Michael Meilinger

Abteilung für Innere Medizin und Pneumologie

Krankenhaus Nord – Klinik Floridsdorf

11/2019

Tuberkulose – Diagnostik, Therapie, Prophylaxe

michael.meilinger@wienkav.at

Weltweites Vorkommen mit höchsten Prävalenzen in tropischen

Entwicklungsländern, aber auch Russland, China und Osteuropa

Etwa ein Drittel bis die Hälfte der Weltbevölkerung ist infiziert, ABER nur 5-10%

der Infizierten erkranken an einer manifesten Tuberkulose

• Ca 10 Millionen neue Tb-Fälle jährlich

• 1,5 - 2 Millionen Menschen sterben jährlich

• 100 000 Kinder sterben jährlich an Tuberkulose

• Tuberkulosezahlen weltweit rückläufig

Epidemiologie

Global Tuberculosis Report. WHO 2019

• Früher auch in Österreich sehr häufig Erkrankung, heute Einzelfälle - ca 600 Neuinfektionen p.a.

• In Österreich gut behandelbar und überwacht (TB-Fürsorge)

• Betrifft in Österreich zumeist soziale Randgruppen oder immunschwache Menschen:

Prekäre Lebenssituation (obdachlos, unterernährt, Alkoholabhängigkeit, drogenabhängig, haftentlassen....)

Alterstuberkulose, latente TBC bricht im Rahmen einer CHT aus, HIV, TNF Alpha Blocker…

• zunehmend Migranten aus

Hochprävalenzländern

(Südosteuropa, Kaukasus, Afghanistan...)

• Resistente Tuberkuloseformen nehmen zu

Epidemiologie

R. Rumetshofer, 26.2.2015 Nationale Referenzzentrale für

Tuberkulose – A. Indra

Tb-Fälle nach Staatsangehörigkeit und Tb Inzidenz gesamt 1997 bis 2015

2015: 583 Fälle Inzidenz: 6,7/100000 M/F: 1,9:1 32% Österreich (184) 31% WHO Europa (179) 38% WHO non Europa (220)

Nationale Referenzzentrale für

Tuberkulose – A. Indra

Tuberkulose im Senium

• ♀ 91 a, Husten, Auswurf, Gewichtsverlust

Anamnese:

St.p. pulmonale Tuberkulose 1957

St.p. Spitzenresektion li OL 1960

St.p. Klemmenresektion li UL 2000 (Tuberkulom)

Bronchoskopie

Institut für Röntgendiagnostik im

Otto Wagner Spital

Reaktivierung bei pulmonaler

Tuberkulose (Bronchialsekret

und Sputum ZN- und PCR-

positiv, kulturell gesichert, voll

sensibel)

Nach Small PM et al, NEJM, 2001

Exposition Primär-Tb LTBI Reaktivierung

TST und IGRA

pos in 6-8 Wochen

Spontanheilung

in 6 Monaten

Progression

nach 2 Jahren

5%

Progression

innerhalb 2 Jahren

5%

Progression

bei Immunsuppression

bis zu 10% / Jahr

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Risiko an Tuberkulose zu erkranken

Aerogene Übertragung – Mensch zu Mensch!

Besonders gefährdet unmittelbare Kontaktpersonen,

der engste Familienkreis

Übertragungs- und Infektionswahrscheinlichkeit von folgenden

Faktoren abhängig

- Menge der ausgehusteten Bakterien (besonders groß bei

der Postprimärtuberkulose mit Kavernen oder mikroskopisch positiver

TBC)

- Distanz zwischen den Personen bei der Exposition  

- Kumulative Expositionsdauer

- Lüftungsverhältnisse im Raum der Exposition

- Virulenz der Bakterien (unterschiedlich hoch je nach Genotyp)

- Empfänglichkeit der exponierten Person (Immunsuppression)

Tuberkulose - Übertragung

Abgesehen von sehr intensiven Kontaktszenarien

Übertragungswahrscheinlichkeit bei beruflichen Kontakten

gering.

Bei mikroskopisch positiver TBC liegt nach >8 h Kontaktzeit ein

relevantes Risiko vor

Bei nur Kultur- oder PCR-positiven Fällen gilt eine Exposition von

>40 h als relevant

Tuberkulose - Übertragung

• 5-6 Wochen nach der Infektion bildet sich der Primärherd (Ghon-Herd): Granulom aus Epitheloidzellen und Langhans´schen Riesenzellen mit zentraler Verkäsung und lymphozytärem Randwall

• Primärkomplex = Primärherd + Lymphogene Ausbreitung auf den regionalen Lymphknoten

• Primärkomplex heilt meist unentdeckt ab (85%) • Auch im abgeheilten Primärkomplex persistieren in

>20% Mycobakterien • Bei Immunschwäche Fortschreiten der

Primärtuberkulose – lokal (Lungen-Tb) – hämatogen (Miliar-Tb, Lungen-Tb) – lymphogen (Lymphknoten-Tb)

Bild: DZK und Netter-Atlas

Primärtuberkulose

• Reaktivierung einer Primärtuberkulose nach Wochen, Monaten oder Jahren

• bevorzugt Auftreten in den apikalen Lungenabschnitten

• Im weiteren Verlauf langsame Ulzeration, endo-bronchiale Ausstreuung und Kavernenbildung in allen Lungenabschnitten

• Weitere Komplikationen:

– Bei Arrosion der Bronchialarterien Hämoptysen (bzw. Hämoptoe)

– Kehlkopftuberkulose, Magen-Darm-Tuberkulose, Pneumothorax

Postprimärtuberkulose

= asymptomatische, aber persistierende Infektion; Persistenz vitaler M.

tuberculosis – Bakterien im Organismus nach einer Infektion.

Vermutlich mindestens ein Drittel der Weltbevölkerung latent infiziert. In Österreich

generell geringe LTBI-Rate, in bestimmten Bevölkerungsgruppen aber erhöhte

Wahrscheinlichkeit (Senioren, medizinisches Personal mit TB-Exposition, HIV-Infizierte,

Migranten)

Die infizierte Person ist klinisch gesund und nicht ansteckend für ihre Umgebung

Reaktivierung bei schlechter immunologischer Kontrolle möglich. Zwingende Prüfung

bzgl LTBI vor Organtransplantationen und vor Beginn einer immunsuppressiven Biologika-

Therapie (zB TNF Alpha Blocker)

Latente Tuberkulose

• Stellenwert von MMT und IGRA

in der Diagnostik der Tuberkulose ERKRANKUNG:

• Stellenwert von MMT und IGRA

in der Diagnostik der Tuberkulose INFEKTION:

MMT und IGRA

- +

MMT = Mendel Mantoux Test = Tuberkulin Hauttest

IGRA = Interferon-Gamma-Release-Assay (zB Quantiferon, TB-Spot)

Können aber nicht zwischen

latenter Infektion und aktiver

Erkrankung unterscheiden!!!

Stellenwert des IGRA

Indikation:

• Nachweis einer Infektion mit Mycobacterium-tuberculosis complex

• Ausschluss einer latenten Infektion vor Immunsuppression (z.B. mit Anti-TNF-Antikörpern, Transplantation).

• Umgebungsuntersuchungen

Vorteil gegenüber Hauttest:

• Negativkontrolle

• Nicht von BCG Impfung beeinflusst!

• Negativkontrolle

• Einmaliger Arztkontakt

Tuberkulose – mögliche Verläufe

84,06

4,26

4,06

Lunge

Lymphknoten

Pleura

Urogenitalsystem

lymphatisch intrathorakal

Knochen/ Gelenke

andere Organe

Wirbelsäule

Verdauungstrakt

ZNS Meningen

ZNS nicht Meningen

Tb-Fälle in Österreich 2004 n = 1061

Hauptbetroffenes Organ in %

Tuberkulose pulmonal und extrapulmonal

Prinzipiell kann jedes Organ betroffen sein!

Nach Small PM et al, NEJM, 2001

Exposition Primär-Tb LTBI

TST und IGRA

pos in 6-8 Wochen

Spontanheilung

in 6 Monaten

Progression

nach 2 Jahren

5%

Progression

innerhalb 2 Jahren

5%

Progression

bei Immunsuppression

bis zu 10% / Jahr

Symptome

Pulmonal:

• Husten

• Auswurf/ Hämoptysen

• Atemnot

• Thoraxschmerz

Extrapulmonal:

• Subfebrile Temperatur

• Gewichtsverlust

• Leistungsknick

• Nachtschweiß

• Symptome je nach

Organbefall

Tuberkulose - Klinik

Mycobakteriennachweis - Mikroskopie

Auramin Färbung/ Fluoreszenz zum

Vor-Screening Färbung nach Ziehl-Neelsen

Tuberkulose - Diagnostik

Goldstandard der Diagnostik !

Tuberkulosekultur – Resistenztestung

Festmedien:

Löwenstein-Jensen und

Stonebrinck

Flüssigkulturmedien:

Redox, Kirchner

Automatisierte Kultur- und Resistenztestung in

Flüssigkultur: Bactec, MGIT

• Ergebnis innerhalb weniger Stunden

• Hohe Sensitivität (aber niedriger als Kultur!) und Spezifität – Ribotyping, Polymerase Chain Reaction, IS6110 PCR ®

• Sensitivität 73-79% (bei mikroskop neg TB), Spezifität 96-99%

• Molekularbiologischer Hinweis auf Resistenzen (Rif)

• keine Aussage über Aktivität der Mykobakterien

Molekularbiologie, NAT

Diagnostik gesichert wenn:

• Kultur positiv

• ZN und PCR positiv

• Nicht gesichert wenn:

– ZN positiv und PCR negativ (Nichttuberkulöse Mykobakteriose möglich!)

– Radiologie typisch aber kein Keimnachweis

Diagnostik meist aus Sputum bzw. Bronchialsekret, aber auch aus Lymphknoten- oder Organbiopsien (nativ, kein Formalin!), Urin, Pleura,- Perikarderguss, Aszites, Pus etc.

Differentialdiagnosen zur pulmonalen

Tuberkulose:

Lungenkarzinom oder pulmonale

Metastasen

Wegener-Granulomatose

septische Embolien

Lungenembolie

nekrotisierende Pneumonien und invasive

Pilzinfektionen

Sarkoidose, Lymphome

Nicht jede Kaverne ist Tuberkulose...

langwierig über Monate (mind 6 Monate, oft auch länger)

Kombinationstherapie um Resistenzentstehung zu vermeiden!

potentiell toxische Substanzen (Niere, Leber, Blutbild, Nerven, Ohr, Sehnerv etc)

4-fach-Standardtherapie bei fehlenden Resistenzen: Isoniazid, Rifampicin, Ethambutol

und Pyrazinamid

Therapie wesentlich erschwert durch zunehmende Resistenzen, v.a. unter Migranten

(MDR – multidrug-resistant; XDR – extensively-drug resistant)

Tuberkulose - Therapie

S2k Leitlinie Tuberkulose im Erwachsenenalter 2017

Tuberkulose – Therapie MDR

S2k Leitlinie Tuberkulose im Erwachsenenalter 2017

MDR Therapie in spezialisierten Zentren!!!

Ohne Resistenzen

• Intensivphase der Therapie (2-3 Monate)

rasche Keimeliminierung und Verhindern von Resistenzentwicklung

RFA + INH + PZA (+ EMB)

• Folgephase der Therapie (4-6 Monate)

Eliminierung der Restkeime

RFA + INH

Multiresistente Tuberkulose

• Intensivphase der Therapie (7-8 Monate)

• 5-fach Kombination aus Reservemedikamenten

• Folgephase der Therapie (10-16 Monate) 3-fach Kombination

Diel et al; Costs of tuberculosis disease in the European Union:

a systematic analysis and cost calculation; Eur Respir J 2014: Direkte + indirekte Kosten von Tuberkulose in EU

sensibler Tb: € 10 282 MDR-Tb: € 57 213 XDR-Tb € 170 744

Tuberkulose – Therapie MDR

MDR/XDR-Tb, 2008 - 2017

Nationale Referenzzentrale für Tuberkulose – A. Indra

Präventive Chemo-Therapie

Wirkstoff Dosierung Therapiedauer

INH 5mg/kgKG 9 Monate

RMP 600mg 4 Monate

INH+RMP Analog Monotherapie 3-4 Monate

INH+ Rifapentin Jeweils 900mg 1x/wo 12 Wochen

Nachweis der latenten Tb-infektion durch Haut- oder Bluttest • Risiko nach LTBI zu erkranken beträgt ca. 10%, 5% in den ersten 2 Jahren

nach Infektion

• Präventive Therapie kann dieses Risiko minimieren

• Therapie immer freiwillig

• Indiziert bei: – Enger Kontakt zu gesicherter Tuberkulose , vor Einleitung einer TNF alpha-Blocker, HIV-

Infektion, schwerwiegende Grundkrankheiten (Diabetes, maligne Lymphome, Leukämie..), Schwangere wenn Infekt kurz zurückliegt, vor Organtransplantation

Lange C et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2016;

Risiko unter suffizienter ART in TB-Niedrig-Prävalenz-Ländern ähnlich HIV-Negativen

Western Europe: 635 PLHIV, 53% suppression of viral replication (<50

cop/ml) - 2-year follow-up period

Wichtigste Präventionsmaßnahme: suffiziente antiretrovirale Therapie!

Chemoprävention vor allem Patientin mit anhaltender viraler Replikation mit

schlechter immunologischer Situation vorbehalten!

WHO, ECDC 2017

TB/HIV Koinfektion

Unkontrollierte HIV-Infektion fördert die rasche

Progression einer TB-Infektion zur aktiven Tuberkulose!

Durch TB raschere Progredienz der HIV-Infektion!

Weltweit werden nur ca 50% der TB-Erkrankten auf HIV

getestet!

Nach wie vor führende Todesursache unter AIDS

Patienten

TB für HIV + tödlicher als für HIV -

Mit fortgeschrittener Immundefizienz mehr extrapulmonale TB, mehr miliare Verläufe

und vermehrt atypische Präsentation (z.B. weniger Kavernen im Thorax-Röntgen)

Chamie G et al. Int J Tuberc Lung Dis 2010, 14:1295-302.

Danke für Ihre Aufmerksamkeit!