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TBC Medikation Zwischen Orphan Drugs und Lieferengpässen
Priv. Doz. MMag. pharm. Dr. Irene Lagoja, aHPh Anstaltsapotheke, Pav. 7 , SMZ Baumgartner Höhe, Otto Wagner Spital mit Pflegezentrum, Baumgartner Höhe 1, 1145 Wien
Edvard Munch „das kranke Kind“, 1907
Tuberkulose – Quo vadis
einst
jetzt
Ansprechpartner: OA Dr R. Rumetshofer Tuberkulosestation Severin, Österreichisches Referenzzentrum für resistente Tuberkulose , Otto Wagner Spital Wien Dr I. Lagoja Anstaltsapotheke Otto Wagner Spital Dr A. Indra Nationale Referenzzentrale für Tuberkulose, AGES
2015: 11 MDR 1 XDR 2016: 14 MDR, 2 XDR
1480 1363 1288 1224 1084
1080
990
1079 1007
901 895
817 696
691 687 648 647 582 583 634
569
0
500
1000
1500
2000
1997
1998
1999
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008
2009
2010
2011
2012
2013
2014
2015
2016
2017
Tuberkulose in Österreich Fälle / Jahr
(Daten Nationale Referenzzentrale)
Medikamentenunabhängige Probleme der TBC Behandlung
• Lange Hospitalisierungsdauer (soziale Auswirkung, Kosten)
• Soziales Umfeld nach Entlassung („Wiener Modell“)
• Viele Medikamente – Adhärenz, Lieferfähigkeit
• Medikamentenkosten und Übernahme der Kosten
Seite 4
Therapiekosten der Tuberkulose Ohne Resistenzen • Intensivphase der Therapie
(2-3 Monate) rasche Keimeliminierung und Verhindern von Resistenzentwicklung RFA + INH + PZA (+ EMB)
• Folgephase der Therapie (4-6 Monate)
Eliminierung der Restkeime RFA + INH
Multiresistente Tuberkulose • Intensivphase der Therapie
(7-8 Monate) • 5-fach Kombination aus
Reservemedikamenten
• Folgephase der Therapie (10-16 Monate) 3-fach Kombination
Diel et al; Costs of tuberculosis disease in the European Union: a systematic analysis and cost calculation; Eur Respir J 2014:
Direkte + indirekte Kosten von Tuberkulose in EU sensible Tb: € 10 282 MDR-Tb: € 57 213 XDR-Tb € 170 744
Standard-Therapie
Ethambutol 1200mg
Rifampicin 600mg + INH 300mg
Pyrazinamid 1200mg
• Ohne Resistenzen: 6Mo RFA, INH, 2Mo EMB, PZA
- Intensivphase (2-3 Monate) - Folgephase (4-6 Monate)
Therapieerfolg >95% Rezidivrate <5%
• DOTS: Verantwortung liegt beim Patienten,
beim Arzt und dem öffentlichen Gesundheitswesen
• Tuberkulosegesetz (Fassung 1.8.2016) • Kombinationspräparate
Orale 1st line Medikamente Substanz Kürzel Brandname ® Target Wirkmechanismus Wirkung Isoniazid INH INH Agepha Enoylreduktase
InhA Blockade der Mykol-säurebiosynthese
bakterizid gegen schnell wachsende Bakterien
Rifampicin RFA Eremfat, Rifoldin
RNA Polymerase
Blockade Proteinsynthese
bakterizid gegen schnell u. langsam wachsende Bakterien
Pyrazinamid PZA Pyrafat; PZA „Provita“
unbekannt pH Veränderung; Membran Destabilisierung
bakterizid gegen dormante Bakterien
Ethambutol EMB Etibi Arabinosyltransferase
Blockade Arabinogalactan- und Lipoarabinomannan Biosynthese
bakteriostatisch gegen schnell wachsende Bakterien
Rifabutin RFB Mycobutin RNA Polymerase
Blockade Proteinsynthese
bakterizid gegen schnell u. langsam wachsende Bakterien
Standardmedikamente Dosis (mg/kg KG) Dosierung
Rifampicin 10 (8-12) 450/600
Isoniazid 5 (4-6) 200/300
Pyrazinamid 25 (20-30) 1500/2500
Ethambutol 1 15 (15-25) 800/1600
Streptomycin 15 (12-18) 500/1000
1) USA: 25mg für 8 Wo dann 15mg, UK 20mg, WHO 15mg
Ein einziges Präparat verfügbar
Ein einziges Präparat verfügbar
In Österreich nicht verfügbar
Ein einziges Präparat verfügbar, i.v. in Österreich nicht verfügbar
Von 2 Firmen lieferbar, 1x i.v. lieferbar
Tuberkulose-Standardtherapie 2016
Monat 1-2
Monat 3-6
RFA+INH
PZA EMB PZA EMB
RFA
INH
Interaktionen der TBC Standardmedikation
Rifabutin: weniger starker Induktor von Cytochrom und p-Glycoprotein – „Ersatz“ bei schwerwiegenden Medikamenteninteraktionen Rifampicin CAVE: Antazida können die Resorption von Rifampicin verringern. Rifampicin soll daher zumindest 1 Stunde vor der Anwendung eines Antazidums eingenommen werden.
Rifampicin und Moxifloxacin Abbau Moxifloxacin über Induktion Glucuronidierung beschleunigt → verminderte Moxifloxacin-Konzentration bis zu Wirkverlust Fluorchinolon
Interaktionen Tuberkulostatika Rifampicin und Trazodon Abbau von Trazodon beschleunigt; induzierende Wirkung nach 7-10 Tagen nach Ansetzen Rifampicin, umgekehrt gleichlang induzierende Wirkung verschwindet. Das neue steady state kann auch erst nach 3-4 Wochen erreicht werden.
Rifampicin und Voriconazol Kontraindikation; unzureichendeVoriconazol-Blutspiegel, Therapieversagen.
Rifampicin und Tramadol Rifampicin als starker CYP3A-Induktor kann die Plasmakonzentration von Tramadol und seinem aktiven Metaboliten O-Desmethyltramadol deutlich senken
Rifampicin und Paracetamol Rifampicin Hepatotoxizität Paracetamol ↑. Enzyminduktion mehr Paracetamol oxidiert, vermehrte Bildung des hepatotoxischen Paracetamolmetaboliten NAPQI (N-Acetyl-p-Benzoquinonimin).
Interaktionen der TBC Standardmedikation
Isoniazid: Die in einigen Speisen (z.B. Thunfisch, Käse) enthaltenen Monoamine können zu Unverträglichkeiten führen, da Isoniazid die Histaminase hemmt. Deshalb auf Einhaltung der Nüchterneinnahme achten Pyrazinamid: KI bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion; Bei Patienten mit Leberinsuffizienz wurden eine verminderte Clearance und somit eine verlängerte Halbwertszeit von PZA, sowie ein 3fach erhöhter AUC-Wert und eine Verdoppelung der Halbwertszeit für Pyrazincarbonsäure beobachtet.
Klassifikation und Therapie der resistenten TBC* im OWS
*
Therapie der aktiven TBC MDR/XDR
Injizierbare Antibiotika, Fluorochinolone Substanz Kürzel Brandname ® Target Wirkmechanismus Wirkung Amikacin AMK Biklin,
Amikacin 30S Untereinheit der Ribosomen
Blockade der Proteinbiosynthese
bakterizid gegen schnell wachsende Bakterien
Capreomycin CM Capastat* 30S Untereinheit der Ribosomen
Blockade der Proteinbiosynthese
bakterizid gegen schnell wachsende Bakterien
Levofloxacin LFX Levofloxacin, Tavanic
Topoisomerase II Blockade der DNA Replikation
bakterizid
Moxifloxacin MFX Avelox, Moxifloxacin, Actira
Topoisomerase II Blockade der DNA Replikation
bakterizid
Reservemedikamente
Fluorchinolone Dosis (mg/kg KG) Minimal/Maximal-dosis (mg)
Moxifloxacin 400mg 400
Levofloxacin 750mg 500/1000
Injizierbare Dosis (mg/kg KG) Minimal/Maximal-dosis (mg)
Amikacin 1000mg 750/1000
Capreomycin 1000mg 750/1000
Kanamycin 1000mg 1000mg
Reservemedikamente mit gesicherter Wirkung Substanz Standarddosis (mg) Maximaldosis Rifabutin 300 450 Rifapentin (wöchtl.) 900 900 Prothionamid 1000 1000 PAS i.v. 12000 16000 PAS Granulat 9000-12000 12000 Bedaquiline 200mg 3x/Wo Delamanid 200mg tgl
Interaktionen der TBC Medikation Fluorchinolone: Levofloxacin /Moxifloxacin Cave Qt Zeit! mindestens 2 h vor oder nach Einnahme von Eisensalzen, Zinksalzen, magnesium- oder aluminiumhaltigen Antazida, oder Sucralfat einnehmem, sonst Reduktion der Resorption. CAVE: Levofloxacin hältige Infusionslösungen dürfen nicht mit Heparin oder alkalisch reagierenden Lösungen (z. B. Natriumhydrogencarbonat) gemischt werden. Para-Aminosalicylsäure PAS Zur Vermeidung von Auskristallisierung von 4-Aminosalicylsäure sollte insbesondere sauer reagierender Harn alkalisiert werden. Bei stark eingeschränkter Leber- und/oder Nierenfunktion sowie bei Patienten mit Zuckerkrankheit oder Magen-Darm-Geschwüren sollte PAS vorsichtig dosiert und der Patient regelmäßig überwacht werden. Cave: Dosis einschleichen; Beutelinhalt in ein Glas Tomaten- oder Orangensaft (saure Flüssigkeiten!)
Orale 2nd line Medikamente
Substanz Kürzel Brandname ® Target Wirkmechanismus Wirkung Prothion-amid
PTH Peteha*, Ektebin*
Enoylreduktase InhA
Blockade der Mycolsäure-Biosynthese
bakterizid
Terizidon TRD/ CS Terizidon*, Terivalidin*
D-Alanin-Racemase, D-Alanin-Ligase
Blockade der Peptidoglykan Biosynthese
bakteriostatisch
4-Amino-salicylsre
PAS Granupas*, PAS-Fatol*
Folsremetabol-ismus
Blockade der Tetrahydrofolsäure Biosynthese
bakteriostatisch
Reserve Medikamente Substanz Kürzel Brandname ® Target Wirkmechanismus Wirkung Clofazimin CFZ Lampren* DNA Mycobakterien Blockade der DNA
Replikation bakteriostatisch, schwach bakterizid
Linezolid LZD Zyvoxid, Linezolid
hemmt Bildung 70S- Initiationskomplexes
Hemmung Proteinsynthese
bakteriostatisch
Clarithromycin CLR Clarithromycin, Klacid
50 S-Untereinheit der bakteriellen Ribosomen
Hemmung Translokation aktivierter Aminosäuren (Proteinsynthese)
bakteriostatisch oder bakterizid
Amoxicillin/ Clavulansäure
AMX/ CLV
Augmentin, Clavamox, Ospamox, Xiclav, Amoxiplus
Hemmung der Peptidoglycan-Synthese
Hemmung Zellwandsynthese; CLV inaktiviert einige Betalaktamasen
bakteriostatisch oder bakterizid
Thioacetazon THZ Thioacetazon InhA Mykolsäure-cyclopropanierung
Hemmung Zellwandsynthese
bakterizid
Reservemedikamente mit ungesicherter Wirkung
Substanz Standarddosis (mg) Maximaldosis Terizidon 750mg 1000mg Clofacimin 100mg 100mg Linezolid 600mg (300mg) 2x 600mg Imipenem 3x 1000mg 4x 1000mg Clarithromycin 2x 500mg 2x 500mg Amoxi/Clav 2x 875/125 2x875/125 INH Hochdosis 700-1000 1200
Interaktionen der TBC Medikation Linezolid: Exzessive Aufnahme von Nahrung und Getränken mit hohem Tyramin-Gehalt vermeiden (Monooxygenase Hemmer)– starker Anstieg des Blutdrucks (z.B. reifer Käse, Hefeextrakte, nicht destillierte alkoholische Getränke und fermentierte Sojabohnenprodukte wie z.B. Sojasauce) Bei allen Patienten, die Zyvoxid über einen längeren Zeitraum als die empfohlenen 28 Tage anwenden, sollte die Sehkraft regelmäßig kontrolliert werden. Cave: periphere und / oder optische Neuropathie mgl
Clofazimin: mit Milch oder Mahlzeit einnehmen; • Substanz stark lipophil, reichert sich in Fettgewebe an, passiert
Plazentaschranke, aber nicht Blut-Hirn-Schranke;
• CAVE: Bei hohen Dosen kann es zu Akkumulation des Wirkstoffes zB. In Haut und Dünndarmwand kommen; tlw. irreversible Hautverfärbungen! Lichtschutz!!
Besprechung der neuen Wirkstoffe • Bedaquilin: starke Plasmabindung- nicht dialysierbar; 24 Wochen Einnahme;
CYP 3A4 Substrat; mit (fetthaltiger) Nahrung einnehmen- da Bioverfügbarkeit um das 2 fache erhöht; Cave Qt Zeit;
Preis: AVP: 32 185 Eur für die Therapie (188 Tbl) – nur mit mind 3 invitro empfindlichen TBC Mitteln
• Delamanid: 24 Wochen Einnahme; mit den Mahlzeiten einnehmen; Cave Qt
Zeit: CYP 3A4 Substrat! Preis: AVP: 2 333 / 48 Stück ( 2 x tgl 24 Wochen 55 992 Eur)
Fixe Medikamentenkombinationen
http://www.phac-aspc.gc.ca/tbpc-latb/pubs/tb-canada-7/tb-standards-tb-normes-ch5-eng.php
FIXED Dose Kombination Einzelne Tabletten
Die wichtigsten UAW der Tuberkulosemedikamente
Begleitmedikation der TBC Medikation
• Krankheitszeichen, die sich direkt nach der Infektion manifestieren, werden als Primärtuberkulose bezeichnet - meist junge Patienten, oft aus sozial schwächerem Milieu – meist wenig Begleitmedikation; Verständigungsprobleme, Adhärenz?
• Da die Bakterien aber auch bei intakter Immunabwehr ohne Krankheitszeichen oder nach durchgemachter Primärtuberkulose lebenslang im Körper „schlummern“ und jederzeit wieder reaktiviert werden können, spricht man bei einer nicht zur Erkrankung führenden Erstinfektion von einer Latenten Tuberkuloseinfektion (LTBI) bzw.
• nach einer Ersterkrankung von einer postprimären Tuberkulose oder auch Sekundärtuberkulose. (Alterstuberkulose) Wiederaufflammen durch geschwächtes Immunsystem – Problem: multimorbide, ältere Patienten; Polypharmazie – Interaktionen
Durch soz. Umfeld verursachte Begleittherapie
• Patient, 47 Jahre unterstandslos, chron. Alkoholabusus, aufgrund der Hautläsionen durch Scabies stationär aufgenommen, Verschattungen in beiden Oberlappen, die Entzündungsparameter, erhöht - Verdacht auf TBC
TBC bestätigt – Standardtherapie
Infectoscab mehrfach, Dibondrin, Stromectol und umfangreiche Lokaltherapie
Lösungsvorschläge? • Gesetzliche Sicherstellung der permanenten Verfügbarkeit der Standardtherapie
(p.o. und i.v.)
• Sicherstellung adäquater Packungsgrößen in der Indikation TBC
• Überprüfung der derzeit geltenden Genehmigungspflicht
• Anerkennung der Therapiepläne anerkannter Zentren
• Vereinfachung der Verschreibung der Reservemedikamente bei resistenter Tuberkulose (vergleichbar mit CF)
• Erleichterte Möglichkeit der Verschreibung von internationalen Kombinationspräparaten und Präparaten für Kinder und Erwachsene mit Therapieeinschränkung (Leber, Niere, …)
• Zulassung INH comp in Österreich oder erleichterte Einfuhr…
Vielen Dank für die Aufmerksamkeit!!