapitel: Einsatz nichtsteroidaler Antiphlogistika im Schmerzmanagement

beim Rind für chirurgische Eingriffe – eine Übersicht........................................ 28

3.1 Zusammenfassung..................................................................................... 28

3.2 Einleitung ................................................................................................... 28

3.3 Pharmakologie von NSAIDs (COX-1 und COX-2)...................................... 29

3.4 Unerwünschte Wirkungen von NSAIDs...................................................... 32

3.5 Selektive COX-Hemmer ............................................................................. 33

3.6 NSAIDs im präemptiven Schmerzmanagement ......................................... 34

3.7 NSAIDs im multimodalen Schmerzmanagement........................................ 35

3.8 Eingesetzte NSAIDs im Schmerzmanagement des Rindes ....................... 36

3.8.1 Ketoprofen........................................................................................... 36

3.8.2 Carprofen ............................................................................................ 42

3.8.3 Flunixin................................................................................................ 46

3.8.4 Meloxicam........................................................................................... 48

3.8.5 Tolfenaminsäure ................................................................................. 49

3.8.6 Phenylbutazon .................................................................................... 49

3.9 Diskussion.................................................................................................. 50

4 Kapitel: Lokalanästhesie der Flanke in Kombination mit Carprofen als

multimodales Schmerzmanagement bei der Kuh................................................ 52

4.1 Zusammenfassung..................................................................................... 52

4.2 Einleitung ................................................................................................... 53

4.3 Material und Methoden............................................................................... 56

4.3.1 Studiendesign und Behandlung .......................................................... 56

4.3.2 Messung der kardiorespiratorischen Parameter.................................. 58

4.3.3 Messung der endokrin-metabolischen Parameter............................... 59

4.3.4 Verhaltensbeobachtung ...................................................................... 59

4.3.4.1 Multiple Pain Discomfort Scale (MPDS)....................................... 59

4.3.4.2 Videoüberwachung ...................................................................... 60

4.3.5 Produktionsparameter......................................................................... 61

4.3.6 Nachweis unerwünschter Wirkungen von Carprofen .......................... 61

4.3.7 Statistik ............................................................................................... 62

4.4 Ergebnisse ................................................................................................. 62

4.4.1 Kardiorespiratorische Parameter......................................................... 62

4.4.2 Endokrin-metabolische Parameter ...................................................... 63

4.4.2.1 Cortisol......................................................................................... 66

4.4.3 Verhaltensbeobachtung ...................................................................... 67

4.4.4 Videoüberwachung ............................................................................. 69

4.4.5 Produktionsparameter......................................................................... 70

4.4.6 Unerwünschte Wirkungen von Carprofen ........................................... 71

4.5 Diskussion.................................................................................................. 72

5 Diskussion ....................................................................................................... 79

6 Zusammenfassung.......................................................................................... 81

7 Summary.......................................................................................................... 84

8 Literaturverzeichnis ........................................................................................ 87

Abkürzungsverzeichnis

A. Arteria

Abb. Abbildung

ABD mittlerer arterieller Blutdruck

AF Atemfrequenz

-HBS -Hydroxybutyrat

BCS Body condition score

bzw. beziehungsweise

C Carprofen

cm Zentimeter

COX-1 Cyclooxygenase-1

COX-2 Cyclooxygenase-2

dl Deziliter

Epi Epiduralanästhesie

Erys Erythrozyten

F Flunixin

g Gramm

h Stunde

H+-Ionen Wasserstoffionen

Hb Hämoglobin

HF Herzfrequenz

Hkt Hämatokrit

I.E. Internationale Einheiten

i.m. intra musculär

Iso Isoflurananästhesie

i.v. intra venös

K Ketoprofen

k.A. keine Angaben

Kap. Kapitel

KCl Kaliumchlorid

kg Kilogramm

KGW Körpergewicht

l Liter

LA Lokalanästhesie

LMV Labmagenverlagerung

Mikro, 10

m Meter

M Meloxicam

MCV korpuskuläres Volumen

Min. Minuten

mg Milligramm

MJ NEL Megajoule Netto-Energie- Laktation

ml Milliliter

mm Millimeter

mmHg Millimeter Quecksilbersäule

mmol Millimol

MPDS Multiple Pain Discomfort Scale

n Anzahl

ng Nanogramm

NaCl Natrium-Chlorid (physiologische Kochsalzlösung)

NEFA freie Fettsäuren

NMDA N-Methyl-D-Aspartat

nmol Nanomol

NRS Numeric Rating Scale

NSAID Nonsteroidal anti-inflammatory drug

OP operationem

p Wahrscheinlichkeit

P Placebo

PG Prostaglandin

Phen Phenylbutazon

pK negativer dekadischer Logarithmus der Gleichgewichtskonstanten

s. siehe

SAS Statistical Analysing System

s.c. sub cutan

SDS Simple Descriptive Scale

Tab. Tabelle

TS Trockensubstanz

u. und

U Units

UMPS University of Melbourne Pain Scale

uS ursprüngliche Substanz

U TYR Tyrosin Einheiten

V. Vena

VAS Visuell analoges System

vs. versus

Xyl Xylazin

z. B. zum Beispiel

z. T. zum Teil

Sonderzeichen

Ø Durchmesser

% Prozent

°C Grad Celsius

® Warenzeichen

= Gleichheitszeichen

§ Paragraph

X Multiplikation

Einleitung 11

1 Einleitung

In den vergangenen Jahren hat sich eine starke Entwicklung im Rahmen des

Schmerzmanagements von Rindern vollzogen. Diese zeigt, dass die Verwendung

nichtsteroidaler Antiphlogistika (NSAIDs) im multimodalen Schmerzmanagement

einen positiven Effekt auf das Wohlergehen und die Produktivität von Rindern erzielt.

Für andere Tierarten konnte bereits in zahlreichen Studien eine deutlich verbesserte

Rekonvaleszenz festgestellt werden. Trotz dieser positiven Ergebnisse finden

NSAIDs nur begrenzten Einsatz in der Rindermedizin. Gründe dafür stellen erhöhte

Kosten, die Rückstandsproblematik und die Praktikabilität dar. Zum anderen werden

aufgrund der Duldsamkeit des Rindes, Schmerzen häufig nicht erkannt, wobei sich

besonders die Schmerzerfassung als sehr schwierig erweist. Bisherige Studien zum

Einsatz von NSAIDs im multimodalen Schmerzmanagement beschränken sich zum

Großteil auf Husbandry Procedures und weniger auf medizinische Indikationen.

Das Ziel der gegenwärtigen Arbeit war es, eine Übersicht über bisherige chirurgische

Studien in der Rindermedizin zu geben, in denen NSAIDs im Rahmen eines

multimodalen Schmerzmanagements ihre Anwendung fanden. Darüber hinaus sollte

untersucht werden, ob durch die Verwendung eines NSAID auch im Rahmen der

operativen Reposition des Labmagens, eine effektive multimodale Schmerztherapie

erzielt werden kann, um den Patienten vor starken Schmerzen zu bewahren und ihn

schnell auf den Stand seiner ursprünglichen Leistung zurückzubringen. Dazu wurden

während der Operation kardiorespiratorische (Herz-, Atemfrequenz, arterieller

Blutdruck) und endokrin- -

Hydroxybutyrat, freie Fettsäuren) erhoben. Zusätzlich erfolgte eine intensive

Verhaltensbeobachtung, die als Grundlage für ein für das Rind modifiziertes

Schmerzbewertungssystem diente. Neben der Erfassung von

Produktionsparametern (Futteraufnahme, Milchleistung) sollte festgestellt werden, ob

es durch das NSAID zu unerwünschten Wirkungen auf den Gastrointestinaltrakt des

Rindes kommt.

Literaturübersicht 12

2 Literaturübersicht

2.1 Schmerz

2.1.1 Schmerzdefinition

Die International Association for the Study of Pain hat Schmerz wie folgt definiert:

Schmerz ist eine unangenehme Empfindung und ein emotionales Erlebnis, das mit

einem aktuellen oder potentiellen Gewebeschaden einhergeht (MERSKY 1983).

ZIMMERMANN (1986) modifizierte diese Definition für Tiere als eine aversive

sensorische Erfahrung, die durch aktuelle oder potentielle Verletzungen verursacht

wird. Daraus resultiert eine protektive motorische und vegetative Reaktion, die zu

erlernter Vermeidung solcher Reize führt und damit das Verhalten modifiziert.

Schmerz wurde von MICKWITZ (1983) als eine unangenehme Empfindung

beschrieben, die über die Haut oder aus dem Körperinneren durch äußere Reize

oder krankhafte Veränderungen hervorgerufen wird. LOEFFLER (1993) bezeichnet

Schmerz als einen Schutzmechanismus, eine unlustbetonte Empfindung, die

Meideverhalten auslöst. Im Mittelalter wurde der Schmerz als ein Leiden der Seele

durch Einwirkung des Körpers oder der Seele selbst aufgefasst (BRUNSCH 2007).

2.1.2 Das nozizeptive System

Der Schmerz ist eine unangenehme Empfindung, der mit einem eigens angelegten

System aus nervösen Sensoren, Leitungsbahnen und Zentren wahrgenommen wird.

Die Aufnahme, Weiterleitung und Verarbeitung der Schmerz auslösenden Reize wird

in ihrer Gesamtheit als Nozizeption bezeichnet (HENKE u. ERHARDT 2001).

SHERRINGTON (1910) führte den Begriff der Nozizeption ein, der aus dem Latein

von nocere, jemanden schaden, abgeleitet wurde.

Zur Schmerzaufnahme (Transduktion) besitzen Menschen und höher entwickelte

tierische Organismen spezifische Sensoren, so genannte Nozizeptoren, die sich

histologisch als freie Nervenendigungen darstellen. Die Aufnahme eines Schmerzes

äußert sich neurologisch in der Bildung eines Aktionspotenzials (ZIMMERMANN

1986; LOEFFLER 1990; 1993). Aufgrund ihres hohen Erregungspotenziales werden


Nozizeptoren nur durch gewebsschädigende oder potenziell bedrohende Reize

aktiviert (FEIST 2004). Der potentiell gewebsschädigende Reiz kann dabei

mechanischer, thermischer oder chemischer Natur sein (LAMOTTE et al. 1983). Für

den Reiz kann jedoch keine einheitliche Schmerztoleranzgrenze definiert werden.

Sie variiert sowohl zwischen den verschiedenen Spezies als auch den Individuen

einer Spezies und wird vor allem durch den emotionalen Zustand, wie Angst, Stress,

Erregung und Erfahrungen stark beeinflusst (KITCHELL 1987).

Die Nozizeptoren können bei Menschen und Tieren in fast allen Geweben

nachgewiesen und anhand ihrer Lokalisation eingeteilt werden (ZIMMERMANN

1986). Während die oberflächlichen Nozizeptoren in der Haut lokalisiert sind

(SCHAIBLE u. SCHMIDT 2004), finden sich die tiefen in der Muskulatur, den

Gelenken und Knochen wieder (CERVERO u. TATTERSALL 1987). Sie vermitteln

den so genannten somatischen Schmerz. Die viszeralen Nozizeptoren hingegen

werden nicht nur durch gewebsschädigende Reize sondern bereits durch starke

Dehnung erregt (CERVERO u. LAIRD 1999; JULIUS u. BASBAUM 2001).

Die Weiterleitung (Transmission) von den Nozizeptoren aus der Peripherie nach

zentral erfolgt über spezifische Nervenfasern, den afferenten Neuronen (SCHMIDT

1995). Diese können nach ihrem histologischen Aufbau und ihrer Funktion unterteilt

werden. Die C-Fasern sind für die Vermittlung des viszeralen Schmerzes

grundlegend, der sich langsam, dumpf und brennend darstellt (CERVERO u.

TATTERSALL 1987; PADDLEFORD 1999; SANN 2004). Diese dünnen

unmyelinisierten Fasern leiten langsame Potenziale, die bis zu 20 Sekunden

andauern können (KING et al. 1988). Der somatis - und C-

Fasern geleitet (PADDLEFORD 1999) -

Fasern vermitteln einen schnellen, gut lokalisierbaren und scharfen Schmerz

(PADDLEFORD 1999; SANN 2004; SCHAIBLE u. SCHMIDT 2004). Des Weiteren

-Fasern abzugrenzen. Diese niedrigschwelligen schnell leitenden

myelinisierten Fasern induzieren unter physiologischen Bedingungen keine

Schmerzwahrnehmung (WOOLF 1991). Ihre Impulse führen sogar zur Aktivierung

hemmender Interneurone (PADDLEFORD 1999; HENKE u. ERHARDT 2001).


Im weiteren Verlauf projizieren die afferenten Neurone ihre Signale aus der

Peripherie zum Dorsalhorn des Rückenmarks (SEWARDS u. SEWARDS 2002). Im

Zentralnervensystem erfolgt sodann die Schmerzerkennung und Bewertung

(Transformation und Translation) (ZIMMERMANN 1986). Über die Ausbildung von

Synapsen mit Interneuronen erfolgt eine Übertragung der Potenziale. Die Intensität

eines erfahrenen Stimulus wird dabei mit der Entladungsfrequenz kodiert (WOOLF

1991; HENKE u. ERHARDT 2001). Über die Interneurone wiederum erfolgt eine

Umschaltung sowohl auf Motoneurone als auf aszendierende Bahnen. Die erregten

Motoneurone projizieren ihre Signale zu der entsprechenden Muskulatur, so dass ein

Reflex resultiert (WOOLF 1991; LE BARS et al. 2001). Daneben erfolgt eine

Weiterleitung der Signale an das vegetative Nervensystem, so dass es zu einer

Aktivierung des sympathischen Systems kommt (WOOLF 1991; SIVARAO et al.

2004). Als aszendierende Bahn wird die Weiterleitung Richtung Gehirn bezeichnet.

Als wichtigste Neurotransmitter im Gehirn und Rückenmark fungieren dabei

Substanz P und Glutamat. Durch rezeptorspezifische Bindung von Substanz P

erfolgt nach Aktivierung von Second-messenger-Kaskaden eine Depolarisation der

Nervenzelle (OTSUKA u. YOSHIOKA 1993; ZUBRZYCKA u. JANECKA 2000). Die

Bindung von Glutamat erfolgt in erster Linie über ligandengesteuerte Kationenkanäle,

die so genannten Non-NMDA-Rezeptoren.

Im Gehirn erfolgt die Schmerzleitung überwiegend zum Thalamus des Zwischenhirns

und partiell zur Formatio reticularis des Hirnstamms. Im Anschluss findet die

Weiterleitung zum Limbischen System statt. Dieses nimmt eine Filterfunktion ein und

koppelt die Schmerzempfindung mit anderen Empfindungen. Im Neocortex erfolgt

eine weitere Verschaltung mit Erfahrungen und Erkenntnissen, die sich verstärkend

oder hemmend auf die Schmerzempfindung auswirken. Des Weiteren wird hier der

Entstehungsort des Schmerzes erkannt. Es schließt sich also die Schmerzerkennung

und Bewertung an, die aufgrund der subjektiven Sinnesphysiologie nicht einheitlich

ist (LOEFFLER 1990; 1993; 1994; HENKE u. ERHARDT 2001).

Neben dem aszendierenden System verfügt der Körper auch über ein

deszendierendes System. Es dient der körpereigenen Schmerzunterdrückung und

reagiert sowohl auf verschiedene Hirnregionen als auch auf das Rückenmark. Neben


der Schmerzentstehung werden auch die Weiterleitung sowie motorische Reflexe

unterdrückt (RIEDEL u. NEECK 2001). Als wichtigste Transmitter fungieren die

endogenen Opioide, wie Enkephaline, Endorphine und Dynorphine. Auch Serotonin,

Adrenalin und Noradrenalin können das deszendierende System aktivieren (HARRIS

1996). Über die Bindung an verschiedene Rezeptoren führen die Transmitter zu

einer Hyperpolarisation der Neurone. Sind die Rezeptoren in einer ausreichenden

Anzahl auf den Nervenzellen vorhanden, kommt es zu einer Analgesie (KANDEL et

al. 2000; GEORGE 2003).

2.1.3 Schmerzklassifizierung

Der Schmerz kann anhand seiner Entstehungsart in zwei Kategorien eingeteilt

werden. Der physiologische Schmerz entsteht anhand der direkten Einwirkung

gewebeschädigender oder potenziell schädigender Reize (WOOLF 1991; SCHAIBLE

u. SCHMIDT 2004). Jedoch wird durch den Reiz weder eine ausgedehnte

inflammatorische Antwort noch eine nervale Schädigung erreicht (WOOLF 1989). Die

Reizung hochschwelliger Nozizeptoren ruft bei ausbleibender Gewebeschädigung

eine transiente Schmerzempfindung hervor. Dieser so genannte Nozizeptor

vermittelte Schmerz spielt eine lebenswichtige Rolle und leitet reflektorische

Antworten ein (WOOLF 1991).

Der pathologische Schmerz hingegen entsteht aufgrund von Verletzungen des

Gewebes oder der Nerven (WOOLF 1991; SCHAIBLE u. SCHMIDT 2004). Er ist

Folge der Sensibilisierung des nozizeptiven Systems, so dass Schmerzen auch in

Abwesenheit von starken Stimuli auftreten. Auch unbedeutende Reize erzielen eine

schmerzhafte Erfahrung, wohingegen sich starke Reize in einer übertriebenen und

deutlich verlängerten Form darstellen. Eine Unterteilung in den inflammatorischen

und neuropathischen Schmerz kann vorgenommen werden (WOOLF 1987). Dabei

ist die protektive Funktion des inflammatorischen Schmerzes sehr wichtig. Durch

Vermeidung jeglicher Irritationen soll eine schnelle Wundheilung vorangetrieben

werden. Ein neuropathischer Schmerz hingegen ist das Produkt eines gestörten

Nervensystems (z.B. Amputationsschmerz). Häufig fehlt dem pathologischen

Schmerz jedoch eine gleichgerichtete Funktion und es resultiert kein Nutzen aus


dem unverhältnismäßigen Schmerz (WOOLF 1989; 1991; HENKE u. ERHARDT

2001).

Zwischen den Schmerzarten kann nicht immer eine exakte Differenzierung

vorgenommen werden. Vielfach gibt es fließende Übergänge, so dass ein

schädigender Reiz einen physiologischen Schmerz verursacht, jedoch auch eine

Gewebsschädigung erzeugt. Daraus resultiert ein inflammatorischer Schmerz, der

wiederum nach längerem Bestehen einen neuropathischen Schmerz verursachen

kann (WOOLF 1989).

2.1.4 Periphere Sensibilisierung

Die Mikro-Umgebung der Nozizeptoren kann durch Mediatoren pathophysiologisch

verändert sein, die eine so genannte periphere Sensibilisierung hervorrufen

(ZIMMERMANN 1986). Diese körpereigenen Substanzen (Prostaglandine,

Serotonin, Bradykinin und Histamin, Interleukine sowie H+-Ionen) (JULIUS u.

BASBAUM 2001; SCHOLZ u. WOOLF 2002) werden als algetische Substanzen

(ZIMMERMANN 1986) oder sensitizing group (WOOLF 1991) bezeichnet. Eine

Freisetzung der Mediatoren erfolgt durch das geschädigte Gewebe sowie durch

Entzündungszellen (LEVINE et al. 1986; RAJA et al. 1988). Einen wichtigen

therapeutischen Angriffspunkt stellt die Hemmung der Cyclooxygenase dar, die die

Bildung von Prostaglandinen katalysiert. Diese Inhibierung erfolgt durch die

Applikation nichtsteroidaler Antiphlogistika (Verweis auf 3. Kapitel: Einsatz

nichtsteroidaler Antiphlogistika im Schmerzmanagement beim Rind für chirurgische

Eingriffe – eine Übersicht). Neben der Aufnahme und Weiterleitung von Signalen

schütten die Nozizeptoren bei der Erregung auch Neuropeptide aus. Bei diesen

handelt es sich um Calcitonin gene related peptide (CGRP) und Substanz P, welche

neben einer peripheren Sensibilisierung auch zu einer lokalen Vasodilatation

beitragen (WOOLF 1991; JULIUS u. BASBAUM 2001; SCHAIBLE u. SCHMIDT

2004). Für viele der Entzündungsmediatoren bestehen Rezeptoren an den

nozizeptiven Endigungen. Ihre Bindung bewirkt die Aktivierung von Second-

messenger-Kaskaden, die in einer Sensibilisierung der Kationenkanäle resultiert.

Dies hat zur Folge, dass bereits niedrigschwellige Reize zu einer Erregung der


Nozizeptoren führen (WOOLF 1991; JULIUS u. BASBAUM 2001). Eine

rezidivierende Erregung der Nozizeptoren kann zu einer strukturellen Änderung der

Ionenkanäle und der Rezeptordichte führen (EKMAN u. KOMAN 2005). Neben dem

herabgesetzten Schwellenpotenzial kommt es zur Erregung so genannter

schlafender Nozizeptoren. Unter physiologischen Umständen können diese nicht

durch schmerzhafte Stimuli erregt werden (WOOLF 1991; JULIUS u. BASBAUM

2001; SANN 2004). Die sensibilisierende Wirkung der Entzündungsmediatoren wird

als Hyperalgesie bezeichnet. Eine primäre Hyperalgesie liegt im Bereich der direkten

Gewebsschädigung vor. Es zeigt sich hier eine vermehrte Reaktivität für thermische

als auch für mechanische Stimuli. In der weiteren unverletzten Umgebung ist eine

sekundäre Hypersensibilität für mechanische Reize vorzufinden (CAMPBELL et al.

1979; RAJA et al. 1988). Als Ursache wird die Ausbreitung der Vasodilatation und

Plasmaextravasation angesehen (MUIR u. WOOLF 2001). Die Allodynie im

gesunden Gewebe kann als einen weiteren Effekt eingeordnet werden.

Schmerzhafte Sinneseindrücke gehen bei dieser Form aus nicht schmerzhaften

Stimuli hervor (ANDERSON 2004a).

2.1.5 Zentrale Sensibilisierung

Die zentrale Sensibilisierung ist eine Hypersensitivität und Hyperaktivität spinaler

Neurone, welche durch nozizeptive afferente Stimuli ausgelöst wird

(HELLEBREKERS 2001a). Nach Beendigung der Stimulation bleibt die

Übererregbarkeit bestehen (WOOLF 1989; WOOLF u. CHONG 1993). Als ursächlich

gilt ein rezidivierender hochfrequenter Erregungsinput, der zentral zu strukturellen

Veränderungen und einer Sensitivierung führt. Diese bestehen zum einen aus einer

Geninduktion, wodurch eine vermehrte Transmittersynthese und verstärkte

Rezeptorbildung resultieren (WOOLF u. CHONG 1993; HENKE u. ERHARDT 2001).

Unter anderem ist die Aktivierung der Cyclooxygenase 2 (siehe 3. Kapitel: Einsatz

nichtsteroidaler Antiphlogistika im Schmerzmanagement beim Rind für chirurgische

Eingriffe – eine Übersicht) und proinflammatorischer Prostaglandine im Dorsalhorn

des Rückenmarks dafür verantwortlich (EKMAN u. KOMAN 2005). Auch hier kann

durch die nichtsteroidalen Antiphlogistika eine Inhibierung der Cyclooxygenase


erfolgen und eine zentrale Sensibilisierung verhindert werden. Zum anderen kommt

es zur Bindung von Glutamat an NMDA-Rezeptoren (N-Methyl-D-Aspartat) und einer

vermehrten Bildung von Mediatoren. Die Bindung von Glutamat erfolgt jedoch erst

bei bereits erregter Zielzelle. Herrscht in der Zelle ein normales Membranpotenzial,

wird der Kationenkanal durch ein Magnesium-Ion blockiert. Die NMDA-Rezeptoren

definieren sich demgemäß als liganden- und potenzialgesteuerte Kationenkanäle

(MAYER et al. 1984; FUNDYTUS 2001). Eine Öffnung der NMDA-Rezeptoren

bewirkt neben einem Natrium- auch einen Kalziumeinstrom. Die erhöhte

intrazelluläre Kalziumkonzentration bewirkt die Freisetzung weiterer Substanzen

(STEGMANN et al. 2001). Diese veranlassen an der folgenden präsynaptischen

Nervenzelle die weitere Freisetzung von Substanz P und Glutamat. Darüber hinaus

hat die Sensibilisierung zur Folge, dass auch die -Fasern

schmerzhafte Stimuli leiten (MUIR u. WOOLF 2001).

Das Resultat aus strukturellen Veränderungen und hochfrequenten Stimuli ist eine

zeitliche Summation der Potenziale. Diese kann von einigen Minuten bis zu Stunden

andauern (THOMPSON et al. 1990; MUIR u. WOOLF 2001). Die Summation hat zur

Folge, dass es zur Ausdehnung des rezeptiven Feldes kommt. Damit trägt auch die

zentrale Sensibilisierung zur Entstehung der sekundären Hyperalgesie und Allodynie

bei (MUIR u. WOOLF 2001). Das Ergebnis ist ein Kreislauf, der als

Langzeitpotenzierung oder Wind-Up-Phänomen bezeichnet wird (HENKE u.

ERHARDT 2001; PFANNKUCHE 2008).

2.2 Auswirkungen von Schmerz auf den Organismus

Der Schmerz ist ein komplexer Stressfaktor und erhöht das Leiden von Tieren

maßgeblich. Neben dem Einfluss auf das sympathische Nervensystem induziert er

somatische und erhebliche emotionale Reaktionen (HENKE u. ERHARDT 2001).

Diese Veränderungen werden als pseudoaffektive Reaktionen bezeichnet (SANN

2004). Auf diese Weise wird die Homöostase des Tieres wieder hergestellt und das

Überleben gesichert (BREME et al. 2000). Charakteristisch für die Stressreaktion ist

die Konzentrationssteigerung von Glucocorticoiden (SELYE 1946) und

Catecholaminen (BESEDOWSKY et al. 1985) im Blut. Besteht ein starker oder


länger anhaltender Schmerz, so kann dieser sich maladaptiv entwickeln und

Dystress resultieren. Kompensatorische Mechanismen greifen nicht mehr, so dass

ein Leistungsrückgang, Immunsuppression sowie eine verlängerte Rekonvaleszenz

folgen (CHAPMAN u. GAVRIN 1999).

2.2.1 Cortisol

Die Freisetzung von Cortisol aus der Nebennierenrinde unterliegt einer zirkadianen

Rhythmik und ist sehr stressanfällig (KRAFT et al. 2005). Die Sekretion erfolgt

aufgrund der Stimulation durch den Sympathikus und der Entwicklung einer

Hypoxämie (HENKE u. ERHARDT 2001). Daher wird die Änderung der

Cortisolkonzentration im Plasma als ein Schmerz induzierter Stressparameter

angesehen (MOLONY et al. 1995; LESTER et al. 1996; PEERS et al. 2002). HERD

(1989) konnte aufzeigen, dass die Einengung, Handhabung und Behandlung von

Rindern den Cortisolgehalt im Serum deutlich ansteigen lassen. Daher beschrieb er

Cortisol als einen nützlichen Indikator für das Unbehagen von Rindern.

Voraussetzung sind gründlich durchgeführte Untersuchungen sowie die Bewertung

weiterer physiologischer Indikatoren. Darüber hinaus muss bedacht werden, dass

Cortisol eine zeitabhängige Messgröße ist. Maximale Werte werden erst nach 10 bis

20 Minuten erreicht (LAY et al. 1992).

2.2.2 Metabolische Folgen

Unter dem Begriff „neuroendokriner Stress“ werden Reaktionen zusammengefasst,

die mit Konzentrationserhöhungen im Plasma einhergehen. Diese setzen sich

zusammen aus den Hormonen der Nebenniere (Catecholamine, Cortisol) und den

Stoffwechselprodukten (Glucose, Lactat und freie Fettsäuren) (WEISSMANN 1990).

Es kommt zu einer erhöhten Intensität des Energiestoffwechsels, was durch einen

Konzentrationsanstieg von Energie liefernden Substraten offensichtlich wird

(MOBERG 1985). Die induzierte Hyperglykämie (HENKE et al. 2008) stellt eine der

wichtigsten Stressantworten dar. Insbesondere Adrenalin fördert vornehmlich in der

Leber die Glykogenolyse und Gluconeogenese. Darüber hinaus stimuliert es die


Freisetzung von Glucagon aus der Pankreas (GRECO 2007). Damit wird die

Energiebereitstellung vor allem für Gehirn und Erythrozyten gewährleistet (MUDRON

et al. 1994). Als weiterer Energielieferant dient Lactat, das in der Leber der

Gluconeogenese dient. Aus dem adrenerg vermittelten Missverhältnis von

reduziertem Sauerstoffangebot und erhöhtem Sauerstoffbedarf (siehe 2.2.3 und

2.2.4) kommt es zu anaeroben Bedingungen. Das Resultat der anaeroben

Energiegewinnung ist ein Anstieg des Stoffwechselprodukts Lactat (HENKE u.

ERHARDT 2001). Zudem wird eine rezeptorvermittelte Lipolyse der Fettzellen

induziert, die in einem Anstieg der freien Fettsäuren resultiert (GRECO 2007).

2.2.3 Kardiorespiratorisches System

Schmerzhafte Zustände führen zu einer Stimulierung des sympathischen

Nervensystems, in dessen Folge die Catecholamine Adrenalin und Noradrenalin

sezerniert werden. Aufgrund ihrer positiv chronotropen und ionotropen Wirkung

kommt es zu einem Anstieg des myokardialen Sauerstoffverbrauchs. Die Konstriktion

peripherer Gefäße induziert die Zunahme des arteriellen Blutdrucks und einen

erhöhten Sauerstoffverbrauch der parenchymatösen Organe. Im weiteren Verlauf

führt die periphere Vasokonstriktion zu einer lokalen Azidose, die bei lang

anhaltendem Zustand einen systemischen Schock hervorrufen kann (MORTON u.

GRIFFITHS 1985; HENKE u. ERHARDT 2001; ZIMMERMANN u. RITTMEISTER

2003).

Des Weiteren sind Auswirkungen auf den Atmungsapparat in Form einer

herabgesetzten, oberflächlichen Atemtätigkeit mit einer Polypnoe festzustellen

(MORTON u. GRIFFITHS 1985; HENKE u. ERHARDT 2001). Das Sauerstoffangebot

wird verringert, wodurch sich aufgrund der adrenergen Stimulation ein Missverhältnis

bildet (siehe Kapitel 2.2.2 Metabolische Folgen). In der Folge entsteht eine Hypoxie,

die mit einer respiratorischen und metabolischen Azidose einhergehen kann (HENKE

u. ERHARDT 2001).


2.2.4 Gastrointestinaltrakt

Ein wichtiges Symptom für anhaltende Schmerzen ist Inappetenz (HENKE u.

ERHARDT 2001). Diese basiert unmittelbar durch das Unwohlsein und mittelbar aus

der verminderten Motilität des Gastrointestinaltraktes. Als Ursache der reduzierten

Motilität kann die adrenerge Stimulation angesehen werden. Die schmerzbedingten

Störungen des Verdauungstrakts können sich auch durch ständiges Speicheln

äußern (HENKE u. ERHARDT 2001). In diesem Zusammenhang beschreiben

ANDERSON und MUIR (2005b) sowie GRECO (2007) für das Rind eine reduzierte

Futteraufnahme sowie eine verminderte Wiederkautätigkeit als Hinweis auf

Schmerzen. Das Wiederkauen wird somit als ein guter Indikator für die Gesundheit

des Tieres angesehen (GRECO 2007).

2.2.5 Milchleistung

Die aus dem Nebennierenmark ausgeschütteten Catecholamine hemmen die

Milchejektion. Es wird vermutet, dass ihre Wirkung durch Vasokonstriktion der

Euterarteriolen mit einer resultierenden verminderten Durchblutung entsteht. Eine

Kontraktion der glatten Muskelfasern an den mittleren und großen Milchgängen wird

ebenso diskutiert (GRECO 2007). ANDERSON (2004b) beschreibt auch die

Inhibierung von Prolactin durch Cortisol als eine Ursache.

2.2.6 Verhaltensmodifikation

Die Erfassung tierartspezifischer Verhaltensmuster zur Feststellung und

Quantifizierung von akuten und chronischen Schmerzzuständen hat sich als sehr

nützlich herausgestellt (ZIMMERMANN 1986; LOEFFLER 1994). Zur Interpretation

der Verhaltensabweichungen ist es wichtig, eine gute Kenntnis des arttypischen

Verhaltens sowie des Individualverhaltens zu besitzen (LOEFFLER 1994). Der

Vorteil der Beobachtung liegt in der Möglichkeit aus der Distanz beurteilen zu

können. Erregungsbedingte Modifikationen werden so vermieden und eine

kontinuierliche Befunderhebung ist möglich (OTTO 1997). Es wurde versucht,

Ausdrucksmittel für den Schmerz speziesübergreifend für alle größeren Haustiere


zusammenzufassen. Für den Schmerz unserer Haustiere als typisch angesehen

werden ein gellendes Schreien oder Heulen, Zähneknirschen und forcierte Atmung.

Des Weiteren offenbaren sich im Bereich der Läsion gestörte Bewegungsabläufe

sowie Versuche diesen durch Belecken oder Treten zu beseitigen. Ein

herabgesetztes Sensorium mit Teilnahmslosigkeit kann darüber hinaus ebenso

festgestellt werden. Dieses äußert sich durch einen herabhängenden Kopf und

Ohren sowie langsamen Körperbewegungen (GRAUVOGL 1983). TASCHKE und

FOLSCH (1997) definierten für Kälber ein fehlendes Interesse an der Umwelt als

Ausdruck einer schmerzinduzierten Verhaltensdepression. Erkennbar war diese

durch ein reaktionsloses Stehen und weniger wahrnehmbaren physiologischen

Verhaltensweisen (Nahrungsaufnahme, Sozial-, Erkundungs- und Ruheverhalten).

Auch MORTON und GRIFFITHS (1985) nennen für das Rind eine schläfrige,

aufgekrümmte Körperhaltung sowie angelegte Ohren und Zähneknirschen als

Erscheinungsformen für Schmerzen. Zudem ordnen sie dem

Schmerzausdrucksverhalten eine verminderte Fellpflege, fehlendes Reinigen des

Flotzmauls und eine herabgesetzte Mobilität mit vermehrter Liegezeit zu.

UNDERWOOD (2002) beschreibt ebenfalls eine verminderte Bewegung sowie

Vokalisation, Zähneknirschen und eine Veränderung des Gesichtsausdrucks als

typisch für das Rind.

Verhaltensmodifikationen können sowohl durch Schmerzen als auch durch

Schwäche ausgelöst werden. Zudem ist die Lokalisation und Stärke des Schmerzes

nicht leicht zu identifizieren. Daher ist viel Übung und eine objektive Sichtweise nötig

(MOLONY u. KENT 1997). MOLONY und KENT (1997) beobachteten, dass die

kastrationsbedingten Verhaltensabweichungen von Kälbern und Lämmern, wie z.B.

gegen die Wunde treten, diese belecken oder Fluchtversuche, als spezifisches

Schmerzverhalten angesehen werden und allgemein als Fluchtversuch vor den

Schmerzen gelten. Diese aktive Form des Vermeidungsverhaltens wird im Verlauf

durch eine passive erstarrte Haltungsform ersetzt.


2.3 Beurteilung von Schmerzen

2.3.1 Schmerzen als Analogieschluss zwischen Mensch und Tier

Das Prinzip der Analogie wird in der Tierforschung seit längerer Zeit angewendet. Es

wird angenommen, dass für den Menschen schmerzhaft empfundene Eingriffe auch

für das Tier als schmerzhaft beurteilt werden (HELLEBREKERS 2001b). Es ist

bekannt, dass zwischen Menschen und höher entwickelten Wirbeltieren viele

morphologische Ähnlichkeiten bzw. Identitäten in der Nozizeption bestehen. Daher

ist davon auszugehen, dass die Schmerzempfindung nahezu übereinstimmt. Dies

kann auch anhand von homogenen Verhaltensweisen, wie Schmerzlauten oder

Flucht interpretiert werden (MORTON u. GRIFFITHS 1985; KITCHELL 1987;

LOEFFLER 1993; HENKE u. ERHARDT 2001; LE BARS et al. 2001; UNDERWOOD

2002). Es gibt jedoch auch Speziesunterschiede, so zeigen Tiere zum Beispiel eine

schnellere Rekonvaleszenz als der Mensch (MORTON u. GRIFFITHS 1985).

2.3.2 Animal Welfare

Derzeit existieren verschiedene Definitionen für Animal Welfare (FITZPATRICK et al.

2006). Im Allgemeinen erklärt es sich als die Gesamtheit subjektiver und objektiver

Aspekte der Lebenssituation. Dies beinhaltet Gesundheit, Erkrankungen,

Verhaltensweisen, die Haltungsform und das Betriebsmanagement (SCOTT et al.

2001). Das Wohlergehen eines Tieres ist als gut zu bezeichnen, wenn es sich

adäquat mit seiner Umgebung auseinandersetzt ohne eine Stressreaktion zu zeigen.

Kennzeichnend dafür ist das Fehlen von pathologischen Veränderungen und

Schmerzen (BLOKHUIS et al. 1998). Inflammatorische Zustände, die eine

Hyperalgesie induzieren und über einen längeren Zeitraum bestehen, haben eine

ausgeprägte nachteilige Wirkung auf das Wohlbefinden (DOLAN et al. 2000).

Im Verlauf der letzten drei Jahrzehnte ist die ethische Beachtung beim Umgang mit

Tieren in der westlichen Gesellschaft stark angestiegen (BLOKHUIS et al. 1998;

ROLLIN 2001). Analog hat sich ein zunehmendes Interesse am Wohlbefinden der

Tiere für die Lebensmittelproduktion entwickelt. Der Status des Wohlergehens

beeinflusst das Image der Erzeugnisse und demzufolge auch der Produktqualität


(BLOKHUIS et al. 1998; KYPRIANOU 2005 ). Von der Etablierung des Animal

Welfare zeugen auch die erlassenen Gesetze und Verordnungen (BLOKHUIS et al.

1998; ROLLIN 2001). § 1 des Deutschen Tierschutzgesetzes lautet daher: Zweck

dieses Gesetzes ist es, aus der Verantwortung des Menschen für das Tier als

Mitgeschöpf dessen Leben und Wohlbefinden zu schützen. Niemand darf einem Tier

ohne vernünftigen Grund Schmerzen, Leiden oder Schäden zufügen

(TIERSCHUTZGESETZ 2006). Seitens der Betriebe zeigt sich ein größeres

Interesse an der Gesundheit und dem Wohlbefinden der Tiere (ANDERSON 2004b).

Auch die Forschung an Nutztieren hat in den letzten Jahren beachtliche

Aufmerksamkeit gewonnen. Zukunftsorientierte Strategien zielen auf eine

anspruchsvolle Tierhaltung ab (FITZPATRICK et al. 2006).

2.3.3 Schmerzbewertung

Die Erfassung von Schmerzen kann sich als sehr schwierig gestalten. Zum einen

fehlt Tieren die Möglichkeit einer verbalen Äußerung (OTTO 2008), zum anderen ist

es evolutionär bedingt, dass ein abnormes Verhalten von Beutetieren ein Überleben

sehr schwierig macht. Dies impliziert, dass die Abwesenheit von Schmerzanzeichen

die Existenz dessen nicht ausschließt (FLECKNELL 1986), da es keine klinisch

pathognomonischen Symptome gibt (ACVA 1998). Ein Goldstandard zur

Identifikation und Bewertung von Schmerzen ist nicht verfügbar (HELLYER 2002b).

Daher werden indirekte Anhaltspunkte zur Bemessung eines Schmerzzustandes

benötigt (KITCHELL 1987; OTTO 2008). Zu diesen zählen die endokrinologischen,

metabolischen und kardiorespiratorischen Parameter sowie

Verhaltensmodifikationen. Erkennbare Schmerzanzeichen variieren sowohl zwischen

Spezies als auch zwischen Individuen einer Spezies (MORTON u. GRIFFITHS 1985;

LOEFFLER 1994; UNDERWOOD 2002). In Frage kommende Parameter sind nicht

parallel, homogen ausgeprägt und müssen demzufolge in ihrer Gesamtheit

betrachtet werden (MORTON u. GRIFFITHS 1985). Zur Quantifizierung akuter und

chronischer Schmerzen fehlen objektive Methoden, daher ist die genaue

Beobachtung umso wichtiger (LOEFFLER 1990). Demgemäß sollten


0 100

Abb. 1: Visuell Analoges System

schmerzleidende Tiere einzeln aufgestallt sowie häufiger und achtsamer beobachtet

werden (MORTON u. GRIFFITHS 1985).

2.3.4 Visuell Analoges System (VAS)

Zur quantitativen Bewertung der Schmerzäußerung während der

Verhaltensbeobachtung wird in der Literatur das Visuell Analoge System (VAS)

(HAYES u. PATTERSON 1921; FREYD 1923) beschrieben. In der Humanmedizin

wird es weitverbreitet eingesetzt (SCOTT u. HUSKISSON 1976; LASCELLES et al.

2007), auch zur Bewertung der analgetischen Wirkung von NSAIDs (JOYCE et al.

1975). In der Bewertung von Schmerzen und des Sedationsgrades bei Hunden

erwies es sich als ausreichend (REID u. NOLAN 1991). Als visuelle Analogskala

dient eine 10cm lange, horizontale und nicht skalierte Linie. An den beiden Enden

werden die Extremsituationen markiert, wobei 0 für keine Reaktion und 100 für den

maximal vorstellbaren Schmerz steht (HUSKISSON 1974; JOYCE et al. 1975;

REVILL et al. 1976). Entsprechend dem klinischen Gesamteindruck der

Schmerzintensität erfolgt die Markierung. Die Distanz zwischen gesetzter Markierung

und dem Nullpunkt entspricht dem quantifizierten Eindruck.

Die visuelle Analogskala wird aufgrund des Fehlens von definierten Kategorien

gegenüber der Numerical Rating Scale (NRS) und der Simple Descriptive Scale

(SDS) als sensitiver angesehen (LASCELLES et al. 1995).

2.3.5 Multiple Pain Discomfort Scale (MPDS)

In den letzten Jahren wurde versucht mit Hilfe von Bewertungstabellen eine

objektivere Bewertung von Schmerzen und des Analgesiegrades zu ermöglichen

(DODMAN et al. 1992). Zur Bewertung der durch Verhaltensbeobachtung und


klinischer Untersuchung gewonnen Ergebnisse wurde die Multiple Pain Discomfort

Scale (MPDS) (OTTO 1997) entwickelt. Sie setzt sich aus verschiedenen

Parametern zusammen, die mit einem Punktesystem beurteilt werden. FIRTH und

HALDANE (1999) modifizierten die University of Melbourne Pain Scale (UMPS), die

spezifische physiologische und Verhaltensreaktionen enthält. Die Gewichtung dieser

multiplen Parameter und deren Abweichungen erzeugt eine größere Spezifität und

Sensitivität. Bisher wurde diese Skala jedoch nur für Hunde entwickelt und ist nicht

auf andere Tierarten übertragbar (HELLYER 2002a). Ähnliche Bewertungstabellen

wurden des Weiteren für Hunde (STOBIE et al. 1995), Pferde (MUIR u.

ROBERTSON 1985) und kleine Wiederkäuer erstellt (PABLO 1993). Bisher gibt es

kein veröffentlichtes Scoring System für Rinder (HALLOWELL u. POTTER 2007).

BALMER (1997) wendete ein Clinical Index Scoring System in einer Studie für

respiratorische Erkrankungen bei Kälbern an. Dabei wurden jedoch nur spezifische,

den Atemapparat betreffende, Parameter erfasst.

Das Bewertungsschema wurde im Rahmen dieser Studie (siehe 4. Kapitel:

Lokalanästhesie der Flanke in Kombination mit Carprofen als multimodales

Schmerzmanagement bei der Kuh) für das Rind nach OTTO (1997) modifiziert. In

der alltäglichen Praxis soll es als ein Hilfsmittel zur Einschätzung des postoperativen

Schmerzzustandes dienen.


Schlussfolgerung

Zusammenfassend wird deutlich, wie umfangreich die Auswirkungen und

Konsequenzen aus dem Schmerzempfinden sind. Daraus kann sich ein Kreislauf

etablieren, der fatale und kostenintensive Auswirkungen hat und schlussendlich zum

Abgang des Tieres führen kann. Daher ist eine bestmögliche Schmerzerkennung und

Schmerzbewertung mit dem Resultat einer adäquaten Schmerztherapie

unabdingbar. Fraglich ist, ob das bisherige Argument der kostenintensiven

Schmerzmittel den Verlust an Produktionsleistung der Tiere übersteigt oder nicht

vielmehr die Applikation von Schmerzmitteln zu einer Ersparnis führt.

In der Kleintiermedizin und auch für Husbandry Procedures in der Rindermedizin

wurden bereits Studien zur Thematik der Schmerzerkennung und Schmerztherapie

durchgeführt. Die Schmerztherapie wurde dabei in verschiedenen Modellen, unter

anderem in der präemptiven und multimodalen Form angewendet. Für diese

Konzepte der Schmerztherapie haben sich die nichtsteroidalen Antiphlogistika

(NSAIDs) bewährt, da sie eine Sensibilisierung des Gewebes und des Organismus

verhindern. Im Folgenden wurde eine Übersicht erstellt, die den bisherigen, nicht weit

verbreiteten Einsatz von NSAIDs für chirurgische Eingriffe beim Rind zusammenfasst

(siehe Kapitel 3). Dabei ist deutlich geworden, dass sich die Thematik der

Schmerztherapie zum Großteil nur auf Husbandry Procedures beschränkt. Daher

wurde eine Studie durchgeführt, die sich mit Schmerzregime bei der alltäglich

stattfindenden operativen Reposition der Labmagenverlagerung befasst (siehe

Kapitel 4).

3. Kapitel 28

3 Kapitel: Einsatz nichtsteroidaler Antiphlogistika im

Schmerzmanagement beim Rind für chirurgische Eingriffe – eine

Übersicht

3.1 Zusammenfassung

Diese Übersicht befasst sich mit dem Einsatz nichtsteroidaler Antiphlogistika in

chirurgisch orientierten Studien. Neben der allgemeinen Wirkungsweise wird im

Weiteren auf die verschiedenen Wirkstoffe eingegangen und deren Anwendung bei

unterschiedlichen chirurgischen Eingriffen beim Rind.

Die vorliegenden Studien zu dieser Thematik befassen sich bisher nur mit einer

geringen Anzahl unterschiedlicher chirurgischer Eingriffe. Diese befassen sich

vorwiegend mit Husbandry Procedures bei Kälbern. In einigen Studien zur Kastration

und Enthornung von Kälbern konnte durch die präemptive Applikation von NSAIDs in

Kombination mit weiteren Anästhesieverfahren die Cortisolantwort (STAFFORD et al.

2002; SUTHERLAND et al. 2002a; STAFFORD et al. 2003; TING et al. 2003b) sowie

schmerzassoziierte Verhaltensweisen (FAULKNER u. WEARY 2000; TING et al.

2003b) reduziert werden. Es besteht der Bedarf an weiteren Studien, um den Einsatz

von NSAIDs in der Schmerztherapie auf weitere chirurgische Indikationen

auszudehnen. Darüber hinaus sind Untersuchungen zu unerwünschten Wirkungen

beim Rind notwendig, die aus der Anwendung von NSAIDs resultieren können.

Schlussendlich sollte der Kosten-Nutzen-Effekt aus dem multimodalen

Schmerzmanagement mit NSAIDs dargestellt werden.

3.2 Einleitung

Nichtsteroidale Antiphlogistika, wie Flunixin, Carprofen, Meloxicam und Ketoprofen

stellen die am häufigsten angewendeten Analgetika in der Rindermedizin dar

(HALLOWELL u. POTTER 2007). SUNDLOF et al. (1995) gaben an, dass in den

USA die NSAIDs (Flunixin, Phenylbutazon und Dipyron) nach den Antibiotika die am

häufigsten verwendeten Mittel darstellten. Eine Studie aus dem Vereinigten

Königreich zeigte jedoch, dass Rinder noch immer keine oder nur eine

3. Kapitel 29

unzureichende Schmerzmedikation erhalten (BARRETT 2004). So verwendeten von

den befragten Praktikern nur 61% im Rahmen der Klauenamputation, 68% während

eines Kaiserschnitts und 60% zur operativen Entfernung einer Umbilikalhernie

NSAIDs zum postoperativen Schmerzmanagement an. Für Kälber applizierten im

Rahmen der Kastration nur 4,6% und zur Enthornung nur 1,7% der Praktiker NSAIDs

(HUXLEY u. WHAY 2006). Eine Umfrage konnte darlegen, dass jüngere Praktiker

und vor allem weibliche Tierärztinnen mehr Schmerzmittel einsetzen. Dabei wurden

die Klauenamputation bei den Kühen sowie Frakturen der Hintergliedmaße und die

operative Entfernung der Umbilikalhernie beim Kalb am schmerzhaftesten

angesehen (HUXLEY u. WHAY 2006). Über den Kosten-Nutzen-Effekt von NSAIDs

ist bisher nur wenig veröffentlicht. Es ist jedoch bekannt, dass die größten

Belastungen einer Erkrankung auf eine herabgesetzte Futteraufnahme und eine

verringerte Leistung zurückzuführen sind. Die Anwendung von NSAIDs kann dem

entgegenwirken und das Wohlbefinden, sowie die Leistung verbessern und daher

einen profitable Wirkung erzielen (BARRETT 2004).

3.3 Pharmakologie von NSAIDs (COX-1 und COX-2)

Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAID = nonsteroidal anti-inflammatory drugs)

wurden früher als „aspirin-like drugs“ bezeichnet (VANE u. BOTTING 1998) und

gehören den schwachen Analgetika an (LÖSCHER et al. 2006).

Die NSAIDs dienen aufgrund ihrer antiinflammatorischen, antipyretischen und

analgetischen Wirkqualitäten zur symptomatischen Behandlung von

Entzündungserscheinungen. Dabei reduzieren sie die Kardinalsymptome einer

Entzündung, wie Vasodilatation, Ödeme und Schmerzen (KAUFMANN u. THUN

1998). Bei inflammatorischen Prozessen stellen sie eine nützliche Ergänzung zur

Antibiotikatherapie dar, wie bereits bei Atemwegsinfekten von Kälbern (BALMER et

al. 1997; BEDNAREK et al. 2003; LOCKWOOD et al. 2003; ELITOK u. ELITOK

2004; FRITON et al. 2004; FRITON et al. 2005) und Mastitiden (LOHUIS et al. 1991;

WAGNER u. APLEY 2004; VANGROENWEGHE et al. 2005) beschrieben wurde.

Des Weiteren haben sie sich zur Behandlung postoperativer Schmerzen bei Rindern

(Verweis auf Kapitel 4) und Hunden (LASCELLES et al. 1994) bewährt. Auch bei

3. Kapitel 30

schmerzhaften Entzündungen des Bewegungsapparates des Rindes war das

zusätzliche NSAID von Vorteil (WHAY et al. 2005).

Je nach Betonung der einzelnen Wirkkomponenten kann zwischen NSAIDs mit

vorwiegend zentralem und solchen mit peripherem Effekt unterschieden werden. Für

Erstere steht die antipyretische und analgetische Wirkung im Vordergrund, während

bei Letzteren die Entzündungshemmung dominiert. Zu den überwiegend peripher

wirksamen NSAIDs sind unter anderem die Arylpropionsäurederivate (z.B.

Ketoprofen und Carprofen), Anthranilsäurederivate (z.B. Flunixin) und die Oxicame

(z.B. Meloxicam) zuzuordnen. Ihre vorwiegend antiinflammatorische Eigenschaft

ergibt sich aus ihren pharmakokinetischen Eigenschaften. Der pK dieser schwachen

Säure liegt bei 4,5, woraus sich ein gutes Penetrationsvermögen in das entzündete

Gewebe ergibt. Ferner beläuft sich das Proteinbindungsvermögen z. T. auf über

90%, wodurch trotz kurzer Plasmahalbwertszeit eine hohe Konzentration im

Entzündungsgebiet erreicht wird. Maximale Konzentrationen werden teils erst

erreicht, wenn im Plasma bereits kein Nachweis mehr möglich ist. Die renale und

biliäre Ausscheidung erfolgt nur sehr langsam als konjugierte und freie Form

(KIETZMANN et al. 2002; LÖSCHER et al. 2006).

Entzündliche Reaktionen stellen die physiologische Antwort des Organismus auf

unterschiedliche, meist von außen einwirkende Noxen dar. Sie sind Teil des

Heilungsprozesses und bewirken die Beseitigung der Ursache und Reparatur des

Gewebes. Bei diesem komplexen Vorgang spielen freigesetzte unterschiedliche

Entzündungsmediatoren eine wichtige Rolle. Sie besitzen eine pyretische,

vasodilatatorische, ödemsteigernde Wirkung und führen zur Sensibilisierung der

Schmerzrezeptoren. Eine bedeutende Gruppe dieser Mediatoren sind die

Prostaglandine (PG), vor allem PGE2 und Prostacyclin. Sie werden aus der

Arachidonsäure gebildet, die vorwiegend gebunden als Bestandteil der Membran-

Phospholipide in den Zellen vorliegt. Nach Aktivierung der Phospholipase A2 setzt

diese die Arachidonsäure frei. Die Metabolisierung von Arachidonsäure über

Prostaglandin G2 zu Prostaglandin H2, woraus im Weiteren die Prostaglandine und

Thromboxan gebildet werden, erfolgt über die Cyclooxygenase. Dieses

Schlüsselenzym stellt den Angriffspunkt für die nichtsteroidalen Antiphlogistika dar

3. Kapitel 31

(KIETZMANN et al. 2002; AKTORIES et al. 2005; BOTTING 2006; LÖSCHER et al.

2006).

Zum gegenwärtigen Zeitpunkt sind zwei Isoenzyme der Cyclooxygenase bekannt:

die Cyclooxygenase-1 (COX-1) und Cyclooxygenase-2 (COX-2). John Vane (1971)

konnte erstmals die inhibitorische Wirkung von nichtsteroidalen Antiphlogistika auf

die COX-1 beweisen. Die COX-1 wird praktisch in allen Körpergeweben konstitutiv

exprimiert, z.B. in der Niere, Magen und den Blutplättchen (SIMMONS et al. 1992;

O`NEILL u. FORD-HUTCHINSON 1993). Sie wird als „housekeeping“ Enzym

angesehen, welches für die Deckung des physiologischen Bedarfs an Prostanoiden

in sämtlichen Organen verantwortlich ist (VANE u. BOTTING 1998; SCHWAB et al.

2003; BOTTING 2006). Die Regulation der Prostanoidsynthese erfolgt dabei durch

die Verfügbarkeit der Arachidonsäure. In der Niere bewirken die Prostaglandine die

Reninfreisetzung aus der Nierenrinde und steigern den renalen Blutfluss sowie die

Diurese. Im Magen wird eine verminderte Säure- und Pepsinsekretion induziert,

wohingegen die Schleim- und Bicarbonatsekretion im Magen und Dünndarm

gesteigert wird. Darüber hinaus wird die lokale Durchblutung des

Gastrointestinaltraktes erhöht. Das gebildete ThromboxanA2 induziert und fördert die

Thrombozytenaggregation (VANE u. BOTTING 1998; AKTORIES et al. 2005).

In den frühen 70er Jahren wurde bereits über die Existenz eines weiteren Isoenzyms

spekuliert, welches für den rapiden Anstieg der Prostaglandinsynthese verantwortlich

ist. 1989 wiesen unabhängige Experimente von Simmons und Herschman auf die

Existenz dieser Isoform hin, die 1991 in beiden Laboren als COX-2 isoliert und

sequenziert werden konnte (SIMMONS et al. 2004). Im Gegensatz zur COX-1 ist die

COX-2 ein induzierbares Isoenzym, das sich im Laufe des Entzündungsgeschehens

vor allem in Entzündungszellen anreichert (VANE u. BOTTING 1998). Als Induktoren

fungieren die inflammatorischen Cytokine, die von den Monozyten und T-

Lymphozyten synthetisiert werden. Neben Interferon- -Nekrose-Faktor

und Interleukin-6, spielt vor allem Interleukin-1 eine gewichtige Rolle (DEWITT u.

MEADE 1993; AKTORIES et al. 2005). Aus dieser Induktion resultiert eine

überschießende Synthese von Prostanoiden in den betroffenen Geweben (DEWITT

3. Kapitel 32

u. MEADE 1993). Des Weiteren wird die COX-2 konstitutiv im Gehirn und

Rückenmark exprimiert, wo sie vermutlich an der Entstehung von Schmerzen und

Fieber involviert ist (VANE et al. 1998). Bei manchen Spezies wird sie auch

konstitutiv in Niere, Magen und im Uterus exprimiert und ist überdies vermutlich an

der Wundheilung beteiligt. Im Uterus bewirkt sie über die Bildung von PGF2

Kontraktilität in der Geburtsphase (LIVINGSTON 2000; AKTORIES et al. 2005;

BOTTING 2006).

3.4 Unerwünschte Wirkungen von NSAIDs

Das Spektrum der unerwünschten Wirkungen der NSAIDs leitet sich aus den

vielfältigen physiologischen Wirkungen der Prostaglandine im Organismus ab, wie es

in der Human- und Veterinärmedizin bereits beschrieben wurde. Aufgrund der

systemischen Inhibierung der COX-1 wird die physiologische Prostaglandin- und

Thromboxanbildung gehemmt. Dementsprechend entfällt die durch Prostaglandine

induzierte gastroprotektive Eigenschaft, was von Läsionen bis hin zu Ulzerationen

der Magenschleimhaut führt. Ferner reichern sich manche Wirkstoffe in den

Mukosazellen an, was ebenfalls zur Schleimhautschädigung beiträgt. Eine

verminderte Nierendurchblutung scheint vermutlich die Ursache für eine

beeinträchtigte Nierenfunktion zu sein. Die durch Blutungen oder Anästhesien

induzierte Hypotension und daraus resultierende herabgesetzte renale Perfusion

können zu einer Verstärkung dieses Effekts führen. Aufgrund der gehemmten

ThromboxanA2-Bildung kommt es zu einer deutlich verlängerten Blutgerinnungszeit.

Im Verlauf tritt auch eine vermehrte Bildung von Lipoxygenaseprodukten aus der

Arachidonsäure auf, die bronchokonstriktorisch wirken und so Aspirin-Asthma

induzieren können (DIBONA 1986; VANE u. BOTTING 1998; LIVINGSTON 2000;

LÖSCHER et al. 2006).

Darüber hinaus treten noch weitere, stoffspezifische unerwünschte Wirkungen auf.

Jedoch können diese unerwünschten Wirkungen in der Regel erst nach langfristiger

Anwendung festgestellt werden, was bei den Haustieren seltener der Fall ist

(LÖSCHER et al. 2006; HUDSON et al. 2008). Klinische Symptome die im

Zusammenhang mit unerwünschten Wirkungen von NSAIDs auftreten, sind in der

3. Kapitel 33

Literatur für Rinder nur wenig beschrieben (ZULAUF et al. 2003; HUDSON et al.

2008). Vereinzelt wurde von abomasalen Ulzera bei Kälbern nach der Behandlung

mit NSAIDs berichtet (HUDSON et al. 2008). KADIR und LEES (1997) stellten

lediglich bei der Anwendung von Phenylbutazon bei Kälbern eine verzögerte Wund-

und Frakturheilung fest. Es kann angenommen werden, dass die Equiden am

empfindlichsten auf die unerwünschten Wirkungen der NSAIDs zu reagieren

scheinen (KIETZMANN et al. 2002). In einer Erhebung aus Schweden von 1991-

1995 konnten bei Pferden und Hunden toxische Effekte durch NSAIDs festgestellt

werden. Von 76 Berichten über unerwünschte Wirkungen von Arzneimitteln bei

Pferden beliefen sich acht auf NSAIDs. Fünf dieser Meldungen beschrieben lokale

Reaktionen und Urtikaria, drei Pferde zeigten einen Kollaps nach der i.m. Injektion

von Flunixin. Von insgesamt 318 Meldungen für Hunde bezogen sich 17 auf NSAIDs.

Diese beschrieben Auswirkungen auf den Gastrointestinaltrakt sowie Nieren- und

Leberschädigungen (TJALVE 1997). BERGMANN et al. (2007) konnten in

Untersuchungen zum Schmerzmanagement mit einer Epiduralanästhesie und

Carprofen bei Hunden, weder eine gestörte Nierenfunktion noch veränderte

homöostatische Variablen feststellen.

3.5 Selektive COX-Hemmer

Nach der Entdeckung und Klonierung der COX-2 wurde der Fokus auf die selektive

COX-2 Inhibierung gerichtet. Somit könnten die durch Prostaglandine

hervorgerufenen Symptome der Entzündung vermindert werden, ohne die

physiologischen Prostaglandine zu reduzieren (LIVINGSTON 2000; AKTORIES et al.

2005). Folglich resultiert eine Einteilung in präferenzielle COX-1-Hemmer,

unspezifische COX-1/COX-2-Hemmer, präferenzielle COX-2-Hemmer und

spezifische COX-2-Hemmer. Das jeweilige COX-2/COX-1-Verhältnis unterliegt je

nach Zellsystem erheblichen Schwankungen (BOTTING 2006; LÖSCHER et al.

2006). Zudem hat sich herausgestellt, dass die physiologische Regulation nicht allein

von der COX-1 herrührt, da die COX-2 auch in mehreren Organen konstitutiv

exprimiert wird (LIVINGSTON 2000; AKTORIES et al. 2005). So bestätigen Studien,

dass sich selektive COX-2-Hemmer nicht generell durch eine bessere Verträglichkeit

3. Kapitel 34

auszeichnen (AKTORIES et al. 2005). Beim Menschen zeigte sich ein erhöhtes

Risiko für Herzinfarkte in Verbindung mit der Einnahme dieser Substanzen. Dies ist

auf die Inhibierung der COX-2-abhängigen anti-thrombotisch wirkenden

Prostacycline zurückzuführen (BOTTING 2006). Es konnte festgestellt werden, dass

präferenzielle COX-2-Hemmer bei Haustieren im Bereich der therapeutischen

Dosierung ebenfalls zu gastrointestinalen Nebenwirkungen führen können

(LÖSCHER et al. 2006).

Daraus resultiert, dass die Applikation immer auf einen kurzen Zeitraum beschränkt

sein und die empfohlenen Dosierungen nicht überschritten werden sollten. Zudem

sollte eine Kombination mit Glukokortikoiden und anderen NSAIDs aufgrund einer

Potenzierung der Nebenwirkungen ausgeschlossen werden (MACPHAIL et al. 1998;

LÖSCHER et al. 2006).

3.6 NSAIDs im präemptiven Schmerzmanagement

Die präemptive Schmerztherapie definiert sich als Applikation von Analgetika bevor

der Patient eine Noxe erfährt (WOOLF 1991; ACVA 1998; HENKE u. ERHARDT

2001; D. E. ANDERSON u. MUIR 2005b). Die Weiterleitung von nozizeptiven

Impulsen an das Rückenmark wird infolge dessen unterbunden. Die Gefahr der

Sensibilisierung und Entwicklung pathologischer Mechanismen wird somit verhindert.

Diese Therapieform ermöglicht, dass Mengen und Dosierungen der angewendeten

Analgetika reduziert werden können (HENKE u. ERHARDT 2001).

Zusammenfassend soll eine effektive, lang anhaltende Analgesie erreicht werden,

die den Schmerz sowohl intra- als auch postoperativ optimal beherrscht (LERCHE u.

MUIR 2002).

Lokalanästhetika (LA) stellen dabei die am häufigsten verwendeten präemptiven

Analgetika dar (NOLAN 2000). Auch NSAIDs erzielen bei einer präoperativen

Applikation eine gute postoperative Analgesie, wie auch für Carprofen bei Hunden

(LASCELLES et al. 1994; WELSH et al. 1997; LEECE et al. 2005) und Schweinen

(ZOLS et al. 2006) festgestellt wurde. Dieses Ergebnis konnte auch durch weitere

Vergleiche zwischen prä- und postoperativer Applikation von Carprofen bei Hunden

demonstriert werden (WELSH et al. 1997; LASCELLES et al. 1998).

3. Kapitel 35

3.7 NSAIDs im multimodalen Schmerzmanagement

Das multimodale Schmerzmanagement wird definiert als eine Unterbrechung der

Nozizeption an mehreren Punkten zwischen Nozizeptor und Kortex (HENKE u.

ERHARDT 2001). Dabei ruft die Applikation von zwei oder mehreren verschiedenen

Wirkstoffgruppen eine additive und synergistische Analgesie hervor. Dies hat zur

Folge, dass die Einzeldosierungen reduziert werden können und die Gefahr

unerwünschter Wirkungen sinkt (DAHL u. KEHLET 1991; KEHLET u. DAHL 1993;

ACVA 1998; LERCHE u. MUIR 2002). Die Kombination analgetisch wirkender

Pharmaka stellt das Optimum eines effektiven Schmerzmanagement dar (ACVA

1998). DAHL et al. (1990) konnten darlegen, dass die Kombination aus multimodaler

und präemptiver Schmerztherapie die beste Methode zur Reduktion der peri- und

postoperativen Stressantwort darstellt.

Nichtsteroidale Antiphlogistika machen einen entscheidenden Teil des multimodalen

Schmerzmanagements aus. Sie bewirken eine verlängerte postoperative Analgesie,

die sich als sehr nützlich erweist (ANDERSON u. MUIR 2005b). Diese ist unter

anderem auf den inhibitorischen Effekt der Prostaglandinsynthese zurückzuführen.

Die Entwicklung einer peripheren und zentralen Sensibilisierung wird somit

unterbunden (WOOLF u. CHONG 1993). BERGMANN et al. (2007) konnten in einer

Studie zur Osteosynthese bei Hunden signifikant niedrigere Schmerzscores im VAS

(visual analog scale) und NRS (numerical rating scale) durch die Kombination einer

Epiduralanästhesie mit Carprofen im Vergleich zu den Kontrollgruppen

demonstrieren. Die Kombination aus Lokalanästhetikum oder Regionalanästhesie

und nichtsteroidalem Antiphlogistikum erzielte bei der Kastration von Kälbern

niedrigere Cortisolkonzentrationen (EARLEY u. CROWE 2002; STAFFORD et al.

2002) sowie eine verminderte Wundschwellung und erhöhte Kraftfutteraufnahme

(ZULAUF et al. 2003). Auch im Rahmen der Enthornung von Kälbern konnte ein

positiver Effekt im Zusammenhang mit niedrigen Cortisolkonzentrationen

(MCMEEKAN et al. 1998; SUTHERLAND et al. 2002b; STAFFORD et al. 2003;

MILLIGAN et al. 2004), geringeren schmerzassoziierten Verhaltensweisen

(MCMEEKAN et al. 1999; FAULKNER u. WEARY 2000) und einer vermehrten

3. Kapitel 36

Futteraufnahme sowie Wiederkauaktivität (MCMEEKAN et al. 1999) festgestellt

werden.

3.8 Eingesetzte NSAIDs im Schmerzmanagement des Rindes

Trotz einer ausreichenden Zulassung von NSAIDs bemängelt BARRETT (2004) ein

fehlendes bis inadäquates Schmerzmanagement bei Rindern. Bisherige Studien bei

Rindern befassen sich zum Großteil mit entzündlichen Erkrankungen des

Atmungsapparates sowie des Euters. Der Einsatz von NSAIDs im Rahmen der

Schmerztherapie von chirurgischen Eingriffen wurde bisher hauptsächlich bei

„Husbandry Procedures“ im Rahmen der Enthornung und Kastration von Kälbern

sowie für Nabeloperationen angewendet. Derzeit existieren nur wenige Studien, die

sich mit einem Schmerzregime bei adulten Rindern beschäftigen. Diese setzen sich

mit dem Reproduktionstrakt, Lahmheiten sowie der operativen Reposition des

Labmagens auseinander.

Im Folgenden werden die NSAIDs nach Wirkstoffen geordnet dargestellt.

3.8.1 Ketoprofen

Ketoprofen als Derivat der Propionsäure besitzt analgetische, antiphlogistische und

antipyretische Eigenschaften, die in ihrer Wirkungsstärke der Acetylsalicylsäure

vergleichbar sind (KIETZMANN et al. 2002). Die Halbwertszeit bei Kälbern beträgt

lediglich 0,42 Stunden (h), wobei Konzentrationen im entzündeten Gewebe deutlich

länger persistieren (LANDONI et al. 1995c).

3. Kapitel 37

Tab. 1: Studien zum Einsatz von Ketoprofen beim Rind

Referenz IndikationDosis /

ApplikationFrequenz

Analgesie-konzept

Alter/Gewicht der

Probanden

Faulkner und Weary

(2000)Enthornung

3 mg/kg KGW oral

2 h prä sowie 2 h und 7 h post OP

Xyl + LA vs.Xyl + LA + K

4 bis 8 Wochen 58,3 bis 95,2 kg

McMeekan et al.

(1998)Enthornung

3,5 mg/kg KGW i.v.

20 Min. prä OP

LA vs.K vs.

LA + K

3 bis 4 Monate63 – 110 kg

(86 kg)McMeekan

et al. (1999)

Enthornung3 mg/kg KGW

i.v.20 Min. prä

OP

LA vs.K vs

LA + K

3 bis 4 Monatecirca 100 kg

Milligan et al.

(2004)Enthornung

3 mg/kg KGW i.m.

10 Min. prä OP

LA vs.LA + K

2 Tage bis 2 Wochen

Stafford et al. (2003)

Enthornung3 mg/kg KGW

i.v.15 Min. prä

OP

LA + K vs. Xyl vs.

Xyl + LA,

3 Monate, 58 – 171 kg

Sutherland et al.

(2002a)Enthornung

3 - 3,75 mg/kg KGW

i.v.

15 Min. prä OP

LA vs. LA + K vs.

LA + P

3 bis 4 Monate 56 – 169 kg

(96 kg)

Earley and Crowe (2002)

Kastration3 mg/kg KGW

i.v.20 Min. prä

OPK vs. LA vs.

LA + K5,5 Monate 215 ± 3,5 kg

Stafford et al. (2002)


i.v.20 Min. prä

OPLA vs. LA +

K

2 bis 4 Monate, 95,5 ± 0,97 kg

(68-132 kg)Ting et al. (2003b)


i.v.20 Min. prä

OPK vs. LA vs.

Epi13 Monate

307 ± 5,3 kg

Ting et al. (2003a)

Kastration

1.) 3 mg/kg KGW i.v. 20 Min. prä OP2.) 1,5 mg/kg KGW i.v. 15 und 0 Min. prä OP 3.) 1,5 mg/kg KGW i.v. 15 und 0 Min. prä OP sowie 3 mg/kg KGW i.v.

24 h post OP

K11 Monate

300 ± 3,3 kg

Whay et al. (2005)

Lahmheit3 mg/kg KGW

i.m.

über 3 Tage (24h Rhythmus)

K + LA k. A.

K = Ketoprofen, LA = Lokalanästhesie, P = Phenylbutazon, Xyl = Xylazin, Epi = Epiduralanästhesie(Min. = Minuten, h = Stunden, k. A. = keine Angaben)

Im Rahmen der Enthornung von Kälbern vermochte die kombinierte

Schmerztherapie aus Lokalanästhesie und Ketoprofen die Cortisolkonzentration im

Vergleich zur Kontrollgruppe ohne Anästhesie zu reduzieren und teils zu eliminieren

3. Kapitel 38

(MCMEEKAN et al. 1998; SUTHERLAND et al. 2002a). Die Konzentration sank nach

einem kurzen signifikanten Anstieg bereits nach 0,33 Stunden (MCMEEKAN et al.

1998) wieder. Es konnte kein signifikanter Unterschied zu einer Gruppe von Kälbern

festgestellt werden, die die gleiche Analgesie erhielten, aber nicht enthornt wurden

(MCMEEKAN et al. 1998). SUTHERLAND et al. (2002a) erzielten durch die

Kombination aus Lokalanästhesie und Ketoprofen eine signifikante Reduktion der

Cortisolantwort im Vergleich zur enthornten Gruppe ohne Analgesie und mit einer

Lokalanästhesie.

Auch STAFFORD et al. (2003) wiesen 0,5 bis 8 Stunden nach der Enthornung einen

Cortisolspiegel, ähnlich der Kontrollgruppe ohne Analgesie und operativen Eingriff

sowie der Kontrollgruppe mit einer Lokalanästhesie und Ketoprofen ohne Enthornung

nach. Lediglich nach 4 Stunden kam es zu einem kurzzeitigen signifikanten Anstieg.

Die alleinige Lokalanästhesie hingegen konnte die Cortisolkonzentration nicht

senken. Hierfür zeigte sich nach Metabolisierung der Lokalanästhesie nach 4,33

(MCMEEKAN et al. 1998) und 5 Stunden (SUTHERLAND et al. 2002a) eine deutlich

stärkere Cortisolantwort im Vergleich zur enthornten Gruppe ohne Analgesie, die

nach 9,33, 8,33 (MCMEEKAN et al. 1998) und 9,5 Stunden (SUTHERLAND et al.

2002a) das Ausgangsniveau erreichte. Auch die alleinige Analgesie durch

Ketoprofen zeigte einen signifikanten Cortisolanstieg bis 0,33 Stunden post

operationem, was sich erst nach 1,83 Stunden dem Basiswert anglich (MCMEEKAN

et al. 1998).

SUTHERLAND et al. (2002a) stellte in einer Studie einen direkten Vergleich

zwischen Ketoprofen und Phenylbutazon her (siehe Kapitel 3.8.6 Phenylbutazon).

Beide NSAIDs wurden dazu mit einer Lokalanästhesie kombiniert. Für

Phenylbutazon zeigte sich ein signifikanter Anstieg der Cortisolkonzentration nach

6,5 Stunden auf 141 nmol/l, für Ketoprofen zum gleichen Zeitpunkt auf 65 nmol/l.

Somit konnten die Autoren, im Gegensatz zu Ketoprofen, die Cortisolantwort durch

Phenylbutazon nicht reduzieren.

STAFFORD et al. (2003) untersuchten in einer Studie zur Enthornung weitere

Analgesiekonzepte mit Xylazin. Sie konnten darlegen, dass Xylazin allein und die

Kombination mit einer Lokalanästhesie die Cortisolkonzentration für die ersten 2,5

3. Kapitel 39

bis 3 Stunden post operationem senken konnte. Danach folgte ein Anstieg mit einer

Signifikanz 4 Stunden nach dem Eingriff. Für beide Analgesieregime war der

Ausgangswert nach 8 Stunden noch nicht erreicht. Wohingegen die Kombination aus

Lokalanästhesie und Ketoprofen, wie bereits beschrieben, einen ähnlichen

Cortisolverlauf zeigte wie die Kontrollgruppen ohne Enthornung mit einer

Lokalanästhesie und Ketoprofen sowie ohne Analgesie.

Diese Resultate der reduzierten Cortisolantwort korrespondieren mit den

Verhaltensuntersuchungen von MCMEEKAN et al. (1999). Nach der Enthornung

zeigten Kälber, die eine Kombination aus Lokalanästhesie und Ketoprofen erhielten

zwei und vier Stunden post operationem eine deutlich reduzierte Liegezeit, eine

signifikant vermehrte Futteraufnahme und Wiederkautätigkeit. Das Schwanzschlagen

stellte sich bis sechs Stunden nach dem Eingriff in dieser Gruppe ebenfalls am

niedrigsten innerhalb der enthornten Gruppen dar. Unterschiede zu den nicht

enthornten Kontrollgruppen mit und ohne Analgesie ergaben sich nicht. Die alleinige

Anwendung von Ketoprofen oder einer Lokalanästhesie im Rahmen der Enthornung

zeigte keine deutlichen Unterschiede zur enthornten Kontrollgruppe ohne Anästhesie

und nur eine partielle analgetische Wirkung im schmerzassoziierten Verhalten.

FAULKNER and WEARY (2000) konnten feststellen, dass Kälber, die zusätzlich zur

Lokalanästhesie und Xylazin auch Ketoprofen erhielten deutlich weniger

schmerzassoziierte Verhaltensmodifikationen aufwiesen als die enthornte

Vergleichsgruppe mit Xylazin und Lokalanästhesie ohne Ketoprofen. So zeigte die

Ketoprofen-Gruppe bis 24 Stunden nach dem Eingriff fast kein Kopfschütteln oder

Ohrenflattern. Wohingegen die Vergleichsgruppe in diesen Parametern ein Peak

nach sechs Stunden zeigte und sich signifikante Unterschiede für das Kopfschütteln

3-12 h und für das Ohrenflattern 3-24 h post operationem ergaben. Auch das Reiben

des Kopfes zeigte sich 4-12 h nach dem Enthornen signifikant erniedrigt in der

Ketoprofen-Gruppe. MILLIGAN et al. (2004) hingegen wiesen keine signifikant

reduzierten schmerzassoziierten Verhaltensweisen bei enthornten Kälbern durch die

Kombination aus Lokalanästhesie und Ketoprofen nach. Den analgetischen Effekt

von Ketoprofen bewerteten die Autoren als kurzlebig. Ausschlaggebend dafür war

3. Kapitel 40

der Cortisolgehalt, der sich in der zweiten Messung nach sechs Stunden post

operationem in beiden Gruppen mit und ohne Ketoprofen erhöht zeigte. Die Autoren

begründen ihre abweichenden Ergebnisse im Vergleich zu anderen Studien mit

unterschiedlichen Methoden zur Enthornung sowie den verschiedenen Altersklassen

der Kälber.

Zusammenfassend geht hervor, dass das Enthornen von Kälbern mit starken

Schmerzen verbunden ist. Durch die Applikation einer Lokalanästhesie kann

während des Eingriffs eine Schmerzausschaltung erfolgen. Gleichwohl ist die

alleinige Analgesie durch eine Lokalanästhesie unzulänglich. Zum einen stellt bereits

die Applikation dieser, als auch die Enthornung selbst eine enorme Stress- und

Schmerzbelastung für das Tier dar (FAULKNER u. WEARY 2000). Zum anderen

erzielt sie aufgrund ihrer kurzen Wirkungsdauer keine adäquate postoperative

Analgesie, die die Inflammation unterbindet. Die Kombination aus Ketoprofen und

Lokalanästhesie hingegen erzeugte nur einen geringen Anstieg der

Cortisolkonzentration, die sich im weiteren Verlauf dem Ausgangsniveau anglich.

Diesen Effekt führen die Autoren auf die Blockierung der neuronalen Impulsleitung

sowie die periphere und zentrale antiinflammatorische Wirkung von Ketoprofen

zurück (MCMEEKAN et al. 1998). STAFFORD et al. (2003) und MCMEEKAN et al.

(1999) schreiben daher der präoperativen Kombination aus Lokalanästhesie und

NSAID eine stärkere analgetische Wirkung zu als der alleinigen Lokalanästhesie.

Diese Analgesie führt zu einer Verbesserung des Wohlbefindens der Kälber, wobei

der Schmerz funktionell jedoch nicht vollständig eliminiert wird.

STAFFORD et al. (2002) führten Cortisolmessungen für verschiedene

Kastrationsmethoden bei Kälbern durch. Für alle Methoden ohne Analgesie konnte

ein signifikantes Cortisolmaximum zwischen 0,5 bis 1,5 Stunden festgestellt werden

(EARLEY u. CROWE 2002; STAFFORD et al. 2002; TING et al. 2003a; TING et al.

2003b). EARLEY und CROWE (2002) konnten mit Hilfe der alleinigen Anwendung

einer Lokalanästhesie oder von Ketoprofen das Intervall bis zum Cortisolpeak

verlängern. Durch die Kombination dieser gelang es ihnen, das Intervall noch weiter

3. Kapitel 41

auszudehnen. TING et al. (2003b) erreichten diesen Effekt auch durch die alleinige

Epiduralanästhesie. Eine signifikante Reduktion der Cortisolkonzentration durch die

Lokalanästhesie blieb bei EARLEY und CROWE (2002) sowie STAFFORD et al.

(2002) aus. TING et al. (2003b) sowie EARLEY und CROWE (2002) bewiesen

jedoch eine signifikante Verminderung der Corisolkonzentration durch die einzelne

Anwendung von Ketoprofen im Vergleich zur Kastrationsgruppe ohne Anästhesie.

Darüber hinaus stellte sich die Verminderung auch signifikant gegenüber der

Lokalanästhesie- und Epidural-Gruppe bis 12 Stunden nach dem Eingriff dar (TING

et al. 2003b). Gleichermaßen konnte durch die Kombination von Ketoprofen mit einer

Lokalanästhesie die Cortisolantwort im Vergleich zur Kastrationsgruppe ohne

Anästhesie signifikant reduziert werden (EARLEY u. CROWE 2002; STAFFORD et

al. 2002). In einer Studie von TING et al. (2003a) erzielte die einfache und

wiederholte Applikation von Ketoprofen erst 2 bis 6 Stunden post operationem eine

signifikant reduzierte Cortisolantwort gegenüber der kastrierten Gruppe ohne

Analgesie. Unterschiede zwischen den Ketoprofen-Gruppen ergaben sich nicht. Des

Weiteren konnte eine Reduktion der schmerzassoziierten Verhaltensweisen bis 6

Stunden nach dem Eingriff für die Ketoprofen-Gruppen ausgemacht werden (TING et

al. 2003a). So ergab sich eine, teils signifikante, Verminderung der abnormen

Stehweise für die Ketoprofen-Gruppen. Die Wiederkautätigkeit zwischen der nicht

kastrierten Gruppe und den Ketoprofen-Gruppen stimmte überein, so dass sich zu

der kastrierten Gruppe ohne Analgesie ein signifikanter Unterschied ergab (TING et

al. 2003a; TING et al. 2003b). Gleichermaßen zeigte sich auch eine signifikant

erhöhte Futteraufnahme und Wiederkauaktivität im Vergleich zur kastrierten Gruppe

mit Lokalanästhesie (TING et al. 2003b).

Zusammenfassend verdeutlichen die schnellen und signifikanten Anstiege der

Cortisolkonzentration in Folge der verschiedenen Kastrationsmethoden, dass diese

als sehr schmerzhaft empfunden werden (STAFFORD et al. 2002). Die Ergebnisse

zeigen, dass die Lokalanästhesie, je nach Methode, gute bis marginale Effekte auf

das Schmerzerlebnis erzielt. Wohingegen die Kombination aus Lokalanästhesie und

Ketoprofen den Schmerz deutlich reduziert und teils eliminiert. EARLEY und

3. Kapitel 42

CROWE (2002) schließen daraus, dass die Anwendung von Ketoprofen das

Wohlbefinden in akuten schmerzinduzierten Stresssituationen deutlich verbessert.

Die Kombination aus Lokalanästhesie und Ketoprofen stellt für EARLEY und

CROWE (2002) eine effektive Methode zur Schmerzreduktion dar. Daraus resultiert

eine Verbesserung des Wohlbefindens von Kälbern in akuten Stresssituationen.

WHAY et al. (2005) wendeten Ketoprofen im Rahmen der Behandlung von akuten

und chronischen Klauenerkrankungen von Milchkühen an. Neben der Erfassung von

Lahmheitsgraden erfolgte die Bemessung der mechanischen Toleranzgrenze am

Tag 0, 3, 8 und 28. Hierfür konnte festgestellt werden, dass im Laufe des

Untersuchungszeitraums eine Verbesserung der Lahmheitsgrade in beiden Gruppen,

unabhängig vom Ketoprofen, eintrat. Für die Schmerztoleranzgrenze zeigte sich in

der Placebo-Gruppe über 28 Tage ein konstanter Level. In der nozizeptiven

Toleranzgrenze wiesen die Ketoprofen-Tiere wiederum einen signifikanten Anstieg

auf, der sich dabei auf die Tiere mit einem chronischen Leiden beschränkte. Tiere mit

akuten Erkrankungen innerhalb dieser Gruppe wiesen keine Veränderungen auf. Die

Autoren interpretieren dieses Ergebnis als eine durch das Ketoprofen induzierte

Reduktion der Hyperalgesie, wobei diese Wirkung hauptsächlich bei chronischen

Leiden erfasst werden kann. Statistisch gesicherte Unterschiede zwischen den

Gruppen konnten nicht abgeleitet werden. Die Autoren interpretieren diese

Ergebnisse aufgrund der kleinen Gruppengröße vorsichtig. Sie schreiben Ketoprofen

jedoch eine partielle reduzierende Wirkung im Zusammenhang mit hyperalgetischen

Lahmheiten zu.

3.8.2 Carprofen

Carprofen wird den Derivaten der Arylpropionsäure zugeordnet und kommt demnach

in Form des S(+)- und R(-)-Enantiomers vor (GAUT et al. 1975; DELATOUR et al.

1996; KADIR u. LEES 1997; CHENG et al. 2002; LÖSCHER et al. 2006). In den

verfügbaren Handelspräparaten liegt Carprofen als 50:50-Razemat vor (DELATOUR

et al. 1996; KADIR u. LEES 1997; LÖSCHER et al. 2006). Carprofen besitzt sowohl

eine antiphlogistische als auch eine analgetische und antipyretische Wirkung

3. Kapitel 43

(RANDALL u. BARUTH 1976; LUDWIG et al. 1989; DELATOUR et al. 1996). Die

antiphlogistische Wirkung erweist sich dabei stärker als die von Phenylbutazon,

Mefenaminsäure und Acetylsalicylsäure (RANDALL u. BARUTH 1976; STRUB et al.

1982; LUDWIG et al. 1989; DELATOUR et al. 1996; CHENG et al. 2002). Der

Wirkungsmechanismus von Carprofen ist noch nicht eindeutig geklärt. Es konnte

gezeigt werden, dass es im Gegensatz zu anderen NSAIDs nur eine schwache

Inhibierung der Cyclooxygenase zeigt (VANE u. BOTTING 1995; CHENG et al. 2002;

GEORGE 2003). Die Stärke und Selektivität der Cyclooxygenasehemmung erweist

sich dabei als dosisabhängig (LOHUIS et al. 1991; KADIR u. LEES 1997). Die

Selektivität der Cyclooxygenase bei Rindern ist bisher nicht bekannt

(VANGROENWEGHE et al. 2005). Aufgrund des hohen Proteinbindungsvermögen

von über 98% (LÖSCHER et al. 2006) besitzt Carprofen eine lange Eliminations-

Halbwertzeit. Bei gesunden Kühen belief sich diese auf 30,7 Stunden. An Mastitis

erkrankte Kühe hingegen zeigten eine signifikant verlängerte Eliminations-

Halbwertzeit von 43 Stunden (LOHUIS et al. 1991). Ludwig et al. (1989) stellten eine

Eliminations-Halbwertzeit von 44,5 bis 64,6 Stunden mit einem Mittelwert von 57,8

Stunden fest. Bei acht Wochen alten Kälbern ergab sich eine Zeit von 43,4 Stunden

(DELATOUR et al. 1996), in 16 Wochen alten Kälbern hingegen 33,8 Stunden

(KADIR u. LEES 1997).

Carprofen weist eine größere Sicherheitsspannbreite als viele andere NSAIDs auf,

vor allem in Bezug auf die gastrointestinale Verträglichkeit (GAUT et al. 1975;

RANDALL u. BARUTH 1976; STRUB et al. 1982; LINDENMUTH et al. 1989;

DELATOUR et al. 1996; KADIR u. LEES 1997). Dies ist vermutlich auf die geringe

COX-Inhibierung zurückzuführen (LÖSCHER et al. 2006). Auch LUDWIG et al.

(1989) wiesen nach der täglichen Applikation von 0,7 mg/kg i.v. über fünf Tage eine

gute Toleranz bei Milchkühen nach. Ein negativer Einfluss auf die Leberfunktion und

das Blutbild konnte nicht belegt werden (LUDWIG et al. 1989).

3. Kapitel 44

Tab. 2: Übersicht zum Einsatz von Carprofen beim Rind


ApplikationFrequenz

Analgesie-konzept

Alter/Gewicht der

Probanden

Verweis Kapitel 4

operative Labmagen-reposition

1,4 mg/kg i.v.1 h prä und 72 h post

OP

C + LA vs. NaCl + LA

4,4 ± 1,9 Jahre, 520 ± 70,4 kg

Pang et al. (2006)

Kastration 1,4 mg/kg i.v.20 Min. prä

OPC

5,5 Monate191 ± 3,7 kg

Schulze (2009)

Nabel-operation

1,4 mg/kg i.v.1 h prä und 72 h post

OP

C + LA + Isovs.

NaCl + LA + Iso

36,7 ± 9,0 Tage56,3 ± 9,0 kg

Stilwell et al. (2008)

Kastration 1,4 mg/kg s.c.5 Min. prä OP

Epi vs.Epi + C vs. Epi + F

173 ± 11 Tage

C = Carprofen, LA = Lokalanästhesie, Iso = Isoflurannarkose (mit Ketamin und Xylazin eingeleitet), NaCl = Natriumchlorid, Epi = Epiduralanästhesie, F = Flunixin(Min. = Minuten, h = Stunden, k. A. = keine Angaben)

Im Rahmen der operativen Reposition des Labmagens infolge einer Verlagerung

wurde im folgenden Kapitel (siehe 4. Kapitel) ein multimodales Schmerzmanagement

angewendet. Neben einer distalen Paravertebralanästhesie und der Infiltration der

Schnittlinie wurde Carprofen appliziert. Für den intraoperativen Verlauf konnte die

Autorin für die Carprofen-Gruppe eine signifikant zur Kontrollgruppe ohne Carprofen

verminderte Cortisolantwort feststellen, die bis 10 Stunden post operationem anhielt.

Mit Hilfe eines visuellen Schmerzbeurteilungssystems (VAS) und einer Multiple Pain

Discomfort Scale (MPDS) konnte eine signifikante Reduzierung des

schmerzassoziierten Verhaltens für den postoperativen Zeitraum festgestellt werden.

Auch SCHULZE (2009) konnte für diese Parameter im Rahmen der Nabeloperation

von Kälbern eine signifikante Verminderung für die Carprofen-Gruppe ausmachen.

Darüber hinaus zeigten sich definierte Verhaltensweisen der Kühe, wie die

Wiederkauaktivität sowie das aktive Liegen in der Videoüberwachung signifikant

erhöht und das depressive Stehen signifikant erniedrigt in der Carprofen-Gruppe

(Verweis auf 4. Kapitel). Auch im Anschluss der Nabeloperation zeigten sich

signifikante Unterschiede in den schmerzassoziierten Verhaltensweisen der Kälber

(SCHULZE 2009). Während die Kontrollgruppe ohne Carprofen eine signifikante

Erhöhung des depressiven Stehens und Liegens zeigte, wies die Carprofen-Gruppe

ein deutlich vermehrtes Komfortverhalten auf. Die klinische Untersuchung als auch

die Tests auf okkultes Blut und die Messung der Pepsinogenkonzentration im Serum

3. Kapitel 45

wiesen in beiden Studien keine Hinweise auf unerwünschten Wirkungen im Bereich

des Gastrointestinaltraktes auf (siehe 4. Kapitel; SCHULZE 2009). Hinsichtlich der

Produktionsparameter zeigte sich für den postoperativen Zeitraum von sieben und

zehn Tagen eine signifikant erhöhte Gewichtszunahme der Kälber in der Carprofen-

Gruppe. Darüber hinaus erwies sich auch die Energieaufnahme für die sieben

postoperativen Tage in dieser Gruppe statistisch erhöht (SCHULZE 2009). Beide

Autoren bewerten das multimodale Schmerzmanagement im Rahmen der

Nabeloperation und der operativen Reposition des Labmagens wirtschaftlich und

ethisch als ein erstrebenswertes Schmerzregime.

PANG et al. (2006) konnten durch die Applikation von Carprofen im Rahmen

unterschiedlicher Kastrationsmethoden den Cortisolpeak und Intervall nicht

reduzieren. STILWELL et al. (2008) hingegen reduzierten durch Carprofen und

Flunixin in Kombination mit einer Epiduralanästhesie die Cortisolkonzentration bis 6

Stunden nach der Kastration signifikant im Vergleich zur Gruppe ohne Anästhesie

(siehe auch 3.8.3 Flunixin). Lediglich eine Reduktion der Cortisolantwort von 6 bis 12

Stunden sowie am dritten Tag post operationem konnte von PANG et al. (2006)

ermittelt werden. Die Autoren nehmen an, dass Carprofen eine bessere Analgesie

durch eine frühere Applikation oder eine höhere Dosierung erzielen könnte (PANG et

al. 2006). Für STILWELL et al. (2008) ergab sich nach 24 Stunden eine signifikant

reduzierte Cortisolantwort für die Carprofen-Epidural-Gruppe im Vergleich zur

Kastrationsgruppe ohne Anästhesie. 48 Stunden nach dem Eingriff stellte sich dieser

Unterschied nicht mehr signifikant dar. Wohingegen ein signifikanter Gegensatz der

Carprofen- zur Flunixin-Epidural-Gruppe bestand. Dennoch war für beide NSAID-

Gruppen eine Cortisolantwort zu erkennen, die zeigt, dass die Inflammation und der

Schmerz nicht vollständig eliminiert werden können.

Unterschiede in der täglichen Futteraufnahme und den Gewichtszunahmen konnten

von PANG et al. (2006) nicht belegt werden. STILLWELL (2008) konnten aufzeigen,

dass die Carprofen-Epidural-Gruppe 24 Stunden nach dem Eingriff signifikant

schneller den Futterplatz erreichte als die Kastrationsgruppe ohne und mit alleiniger

Epiduralanästhesie. Diese Feststellung trafen die Autoren auch nach 48 Stunden,

wobei kein signifikanter Unterschied zur Flunixin-Epidural-Gruppe bestand. Des

3. Kapitel 46

Weiteren konnten sie feststellen, dass die abnorme Gang- und Körperhaltung in der

Carprofen-Epidural-Gruppe nach 24 und 48 Stunden signifikant zur

Kastrationsgruppe ohne und mit alleiniger Epiduralanästhesie reduziert war.

3.8.3 Flunixin

Flunixin wird den Fenaminsäurederivaten zugeordnet und repräsentiert einen der

stärksten Cyclooxygenasehemmer. Mit seinem vornehmlich peripheren Angriffspunkt

weist es analgetische, antipyretische und antiinflammatorische Wirkprofile auf. Seine

Anwendung eignet es sich vor allem bei Schmerzen des Bewegungsapparates sowie

intestinalen Spasmen (KIETZMANN et al. 2002). REID und NOLAN (1991)

bezeichnen Flunixin als ein effektives Analgetikum zur Behandlung von milden und

moderaten akuten Schmerzen, die durch Traumen und Operationen ausgelöst

werden. Für stark oder schwer zu beherrschende Schmerzen eignet es sich gut in

der Kombination mit Opioiden. Für das adulte Rind wird eine Plasmahalbwertszeit

von 8 Stunden (HARDEE et al. 1985) bzw. 3,14 Stunden (ANDERSON et al. 1990),

für das Kalb von 6,87 ± 0,49 Stunden (LANDONI et al. 1995a) bzw. 6,1 Stunden

(LEES et al. 1990) beschrieben. Flunixin wies in Studien an Kälbern eine

inhibierende Wirkung auf ThromboxanB2, ProstaglandinE2 -Glucuronidase auf

(LANDONI et al. 1995b).

Die tägliche Applikation von 6,6 mg/kg über fünf Tage zeigte bei Kalbinnen keine

Veränderungen der klinischen und labormedizinischen Parameter. Des Weiteren

konnte kein Einfluss auf die Trächtigkeit, Geburt und Laktation festgestellt werden

(VETIDATA). REID und NOLAN (1991) empfehlen jedoch eine begrenzte

Anwendung von drei Tagen aufgrund der potenziell toxischen Wirkungen auf den

Gastrointestinaltrakt und die Nieren. In Kombination mit Methoxyfluran ist bei Hunden

sogar eine additive toxische Wirkung festzustellen (MATHEWS et al. 1990).

3. Kapitel 47

Tabelle 3: Einsatz von Flunixin in chirurgisch orientierten Studien beim Rind


ApplikationFrequenz

Analgesie-konzept

Alter/Gewicht der

Probanden

Gieseler et al. (2006)

operative Reposition

des Labmagens

2,2 mg/kg KGW i.v.

2h prä OP LA vs. LA + F k. A.

Gieseler et al. (2008)

operative Reposition

des Labmagens

2,2 mg/kg KGW i.v.

2h prä OP LA vs. LA + F k. A.

Stilwell et al. (2008)

Kastration2,2 mg/lg KGW s.c.

5 Min. Prä OP

F + Epi vs. C + Epi

173 ± 11 Tage 180 kg

LA = Lokalanästhesie, F = Flunixin, C = Carprofen, Epi = Epiduralanästhesie(Min. = Minuten, h = Stunden, k. A. = keine Angaben)

GIESELER et al. (2006; 2008) wendeten Flunixin bereits im Rahmen der operativen

Reposition der linksseitigen Labmagenverlagerung an. Die Puls-, Atmungsfrequenz

sowie die innere Körpertemperatur lagen in allen Gruppen im Mittel im

physiologischen Bereich. Als weitere Parameter bewerteten sie die Futteraufnahme,

das Wiederkauverhalten und die Pansenmotorik bis 24 Stunden post operationem.

Die positive Entwicklung dieser Parameter vollzog sich am deutlichsten in der mit

Flunixin behandelten Gruppe. Insbesondere konnte ein signifikanter Anstieg der

Futteraufnahme zwischen dem präoperativen Wert und eine Stunde post

operationem sowie zwischen den Zeitpunkten 12 und 24 Stunden post operationem

belegt werden. Für das Wiederkauverhalten kann ein hochsignifikanter Anstieg

zwischen den Zeitpunkten 12 und 24 Stunden post operationem festgestellt werden.

Die Autoren begründen diese Entwicklung mit der analgetischen, antiphlogistischen

und antiendotoxischen Wirkung von Flunixin.

Durch die Applikation von Flunixin im Rahmen der Kastration, konnte die

Cortisolkonzentration sechs Stunden post operationem signifikant zur

Kastrationsgruppe ohne Anästhesie reduziert werden. Nach 24 Stunden post

operationem zeigte sich im Gegensatz zur Carprofen-Gruppe keine signifikante

Differenz (siehe Kapitel 3.8.2 Carprofen). Dieser Unterschied könnte aus der deutlich

längeren Halbwertszeit von Carprofen resultieren. Auch nach 48 Stunden post

operationem zeigte sich für die Flunixin-Gruppe keine deutliche Reduktion der

Cortisolkonzentration, wohingegen die Carprofen-Gruppe nahezu die Basiswerte

3. Kapitel 48

erreichte. Daraus ergab sich ein signifikanter Unterschied zwischen den beiden

NSAID-Gruppen (STILWELL et al. 2008).

3.8.4 Meloxicam

Meloxicam ist eine neuere Substanz innerhalb der Gruppe der Oxicame. Aufgrund

seiner Bindungseigenschaften zählt es zu den präferentiellen COX-2-Hemmern

(MATHEWS et al. 1990). Beim Rind ist es zur unterstützenden Therapie bei akuten

Atemwegserkrankungen in Verbindung mit einer antibakteriellen Behandlung

zugelassen. Dabei wird eine einmaligen Injektion von 0,5 mg/kg s.c., i.m. oder i.v.

beschrieben (SMITH et al. 2008). Zur kombinierten Schmerztherapie bei

chirurgischen Verfahren wurde es bisher in folgenden Studien eingesetzt.

Tab. 4: Studien zum Einsatz von Meloxicam beim Rind


ApplikationFrequenz

Analgesie-konzept

Alter/Gewicht der

ProbandenHeinrich et al. (2009)

Enthornung0,5 mg/kg KGW i.m.

10 Min. prä OP

LA vs.LA + M

6 bis 12 Wochen 88,8 ± 1,95 kg

Stewart etal. (2009)

Enthornung0,5 mg/kg KGW i.v.

55 Min. prä OP

LA vs. LA + M

33 ± 0,3 Tage53 ± 0,8 kg

LA = Lokalanästhesie, M = Meloxicam(Min. = Minuten, h = Stunden, k. A. = keine Angaben)

HEINRICH et al. (2009) konnten durch die Enthornung in beiden Gruppen einen

Anstieg der Herz- und Atemfrequenz sowie der Cortisolkonzentration bis 24h post

operationem induzieren. Im Vergleich zur alleinigen Lokalanästhesie konnte jedoch

durch die zusätzliche Applikation von Meloxicam sowohl die Herz- und Atemfrequenz

als auch die Cortisolkonzentration reduziert werden. Auch STEWART et al. (2009)

konnten eine Abnahme der Herzfrequenz durch Meloxicam erzielen. Daher

unterstützen die Autoren die Hypothese, dass Meloxicam die schmerzinduzierte

Stressantwort infolge der Enthornung vermindert (HEINRICH et al. 2009; STEWART

et al. 2009). Die Autoren erwarteten nach der abklingenden Wirkung von Meloxicam

nach 26h einen Cortisolanstieg, der jedoch ausblieb. Dies könnte einen Nachweis

dafür liefern, dass bereits kein Schmerz mehr empfunden wurde (HEINRICH et al.

2009).

3. Kapitel 49

Zusammenfassend empfehlen HEINRICH et al. (2009) die Anwendung einer

Lokalanästhesie und einem NSAID im Rahmen der schmerzhaften Enthornung.

Dabei präferieren sie Meloxicam gegenüber Flunixin, da es eine längere

Wirkungsdauer und aufgrund der einmaligen Anwendung rentabler ist.

3.8.5 Tolfenaminsäure

Tolfenaminsäure ist ein Anthranilsäurederivat, dessen Wirkungsstärke vergleichbar

ist mit Flunixin (VETIDATA). Es zeichnet sich durch eine lange Halbwertzeit (8-10

Stunden) im Vergleich zu anderen NSAIDs aus (KIETZMANN et al. 2002). Eine

stärkere Wirkungspotenz konnte bisher jedoch nicht nachgewiesen werden (SMITH

et al. 2008). Zur kombinierten Schmerztherapie bei chirurgischen Verfahren fand es

bisher keine Anwendung.

3.8.6 Phenylbutazon

Die Anwendung von Phenylbutazon ist für Tiere, die der Lebensmittelgewinnung

dienen, in der europäischen Wirtschaftsgemeinschaft nicht zugelassen (VETIDATA

2009). Bei 4 bis 5 Monate alten Kälbern beträgt die Halbwertzeit 53,4 Stunden

(KADIR u. LEES 1997). EBERHARDSON et al. (1979) beschreiben für Milchkühe

eine Halbwertszeit von 32,4 bis 60,8 Stunden, MARTIN et al. (1984) berichten von

38,6 ± 3,7 Stunden. Jedoch schränkt die Toxizität von Phenylbutazon seinen

Gebrauch erheblich ein.

Tab. 5: Einsatz von Phenylbutazon beim Rind


ApplikationFrequenz

Analgesie-konzept

Alter/Gewicht der

ProbandenSutherland

et al. (2002a)

Enthornung4,0-5,3 mg/kg

i.v.15 Min. prä

OP

LA vs. LA + K vs. LA +

Phen

3-4 Monate56-169 kg

(mean 96 kg)

Zulauf et al. (2003)

Kastration 1 mg/kg i.v.15 Min. prä

OP

Xyl + LA + Phen vs. Xyl + LA

k. A. über Alter, 110 – 160 kg

LA = Lokalanästhesie, Phen = Phenylbutazon, K = Ketoprofen, Xyl = Xylazin(k. A. = keine Angaben, Min. = Minuten)

3. Kapitel 50

SUTHERLAND et al. (2002a) wendeten im Rahmen der Enthornung von Kälbern

Phenylbutazon als auch Ketoprofen in Verbindung mit einer Lokalanästhesie an

(siehe Kapitel 3.8.1 Ketoprofen). Nach Metabolisierung der Lokalanästhesie konnte

die verzögerte Cortisolantwort durch das Phenylbutazon nicht reduziert werden und

stieg 6,5 Stunden post operationem signifikant auf 141 nmol/l an. Wohingegen das

Ketoprofen eine deutliche Verminderung der Cortisolantwort auf 65 nmol/l erzielte.

Über den gesamten Studienzeitraum konnten die Autoren für Phenylbutazon keine

Unterschiede im Vergleich zur enthornten Gruppe ohne NSAID diagnostizieren.

ZULAUF et al. (2003) hingegen konnten die Cortisolantwort drei Stunden nach dem

Eingriff durch die Kombination aus Lokalanästhesie, Xylazin und Phenylbutazon

signifikant im Vergleich zur Kastrationsgruppe ohne zusätzliches NSAID reduzieren.

Für den Kraftfutterverzehr, Gewichtsverlauf, Skrotal- und Hodenschwellung konnten

sie jedoch keine statistischen Unterschiede ausmachen. SUTHERLAND et al.

(2002a) führen als mögliche Ursachen eine schwächere antiinflammatorische

Wirkung von Phenylbutazon gegenüber Ketoprofen an. Zudem könnte die gewählte

Dosierung zu niedrig für einen ausreichenden Effekt sein (SUTHERLAND et al.

2002a). Eine weitere Ursache besteht in der vermehrt zentral analgetischen Wirkung

von Ketoprofen, die das Phenylbutazon nicht besitzt (MCCORMACK 1994).

3.9 Diskussion

Zusammenfassend wird deutlich, dass bisher nur wenige Studien zu der Thematik

des multimodalen Schmerzmanagements existieren, die sich nur auf eine geringe

Anzahl unterschiedlicher chirurgischer Eingriffe beziehen. Daher ist es notwendig

eine effektive Schmerztherapie durch potente NSAIDs auch in weiteren Studien zu

untersuchen. Die Studien von STAFFORD et al. (2003) sowie MCMEEKAN et al.

(1999) konnten bereits zeigen, wie effektiv die Kombination aus Lokalanästhesie und

Ketoprofen im Rahmen der Enthornung ist. Auch EARLEY und CROWE (2002)

konnten eine positive Entwicklung aus diesem Schmerzmanagement für die

Kastration darlegen. Weitere Untersuchungen zur Kombination aus Lokalanästhesie

und Carprofen bzw. Flunixin im Zusammenhang mit der operativen Reposition des

3. Kapitel 51

Labmagens wiesen ein deutlich verbessertes Wohlbefinden der Tiere vor (Verweis

auf 4. Kapitel; GIESELER et al. 2006; GIESELER et al. 2008).

Bisherige Studien aus Umfragen zeigen jedoch, dass der Einsatz von NSAIDs noch

sehr eingeschränkt ist und Rinder noch immer keine oder nur eine unzureichende

Schmerzmedikation erhalten (BARRETT 2004). Als Ursache dafür kann zum einen

die Fehlinterpretation von schmerzhaften Eingriffen und Prozessen angesehen

werden. Gründe dafür sind das Fehlen der verbalen Äußerung (OTTO 2008) und die

evolutionär bedingte Duldsamkeit des Rindes als Beutetier. Dies impliziert, dass die

Abwesenheit von Schmerzanzeichen die Existenz des Schmerzes nicht ausschließt

(FLECKNELL 1986). Es bestehen weder klinisch pathognomonische Symptome

(ACVA 1998), noch einen Goldstandard zur Identifikation und Bewertung von

Schmerzen (HELLYER 2002b). Daher wird in der Wissenschaft das Prinzip der

Analogie in der Schmerzempfindung zwischen Mensch und Tier angewendet

(HELLEBREKERS 2001b). Zum anderen ist ein weiterer Grund für den geringen

Einsatz von NSAIDs das Risiko von unerwünschten Wirkungen. Hinsichtlich dieser

besteht noch ein großer Bedarf an Untersuchungen beim Rind. Nur wenige Studien

haben sich mit dieser Thematik befasst (ZULAUF et al. 2003). So konnten wenige

Autoren nach der Applikation von Carprofen bei Kühen und Kälbern keine

unerwünschten Wirkungen auf den Gastrointestinaltrakt feststellen (siehe 4. Kapitel;

LUDWIG et al. 1989; DELATOUR et al. 1996; KADIR u. LEES 1997; SCHULZE

2009). KADIR und LEES (1997) stellten lediglich bei der Anwendung von

Phenylbutazon bei Kälbern eine verzögerte Wund- und Frakturheilung fest.

Schlussendlich sollen die Studien den Kosten-Nutzen-Effekt aus dem multimodalen

Schmerzmanagement mit NSAIDs darstellen, was die Einführung in die alltägliche

Praxis ermöglichen soll. Über den Kosten-Nutzen-Effekt von NSAIDs ist bisher nur

wenig veröffentlicht. Es ist jedoch bekannt, dass die größten Belastungen einer

Erkrankung auf eine herabgesetzte Futteraufnahme und eine verringerte Leistung

zurückzuführen sind. Die Anwendung von NSAIDs kann dem entgegenwirken und

das Wohlbefinden sowie die Leistung verbessern und daher eine profitable Wirkung

erzielen (BARRETT 2004).

4. Kapitel 52

4 Kapitel: Lokalanästhesie der Flanke in Kombination mit

Carprofen als multimodales Schmerzmanagement bei der Kuh

4.1 Zusammenfassung

Ziel: In der vorliegenden Studie sollte überprüft werden, ob im Rahmen der

operativen Labmagenreposition durch die zusätzliche Applikation von Carprofen (C)

zur Lokalanästhesie eine Reduktion der intra- und postoperativen Schmerzen eintritt.

Folglich ein Einfluss auf das Wohlbefinden besteht, der in einer gesteigerten

Produktivität resultiert. Zudem sollte festgestellt werden, ob sich durch die

Applikation von C Anhaltspunkte für unerwünschte Wirkungen ergeben.

Studiendesign: In einer prospektiven, randomisierten, geblindeten Placebo-

kontrollierten klinischen Studie wurde die intra- und postoperative Wirkung von prä-

und postoperativ appliziertem C an Kühen, die einer Laparotomie zur Behebung

einer Labmagenverlagerung nach links unterzogen wurden, untersucht.

Tiere und Methodik: Die Studie umfasste 25 Milchkühe der Rasse Holstein-Friesian

in einem Alter von 4,4 ± 1,9 Jahren (2 - 7,8 Jahre) und einem Gewicht von 520 ± 70,4

kg (411 - 680kg). Die Kühe wurden randomisiert, geblindet einen Tag prä

operationem zwei Gruppen zugeordnet. Den Tieren der C-Gruppe (n = 13) wurde

eine Stunde vor und 72 Stunden nach der Operation 1,4 mg/kg Carprofen intravenös

verabreicht. Die Placebo (P) -Gruppe (n = 12) erhielt in gleicher Weise ein

entsprechendes Volumen physiologische Kochsalzlösung. Zur chirurgischen

Reposition des Labmagens nach DIRKSEN (1967) mit Omentopexie wurde die

rechte Flanke in beiden Gruppen mit Hilfe einer distalen Paravertebralanästhesie in

Kombination mit der Infiltration der Schnittlinie anästhesiert. Während der Operation

wurden Herz-Kreislauf (Herz-, Atemfrequenz, arterieller Blutdruck, Temperatur) und

endokrin- -Hydroxybutyrat, freie

Fettsäuren) erhoben. Bis zum vierten Tag post operationem erfolgte zusätzlich eine

intensive Verhaltensbeobachtung und die Erfassung der Produktionsparameter

(Futteraufnahme, Milchleistung) sowie Untersuchungen auf okkultes Blut

(makroskopische Untersuchung, hemoFec®, Serumpepsinogen, hämatologische

Laboranalyse).

4. Kapitel 53

Ergebnisse: Die C-Gruppe zeigte über den Zeitraum von 20 Minuten intra bis zehn

Stunden post operationem eine signifikant verminderte schmerzinduzierte

Cortisolantwort (Zeit x Gruppe p=0,0117). Für die metabolischen Parameter konnten

innerhalb beider Gruppen operativ bedingte signifikante Zunahmen festgestellt

werden, wobei die C-Gruppe tendenziell niedrigere Werte aufwies. Zudem wurde

eine bessere klinische Rekonvaleszenz festgestellt, die sich in einer signifikant

vermehrten Wiederkauaktivität (C-Tiere 26,1 ± 2,2%, P-Tiere 18,9 ± 2,4%;

prozentualer Anteil am 24-stündigen postoperativen Beobachtungszeitraum) und

aktiveren Liegephasen (C-Tiere 25,9 ± 2,0%, P-Tiere 16,5 ± 2,8%), sowie weniger

schmerzassoziierten Verhaltensweisen (Visuelle Analogskala, Multiple Pain

Discomfort Scale) äußerte. Anhaltspunkte für unerwünschte Wirkungen auf den

Gastrointestinaltrakt konnten weder durch das Blutbild, den hemoFec®-Test noch

durch die Pepsinogen-Konzentration bestätigt werden.

Zusammenfassung: Für den intraoperativen Zeitraum konnte ein signifikanter Effekt

von C auf die Cortisolkonzentration von 20 Minuten intra- bis zehn Stunden post

operationem festgestellt werden. In den schmerzassoziierten Verhaltensweisen

zeigte sich für den postoperativen Zeitraum von fünf Stunden post operationem bis

zum Abend des zweiten Tages ein deutlicher Effekt von Carprofen. Unerwünschte

Wirkungen auf den Gastrointestinaltrakt konnten ausgeschlossen werden.

Praktische Relevanz: Aufgrund des hier beobachteten positiven Einflusses auf die

Rekonvaleszenz und das Wohlbefinden sowie ausbleibenden unerwünschten

Wirkungen, ist der prä- und postoperative Einsatz von C im Sinne eines

multimodalen Schmerzmanagements als sinnvoll anzusehen.

4.2 Einleitung

Die Labmagenverlagerung (LMV) des Rindes stellt mit einer Häufigkeit von 1,6%

(WOLF et al. 2001) in Norddeutschland und 1,75% in den neuen Bundesländern

sowie mit Höchstwerten bis zu 7,5% in einzelnen Betrieben (POIKE u. FÜRLL 1998)

eine der häufigsten Erkrankungen dar. Die durchschnittliche Laktationsinzidenz liegt

in den USA bei 5%, in einzelnen Herden aber auch schon deutlich über 10 %, in

Extremfällen sogar über 20 % (DAWSON et al. 1992; PEHRSON u. STENGARDE

4. Kapitel 54

1998). Vorzugsweise tritt sie im ersten Monat post partum auf (JUBB et al. 1991;

CONSTABLE et al. 1992), der aufgrund der hohen Milchleistung eine kritische Phase

der Laktation darstellt. ROSENBERGER und DIRKSEN (1957) beschrieben eine

Ketose als Folge der resultierenden Inappetenz und des entstehenden

Energiedefizits mit einer gesteigerten Lipomobilisation (DIRKSEN 1962; GRYMER u.

AMES 1981; STÖBER u. DIRKSEN 1981; GRAUERHOLZ et al. 1982; STÖBER u.

SCHOLZ 1991; CONSTABLE et al. 1992). Als weitere Folge der unterschiedlich

stark ausgeprägten Passagestörung können hämorrhagische Abomasitiden und

Labmagenulcera auftreten (DIRKSEN 1967; BREUKINK 1990; KUIPER 1991). In

dem genannten post partalem Zeitraum ist außerdem die Prävalenz weiterer

Erkrankungen, wie Endometritiden, Klauenerkrankungen und Mastitiden erhöht, die

die Futteraufnahme mindern, dadurch Stoffwechselstörungen fördern und folglich die

Labmagenmotorik hemmen (ROSENBERGER u. DIRKSEN 1957).

Die chirurgische Reposition der LMV stellt daher eine der häufigsten operativen

Eingriffe in der Rindermedizin dar (JANOWITZ 1998). Unter vielen Methoden ist die

von DIRKSEN (1967) beschriebene Methode der Laparotomie von rechts mit

Omentopexie am stehenden Tier eine der gängigsten. Zur Schmerzausschaltung

bieten sich verschiedene Methoden der Lokalanästhesie an. Neben einer Infiltration

der Schnittlinie (SKARDA 1993; 1996a) kann eine Blockade der paravertebralen

Nerven durchgeführt werden. Hierzu stehen verschiedene Techniken zur Verfügung,

wie, die „Umgekehrte L“-Infiltrationsanästhesie (TURNER u. MCILWRAITH 1989;

SKARDA 1993; 1996b; B. DUNCAN u. LASCELLES 2001) und die proximale

(FARQUHARSON 1940; HALL et al. 2001) oder distale Paravertebralanästhesie

(MAGDA 1960; CAKALA 1961; STÖBER 1990). Alle drei Methoden bewirken die

Anästhesie der Flanke und sind von gleicher Dauer (MAGDA 1960).

Die chirurgische Behebung der LMV geht mit starken Schmerzen einher, die das

Allgemeinbefinden und die Leistungsfähigkeit der Kühe beeinträchtigen

(UNDERWOOD 2002). Studien konnten zeigen, dass chirurgische Eingriffe unter

alleiniger Lokalanästhesie das Wohlbefinden der Tiere beeinträchtigen können

(MCMEEKAN et al. 1999; FAULKNER u. WEARY 2000; STAFFORD et al. 2003). Im

Zuge der Etablierung des Animal-Welfare-Gedanken (KYPRIANOU 2005 ) hat neben

4. Kapitel 55

der adäquaten analgetischen Versorgung auch die Schmerzbeurteilung des Rindes

(HALLOWELL u. POTTER 2007) medizinisch und ethisch an Bedeutung gewonnen

(HENKE u. ERHARDT 2001). Hinsichtlich dieser Aspekte wurden in den

vergangenen Jahren Studien zu multimodalen Schmerzbehandlungsregimen

durchgeführt, die sich jedoch vorwiegend mit haltungsbedingten Eingriffen, wie der

Kastration und Endhornung (Husbandry Procedures) auseinander setzen. Diese

multimodale Anlagesie definiert sich als die Applikation von mindestens zwei

unterschiedlichen Wirkstoffgruppen, die eine additive oder synergistische Analgesie

erzeugen und damit die Unterbrechung der Nozizeption an mehreren Punkten

zwischen Nozizeptor und Kortex (HENKE u. ERHARDT 2001). Die

Einzeldosierungen können somit reduziert werden und die Gefahr unerwünschter

Wirkungen sinkt (DAHL u. KEHLET 1991; KEHLET u. DAHL 1993; ACVA 1998;

LERCHE u. MUIR 2002). In einigen Studien zur Kastration und Enthornung von

Kälbern konnten durch die präemptive Applikation von nichtsteroidalen

Antiphlogistika (NSAIDs) in Kombination mit weiteren Anästhesieverfahren die

Cortisolantwort (STAFFORD et al. 2002; SUTHERLAND et al. 2002a; STAFFORD et

al. 2003; TING et al. 2003b) sowie schmerzassoziierte Verhaltensweisen

(FAULKNER u. WEARY 2000; TING et al. 2003b) reduziert werden. GIESELER et al.

(2008) erzielten durch die präoperative Applikation von Flunixin zusätzlich zur

Lokalanästhesie eine bessere Wiederkauaktivität und Futteraufnahme nach der

chirurgischen Reposition des Labmagens.

Für ein multimodales Schmerzregime eignet sich unter anderem Carprofen als

NSAID in Kombination mit einer Lokalanästhesie aufgrund seiner antiphlogistischen,

analgetischen und antipyretischen Eigenschaften (RANDALL u. BARUTH 1976;

LUDWIG et al. 1989; DELATOUR et al. 1996). Zudem besitzt Carprofen aufgrund

seines hohen Proteinbindungsvermögens von über 98% (LÖSCHER et al. 2006) eine

lange Eliminations-Halbwertzeit mit 43 bis 57,8 Stunden, was einen deutlichen

therapeutischen Vorteil gegenüber anderen NSAIDs bietet (LUDWIG et al. 1989;

LOHUIS et al. 1991).

Das Spektrum der unerwünschten Wirkungen von NSAIDs leitet sich aus den

vielfältigen physiologischen Wirkungen der Prostaglandine im Organismus ab. So

4. Kapitel 56

können in der Human- und Veterinärmedizin Läsionen und Ulzerationen der

Magenschleimhaut, eine beeinträchtigte Nierenfunktion und eine verlängerte

Blutgerinnungszeit beobachtet werden (DIBONA 1986; VANE u. BOTTING 1998;

LIVINGSTON 2000; LÖSCHER et al. 2006). Carprofen weißt jedoch eine größere

Sicherheit, vor allem in seiner gastrointestinalen Verträglichkeit, als viele andere

NSAIDs auf (GAUT et al. 1975; RANDALL u. BARUTH 1976; STRUB et al. 1982;

LINDENMUTH et al. 1989; LUDWIG et al. 1989; DELATOUR et al. 1996; LEES et al.

1996; LEES u. LANDONI 2002; PANG et al. 2006).

In der vorliegenden Studie wurde eine multimodale Schmerztherapie durch die

präemptive und postoperative Applikation von Carprofen in Kombination mit einer

distalen Paravertebralanästhesie nach STÖBER (1990) und einer Infiltration der

Schnittlinie durchgeführt. Es sollte überprüft werden, ob durch Carprofen der intra

und postoperative Schmerz reduziert wird und ein Einfluss auf das Wohlbefinden

besteht, aus dem eine Leistungssteigerung resultiert. Dazu wurden unterschiedliche

Verfahren zur Beurteilung von schmerzassoziiertem Verhalten verwendet. Darüber

hinaus sollte diese Studie aufgrund bisher mangelnder Untersuchungen beim Rind

dazu dienen, Anhaltspunkte für unerwünschte Wirkungen auf den

Gastrointestinaltrakt zu identifizieren.

4.3 Material und Methoden

4.3.1 Studiendesign und Behandlung

Bei der vorliegenden Untersuchung handelt es sich um eine prospektive,

randomisierte, geblindete Placebo-kontrollierte klinische Studie. Das Patientengut

bestand aus 25 Milchkühen der Rasse Holstein-Friesian, die zur operativen

Reposition der linksseitigen LMV nach DIRKSEN (1967) in die Klinik für Rinder der

Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover eingeliefert wurden. Zur Aufnahme in die

Studie wurden Kriterien definiert, die durch eine ausführliche klinische Untersuchung

gesichert wurden. Es wurden nur Kühe zwischen zwei und acht Jahren mit einem

BCS von 2,25 bis 3,75, die in einem Zeitraum von zwei bis 80 Tagen post partum

4. Kapitel 57

befanden, in die Studie aufgenommen. Weitere Bedingungen beinhalteten den

Ausschluss von schmerzhaften Erkrankungen (Fieber, Lahmheiten, Mastitis,

Endometritis Grad 2 bis 3 und klinische Endometritis nach SHELDON et al. (2008))

und eine Vorbehandlung mit Analgetika. Anschließend erfolgte die Randomisierung

(MARSAGLIA u. BRAY 1968) in eine Carprofen- (C-) Gruppe (n = 13) oder Placebo-

(P-) Gruppe (n = 12). Ein Tier der C-Gruppe entwickelte am ersten Tag post

operationem eine Mastitis, daher wurden nur die Daten aus dem Operationsverlauf in

die Auswertung einbezogen. Der Untersuchungszeitraum der Studie erstreckte sich

vom Abend prä operationem bis zum vierten Tag post operationem.

Tab. 6: Gruppenmerkmale (Mittelwert ± Standardfehler) (Minimum – Maximum) der Carprofen-(n = 12) und Placebo-Gruppe (n = 12) zum Operationstag

GruppeGewicht

[kg]Alter

[Jahre]Laktations-

nummerTage

post partum

543 ± 23,4 4,38 ± 0,62 2,67 ± 0,58 16,08 ± 3,33Carprofen-Gruppe (432 - 680) (2 - 7,8) (1 - 7) (3 - 42)

514 ± 17,7 4,36 ± 0,44 2,67 ± 0,41 31,08 ± 5,96Placebo-Gruppe(411 - 626) (2,2 - 7) (1 - 5) (6 - 71)

Zur Behebung der linksseitigen Labmagenverlagerung fand die von DIRKSEN (1967)

beschriebene Methode der Laparotomie von rechts mit Omentopexie am stehenden

Tier Anwendung. Hierzu wurde die rechte Flanke mittels einer distalen

Paravertebralanästhesie unter Verwendung von 70ml 2%igem Procain (Isocain ad

us. vet.®; Procainhydrochlorid 20 mg/ml und Epinephrin 0,025 mg/ml, Selectavet Dr.

Otto Fischer GmbH, Holzolling, Deutschland) und einer Schnittlinieninfiltration mit

ebenfalls 70ml Procain anästhesiert. Zur Anästhesie der Implantationsstelle des

Knopfes dienten 20 ml des Lokalanästhetikums.

Die C-Gruppe wurde zusätzlich mit 1,4 mg/kg Rimadyl® (Wirkstoff Carprofen, 50

mg/ml Injektionslösung für Rinder, Pfizer, Berlin, Deutschland) eine Stunde prä- und

72 Stunden post operationem intravenös behandelt. Die P-Gruppe erhielt

physiologische Kochsalzlösung (Isotonische Natriumchlorid-Lösung ad us. Vet. B.

Braun Melsungen AG, Deutschland) in der entsprechenden Menge.

Alle Patienten erhielten während des gesamten Klinikaufenthaltes zweimal täglich

jeweils 200ml Propylenglykol per os. Ferner erfolgte bei allen Patienten eine

4. Kapitel 58

prophylaktische systemische Antibiose mit 60ml Procain-Penicillin (Procain-Penicillin

G ad us. vet.®, aniMedica GmbH, Senden-Bösensell, Deutschland). Bei

herabgesetztem Hautturgor, einer bestehenden Hypochlorämie (< 90mmol/l) sowie

Hypokaliämie (< 3,5mmol/l) war das Drenchen mit 30Litern H2O und 150g NaCl, 80g

KCl oder auch Leinsamenschleim erlaubt. Wurde eine Hypocalcämie (< 2,1mmol/l)

oder Hypomagnesiämie (< 0,7mmol/l) diagnostiziert, so war die Applikation von bis

zu 200ml Calciumgluconat s.c. (Cal-Mag 38% plus 6% ad us. Vet®, Calciumgluconat

380mg, Magnesiumchlorid-Hexahydrat 60mg, Borsäure 50mg, CP-Pharma

Handelsgesellschaft mbH, Burgdorf, Deutschland) zulässig. Ein zu geringer

l Vitamin-E-Selen-

Lösung® s.c (CP-Pharma-Handelsgesellschaft mbH, Burgdorf, Deutschland)

behandelt. Im Falle einer geringgradigen Endometritis, die ohne Beeinflussung des

Allgemeinbefindens einherging, wurde eine intra uterine antibiotische Behandlung

durch jeweils zwei Stäbe Aniclox® (Ampicillin-Trihydrat und Cloxacillin-Natrium,

aniMedica GmbH, Senden-Bösensell, Deutschland) im zweitägigen Abstand

durchgeführt.

4.3.2 Messung der kardiorespiratorischen Parameter

Mit Hilfe der Seldinger Technik (SELDINGER 1953) wurde ein Arterienkatheter

(Vygon®, Leader-Flex, Ecouen, Frankreich) in den Ramus auricularis medialis der

Arteria auricularis caudalis (MUYLLE et al. 1996) implantiert. Als venöser Zugang

diente ein in die Vena jugularis implantierter Jugularvenenkatheter (WVI Jugularis-

Katheter® ø 2,4mm, Länge 20cm mit Teflonkatheter, Walter, Veterinär-Instrumente e.

K., Baruth/Mark, Deutschland). Die Katheter wurden über einen Dreiwegeharn mit

einem Spülsystem aus Druckschlauch (Druckmesslinie, Mediflex, 120cm, CODAN

pvb critical care GmbH, Forstinning, Deutschland) und heparinisierter

Kochsalzlösung (isotonische Natriumchlorid-Lösung ad us. Vet. B. Braun; Heparin-

Calcium-25000-ratiopharm; entspricht 10.000I.E. Heparin-Calcium pro Liter

Kochsalzlösung) verbunden. Die Druckschläuche der Katheter wurden mit

Druckaufnehmern (Druckmess-Set mit ZVD-Messschenkel REF ST-37, pvb critical

care, Kirchseeon, Deutschland) verbunden, die am Patientenmonitor (Philips, Intelli

4. Kapitel 59

Vue Mp50, Amsterdam, Niederlande) angeschlossen waren. Dieser erfasste neben

dem mittleren arteriellen Blutdruck auch die Herzfrequenz, die zu identischen

Zeitpunkten aufgezeichnet wurden. Die Atemfrequenz resultierte aus dem Auszählen

der Atembewegungen des Rippenbogens. Die rektale Körpertemperatur wurde mit

einem Galinstan-Fieberthermometer (Geratherm® classic, Veterinarian mercury free,

Geratherm Medical AG, Geschwenda, Deutschland) bestimmt.

4.3.3 Messung der endokrin-metabolischen Parameter

Die Blutproben wurden zu definierten Zeitpunkten aus dem Verweilkatheter in der

Vena jugularis in Serumröhrchen ohne Gerinnungshemmer sowie in Fluorid-

Röhrchen gewonnen. Nach Zentrifugation und Pipettierung der Serumprobe erfolgte

die sofortige Analytik. Die Analyse der Parameter Glucose, L(+)-Lactat, freie

Fettsäu - -HBS) erfolgte mittels kommerzieller

Testkits (Fa. Horiba ABX, Montpellier, Frankreich; Randox, Ardmore, Großbritannien;

Wako Chemicals, Neuss, Deutschland; mti diagnostics GmbH, Idstein, Deutschland)

mit dem ABX Pentra 400 (Fa. Horiba ABX, Montpellier, Frankreich). Die

Untersuchung des Cortisolgehaltes erfolgte mit dem Immulite 1000-Test® (Siemens

Medical Solutions Diagnostics, München, Deutschland).

4.3.4 Verhaltensbeobachtung

Während des gesamten Untersuchungszeitraums vom Tag der Operation bis zum

vierten Tag post operationem wurde morgens und abends eine jeweils 20minütige

Verhaltensbeobachtung aus der Distanz durchgeführt. Das erhaltene Gesamtbild der

Schmerzäußerung wurde zur Quantifizierung der Schmerzen einem Wert im visuell

analogen System (VAS) zugeordnet (HAYES u. PATTERSON 1921; FREYD 1923).

4.3.4.1 Multiple Pain Discomfort Scale (MPDS)

Zur Bewertung der Ergebnisse aus spontanem Verhalten und klinischer

Untersuchung wurde die Multiple Pain Discomfort Scale (MPDS) eingeführt. Sie setzt

4. Kapitel 60

sich aus verschiedenen Parametern zusammen (Tab. 7), die jeweils mit einem

Punktesystem beurteilt werden. Das Bewertungsschema wurde im Rahmen dieser

Studie für das Rind nach OTTO (1997) modifiziert.

Tab. 7: Parameter der MPDS

4.3.4.2 Videoüberwachung

Für den postoperativen Zeitraum von 24 Stunden erfolgte eine Videoüberwachung im

Stall. Als Parameter wurden die aktive und depressive Liege- und Stehzeit, das

Ruheverhalten sowie die Futteraufnahme und das Wiederkauen in Prozent für den

Gesamtzeitraum ausgewertet. In den aktiven Phasen nahm das Tier seine Umwelt

rege wahr, dazu zählten Erkundungs-, Komfort- (Insekten abwehren, Fellpflege,

Körper scheuern, Flotzmaul reinigen) und Wundverhalten (Anschauen, Lecken und

Treten nach der Wunde), sowie Wiederkauen, Wasser- und Futteraufnahme.

Parameter Beschreibung Punkte

reagiert deutlich auf Annäherung mit Interesse oder Flucht 0Aufmerksamkeit

reagiert nicht/kaum auf Annäherung 2

aktives Liegen oder Stehen (Futter-, Wasseraufnahme, Erkundung) 0

Spontane Aktivität depressives Stehen oder Liegen (steht liegt in der Ecke, keine/geringste Bewegungen, Kopf und Augenlider hängen herab)

2

vorhanden (Fellpflege, Schubbern, Fliegen vertreiben,Flotzmaul reinigen) 0

Komfortverhaltenfehlt 2

keine Laute / Muhen 0Lautäußerungen

Zähneknirschen, Stöhnen 2

weiche nachgebende Bauchdecke 0Bauchdeckenspannung

harte feste Bauchdecke 1

2-3 Kontraktion/2Min 0Pansenkontraktionen

0-1,5 Kontraktionen/2Min 1

deutlich hörbares kräftiges Knisterrauschen der Panseningesta 0Intensität der

Pansenkontraktionenleise, schwer auskultierbare kurze Pansengeräusche 1

11

4. Kapitel 61

Depressive Phasen hingegen zeichneten sich durch das Fehlen dieser

Verhaltensweisen und einen Ausdruck von Unwohlsein aus, geprägt von einer

Teilnahmslosigkeit an der Umwelt mit herabhängendem Kopf, gesenkten

Augenlidern sowie minimalen Bewegungen. Das Ruheverhalten hingegen entsprach

einer im Liegen angenommenen „milchfieberähnlichen Körperhaltung“. Kopf und

Hals wurden dazu auf der oberen Körperseite eingeschlagen und seitlich des

Rumpfes auf dem Boden aufgestützt oder auf halber Höhe, dem Brustkorb

anliegend, getragen.

4.3.5 Produktionsparameter

Während des gesamten Klinikaufenthaltes wurden die Patienten frei in Einzelboxen

(315 x 300cm) auf Stroheinstreu gehalten. Wasser stand den Tieren ad libitum zur

Verfügung. Heu (4,494MJ NEL/kg ursprüngliche Substanz [uS]) und Maissilage

(2,94MJ NEL/kg uS) wurden ad libitum angeboten, wobei durch Ein- und Auswaage

die tägliche Aufnahmemenge notiert wurde. Das angebotene Kraftfutter (6,7MJ

NEL/kg uS) orientierte sich an der erfassten Tagesmilchleistung. Die Auswertung der

100-Tage-Leistung erfolgte mit den Betriebsdaten über die VIT Verden. Dazu wurde

jedes Studientier mit der Leistung von zwei bis fünf gleichartigen Herdentieren

verglichen (gematcht), die neben der gleichen Laktationsnummer einen

Abkalbetermin in einem Zeitraum von ± zwei Monaten um den des Studientieres

aufwiesen.

4.3.6 Nachweis unerwünschter Wirkungen von Carprofen

Die Untersuchung der Kotproben auf okkultes Blut erfolgte vom Tag der Operation

bis zum vierten Tag post operationem jeweils morgens im Rahmen der klinischen

Allgemeinuntersuchung. Neben der makroskopischen Untersuchung wurde der

Stuhltest hemoFEC® (Roche Diagnostics GmbH, München, Deutschland)

entsprechend der Anleitung durchgeführt. Über diesen Zeitraum erstreckte sich

außerdem die Analyse von Serumpepsinogen mit der Methode nach BERGHEN et

al. (1987). Die zusätzliche Analyse des roten Blutbildes (Erythrozyten [Erys],

4. Kapitel 62

Hämatokrit [Hkt], Hämoglobin [Hb], mittleres korpuskuläres Volumen [MCV]) erfolgte

zudem am Tag der Einstellung, am Tag der Operation sowie am ersten und dritten

Tag post operationem mit dem Blutbildanalysegerät (MEK-6108G VET, Nihon

Kohden, Tokio, Japan)

4.3.7 Statistik

Die statistische Auswertung erfolgte mit Hilfe des Programms SAS (Statistical

Analysing System, Vers. 9.1, SAS Institute Inc., Cary, North Carolina, USA) in

Zusammenarbeit mit dem Institut für Biometrie und Epidemiologie der Stiftung

Tierärztliche Hochschule Hannover.

Zur statistischen Absicherung der Differenzen von Mittelwerten verschiedener

Zeitpunkte im Vergleich zum Basiswert innerhalb einer Gruppe wurde für quantitative

normal verteilte Messungen der gepaarte t-Test angewendet. Bei nicht normal

verteilten Werten wurde der Signed-rank-Test verwendet. Für qualitative Merkmale

innerhalb einer Gruppe fand der Mc-Nemar-Test seine Verwendung. Die

Wechselwirkungen zwischen den Faktoren Gruppe und Zeit wurden mit der

2-faktoriellen Varianzanalyse untersucht. Die statistische Untersuchung der

100-Tage-Leistung erfolgte mittels der 1-faktoriellen Varianzanalyse. Zum Vergleich

zwischen den Gruppen zu jedem Zeitpunkt wurde für quantitative normal verteilte

Werte der t-Test angewendet, für nicht normal verteilte Werte der Wilcoxon-Test.

4.4 Ergebnisse

4.4.1 Kardiorespiratorische Parameter

Alle Tiere zeigten 20 Minuten nach Applikation der Lokalanästhesie eine

operationsfähige Analgesie der Flanke.

Die Herzfrequenz (HF) (Tab. 8 + 9) war in beiden Gruppen während der Anästhesie

gegenüber dem Basiswert erhöht. Im weiteren Verlauf lag die HF in der C-Gruppe

signifikant oberhalb der P-Gruppe. Der mittlere arterielle Blutdruck (ABD), und die

4. Kapitel 63

Atemfrequenz (AF) (Tab. 8 + 9) waren während der Operation in beiden Gruppen

signifikant gegenüber dem jeweiligen Basiswert erhöht.

4.4.2 Endokrin-metabolische Parameter

Während des Operationsverlaufs konnte ein signifikanter Anstieg der Gehalte von

Glucose, Lactat und NEFA festgestellt werden. Im postoperativen Verlauf wiesen alle

Parameter eine stetige Abnahme auf. Di -HBS-Konzentration stieg im gesamten

Verlauf nicht über den Basiswert am Morgen des Operationstages.

.

4. Kapitel 64

Tab. 8: Kardiorespiratorische und metabolische Parameter (Mittelwert ± Standardfehler) während des Operationsverlauf der Placebo-(n = 12) und Carprofen-Gruppe (n = 13).

Tag 0 Morgen OP-Stand bei Anästhesie 10min nach nach + 20Min post OP + 20Min + 40Min + 60Min 2h post OP Abend 10h

(Basiswert) in Ruhe Anästhesie Bauchschnitt (5 h post OP) post OP

Herzfrequenz [Schläge/Minute]P 74 ± 3 74 ± 4 93 ± 4 79 ± 4 83 ± 5a 74 ± 5a 76 ± 4a 73 ± 3a 70 ± 3a 70 ± 3a 77 ± 4C 78 ± 3 79 ± 2 95 ± 3 85 ± 3 93 ± 3b 90 ± 3b 92 ± 3b 90 ± 3b 90 ± 4b 86 ± 3b 82 ± 3Mittlerer arterieller Blutdruck (ABD) [mmHg] Gruppe: 0,2836P 120 ± 3 136 ± 6 111 ± 3 119 ± 3 126 ± 5 126 ± 4 125 ± 4 125 ± 4 123 ± 3 Zeit: <,0001C 125 ± 6 148 ± 7 117 ± 6 125 ± 6 134 ± 6 134 ± 7 129 ± 7 133 ± 5 133 ± 4 Zeit x Gruppe: 0,6545Atemfrequenz [Züge/Minute]P 27 ± 2 26 ± 2 22 ± 2 29 ± 2 40 ± 4 38 ± 5 37 ± 4 41 ± 5 42 ± 5 22 ± 1C 23 ± 1 25 ± 2 28 ± 3 36 ± 4 49 ± 4 43 ± 5 40 ± 4 36 ± 4 33 ± 3 26 ± 2Temperatur [°C]P 38,5 ± 0 38,8 ± 0 38,7 ± 0 38,7 ± 0 38,8 ± 0 38,9 ± 0 38,9 ± 0 38,9 ± 0 39,2 ± 0C 38,8 ± 0 38,8 ± 0 38,7 ± 0 38,7 ± 0 38,7 ± 0 38,7 ± 0 38,7 ± 0 38,7 ± 0 39,1 ± 0Glucose [mmol/l]P 3,8 ± 0,2 4,1 ± 0,2 5,1 ± 0,3 5,6 ± 0,4 5,8 ± 0,4 6,1 ± 0,5 5,9 ± 0,4 5,7 ± 0,4 5,4 ± 0,4 5,2 ± 0,3 4,3 ± 0,3 4,2 ± 0,2C 3,7 ± 0,2 3,9 ± 0,1 4,8 ± 0,1 5,1 ± 0,1 5,4 ± 0,2 5,6 ± 0,2 5,4 ± 0,2 5,5 ± 0,2 5,2 ± 0,2 4,8 ± 0,2 4,0 ± 0,2 4,0 ± 0,1L(+)-Lactat [U/l]P 0,8 ± 0,1 1,8 ± 0,2 2,2 ± 0,2 2,3 ± 0,3 2,3 ± 0,3 2,1 ± 0,3 1,8 ± 0,2 1,6 ± 0,2 1,5 ± 0,2 1,7 ± 0,2 1,3 ± 0,2 0,9 ± 0,2C 0,6 ± 0,1 1,5 ± 0,1 2,0 ± 0,1 2,2 ± 0,1 2,1 ± 0,1 1,9 ± 0,1 1,8 ± 0,1 1,5 ± 0,1 1,3 ± 0,1 1,5 ± 0,1 1,2 ± 0,1 0,8 ± 0,1B-Hydroxybutyrat (B-HBS) [mmol/l]P 1,9 ± 0,5 1,6 ± 0,4 1,6 ± 0,4 1,5 ± 0,4 1,6 ± 0,4 1,6 ± 0,4 1,6 ± 0,4 1,7 ± 0,4 1,6 ± 0,4 1,5 ± 0,4 1,3 ± 0,4 1,2 ± 0,4C 1,4 ± 0,3 1,3 ± 0,3 1,3 ± 0,3 1,2 ± 0,3 1,2 ± 0,3 1,1 ± 0,3 1,2 ± 0,3 1,3 ± 0,3 1,3 ± 0,3 1,0 ± 0,3 0,9 ± 0,2 0,7 ± 0,2freie Fettsäuren (NEFA) [P 911 ± 173 1038 ± 191 1504 ± 184 1659 ± 156 1765 ± 151 1729 ± 184 1538 ± 194 1439 ± 238 1318 ± 233 1019 ± 192 774 ± 135 515 ± 86C 867 ± 73 948 ± 132 1287 ± 113 1482 ± 134 1680 ± 129 1740 ± 115 1631 ± 124 1456 ± 120 1329 ± 114 957 ± 99 685 ± 65 566 ± 64

Signifikante (p < 0,05) Abweichungen innerhalb der Gruppe zum Basiswert (entspricht Morgen am Tag 0; für den ABD, OP-Stand in Ruhe) sind fett gedruckt. Signifikante (p < 0,05) Unterschiede zwischen den Gruppen sind durch „a“ und „b“ symbolisiert.

4. Kapitel 65

Tab. 9: Fortsetzung von Tabelle 3 der kardiorespiratorischen und metabolischen Parameter (Mittelwert ± Standardfehler) im postoperativen Zeitraum der Placebo- (n = 12) und Carprofen-Gruppe (n = 12) in den Folgetagen.

Signifikante (p < 0,05) Abweichungen innerhalb der Gruppe zum Basiswert (Morgen am Tag 0) sind fett gedruckt. Signifikante (p < 0,05) Unterschiede zwischen den Gruppen sind durch ein „a“ und „b“ symbolisiert.

Tag 1 Tag 2 Tag 3 Tag 4Morgen Abend Morgen Abend Morgen Abend Morgen

Herzfrequenz [Schläge/Minute] Gruppe: 0,0256P 74 ± 2 71 ± 2a 73 ± 2 77 ± 3 73 ± 3 75 ± 3 74 ± 4 Zeit: <,0001C 78 ± 3 81 ± 3b 79 ± 3 85 ± 3 80 ± 4 82 ± 3 78 ± 2 Zeit x Gruppe: 0,0051Atemfrequenz [Züge/Minute] Gruppe: 0,6796P 26 ± 1 25 ± 1a 26 ± 2 28 ± 2 29 ± 3 28 ± 2 29 ± 2 Zeit: <,0001C 28 ± 3 29 ± 2b 32 ± 3 30 ± 2 31 ± 3 30 ± 3 31 ± 2 Zeit x Gruppe: 0,1625Temperatur [°C] Gruppe: 0,7699P 38,9 ± 0 38,9 ± 0 38,8 ± 0 38,8 ± 0 38,9 ± 0 38,9 ± 0 38,8 ± 0 Zeit: 0,0108C 38,7 ± 0 39,0 ± 0 38,9 ± 0 39,1 ± 0 38,8 ± 0 38,7 ± 0 38,8 ± 0 Zeit x Gruppe: 0,2948Glucose [mmol/l] Gruppe: 0,2768P 4,2 ± 0,2 3,7 ± 0,2 3,8 ± 0,2 4,0 ± 0,3 Zeit: <,0001C 3,7 ± 0,1 3,5 ± 0,1 3,6 ± 0,1 3,4 ± 0,1 Zeit x Gruppe: 0,7787L(+)-Lactat [U/l] Gruppe: 0,6682P 0,9 ± 0,2 0,7 ± 0,1 0,7 ± 0,1 0,7 ± 0,1a Zeit: <,0001C 0,6 ± 0,1 0,5 ± 0,1 0,6 ± 0,1 0,5 ± 0,0b Zeit x Gruppe: 0,8174B-Hydroxybutyrat (B-HBS) [mmol/l] Gruppe: 0,5525P 1,0 ± 0,2 0,7 ± 0,1 0,5 ± 0,1 0,5 ± 0,1 Zeit: 0,0004C 1,1 ± 0,3 0,9 ± 0,3 0,6 ± 0,1 0,7 ± 0,1 Zeit x Gruppe: 0,3709freie Fettsäuren (NEFA) [ Gruppe: 0,9376P 652 ± 110 584 ± 119 506 ± 102 447 ± 95 Zeit: <,0001C 641 ± 68 661 ± 78 646 ± 110 608 ± 96 Zeit x Gruppe: 0,5711

4. Kapitel 66

4.4.2.1 Cortisol

Der endokrinologische Parameter Cortisol (Abb. 2) erwies sich, trotz eines

gemeinsamen Basis- und Endwertes, signifikant unterschiedlich (p = 0,01) zwischen

den Gruppen. Beide Gruppen zeigten im Verlauf der Untersuchungszeitpunkte

signifikante (p = 0,001) Steigerungen zum Basiswert (am Morgen des

Operationstages). Hierbei konnte durch die signifikant geringere

Cortisolkonzentration ein Effekt von Carprofen abgeleitet werden. Zwischen ein und

zwei Stunden post operationem stagnierte der Abfall der Cortisolkonzentration.

Abb. 2: Verlauf des mittleren Plasma-Cortisol-Spiegel (ng/ml) (Mittelwert ± Standardfehler) der Placebo- (n = 12) und Carprofen-Gruppe (n = 12) vor, während und nach der

Operation. M 0 bis M 4 entsprechen dem Morgen des jeweiligen Tages der Operation bis zum vierten postoperativen Tag. Die Graustufen entsprechen dem Zeitraum in der Vorbereitung im Operationsstand, dem Operationsabschnitt und dem postoperativen Zeitraum im OP. Signifikante (p < 0,05) Abweichungen innerhalb der Gruppe zum Basiswert (M 0) sind durch ein

bzw. gekennzeichnet. Signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen sind durch ein „xx“ (p < 0,01) und „x“ (p < 0,05) symbolisiert. Markieren die Zeitpunkte der Carprofen Applikation.

Gruppe p = 0,0077

Zeit p <,0001

Zeit x Gruppe p = 0,0117

4. Kapitel 67

4.4.3 Verhaltensbeobachtung

Die Auswertung des VAS lieferte, bei einem gleichmäßigen Basis- und Endwert,

signifikante Gruppenunterschiede zu verschiedenen Untersuchungszeitpunkten. Der

Verlauf innerhalb der Gruppen stellte sich schwach signifikant (p = 0,06) dar. Bereits

am Abend des Operationstages (entspricht 5 h post OP) erreichten beide Gruppen

den signifikant höchsten Wert (Abb. 3). Die C-Gruppe zeigte, im Gegensatz zur P-

Gruppe, einen stetigen Rückgang der Schmerzzahlen, so dass im Verlauf

signifikante Gruppenunterschiede resultierten. Im Zeit x Gruppen Effekt ist diese

Verschiedenheit nicht darzustellen.

Abb. 3: Visuell Analoges System (Mittelwert ± Standardfehler) der Placebo- (n = 12) und Carprofen-Gruppe (n = 12). Die Zeitpunkte M und A entsprechen dem Morgen und Abend

des jeweiligen Tags. Signifikante (p < 0,05) Abweichungen innerhalb der Gruppe zum Basiswert (M 0) sind durch ein bzw. gekennzeichnet. Signifikante (p < 0,05) Unterschiede zwischen den Gruppen sind durch ein „x“ symbolisiert. Markieren die Zeitpunkte der Carprofen Applikation.

Gruppe p = 0,0620

Zeit p <,0001


4. Kapitel 68

Auch die MPDS erreichte am Abend der Operation ihr Maximum. Im gesamten

Untersuchungszeitraum ergaben sich auch hier signifikante (p = 0,002)

Veränderungen innerhalb der Gruppen. Hierbei lag die C-Gruppe stetig unterhalb der

P-Gruppe, was sich in signifikanten Unterschieden zu verschiedenen Zeitpunkten

darstellte. Der Zeit x Gruppen Effekt konnte diesen Gegensatz nicht wiedergeben.

Abb. 4: Multiple Pain Discomfort Scale (Mittelwert ± Standardfehler) der Placebo- (n = 12) und Carprofen-Gruppe (n = 12). Die Zeitpunkte M und A entsprechen dem Morgen und Abend des jeweiligen Tages. Signifikante (p < 0,05) Abweichungen innerhalb der Gruppe zum Basiswert (M 0) sind durch ein bzw. gekennzeichnet. Signifikante (p < 0,05) Unterschiede zwischen den Gruppen sind durch ein „x“ symbolisiert. Markieren die Zeitpunkte der Carprofen Applikation.

Gruppe p = 0,0015

Zeit p <,0001


4. Kapitel 69

4.4.4 Videoüberwachung

Die Vergleiche des depressiven Stehens, aktiven Liegens, Ruheverhaltens und des

Wiederkauens für den gesamten Beobachtungszeitraum (Tab. 10) ergaben

signifikante Unterschiede. Die Tiere der C-Gruppe wiesen dabei ein signifikant

vermehrtes aktives Liegeverhalten mit einer längeren Wiederkauzeit auf. Die

Placebo-Tiere hingegen zeigten ein signifikant vermehrtes depressives

Stehverhalten, wobei das Ruheverhalten deutlich reduziert war gegenüber der C-

Gruppe.

Tab. 10: Parameter der Videoüberwachung (Mittelwert ± Standardfehler) in Prozent für den gesamten Beobachtungszeitraum von 24 Stunden der Placebo- (n = 12) und Carprofen-Gruppe (n = 12).

Parameter [%] Placebo (n = 11) Carprofen (n = 12) p-Wert

depressives Stehen 10,5 ± 2,1 3,4 ± 0,4 0,0044

aktives Stehen 41,9 ± 3,9 39,3 ± 3,0 0,6256

depressives Liegen 27,5 ± 4,1 25,1 ± 2,4 0,6462

aktives Liegen 16,5 ± 2,8 25,9 ± 2,0 0,0160

Ruheverhalten 3,6 ± 0,8 6,3 ± 0,9 0,0404

Wiederkauen 18,9 ± 2,4 26,1 ± 2,2 0,0440

4. Kapitel 70

4.4.5 Produktionsparameter

Die Produktionsparameter Futteraufnahme und Milchleistung während des

Klinikaufenthalts zeigten sowohl innerhalb als auch zwischen den Gruppen

signifikante Zunahmen (Tab. 11). Die Milchleistung wies zudem eine signifikant

höhere Milchleistung der Carprofen-Tiere auf, wobei bereits ein signifikanter

Ausgangswert festgestellt werden kann. Der Vergleich der 100-Tage-Leistung (Tab.

12) beider Gruppen aus den Differenzen zu ihren gematchten Herdentieren zeigte

keine Signifikanz.

Tab. 11: Futteraufnahme in kg Trockensubstanz (TS), in MJ NEL und Milchleistung in kg (Mittelwert ± Standardfehler) der Placebo- (n = 12) und Carprofen-Gruppe (n = 12).

Tag

Abend prä OP +

Morgen OP(Basiswert)

Abend OP +

Morgen Tag 1

Abend Tag 1 + Morgen Tag 2



Effekt

Futteraufnahme [kg TS]Placebo 3,9 ± 0,7a 6,7 ± 0,9 9,0 ± 1,1 11,1 ± 1,0

Carprofen 6,2 ± 0,7b 8,2 ± 0,8 10,5 ± 0,9 12,9 ± 1,0

Gruppe: p = 0,1450Zeit: p <,0001

Zeit x Gruppe: p = 0,6583

Futteraufnahme [MJ NEL]

Placebo 25,6 ± 15,2a41,1 ± 19,6

56,3 ± 23,5

70 ± 24,4

Carprofen 42,4 ± 17,6b52,3 ± 18,2

68,0 ± 20,7

85,2 ± 24,4

Gruppe: p = 0,0972Zeit: p <,0001

Zeit*Gruppe: p = 0,7213

Milchleistung [kg]

Placebo 12,4 ± 1,1a 10,2 ± 1,3a13,5 ± 1,9a

15,1 ± 1,8a

18,5 ± 1,9a

Carprofen 18,5 ± 1,9b 16,8 ± 1,5b20,1 ± 1,4b

22,0 ± 1,8b

23,6 ± 2,0b

Gruppe: p = 0,0116Zeit: p <,0001

Zeit x Gruppe: p = 0,6982

Die Zeitpunkte beinhalten die Futteraufnahme vom Abend bis zum Morgen des folgenden Tages. Signifikante (p < 0,05) Abweichungen innerhalb der Gruppe zum Basiswert sind fett gedruckt. Signifikante (p < 0,05) Unterschiede zwischen den Gruppen sind durch ein „a“ und „b“ symbolisiert.

Tab. 12: 100-Tage Leistung in kg (Mittelwert ± Standardfehler) der Placebo- (n=12) und Carprofen-Gruppe (n=12)100-Tage Leistung [kg]

Placebo (n = 8)2904 ±

212Herdentiere

(n = 24)3331 ±

197Differenz = -427 ± 165 (-12,8%)

Carprofen (n = 9)

2907 ± 213

Herdentiere(n = 31)

3221 ± 135

Differenz = - 317± 107 (-9,8%)

Vergleich der Gruppen-

differenzenp = 0,5433

4. Kapitel 71

4.4.6 Unerwünschte Wirkungen von Carprofen

Die makroskopische Kotuntersuchung lieferte keine Hinweise auf Blutungen im

Gastrointestinaltrakt. Der Stuhltest hemoFEC® hingegen ergab vier positive

Nachweise in der P-Gruppe am Tag der Operation, wobei ein Tier auch am ersten

postoperativen Tag positiv getestet wurde. Ein Tier der C-Gruppe zeigte am Tag der

Operation sowie am dritten und vierten Tag post operationem ein positives Ergebnis.

Am vierten Tag konnte ein weiterer positiver Nachweis in dieser Gruppe erzielt

werden.

Tabelle 13: Gehalte der ausgewählten hämatologischen Parameter und Serum-Pepsinogenkonzentration (Mittelwert ± Standardfehler) der Placebo- (n=12) und Carprofen-Gruppe (n=12)

Tag -1 Tag 0 Tag 1 Tag 2 Tag 3 Tag 4 EffektErythrozyten [*106/P 6,9 ± 0,3 6,6 ± 0,3 6,4 ± 0,2 6,0 ± 0,2

C 7,2 ± 0,3 7,0 ± 0,2 6,7 ± 0,3 6,3 ± 0,2

Gruppe: 0,3839Zeit: <,0001Zeit x Gruppe: 0,9749

Hämatokrit [%]P 30,2 ± 1,1 28,9 ± 1,1 27,9 ± 0,8 25,8 ± 0,6

C 30,3 ± 0,7 29,1 ± 0,5 28,0 ± 0,5 26,6 ± 0,5


Hämoglobin [g/dl]P 11,4 ± 0,4 10,9 ± 0,4 10,4 ± 0,3 9,7 ± 0,2

C 11,3 ± 0,3 11,0 ± 0,2 10,4 ± 0,2 9,9 ± 0,2


MCV 3]P 44,2 ± 1,3 44,0 ± 1,2 44,0 ± 1,2 43,7 ± 1,2

C 42,6 ± 1,3 42,3 ± 1,3 42,2 ± 1,2 42,5 ± 1,2

Gruppe: 0,4119Zeit: 0,1843Zeit x Gruppe: 0,1493

Pepsinogen [U TYR]P 0,8 ± 0,07 0,8 ± 0,05 0,8 ± 0,05a 0,8 ± 0,05a 0,9 ± 0,06a

C 1,0 ± 0,06 0,9 ± 0,08 1,0 ± 0,05b 1,0 ± 0,08b 1,2 ± 0,11b

Gruppe: 0,0207Zeit: 0,0011Zeit x Gruppe: 0,4683

Signifikante (p < 0,05) Abweichungen innerhalb der Gruppe zum Basiswert (Tag -1 für die hämatologischen Parameter, Tag 0 für Pepsinogen) sind fett gedruckt. Signifikante (p < 0,05) Unterschiede zwischen den Gruppen sind durch ein „a“ und „b“ symbolisiert.

4. Kapitel 72

4.5 Diskussion

Ein Anstieg der Cortisolkonzentration wird allgemein als ein physiologischer Indikator

für das Unbehagen von Tieren angesehen (HERD 1989) und kann Folge einer

schmerzinduzierten Stressantwort sein (EL-GHOUL 2002; VALVERDE u. GUNKEL

2005). Rückschlüsse von der Cortisolkonzentration auf die Art und Stärke der

Belastung sind nicht möglich (MUDRON et al.1994). Weitere Variablen, wie

individuelle Unterschiede, der zirkadiane Rhythmus und andere Stressoren können

den Cortisolwert ebenfalls beeinflussen (MOLONY u. KENT 1997). Daher sind für

einen Gruppenvergleich gleiche Rahmenbedingungen sowie identische Zeitabläufe,

wie sie in dieser Studie geschaffen wurden, von großer Bedeutung.

In der vorliegenden Studie konnte bereits nach Applikation der Lokalanästhesie in

der P-Gruppe ein signifikanter Anstieg der Cortisolkonzentration festgestellt werden.

Diese Steigung war auch in den metabolischen und kardiorespiratorischen

Parametern, wie der HF und dem ABD festzustellen, die zu diesem Zeitpunkt ihr

Maximum erreichten. Auch ZULAUF et al. (2003) konnten durch die alleinige

Sedation und Lokalanästhesie einen Effekt auf die Cortisolwerte feststellen. Ähnliche

Beobachtungen machten auch HERSKIN et al. (2004), die durch verschiedene

manipulatorische Stressoren bei Kühen eine deutliche Steigung des Cortisolspiegels

ermittelten. Zu diesem Zeitpunkt lagen die Cortisolwerte und die metabolischen

Parameter (Glukose, Lactat, B-HBS; und NEFA) in der C-Gruppe tendenziell

niedriger, was als eine Carprofen bedingte niedrigere Stressbelastung interpretiert

werden kann.

Während der Operation stiegen die Cortisolwerte in beiden Gruppen signifikant an

und erreichten ihr Maximum direkt post operationem. Dabei wurden in der C-Gruppe

bis 10 Stunden nach der Operation signifikant niedrigere Cortisolkonzentrationen

gemessen als in der P-Gruppe und auch in der Varianzanalyse konnte ein deutlicher

Carprofeneffekt ermittelt werden (Zeit x Gruppen Effekt: p = 0.01). Dies zeugt von

einer geringeren schmerzinduzierten Stressbelastung, die auf die Wirkung von C

zurückgeführt werden kann. Es ist anzunehmen, dass C mit seiner zentral

analgetischen Wirkung (OTTO u. ADAMS 2005) einen entscheidenden Vorteil

hinsichtlich der Analgesie des viszeralen Schmerzes gegenüber der alleinigen

4. Kapitel 73

Lokalanästhesie bietet. Mittels einer Lokalanästhesie ist kein analgetischer Einfluss

auf den viszeralen Schmerz zu erwarten, der bei abdominalchirurgischen Eingriffen

über den Wundschmerz hinaus erheblich ist. So konnten LILES und FLECKNELL

(1993) darlegen, dass die intraabdominale Manipulation der Viszera im Gegensatz

zum alleinigen Hautschnitt die Wasser- und Futteraufnahme sowie die Aktivität von

Ratten deutlich herabsetzt. GIESELER et al. (2008) konnten bei Kühen, die einer

operativen Reposition des Labmagens unterzogen wurden, durch die Kombination

aus Lokalanästhesie und Flunixin die postoperative Futteraufnahme, das

Wiederkauverhalten und die Pansenmotorik im Vergleich zur alleinigen

Lokalanästhesie verbessern.

Die hier in beiden Gruppen gemessenen erhöhten Werte für Glucose, Lactat und

NEFA decken sich mit den Beobachtungen von MUDRON et al. (1994). Sie konnten

während der operativen Reposition des Labmagens ebenfalls eine vermehrte

Sekretion dieser metabolischen Parameter unabhängig vom Energiehaushalt der

Tiere darstellen. Als Ursache hierfür wird eine stressbedingte vermehrte

Sezernierung von Glucocorticoiden (SELYE 1946) und Catecholaminen

(BESEDOWSKY et al. 1985) angenommen. Hierdurch wird die Glycogenolyse,

Lipolyse, Glukoneogenese sowie eine Gewebshypoxie gesteigert sowie die

Insulinfreisetzung gehemmt (MOBERG 1985; MITCHELL et al. 1988; NOCKELS

1990; BICKHARDT 1992). Kühe, die an einer LMV leiden, weisen häufig eine

gesteigerte basale Glucosekonzentration bei gleichzeitiger Erhöhung der

Ketonkörper auf (MUYLLE et al. 1990; ITOH et al. 1998). Diese Hyperglykämie wird

oftmals von einem hohen Insulingehalt begleitet, was für eine Insulinresistenz des

Gewebes spricht (HOLTENIUS u. TRAVEN 1990; MUYLLE et al. 1990). Hieraus

geht hervor, dass die stressbedingten Folgen zu einer zusätzlichen Belastung in

einem bereits kritischen Zustand führen, weshalb ein optimales stressreduzierendes

Schmerzmanagement angestrebt werden sollte.

Die operationsbedingte Erhöhung des Cortisolgehaltes und gesteigerte Sekretion der

Catecholamine wirkten sich auch auf die kardiorespiratorischen Parameter aus. So

ergab sich während der Operation für die HF, AF und den ABD ein signifikanter

Anstieg in beiden Gruppen. Auch andere Autoren führen diese intraopertiv

4. Kapitel 74

beobachtete Hypertonie und Tachykardie auf eine nozizeptive Reizung des

sympathoadrenergen Systems zurück (ANDERSON u. MUIR 2005a; HUDSON et al.

2008). Die Erhöhung der HF in der C-Gruppe ist dabei signifikant stärker als in der P-

Gruppe. Eine Ursache hierfür kann die in der Humanmedizin beschriebene, durch

NSAIDs induzierte, Hypertonie in normo- und hypertensiven Personen sein. Diese

Reaktion kann vermutlich auf die Inhibierung der vasodilatatorisch und bradykard

wirkenden Prostaglandine zurückgeführt werden (HINTZE et al. 1984; DE LEEUW

1996; JOHNSON 1997).

Zum Zeitpunkt zwei Stunden post operationem wiesen beide Gruppen dieser Studie

eine Stagnation im Rückgang des Cortisolgehaltes auf. Dieser Effekt kann auf die

nachlassende Wirkung der Leitungs- und Infiltrationsanästhesie zurückgeführt

werden. Wobei die C-Gruppe, aufgrund der bestehenden analgetischen Wirkung von

C, eine deutlich verminderte schmerzinduzierte Stressantwort aufweist. Ähnliche

Ergebnisse konnten auch SYLVESTER et al. (1998), MELLOR et al. (2002) und

STAFFORD et al. (2002) erzielen.

Die Auswertung des VAS und MPDS ergab fünf Stunden post operationem

(entspricht Abend Tag 0, Abb.3) ein Maximum in beiden Gruppen. Die Werte der C-

Gruppe lagen dabei im VAS tendenziell und im MPDS signifikant unter denen der P-

Gruppe. Es wurde also signifikant weniger schmerzassoziiertes Verhalten bei den mit

C behandelten Tieren beobachtet, was ebenfalls auf die über die Lokalanästhesie

hinaus gehende analgetische Wirkung des C zurückgeführt werden kann.

Diese Vermutung wird gestützt durch die signifikant erhöhte Wiederkauaktivität der

C-Gruppe innerhalb der ersten 24 Stunden nach der Operation (Videoüberwachung).

Es ist bekannt, dass Schmerzen bei Rindern Unwohlsein erzeugen, die mit einer

herabgesetzten gastrointestinalen Motilität und Futteraufnahme sowie eine Abnahme

der Produktionsleistung einhergehen (MORTON u. GRIFFITHS 1985; HENKE u.

ERHARDT 2001; UNDERWOOD 2002). GIESELER et al. (2008) erzielten ein

übereinstimmendes Ergebnis: Sie beobachteten bei Kühen, die im Rahmen der

operativen Reposition des Labmagens zusätzlich Flunixin erhielten, eine verbesserte

Pansenmotorik und Futteraufnahme sowie ein vermehrtes Wiederkauverhalten.

Analog zeigten McMEEKAN et al. (1999) einen positiven Effekt auf die Wiederkauzeit

4. Kapitel 75

durch die Kombination von Lignocain und Ketoprofen bei der Enthornung von

Kälbern. ANDERSON und MUIR (2005a) beschrieben ein verkürztes Wiederkauen

und eine verminderte Futteraufnahme als klinisch schmerzassoziierte Anzeichen.

Aus der Videoüberwachung ergaben sich weitere Hinweise, dass das postoperative

Schmerzniveau durch die Applikation von C gesenkt werden konnte. So ergab sich

für die P-Gruppe ein signifikant erhöhtes depressives Stehverhalten. Die C-Tiere

hingegen zeigten sowohl ein signifikant vermehrtes aktives Liegeverhalten als auch

ein vermehrtes Ruheverhalten. Dabei wurde das Ruheverhalten nicht einer

schmerzassoziierten Verhaltensweise zugeordnet, sondern einer Phase der

Erholung. FLECKNELL und LILES (1991) brachten bereits eine Minderung der

Bewegung mit Schmerzen in Verbindung. In einer Studie von TING et al. (2003b)

zeigten Kälber nach der blutigen Kastration für sechs Stunden eine vermehrte Steh-

und reduzierte Liegezeit. Mit Ketoprofen behandelte Kälber zeigten jedoch ein

gegensätzliches Verhalten und kauten vermehrt wieder. SCHULZE (2009) konnte im

Rahmen der Nabeloperation bei Kälbern durch Carprofen das depressive

Stehverhalten ebenfalls signifikant senken. Nach Operationen im Bereich des Thorax

oder des Abdomens widerstrebt es laut HANSEN (1997) vielen Tieren sich

hinzulegen. So zeigten MOLONY und KENT (1997) in ihrer Studie eine erstarrte

Haltungsform für kastrierte Kälber, die als eine Schonhaltung interpretiert wird, um so

Irritationen der Wunde zu verhindern. Ebenso wiesen mittels Gummiringen kastrierte

Kälber eine abnorme Stehweise sowie verlangsamte Bewegungen auf (MOLONY u.

KENT 1997). MOLONY et al. (1995) zeigten für Kälber in der ersten Stunde nach der

Enthornung ein apathisches Stehen mit einer gesenkten Kopfhaltung.

Übereinstimmend legten auch TASCHKE und FOLSCH (1997) dar, dass Kühe

infolge der Enthornung über längere Zeit reglos ohne Fressen und Wiederkauen mit

gesenktem Kopf dastanden. Die Autoren ordneten das depressive Stehverhalten

einer schmerzassoziierten Verhaltensweise zu.

Im weiteren Verlauf wies die C-Gruppe, im Gegensatz zur P-Gruppe, eine stetige

Reduktion des VAS und MPDS auf und lag konsequent, teils signifikant, unterhalb

dieser. Folglich ergaben sich signifikante Gruppenunterschiede, die als ein durch C

4. Kapitel 76

induziertes vermindertes Schmerzverhalten interpretiert werden können. Basierend

auf der Kombination mehrerer Schmerzindikatoren aus spontanem

Schmerzverhalten und klinischem Allgemeinzustand kann auch hier eine lang

anhaltende analgetische Wirkung von C abgeleitet werden. Dieser positive Einfluss

ließ sich in den Folgetagen nur im Verhalten deutlich erkennen.

Für die Futteraufnahme zeigte sich innerhalb beider Gruppen eine signifikante

Zunahme in Folge der Behebung der LMV. Ein Effekt von Carprofen ist damit in

diesem Parameter nicht ersichtlich und wird vermutlich überlagert. Die zunehmende

Futteraufnahme führte gleichermaßen zu einer Steigerung der Milchleistung in

beiden Gruppen. Folglich ist ein Effekt durch C in diesen Parametern nicht

festzustellen jedoch auch nicht auszuschließen. Demzufolge erweist sich die

Verhaltensbeobachtung in der Schmerzbewertung als deutlich sensibler.

Die LMV geht mit einer längeren Verweildauer der Ingesta und einer Retention der

Salzsäure im Labmagen einher, die zu Entzündungen bis hin zu Perforationen der

Labmagenschleimhaut führen können (DIRKSEN 1967; BREUKINK 1990; KUIPER

1991; GEISHAUSER 1995). Nach STOLLE-BRÜERS (1989) weisen über 90% der

Kühe mit LMV okkultes Blut im Kot auf. Der Autor führt dies vornehmlich auf

Abomasitiden zurück. In der vorliegenden Studie konnten nur wenige positive

Testergebnisse im hemoFec® gefunden werden. Ein Grund dafür kann die Selektion

der Tiere durch die Aufnahmekriterien sein. Dennoch wurden fünf positive

Testergebnisse am Tag der Operation vor Applikation des Carprofen und ein

positives Resultat am ersten Tag post operationem festgestellt. Es liegt nahe, dass

diese aus bereits bestehenden Abomasitiden resultieren. Zwei Tiere der C-Gruppe

zeigten positive Ergebnisse am Tag 3 und 4, die mit dem Carprofen in

Zusammenhang stehen können. Jedoch wies ein Tier davon bereits an Tag 0 ein

positives Ergebnis auf. Darüber hinaus können die positiven Resultate auch die

Folge von Stress darstellen, wie es beim Menschen (SHUSTER et al. 1984; COOK

et al. 1991), Pferden (MURRAY et al. 1996) und Hunden (DAVIS et al. 2003) bekannt

ist. In der statistischen Auswertung findet sich kein Hinweis auf eine Schädigung des

4. Kapitel 77

Gastrointestinaltraktes durch Carprofen, wie auch SCHULZE (2009) bei Kälbern

feststellen konnte. VANGROENWEGHE et al. (2005) beschreiben eine gute

Verträglichkeit von Carprofen bei Kühen. Des Weiteren findet sich in der Literatur

eine größere Sicherheitsspannbreite bezüglich der Dosierung für Carprofen in der

gastrointestinalen Verträglichkeit gegenüber anderen NSAIDs (GAUT et al. 1975;

RANDALL u. BARUTH 1976; STRUB et al. 1982; LINDENMUTH et al. 1989;

DELATOUR et al. 1996; LEES et al. 1996; LEES u. LANDONI 2002).

Die Analyse der Konzentration von Serumpepsinogen in der vorliegenden Studie

weist keine signifikanten Unterschiede innerhalb der Gruppen auf. Zudem liegt die C-

Gruppe bereits zum Basiswert oberhalb der P-Gruppe. Die Interpretation der

Ergebnisse gestaltet sich aufgrund fehlender Referenzbereiche schwierig. Zudem

finden sich keine Übereinstimmungen mit den Ergebnissen des hemoFec®. Die

Ursachen für eine Konzentrationssteigerung sind vielfältig. Neben Infektionen mit

Parasiten, wie Trichostrongyliden, Cooperia, Haemonchus und Dictyocaulus,

kommen (ROSS et al. 1976; HILDERSON et al. 1989; BERGHEN et al. 1993) auch

eine Abomasitis catarrhalis acuta, Labmagenulzera oder eine LMV als Ursache für

eine Zunahme der Pepsinogen-Konzentration in Frage (BERGHEN et al. 1993).

Bisher wurde in der Rindermedizin Serumpepsinogen nur im Zusammenhang mit

Ostertagia-Infektionen erwähnt (DUNCAN et al. 1994). In der Humanmedizin

hingegen, diente es bereits als Indikator für NSAID-vermittelte gastrointestinale

Läsionen (SANTUCCI et al. 1993). So wies KULLICH et al. (1991) eine positive

Korrelation zwischen endoskopischen gastroduodenalen Befunden und der

Konzentration von Serumpepsinogen nach. AABAKKEN et al. (1991) hingegen

konnten diese positive Korrelation nicht aufzeigen.

Aus den Ergebnissen der vorliegenden Studie ergeben sich keine Bedenken

bezüglich negativer Wirkungen auf den Gastrointestinaltrakt durch Carprofen in der

hier verwendeten Dosierung und Anwendung.

4. Kapitel 78

Fazit

In der vorliegenden Studie konnte gezeigt werden, dass der Einsatz von Carprofen

im Sinne eines multimodalen Schmerzmanagements zu einem besseren

Wohlbefinden der Tiere führte. Bereits durch die zweimalige Applikation von

1,4mg/kg Carprofen i.v. eine Stunde vor und 72 Stunden nach der Operation konnte

die Stressantwort reduziert und die Rekonvaleszenz verbessert werden. Der Einsatz

von Carprofen zur Schmerztherapie erscheint daher in der Großtierpraxis unter

Berücksichtigung ethischer, tierschützerischer und wirtschaftlicher Gesichtspunkte

gerechtfertigt.

Diskussion 79

5 Diskussion

Die Übersicht zur Anwendung von NSAIDs im multimodalen Schmerzmanagement

von Rindern im Rahmen von chirurgischen Eingriffen zeigt, wie Effizient sich ein

solches Schmerzregime auf die postoperative Rekonvaleszenz auswirkt. Durch die

präemptive Applikation wird bereits vor der Noxe die Impulsweiterleitung

unterbrochen und einer Sensibilisierung vorgebeugt. Die multimodale Applikation im

Zusammenhang mit der Anwendung von NSAIDs ermöglicht zusätzlich eine

Unterbrechung der Nozizeption an verschiedenen Punkten zwischen Nozizeptor und

Kortex. Die Entwicklung einer peripheren oder gar zentralen Sensibilisierung und

deren Folgen der Hyperalgesie und Allodynie werden damit unterbunden. Daraus

resultiert eine verminderte Beeinträchtigung der Homöostase und des

Wohlbefindens. Ein Anstieg der Cortisolkonzentration kann somit minimiert oder

verhindert werden. Des Weiteren zeigt sich eine Reduktion der schmerzassoziierten

Verhaltensweisen, die mit einer Aktivitätssteigerung einhergeht. Positive Effekte

können auch für die Produktionsparameter, wie eine erhöhte Fress- und

Wiederkauzeit sowie eine erhöhte Pansenmotorik, festgestellt werden. Die Studien

belegen zudem, dass für Rinder eine gute Toleranz im Zusammenhang mit NSAIDs

besteht. Vor diesem Hintergrund verdeutlicht sich der Kosten-Nutzen-Effekt eines

effektiven Schmerzregimes. Die verbreiteten Argumente des erhöhten Kosten- und

Arbeitsaufwandes erscheinen daher belanglos. Die Kosten der Analgetika werden

durch eine Verbesserung des Wohlbefindens und eine damit einhergehende

Leistungssteigerung gedeckt. Zur Anwendung eines adäquaten

Schmerzmanagements ist es jedoch notwendig, eine ausreichend gute

Schmerzbewertung vorzunehmen. Als Leitfaden bietet sich dafür das Prinzip der

Analogie zwischen Mensch und Tier an. Da es jedoch keinen Goldstandard und

keine pathognomonischen Symptome zur Identifikation und Beurteilung von

Schmerzen gibt, ist eine genaue und qualifizierte Beobachtung nötig. Als Hilfsmittel

eignen sich hierfür Schmerzbeurteilungssysteme, wie das VAS und das MPDS, die

jedoch nicht immer Tierart-übergreifend angewendet werden können.

In der künftigen tierärztlichen Praxis sollte sich das multimodale präemptive

Schmerzmanagement als alltägliche Routine entwickeln. Es gilt, sowohl die Tierärzte

Diskussion 80

als auch die Besitzer zu sensibilisieren und von den Vorteilen eines adäquaten

Schmerzmanagements zu überzeugen.

Zusammenfassung 81

6 Zusammenfassung

Anne-Katrin List

Einsatz von nichtsteroidalen Antiphlogistika im Rahmen des multimodalen

Schmerzmanagements beim Rind, unter besonderer Berücksichtigung der

Wirkung von Carprofen in Kombination mit einer Lokalanästhesie der Flanke.

Ziel dieser Arbeit ist es, eine Übersicht über den bisherigen Einsatz verschiedener

nichtsteroidaler Antiphlogistika (NSAIDs) im Rahmen chirurgischer Eingriffe zu

geben, sowie deren Vor- und Nachteile darzulegen. In diesem Zusammenhang soll

die Effektivität des nichtsteroidalen Antiphlogistikums Carprofen im

Schmerzmanagement im Rahmen der operativen Reposition des Labmagens und

mögliche unerwünschte Wirkungen auf den Gastrointestinaltrakt untersucht werden.

Die Übersicht zum Einsatz von NSAIDs zeigt bereits auf, dass die Anwendung eines

multimodalen Schmerzmanagements durch die Kombination mit einer Lokal-,

Epiduralanästhesie oder Injektionsnarkose einen deutlichen Nutzen mit sich bringt.

Bisherige Studien beziehen sich zum großen Teil jedoch nur auf so genannte

Husbandry Procedures bei Kälbern. Weitere Untersuchungen im Rahmen operativer

Eingriffe sind deshalb erforderlich. Gleichwohl ein bekannter Kosten-Nutzen-Effekt

besteht, ist das multimodale Schmerzregime in der Praxis nicht weit verbreitet. Ein

Grund dafür ist die Befürchtung von unerwünschten Wirkungen durch NSAIDs, die

bisher beim Rind nur wenig untersucht wurden. Zudem fehlende adäquate Methoden

zur Schmerzbeurteilung beim Rind.

In diesem Zusammenhang wurde eine Studie an 25 Milchkühen der Rasse Holstein

Friesian in einem postpartalen Zeitraum von zwei bis 80 Tagen durchgeführt, welche

der Klinik für Rinder der Stiftung Tierärztliche Hochschule aufgrund einer

Labmagenverlagerung nach links vorgestellt und einer operativen Reposition in der

rechten Flanke unterzogen wurden.

Zusammenfassung 82

Die Probanden wurden geblindet randomisiert einer Carprofen (C) und Placebo-(P)

Gruppe zugeordnet und erhielten eine Stunde prä operationem und nach 72 Stunden

eine weitere Injektion Carprofen (1,4mg/kg KGW) oder Natriumchlorid intra venös.

Die Lokalanästhesie der Flanke erfolgte mit einer distalen Paravertebralanästhesie

und einer Infiltration der Schnittlinie in beiden Gruppen identisch.

Der Untersuchungszeitraum erstreckte sich vom Abend prä operationem bis zum

vierten Tag post operationem. Neben der täglichen Erfassung der Futteraufnahme

und Milchleistung wurden eine regelmäßige Verhaltensbeobachtung subjektiv mittels

Score und objektiv durch definierte Verhaltensparameter anhand eines Protokolls

sowie eine klinische Allgemeinuntersuchung durchgeführt. In der direkt

angrenzenden prä, intra und einstündigen postoperativen Phase wurden Herz-,

Atemfrequenz, mittlerer arterieller Blutdruck, Körpertemperatur, die Gehalte an

-Hydroxybutyrat, kurzkettige Fettsäuren und Cortisol zu definierten

Zeitpunkten ermittelt. Die 24stündige postoperative Phase, ausgehend von der

Rückkehr im Stall aus dem Operationssaal, wurde durch eine Videoüberwachung

ausgewertet. Des Weiteren wurden unerwünschte Wirkungen auf den

Gastrointestinaltrakt mittels makroskopischer Kotuntersuchung, dem hemoFec®

Stuhltest, sowie der Analyse von Serumpepsinogen und hämatolgischer Parameter

untersucht.

Im Vergleich der beiden Gruppen, weist die C-Gruppe über den Zeitraum von 20

Minuten intra bis zehn Stunden post operationem eine signifikant verminderte

schmerzinduzierte Cortisolantwort (Zeit x Gruppe p = 0,0117) auf. Für die

metabolischen Parameter konnten innerhalb beider Gruppen operativ bedingte

signifikante Zunahmen festgestellt werden, wobei die C-Gruppe tendenziell

niedrigere Werte aufweist. Zudem lässt sich eine bessere klinische Rekonvaleszenz

feststellen, die sich in einer signifikant vermehrten Wiederkauaktivität (C-Tiere 26,1 ±

2,2%, P-Tiere 18,9 ± 2,4%; prozentualer Anteil am 24-stündigen postoperativen

Beobachtungszeitraum) und aktiveren Liegephasen (C-Tiere 25,9 ± 2,0%, P-Tiere

16,5 ± 2,8%), sowie weniger schmerzassoziierten Verhaltensweisen (Visuelle

Analogskala, Multiple Pain Discomfort Scale) äußert. Anhaltspunkte für

Zusammenfassung 83

unerwünschte Wirkungen auf den Gastrointestinaltrakt können weder durch die

makroskopische Untersuchung, das Blutbild, den hemoFec®-Test noch durch die

Pepsinogen-Konzentration bestätigt werden.

In der Studie konnte gezeigt werden, dass der Einsatz von Carprofen im Rahmen

des präemptiven multimodalen Schmerzmanagements das Wohlbefinden der

Probanden deutlich gesteigert hat, ohne unerwünschte Wirkungen hervorzurufen. Als

ein sehr nützlicher Parameter zur Schmerzbewertung hat sich dabei die

Verhaltensbeobachtung erwiesen. Damit scheint für die Praxis ein solches

Schmerzbehandlungsregime auch außerhalb von Husbandry Procedures als

empfehlenswert.

Summary 84

7 Summary

Anne-Katrin List

The use of non-steroidal anti-inflammatory drugs within the multimodal pain

management of cattle with particular regard to the effectiveness of carprofen in

combination with local anaesthesia of the flank.

This study aims at providing a review of the present use of various non-steroidal anti-

inflammatory drugs (NSAIDs) for surgical procedures in cattle and to compare and

contrast their individual properties. In this context, the effectiveness of carprofen for

pain management during surgical correction of the displaced abomasum as well as

possible adverse effects of this NSAID on the gastrointestinal tract was investigated.

The considerable benefit of combining local, epidural- and injective-anaesthesia

(multi-modal pain management) has been demonstrated. So far, studies have been

focussed mainly on the use of NSAIDs in husbandry procedures, yet further

investigations on various surgical procedures are indispensable. Even though a

positive cost-benefit calculation is established for the use of NSAIDs, there is still

some reluctance of their routine use from the side of practitioners. This may on one

hand be due to the apprehension of adverse effects, which have to date not been

studied in great detail; on the other hand, there is still a lack of methods to assess

pain in cattle.

The study included 25 lactating German Holstein cows which suffered from left-sided

abomasal displacement and were patients referred to the Clinic for Cattle, University

of Veterinary Medicine, Hannover for surgical correction by laparatomy via the right

flank (Omentopexy; DIRKSEN (1967)). The animals were randomly assigned to

either a carprofen group (C) or a placebo group (P) and received an intravenous

injection of carprofen (1,4mg/kg BW) or an equal volume of sterile isotonic saline one

hour before commencing surgery as well as 72 hours after the operation. In both

groups, analgesia for surgery was achieved by local paralumbar nerve blockade and

Summary 85

infiltration of the incision line with about 160 ml Isocaine 2%® (Procainhydrochloride,

Selectavet, Weyarn-Holzolling, Germany).

Analyses were carried out in the period from the evening of the day before the

operation until four days after surgery. In addition to recording the daily food uptake

and mild yield, regular behavioural monitoring was subjectively evaluated and

objectively assessed via a score using defined behavioural and clinical parameters.

In the pre-, intra- and postoperative phase, heart and respiratory rate, body

temperature, mean arterial blood pressure as well as concentrations of glucose,

lactate, ß-hydroxy-butyrate, short chained fatty acids and cortisol were determined in

regular pre-set intervals. A video recording of the 24 hour post-surgical period,

starting from the return of the cow to the stable after the operation was evaluated.

Furthermore, macroscopic faecal examination, hemoFec® as well as the analysis of

pepsinogen in serum and haematological parameters were carried out to determine

adverse effects on the gastrointestinal tract.

In comparing the two groups, a significantly decreased pain-induced cortisol

response was detected in cows from group C during the entire period from 20

minutes from the start of the surgical procedure until ten hours after the operation

was completed (time x group p=0,0117). All metabolic parameters increased

significantly during the course of the operation, although animals from group C

generally exhibited lower values. Moreover, a better clinical reconvalescence,

expressed by significantly higher activity of rumination Wiederkauaktivität (C-Group

26,1 ± 2,2%, P-Group 18,9 ± 2,4%; percentile related to 24 hour postoperative

surveillance period), more active resting phases (C-Group 25,9 ± 2,0%, P- Group

16,5 ± 2,8%), as well as less pain associated behaviour (determined by visual

analogue scale and multiple pain discomfort scale) was demonstrated. Based on

macroscopic faecal examination, blood count, the hemoFec®-Test and pepsinogen

concentrations, there was no evidence of adverse effects on the gastrointestinal tract.

Summary 86

This study demonstrated that the use of carprofen in pre-emptive multimodal pain

management increased the wellbeing of the patients significantly without evoking

adverse effects. Behavioural monitoring proved to be a valuable parameter to assess

the pain of cows. Therefore, a pain management regime as demonstrated in this

study is recommendable not only in husbandry procedures, but also in other surgical

interventions.

87

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112

Danksagung

Mein erster Dank gilt Herrn Prof. Rehage für die Überlassung dieser Arbeit und die

mir entgegengebrachte Betreuung während ihrer Fertigstellung.

Besonders herzlich danken möchte ich Herrn Dr. Henning Meyer für die jederziet

gewährte tatkräftige Unterstützung und die hervorragende konstruktive

diskussionsfreudige Betreuung.

Der Konrad Adenauer Stiftung möchte ich für die finanzielle und ideelle Förderung

danken, deren Seminare und die Stipendiatengruppe Hannover mir eine wertvolle

Abwechslung boten.

Frau Prof. Dr. Kästner danke ich für die Hilfestellung bei der Auswertung und

Interpretation der Ergebnisse.

Des Weiteren möchte ich Herrn Dr. Beyerbach aus dem Institut für Biometrie und

Statistik für die freundliche Beratung danken.

Ein großes Dankeschön gilt Frau Dr. Maren Feldmann für ihre jederzeit gewährte

Hilfestellung bei der Beantwortung sämtlicher Fragen.

Danke sagen möchte ich vor allem den Tierpflegern für ihre helfende Hand, ohne die

meine Untersuchungen kaum möglich gewesen wären. Ebenfalls danken möchte ich

dem netten Laborteam.

Weiterer Dank gilt meinen Mitdoktoranden für ihre Unterstützung und die lustigen

aufheiternden Stunden. Besonders danken möchte ich dabei Ilka Schulze für die

stets entgegengebrachte Hilfe während und außerhalb der Untersuchungen.

113

Ein besonderer Dank gilt Sabine, Jenny, Metta, Dude und der restlichen Tanzgruppe

Nelson für Rage, leckeres Essen, die schöne Zeit und eine wunderbare

Freundschaft.

Der größte Dank aber gebührt meiner Familie, Tim und im Besonderen meinen

Eltern, für ihr Vertrauen und für ihre Liebe. Nur ihre Unterstützung hat mir diesen

Weg ermöglicht.

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Tierärztliche Hochschule Hannover · Anzahl auf den Nervenzellen vorhanden, kommt es zu einer Analgesie (KANDEL et al. 2000; GEORGE 2003). 2.1.3 Schmerzklassifizierung Der Schmerz