Synapse und Neurosekretion II -

Postsynapse

1. Synaptische Transmission

2. Ligandengesteuerte Rezeptoren

2.1 Acetylcholin-Rezeptoren

2.2 Glutamatrezeptoren und „Long term potentiation“ (LTP)

2.3 GABA-Rezeptoren

3. Synaptische Integration und postsynaptische Dichte

Synaptische Transmission an der chemischen Synapse

(Kandel, Principles of Neural Science)

A. Aktionspotential Öffnung spannungsgesteuerter Calcium-Kanäle

B. Exozytose der Neurotransmitter an der aktiven Zone

C. Diffusion der Neurotransmitter Bindung an ligandengesteuerte Kanäle

Änderung des Membranpotentials an der Postsynapse

~20 nm

Aktionspotential: stereotyp

Postsynaptisches Potential: graduiert

Aktivität des Neurotransmitters hängt vom Rezeptor und nicht von der Eigenschaft

des Transmitters ab: derselbe Neurotransmitter kann gegensätzliche Effekte haben

Beispiel: Acetylcholin wirkt exzitatorisch an der muskulären Endplatte und

inhibitorisch am Herzmuskel

Rezeptoren können Liganden-gesteuerte Ionenkanäle sein (ionotrope

Rezeptoren) oder indirekt einen Ionenkanal über second messenger öffnen

(metabotrope Rezeptoren)

(Kandel, Principles of Neural Science)

Synaptische Transmission an der chemischen Synapse

Acetylcholin-Rezeptoren

Paradigmatische Synapse: Motorische Endplatte

Nikotinischer Acetylcholin-Rezeptor Bindung von Acetylcholin führt zu einem

exzitatorischen postsynaptischen Potential (EPSP); z.B. Skelettmuskel

Muskarinischer Acetylcholin-Rezeptor Bindung von Acetylcholin führt zu einer

Signaltransduktionskaskade, die auch zu einem inhibitorischen postsynaptischen

Potential (IPSP) führen kann; z.B. Herzmuskel

Herzmuskel Skelettmuskel

Antagonist Curare Atropin

Agonist Nikotin Muskarin

muskarinischer AChR nikotinischer

AChR Rezeptor Subtyp

Pharmakologie des Acetylcholin-Rezeptors

Ionotroper Rezeptor

Ionenkanal

MetabotroperRezeptor

G-Protein-gekoppelter

Rezeptor

Nikotinischer Acetylcholin-Rezeptor

- Pentamere Struktur aus einer einzigen Aminosäurekette

- Bindung von zwei ACh-Molekülen pro Rezeptor

- Kanal öffnet für Natrium und Kalium Ionen in etwa gleicher Weise:

Umkehrpotential: 0 mV (kein Stromfluss, da Natrium und Kalium-Strom sich

ausgleichen)

Acetylcholin-Rezeptoren

Nikotinischer Acetylcholin-Rezeptor: Struktur

- Jede Untereinheit enthält 4

Transmembransegmente

- Die fünf Untereinheiten bilden

eine zentrale Pore

- Negativ geladene Aminosäuren

von jeder Untereinheit bilden drei

Ringe um die Pore herum

Selektivitätsfilter

- Thr/Thr/Thr/Ser/Ser in M2 hilft,

den Selektivitätsfilter aufzubauen

Acetylcholin-Rezeptoren

Drei Familien von ligandengesteuerten Ionenkanälen

A. Pentamere mit

Untereinheiten mit vier

Transmembransegmenten –

Ligandenbindung am

Aminoterminus

B. Tetramer mit Untereinheiten

mit drei Transmembran-

segmenten –

Ligandenbindung durch

Aminotermus und M3-M4-

Loop

C. Trimere mit zwei

Transmembransegmenten –

Ligandenbindung durch

Loop

Glutamatrezeptoren

Glutamatrezeptoren

- Unterteilung in ionotrope und metabotrope

Rezeptoren

- alle ionotropen Glutamatrezeptoren sind

exzitatorisch; Kanal öffnet für Natrium- und

Kalium-Ionen in etwa in gleicher Weise

(Umkehrpotential also ~0 mV)

- Metabotrope Glutamatrezeptoren können

inhibitorisch oder exzitatorisch sein (je

nachdem welcher sekundäre Kanal

schließlich geöffnet wird)

Ionotrope Glutamatrezeptoren

Ionotrope Glutamatrezeptoren:

- Drei Haupttypen: AMPA-, Kainat- und NMDA-Rezeptoren (benannt nach den

entsprechenden synthetischen Agonisten)

- AMPA und Kainat-Rezeptoren: in der Regel nur durchlässig für Natrium/Kalium

- NMDA-Rezeptoren: in der Regel durchlässig für Natrium/Kalium und Calcium

und benötigt Depolarisation der Membran (Koinzidenzdektor); benötigt zudem

extrazelluläres Glycin als Kofaktor (in der Regel ist Konzentration ausreichend

hoch)

- Im Ruhemembranzustand:

Verschluss durch Mg-Ionen

- Bindungsstelle für halluzinogene

Droge Phencyclidin (PCP, „angel

dust“)

AMPA Rezeptoren: 4 verschiedene Gene

(GluA1-GluA4)

Kainat Rezeptoren: 5 verschiedene Gene

(GluK1-GluK5)

NMDA Rezeptoren: 5 Gene, die in zwei

Gruppen fallen: GluN1 und 4 GluN2A-D;

jeder Rezeptor enthält 2 GluN1

Untereinheiten und zwei GluN2

Untereinheiten

Ionotrope Glutamatrezeptoren

Strukturelle Grundlage der Calcium-Ionen Selektivität:

AMPA Rezeptoren enthalten Arginin in M2, NMDA Rezeptoren aber die ungeladene

Anminosäure Glutamin determiniert die Durchlässigkeit für Calcium

GluA2 Gen (AMPA-Rezeptoren) codiert für Glutamin:

Nach der Transkription wird der Code für Glutamin

gegen den für Arginin in einem enzymatischen

Prozeß ausgetauscht:

„RNA Editing“ (Peter Seeburg)

Ionotrope Glutamatrezeptoren

Calcium-Selektivität ist Basis für langanhaltende Veränderungen der Synapse

aber: Exzitoxizität durch zu hohe intrazelluläre Calciumionenkonzentration: NMDA-

Rezeptorantagonisten (Memantine)

Long term potentiation (LTP)

Homosynaptische LTP erfahrungsabhängige Strukturplastizität

Assoziative LTP

Koinzidenzdetektor

NMDA-Rezeptor arbeitet als

Koinzidenzdetektor:

- Präsynaptisches Signal

(Glutamat)

und

- Postsynaptisches Signal

(Depolarisation)

Long term potentiation (LTP)

Frühe Phase:

Ca2+

- - - -- - - -

+++ +++

Mg2+

Aktivierung der Calcium-

Calmodulin-abhängigen

Proteinkinase II (CaM-Kinase II)

Phosphorylierung der AMPA-

Glutamatrezeptoren

Rekrutierung zusätzlicher AMPA-

Glutamatrezeptoren zur Membran

Calcium-vermittelte Effekte auf die Genexpression

Ca2+ Ca2+-abhängige

Adenylatcyclase

cAMP

ATP

PKA + +

+

Aktivierung von

Transkriptions-

faktoren (z.B. CREB)

Genexpression

Tierexperimentelle Evidenz:

- Blockierung der NMDA-Rezeptoren Störung in der Gedächtnisbildung

- Herstellung von Mäusen, deren NMDA-Rezeptoren im Hippocampus eine

verlängerte Öffnungszeit haben höhere Gedächtnisleistungen aber höhere

Schmerzsensitivität (Doogie-Mäuse)

Long term potentiation (LTP)

Späte Phase:

Long term potentiation (LTP)

Weitere Aspekte:

- PKA kann auch AMPA-

Rezeptoren phosphorylieren

- CaM-Kinase II wird

autophosphoryliert

- Weitere

Signaltransduktionskaskaden

sind an der Regulation der

Transkription beteiligt

(Knobloch and Mansuy

(2008) Mol. Neurobiol. 37:73-

82 [modifiziert])

NMDAR

Ca2+

LTP

LTD

Vermittelt

über CaMKII

Vermittelt über

Ca2+-abhängige

Proteinphosphatasen

Genexpression Rezeptordichte

Long term depression (LTD)

GABA-Rezeptoren

Unterteilung in ionotrope und metabotrope Rezeptoren

- alle ionotropen GABA-Rezeptoren sind inhibitorisch;

Heteropentamere (mit jeweils 4 Transmembransegmenten);

Chlorid-Kanal; allosterische Bindestellen für Benzodiazepine

und Barbiturate

- Metabotrope GABA-Rezeptoren sind in der Regel

ebenfalls inhibitorisch; G-Protein gekoppelte Rezeptoren;

Transmembranprotein mit 7 Transmembransegmenten

Benzodiazepin-Bindung erhöht

die Affinität des Kanals zu

GABA

Zunahme des Cl-Einflusses

Zunahme der

Hyperpolarisierung

Synaptische Integration und Postsynaptische Dichte (postsynatic

density, PSD)

Typ I-Synapse: in der Regel

exzitatorisch (glutamaterg);

enden meist an dendritischen

Dornen (“spines”)

Typ II-Synapse: in der Regel

inhibitorisch (GABAerg)

AIS

Synaptische Integration und Postsynaptische Dichte (postsynatic

density, PSD)

PSD-95: Protein der PSD das als “saffolding protein”

wirkt und das Clustern von Glutamatrezeptoren

bewirkt; enthält drei PDZ-Domänen, die als Protein-

Interaktionsdomänen fungieren

Verteilung von NMDA und

AMPA Rezeptoren Organisation der postsynaptischen Dichte

Neuroligin: Interagiert mit Neurexin (Axon) und ist

wichtig für die Synapsenentwicklung

Synaptische Integration und Postsynaptische Dichte (postsynatic

density, PSD)

Größe der postsynaptischen Dichte von exzitatorischen Synapsen korreliert mit

der Größe und Form dendritischer Dornen (Typ I Synapsen)

(Penazzi et al. (2016), IRCMB)

Dünne Dornen: “learning spines”

Pilzförmige Dornen: “memory spines” (Produkt von LTP)

Stummelförmige Dornen: Produkt von LTD?