„TOLL-LIKE“ – REZEPTOREN

INFEKTIONSIMMUNOLOGIE Nikolaus-Fiebiger-Zentrum · Glückstr. 6

Referent: Stefan Siebig

http://www.ndt-educational.org/schlondorffslide2006txt.asp

Überblick Überblick

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Entdeckung der Toll-like Rezeptoren (TLRs)

Funktion der TLRs bei angeborener Immunantwort

Vielfalt der humanen TLRs

Spezielle Funktion und Vorkommen der TLRs

Signalkaskaden und Genregulation

Beeinflussung der adaptiven Immunität

Zusammenfassung

Entdeckung der Toll-Like-Entdeckung der Toll-Like-Rezeptoren Rezeptoren (TLRs) (TLRs)

Mitte des 20. Jahrhunderts entdeckten Forscherunter Prof. Dr. rer. nat. Christiane Nüßlein Volhard bei Drosophila das Toll ProteinToll Mutante bei Embryonen erzeugte dorsalisierte Embryonen induziert Expression verschiedener Wirts- Verteidigungsmechanismen z.B. anti-mikrobielle Peptide gegen Gram + - Bakterien oder Pilzpathogene (Mutation in Drosomycin) kurz darauf Nachweis des Säugetierhomologs TLR-4

(daher Toll-ähnliche Rezeptoren)

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Allgemeine Funktion der TLRs bei Allgemeine Funktion der TLRs bei der angeborenen Immunantwortder angeborenen Immunantwort

Toll ähnliche Proteine sind in Tieren sowie Pflanzen an der Immunabwehr gegen viralen, bakteriellen und Pilz- Infektionen beteiligt Erkennung und Zerstörung von einwandernden Mikroben durch Pattern-Recognition-Rezept. (PRRs) PRRs erkennen Pathogen-assoziierte Molekülstrukturen (PAMPs) PRRs induzieren extrazelluläre Aktivitäten wie z.B. Komplementsystem und verschiedene intrazelluläre Signalwege (z.B. Aktivierung des NF-kB) Beeinflussung der adaptiven Immunantwort

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Vielfalt der humanen TLRsVielfalt der humanen TLRs TOLL-LIKE REZEPTOREN =

OBERFLÄCHEN PRRs- 11 Mitglieder bei Säugetieren- Bestandteile der

Zellmembran meist als Dimere

- TLR3/TLR7 und TLR9 in intrazellulären Organellen

- Lösen starke Aktivierung von Immunzellen und Produktion von Inflammatorischen Zytokinen aus

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Vielfalt der humanen TLRsVielfalt der humanen TLRs

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alle in Säugetieren bekannten TLRs sind Typ 1- Integral-Glykoproteine

- Extrazelluläre Domäne mit LRRs - Intrazelluläre cytoplasmatische Toll/IL-1 R homologe

(TIR) Domäne• TLRs 1,2,4 und 6:

- auf der Zelloberfläche lokalisiert - erkennen hauptsächlich bakterielle Komponenten

• TLRs 3,7,8 und 9- meist im endozytischen Kompartiment- erkennen hauptsächlich virale Komponenten

Spezielle Funktion und Vorkommen Spezielle Funktion und Vorkommen der verschiedenen TLRsder verschiedenen TLRs

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Spezielle Funktion und Vorkommen Spezielle Funktion und Vorkommen der verschiedenen TLRsder verschiedenen TLRs

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Spezielle Funktion und Vorkommen Spezielle Funktion und Vorkommen der verschiedenen TLRsder verschiedenen TLRs

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Spezielle Funktion und Vorkommen Spezielle Funktion und Vorkommen der verschiedenen TLRsder verschiedenen TLRs

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Spezielle Funktion und Vorkommen Spezielle Funktion und Vorkommen der verschiedenen TLRsder verschiedenen TLRs

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Spezielle Funktion und Vorkommen Spezielle Funktion und Vorkommen der verschiedenen TLRsder verschiedenen TLRs

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Spezielle Funktion und Vorkommen Spezielle Funktion und Vorkommen der verschiedenen TLRsder verschiedenen TLRs

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Spezielle Funktion und Vorkommen Spezielle Funktion und Vorkommen der verschiedenen TLRsder verschiedenen TLRs

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Signalkaskaden und GenregulationSignalkaskaden und Genregulation

TLRs initiieren geteilte und verschiedene Signalwege durch Kombination versch. TIR-Domänen enthaltende Adaptormoleküle (MyD88, TIRAP, TRIF und TRAM)MyD88-abhängiger Signalweg

- In TLR 4 und 2 braucht TLR-TLR Interaktionen – Rekrutierung von TIRAP und MyD88

- MyD88 assoziiert mit IL-1 R Kinasen (IRAK4, IRAK1)TRIF-abhängiger Signalweg

- Benötigt Rekrutierung von TRAM und TRIF- TRIP initiiert dann Signalwege -> Inflammatorische

Zytokine des IFN-Typ 1

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Signalkaskaden und Signalkaskaden und GenregulationGenregulation

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International Immunology, Vol. 17, No. 1, pp. 1–14 ª 2005 The Japanese Society for Immunology

Signalkaskaden und GenregulationSignalkaskaden und Genregulation

Diese Signalwege aktivieren den Transkriptionsfaktor NF-kB und Aktivatorprotein-1 (AP-1), welche allen TLRs eigen sind- Produktion von Inflammatorischen Zytokinen und Chemokinen

Sie aktivieren auch den Interferon-Regulation-Faktor (IRF-3) und/ oder IRF-7 in TLRs 3,4,7,8 und 9- dies führt zur Produktion von Typ 1 IFNs wie IFNß und IFNas.

Zytokine und Chemokine initiieren eine Entzündungsantwort durch Rekrutierung und Aktivierung verschiedener angeborener Immunzellen wie Monozyten, Neutrophile, NK-Zellen.

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Beeinflussung der adaptiven Beeinflussung der adaptiven Immunität durch regulierte Immunität durch regulierte

ZielgeneZielgene

Inflammatorische Zytokine wie IL-12 polarisieren CD4+-T-Zellen sich zu Th1-Zellen zu entwickeln

- Th1-Zellen produzieren IFN-y -> unterdrückt Th2-Entwicklung

TLR2-aktivierte DCs unterstützen die Differenzierung von Th2-Zellen

- unterstützen humorale Immunität gegen extrazelluläre Pathogene

- unterstützen regulatorische T-Zellen -> diese unterdrücken z.B. T-Zellfunktionen durch IL-10

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ZusammenfassungZusammenfassung

• TLRs gehören zu den PRRs

• Erkennung von konservierten PAMPs auf pathogenen Mikroorganismen als Reaktion der angeborenen Immunantwort

• Ausschüttung inflammatorischer Zytokine wie IL-12, IL-6 nach Signalweg durch NF-kB Aktivität sowie Typ-1 IFNs.

• Beeinflussung und Modellierung der adaptiven Immunantwort und Beeinflussung der zellulären angeborenen Immunantwort

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Quellen

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- Janeway´s Immunobiology; Seventh Edition;Kenneth Murphy, Paul Travers, Mark Walport; © 2008 by Garland Science, Taylor & Francis Group,LLC

- Signalling Pathways Downstream of Pattern-Recognition Receptors and Their Cross Talk; Myeong Sup Lee and Young- Joon Kim; Annu. Rev. Biochem. 2007.76:447-480.; www.annualreviews.org

- Review Toll-like receptors in innate immunity; Kiyoshi Takeda and Shizuo Akira; Internationale Immunology, Vol. 17, No.1, pp. 1-14; © 2005 The Japanese Society for Immunology

VIELEN DANK FÜR IHRE AUFMERKSAMKEIT!

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