Arch. exper. Path. u. Pharmakol., Bd. 227, S. 129--141 (1955)

Aus dem Pharmakologischen Institut der Universit~t Erlange n

~ber die Bedeutung der Phenylisopropylamingruppe in einigen heterocyclischen Verbindungen ~

Von FRED LEUS(~HNER~ ANNEMAR]E LEUSGHNER und FRITZ HEIM

Mit 3 Textabbfldungen

(Eingegangen am 11. Mai 1955)

Die sogenannten Weckamine, besonders Benzedrin und Pervitin, zeichnen sich durch einen vorwiegend zentralen Angriffspunkt aus. Eine reeht ausgepriigte W i r k u n g i s t die Beeinflussung der Motilit~t. Sie ist maximal bei einer best immten Anordnung der Phenylisopropylamin- (PIA)-gruppe. Der Vergleieh verschiedener Derivate zeigt, dalt diese Struktur sehr empfindlich gegen konfigurative Eingriffe ist. Durch Sub- sti tution kann die Wirkung vermindert (z. B. OH-, CHaO-, NH2-Gruppen ) oder gesteigert werden (z. B. Methylierung am N). Selbst die optisehen Antipoden unterscheiden sich wesentlich. Der Gedanke einer Wirkungs- gruppierung mit spezifischen pharmakologischen Eigenschaften scheint somit nahezuliegen. In den vergangenen Jahren wurden heterocyclisehe Verbindungen synthetisiert (PA~IZZO~¢; BROWS und WER~ER; Tt~POD, SURY und H O F ~ A ~ ; THOMX und WICK), die in ihrer Konsti tut ion P I A enthalten und sich pharmakologisch zum Benzedrin verwandt erwiesen. Auflerdem ist die P I A in einer Anzahl zentral wirksamer Alkaloide zu linden, ohne dal3 eine Beziehung zum Benzedrin leieht ablesbar wiire. Untersuchungen fiber die allgemeine Bedeutung dieser Wirkungsgruppe schienen somit berechtigt.

Die Benzedrinklasse zeigt eine gewisse Verwandtschaft mit dem 1Kor. phin, die sieh nicht nur auf den vorwiegend zentralen Angriffspunkt be- sehr~nkt, sondern auch in einer beiden gemeinsamen bewegungsbeein- flussenden Wirkung ~uBert. Sie ist allerdings beim Morphin welt mehr als beim Benzedrin in Richtung und Intensit~t yon der Tierart abhi~ngig. J~anlieh wie beim Benzedrin weehselt diese Wirkung stark mi t konfigura- t iven Eingriffen am Molekfil. Die Frage nach der motilit i i tswirksamen Struktur ffihrt zu der im Morphin - - neben mehreren anderen Teilstruk- turen - - enthaltenen PIA-Anordnung des Benzedrins.

Die Berechtigung, im Morphin eine Eigenschaft des Gesamtmolekiils mit einer Teilstruktur verkniipft zu denken, ergibt sich aus den Untersuchungen, die zur

* Herrn Prof. Dr. Dr. K. SCHfiB~.L zum 70. Geburtstag gewidmet.

130 F. LEUSCHI~ER, k . LEUSCHNER und F. HEIM:

Dolantin- bzw. Polamidonklasse fiihrten (EISLEB, SCHAUMANN, BOCKMUHL, EHR- HART). Auch hier liegt die Bindung yon Morphineigenschaften an eine Molekii|ver- einfachung vor, n~mlich eine bestimmte Phenyl-n-propyl-aminstruktur mit einem quart~ren C-Atom in y-Stellung (oder nach Model|udtersuchungen yon GERO, der 4-Phenylpiperidingruppe). Diese Dolantingrundstruktur stellt - - neben dem PIA - - eine zweite Verknfipfung des N-Atoms mit dem Benzolkern des :Morphins dar. Be- merkenswert scheint, dab Molekiile, die im wesentliehen diese Molekiilverein- fachung enthalten, lediglich unspezifisch eine motilitatsbeeinitussende Wirkung ent- falten (ScI~AU~IAI~N).

Ziel der im folgenden beschriebenen Versuche soll die Beantwortung der Frage sein, ob durch Substanzen, denen die PIA-Gruppe gemeinsam ist und die als strukturelle Glieder zwischen Benzedrin und Morphin auf- gefaBt werden kSnnen, eine pharmakologische Verbindung zwisehen bei- den Stoffklassen hergestellt werden kann. Ein Teil der untersuchten KSrper zeigt die benzedrin-morphin~hnliche PIA-Konfiguration. Bei an- deren Verbindungen wurde das C-Atomgerfist des PIAs durch Einffihrung yon Doppelbindungen und unges~ttigten Radikalen ri~umlich veri~ndert, um zu Aussagen fiber die Spezifitgt der Gruppe zu gelangen. I m Vorder- grund der Betrachtungen stand die Prfifung der Motiliti~t. Als Vergleichs- substanzen dienten Pervitin und Dromoran (dessen C-Atomgeriist dem des Morphins entspricht). Als Versuchstier ffir die Motilit~tsbestimmung wurde die weil~e Maus verwendet, die nieht nur durch ihre besondere Empfindlichkeit ffir bewegungsbeeinflussende Substanzen ausgezeichnet ist, sondern auch eine gleichgerichtete (motilitgtssteigernde) Reaktion auf Benzedrin- und Morphinabk5mmlinge zeigt.

Gepriift wurden die in Tab. 1 zusammengefaBten Verbindungen. Sie sind in gesgttigte bzw. teilges~ttigte und ungesgttigte Substanzen unter- teilt.

I. Beeinflussung der Motilit~t Methodik. Der quantitative Vergleich yon bewegungsbeeinflussenden Substan-

zen, die unterschiedliche Bewegungsarten und -rhythmen hervorrufen, erfordert ein Mel~verfahren, das keine Form selektiv bevorzugt. Sowohl die einseitige Messung der Lauftgtigkeit und der Bewegung einzelner KSrperteile als auch die Auswahl der Motilitat dureh Resonanzerscheinungen des MeBsystems verfalschen den Vergleich. In Anlehnung an Zitterkgfigmethoden wurde einVerfahren benutzt, das Bewegungen unabhgngig vonder Erscheinungsform nach der Impulsgr5Be erfal3t.

Prinzip : Die Bewegungen fiben als Schwerpunktsverlagerungen aufdie Standfli~che Impulse aus. Die Messung dieser BewegungsgrSl~en gelingt fast unabhgngig von Verlagerungen des KSrpergewichtes und Resonanz- erscheinungen mit einer Waage (StoBwaage). Wird deren Schwingungs- dauer groB gegen die StoBdauer gew~Lhlt, dann entspricht der Ausschlag der Waage der GrSl~e des Impulses. Die vielseitig gerichteten Bewegungen ffihren dazu, dab die Waage praktisch um ihre Ausgangslage pendelt. Die Aussehlgge werden nach Zahl und GrSBe fiber eine Photozelle yon einem Impulssammler erfaBt.

Die Phenylisopropylamingruppe in einigen heterocyelischen Verbindungen 131

Anordnunfl. Als Impulsiibertr~ger wurden handelstibliche Briefwa~gen ver- wendet (Empfmdlichkeit der ersten Skala, die bis 50 g reieht, 0,2 g pro Skalenteil, der zweiten Skala, bis 250 g, 1 g). Parallel oder im spitzen Winkel unter dem Zeiger (A) der Waage wurde ein weiterer zweiarmiger Hebel (B) angebraeht . E in Alumi- n inmdrah t stetlte eine bewegliehe Verbindung zwisehen A und B her. B war aus sehr leichtem Aluminiumrohr, besser noeh aus einem gerade gewaehsenen, wenig elasti- sehen St rohhalm gefertigt. Zur Korrektur der Waage war der Drehpnnkt yon B gegen die Wa~ge in der Vert ikalen verschiebbar. Die yon uns verwendeten Appara te zeig- ten zwisehen A und B ein ]~bersetzungsverhMtnis yon 1 : 10. Am distalen Arm des Hebels B war das MeBgitter angebraeht . Es besaB Durehbriiehe ffir den Liehts t rahl zur Photozelle. Spaltweite und -abstand sind yon der geforderten Empfindl iehkei t abh~ngig. Die Weite bet rug bei unseren Appara turen 3 ram, die L~nge des Sehlitzes 15 ram. Die StoBaussehl~ge der M~nse entsprechen einer Belastung der Waage yon im Mittet 3 g, dabei gl i t ten 5 SpaRe an der Ausgangslage des MeBgitters voriiber. Das Git ter best~nd aus diirmem schwaxzen Karton, der in alkoholischer SehellacklSsnng gefestigt und mi t zwei diinnen Aluminium- dr~hten vers t~rkt war. Mit der L~nge des proximalen Armes veto Hebel B wurde die Eigen- i~eqnenz der Waage moduliert . Die Sehwingungsdauer sollte mindestens 2 bis 3 Sekunden betragen.

U m den Versuchstieren die M6glichkeit zu geben, sieh in gewohntem AusmaB frei um- herzubewegen, ha t te der Kafig einen Durchmesser yon 12 bis 25 em (Gewicht bis 150 g) und war aus dunklem engmaschigen Drah t gefertigt. Der Boden be- s tand aus einer Kunststoffolie. Der I)eckel aus dfinnem Alu- miniumblech war mi t einem

) Sch.1

S~ gc~z

Abb. 1. Schema des elektronisehen Schalters. IR AnsehluB fiir den dekadischen Impulsraffer; Th Thyratron (Philips PL 21); W1 Widerstand 1 N[~; W2 Potentiometer 5 kD; W8 Widerstand 20 k~; W4 Widerstand 60 k~; W, Wider- stand 100 k~; C~ Kondensator 10000 pF; 03 Kondensator 25/~F; S~ und S~ Sicherungen 200 mA; F Photozene (Philips 3546); Tr Heiztransformator 110/220 V, 6,3 V, 1,5 A; H1 und H2 die zneinander gehSrigen Anschliisse des Heiz-

stromes; Sch~ und Sch: Schalter

Gummiband auf dem Kafig fixiert. Die Photozelle, die sich in einer Hfilse mi t einem 3 × 15 m m groBen Spalt befand, und die Lichtquelle (50 Wat t ) waren dem MeBgitter gegenfiber angeordnet. Der Abs tand des Gitters yon der Blende be- trug wenige mm, konnte jedoeh w~hrend der Messung ohne nennenswerten EinfluB auf das Ergebnis der Registrierung um 4 mm schwanken. Die Schal tung der elek- tronischen Anlage zeigt die Abb. 1. Zwischen dem SehlieBen des Schalters 1 und 2 soltten mindestens 10 Sekunden Anhe~zzeit ffir das Thyra t ron liegen.

Zum Z~hlen der Impulse des elektronisehen Sehalters verwendeten wit einen im Telephonverkehr iiblichen elektromechanisehen, sogenannten dekadisehen Im- pulsraffer 1. Die yon der Photozelle empfangenen Impulse t ransport ieren fiber einen Magnetkontakt ein kleines mi t 10 Ziffern bewehrtes Rad, das in dekadischen Ab- st~nden jeweils ein weiteres gleiehes Rad mi tn immt . I)er Z~hler ges ta t te t vier-

1 ELMEG, Elektromeehanik G.m.b.H., Pe ine / t tann .

132

TabeUe I

F. LEUSCHNER, A. LEUSOHNER u n d F. HEIM :

l~ame Formel der Base Darsteltung

A Gesdttigte bzw. teilye~it- tigte Verbindungen

1 d-~,N-Dimethyl-fl-phe- nylathylamin-hydro- chlorid (Pervitin)

2 - d,l-2-Benzylpiperidin- hydrochlorid

- 3 d,l-l-Benzyl-1, 2, 3, 4- [ tetrahydroisochino- ~ lin-hydrochlorid

4 (-)-3-0xy-N-methyl- morphinan-t~rtrat (Dromoran)

C, H3 CH 3 NH "CH"

d elsiibliches Pritparat

. . . . . I . . . . . . . . . . . .

Darstellung nach W. L. C. VEER und ST.GOLDSCHMIDT

H F.(HCl) 136--137 ° (korr.)l

d NH

6 ~ -CH 3

Hz

Darstellung naohW. LEITH]~ F. (HCl) 173° (korr.) 1

Handelsiibliches Prf~parat

1 Ausgangssubstanzen wurden freundlicherweise yon den Firmen E. Merck A.G., Darmstadt, und Farbwerke Hoechst A.G., Frankfurt (M)-Hoechst, zur Verfiigung gestel]t. I)afiir sei nochmals gedankt.

Die Phenylisopropylamingruppe in einigen heteroeyelisehen Verbindungen 133

Tabelle 1

B

5

6

,-~ame Formel der Base Darstellung

Ungesd2tigte Verbin- du~gen

2-Benzylpyridinium- nitrat

Papaverin-hydro- chlorid

7 1-Benzylisochinolin- hydroehlorid

8 1 -bNr'YmiYdlpapaverin -

©

CH30~ C H s O ~ N

CH~

~OCH 3 OCH~

¢ CH30~

~'~ ~ 'CHz C~ Hz ~C~

' ~ O C H s OCH a

Darstellung naeh E. H. HU~DRESS und H. C. WAL- TER F.(HlgO,) 113--114 ° (korr.) ~

Handelsiibliches Pr~parat (E. Merck A.G., Darm- stadt)

1

DarsteUung nach dem all- gemeinen Verfahren yon I~I. DECKER und O. KLAU- SER: 1,7 g Papaverin und 0,6 g Allylbromid im Ein- schluBrohr fiir 3 - -4 Std aufdem siedenden Wasser- bad. Die Masse f~rbte sich gelbgriin und war wasser- 15slich. Umkristallisiert aus Xthylalkohol und Wasser. F.(Br) 170 ° (korr.). Entf~rbt alkoholische KMnO~-LS- sung und w~Brige Brom-

15sung. ! Analyse: i Gef. C 59,44%, H5,94%, ! N 3,27% B e r . C 60,00%, H 5,69%, iN 3,04%

Zeit in Minuteu

134 F. LEUSCHNER, A. LEUSCHNER und F. HEIM:

stellige Impulszahlen abzulesen, t3ber Kontak te kann jeder 10., 100. und 1000. Im- puls registriert werden.

Auger dem Impulsraffer l~gt sieh die Appara tur einfaeh im Laborator ium zu- sammenstellen. Abb. 2 zeigt ein Registrierbeispiel. Die unmit te lbare Schreibung der Bewegung erfolgte fiber den Hebel B.

Fehlerm6glichkeiten. 1. Bei der Auswahl der Waagen ist darauf zu achten, da~ die Ffihrung der Teile wenig Seitwartsbewegungen zul~Bt. Bei hohen Ansprfichen

Direkte Registrie-

rung

Impulsz~h- lung (eine

Markierung jeweUs 100 Impulse) Abb. 2. Registrierbeispiel (~Iaus XXVI, 0,0032 mg Pervitin pro Gramm K6rpergewicht.

Sattelkurve)

an die Genauigkeit ist unter Umstgnden eine loekere Aehsenfiihrung dureh eine gut passende zu ersetzen. 2. In den yon uns verwendeten Appara turen betrugen Spaltweite und -abstand des MeBgitters 3 mm, so dab Ampli tuden des Hebels B unter 4 m m t t6he nieht registriert wurden. Wir w~hlten diese MindesthShe, um eine ersehfitterungsfreie Aufstellung der Ger/~te vermeiden zu k6nnen. Ver- kleinerung yon Spaltweite und -abstand ffihrte bei uns zur Registrierung vor- fibergehender Personen. 3. Die Z~hlgcschwindigkeit wird durch den elektro- mechanischen Impulsraffer auf 10 bis 15 pro Sekunde begrenzt. Erfahrungs- gem~fl werden diese Zahlen auch bei maximaler Erregung unter Pervi t in und Dromoran nieht erreicht. 4. Die fiblichen Schwankungen im Stromnetz fi ihren nicht zu St6rungen im Registrierbetrieb. Jedoeh empfiehlt es sich, den Apparat naeh l~ngerer Au~erbetriebsetzung zu kontrollieren: Die Registrierempfindlichkeit wird dureh mehrfaches Vorbeiffihren des Meggitters vor der Photozelle in der Zeit- einheit gepriift. Eine ffir das Ger~t eingestellte Frequenz mul~ dann erreicht werden. Die Empfindlichkeit der Waage kann dureh Belastung mi t Gewichten festgestellt werden.

Vervuchstiere: Die weil3en M~use wurden in 4-t~tgigen Abst/ inden einem Unter- suehungsgang unterzogen, wobei gelegentliche Leerversuche mit NaC1-L6sung mi t den Substanzprfifungen abwechselten. Die Verbindungen wurden in 0,1 ml 0,9pro- zentiger NaC1-L6sung s. c. verabreicht. Jeder Untersuchung, die zu einem ffir das Tier regelm~gigen Zei tpunkt begann, ging eine 11~.~_ bis 2-stfindige Gew6hnungszeit im K~fig der Sto~waage voraus.

Die Phenylisopropylamingruppe in einigen heterocyctisehen Verbindungen 135

Verhalten unbehandelter Mause au/ der Stoflwaage

Von 85 weil~en Mgusen wurde die Normalbewegung nach der K~fig- gewShnung best immt. Die Untersuchungsdauer betrug 3 bis 4 Stunden. Aus den Gesamtimpulszahlen wurden die Stundenmittelwerte berechnet. Die Ergebnisse zeigt die Tab. 2. Die Schwankungen der l~ormalbewegung des Einzeltieres warden an 6 Tieren mit jeweils 10 Einzelbestimmungen gefunden. Der a-Wert yon B ist das arithmetische Mittel der Abwei- ohungen der Einzeltiere. Der Vergleich der Streuung des Kollektivs (A) mit dem des Einzeltieres (B) gab keinen Anlal~, die hgufig geiibte Aus- wahl bewegungsgeeigneter Tiere vorzunehmen.

TabeUe 2

A B

Zahl der untersuchten

M~use

85 6

Zahl der Messungen

pro Maus

1 10

Mittelwerte der pro Stunde gemessenen

Impulse

1020 1010

Mittlere quadratische Abweichung des

Einzelwertes I Mittelwertes a Impulse

625 ~ 68 500 ] 208

Verhalten der Miiuse nach Behandlung mit den in Tab. 1 genannten Verbindunge~

Wir4 die P IA-St ruk tu r zum 2-Benzylpiperidin bzw. zum 1-Benzyl- tetrahydrois0chinolin erg~nzt (Tab. 1 A, Verbindung 2 und 3), so bleibt die motflit~tssteigernde Wirkung des Grundk6rpers erhalten. Das molare Verh/~ltnis der Verbindungen zueinander zeigt die Abb. 3, die relativen Gewichtsbeziehungen die Tab. 3 a.

2-Benzylpiperidin und 1-Benzyltetrahydroisochinolin, die sich in Wirkungs- dauer, -starke und molarer Dosierung grSl~enordnungsmaBig gleich verhalten, stehen den wesentlich iiberlegene n Vergleichssubstanzen gegeniiber, die ihrerseits groBe Differenzen zeigen. Die unterschiedliche Neigung der Dosis-Wirkungs-Kurven yon Pervitin und Dromoran veranschaulicht, dab geringe ~Iotilit~tssteigerungen durch etwa ~quimolare Dosen erreicht werden kSnnen, die maximale Steigerung dagegen wesentlich h6here Dromoran- als Pervitindosen erfordert. Die Kurven in Abb. 3 zeigen weiterhin, dab nach ~berschreiten eines Erregungsmaximums h6here Dosen wieder bewegungs~rmere Zust~nde herbeifiihren. Ein Beispiel hierfiir ist in Abb. 2 wiedergegeben. Die Sattelform der Kurve kommt dadurch zustande, dal3 nach s. c. Injektion einer grol~en Pervitinmenge durch Anfluten und wieder Abfluten des Pervitins am Zentralnervensystem dort zweimal eine maximal erregende, dazwischen aber voriibergehend erregungshemmende Konzentration vorherrscht.

Die unges~ttigten Verbindungen (Tab. l b) besitzen das C-Atom- geriist des PIAs, jedoch wird dessen-Konfiguration dutch die Zahl der Doppelbindungen weSentlich modifiziert. Dem kleinsten Molektil, dem 2-Benzylpyridin, ist noch eine schwache zentral erregende Wirkung eigen (Tab. 3a), aber erst in sehr hoher Dosierung. Bei den wesentlieh ver- grS$erten Benzylisochinolinderivaten fiihrt der unges~ttigte Charakter

136 F. L~VSCHN~, A . L ~ v s C H ~ und F. H m ~ :

d a g e g e n z u m V e r l u s t d e r e r r e g e n d e n W i r k u n g , d ie d a s B i ld d e r h y d r i e r t e n

a n a l o g e n V e r b i n d u n g , d e s 1 - B e n z y l t e t r a h y d r o i s o c h i n o l i n s , b e h e r r s c h t . Die

S u b s t a n z e n h e m m e n d ie s p o n t a n e B e w e g l i c h k e i t u n d v e r h a l t e n s ich

s;

2¢7

e - /

o~ p/peP/am

I - ')-~-"°~fefeah3.gro/sqckI~alj k i ~ i i I [ J l i i i ~ i ~ l i l J i i i I

2 Y ~ 56789~ Z 3 4 567891 Z 3 ~ 587 ; ,0-9 × 70 - 8 ~ 1 0 - 7

Hol/g K6rpecgew/chf ibb. 3. Wirkungsstiirke und Wirkungsdauer der in Tab. 1 A genannten Verbindungen. - - Wirkunga- st~irke - - - - Wirkungsdauer. Als Normalbewegung wurde die des Kollektivs gewertet (Tab. 2). Eingetragen wurden nut die gegen die Normalbewegung sicheren Werte (Wahrscheinlichkeit 1:50 nach R. A. FISHER). Die arm Raumgriinden lediglich nach oben eingetragenen Pfeile entsprechen den

~-Worten

~ n t a g o n i s t i s c h zu P e r v i t i n u n d 1 - B e n z y l t e t r a h y d r o i s o c h i n o l i n . Zur Prf i -

f t m g d e r mot i l i l~ i~ tshemmenden W i r k u n g w u r d e d e r P e r v i t i n a n t a g o n i s -

m u s gewgJal t . .&ls Per~it~indosis w u r d e j e n e ve rwende~ , d ie d ie N o r m a l -

b e w e g u n g (Tab. 2A) v e r d r e i f a c h t . D ie S u b s t a n z e n w u r d e n u n m i ~ t e l b a r

Tabelle 3a

Pervit in . . . . . . . . 2 -Benzylpiperidin . . . . 1-Benzyltetrahydroiso-

chinolin . . . . . . . Dromoran . . . . . . .

• 2-Benzylpyridin . . . . .

t LDso nach HAUSCmLD.

Verdreffachung der/~lormalbewegung ]~D

Dosis in mg/g Malls

0,0007 0,025

0,035 0,0012 0,290

Wirkungsdauer in Stunden

2,4 1,5

1,5 3,2 1,2

L• (teilweise aus

~50 Tab. 7) ED

461 8

4 902

5,2

LDSo nach STOELTI~O, T~EY~ u. GRAY zit. nach HAAS, HOHAO~ u. KOLL- MANNSPERGER.

Die Phenylisopropylamingruppe in oinigen heterooyclischen Verbindungen 137

nach dem Pe rv i t i n verabreicht . Aus den au f mindes tens 4 Dosierungen fuBenden I)osis-Wirkungs-Kurven (n = 12 M~use) ~mrcle die EI)~ (die- jenige I)osis, die eine 50%ige Erniedri~ng der durch Pervitin hervor- gerufenen Verdreifachung herbefffihrt) graphisch ermit te l t . I)ie Ergeb- nisse sind in Tab. 3 b zusammengeste l l t .

Tabdle 3 b

l~Dso in mg/g

I Malls

1-Benzylisochinolin . . . i 0,040 Papaverin . . . . . . . 0,032 N-Allylpapaverin . . . . I 0,012

in mg/g Maus

0,008 0,011 0,006

LD,o (aus Tab. 7) ED~o

17 5,3 3,2

II . W i r k u n g a u t d e n isolierten Meerschweinchendarm

I n diesen Versuchen wurde verglichen, wie sich die in Tab. 1 genann- ten Verb indungen au f den durch Acetylchol in (20 ;ug/1000 ml), Bar ium- ehlorid (100mg/1000ml) und H i s t a m i n (20#g/1000ml) beeinfluBten Darm (Versuchsanordnung nach MAo~us) verhal ten.

Eine Beziehung zwischen der moti l i t~tsbeoinf lussenden u n d der Darmwirksamkei t k o n n t e n ich t beobachte t werden (Tab. 4). Die ge- sgt t ig ten wie die ungesg t t ig ten Verb indungen (Tab. 1, Ve rb indungen 2, 3, 5 - -8 ) h e m m t e n die Testeffekte in ungef~hr gleiehen Konzen t ra t io - nen. Lediglich das N-Al ly lpapaver in zeigte bis zu den un te r suoh ten hohen Dosen keinon h e m m e n d e n Effekt, fi ihrte jedoch zu einer Empfindl ich- kei tssteigerung des Darmes gegen His tamin . Diese Wi r kung liefl sich du tch ~quivalente Mengen Papaver in ve rh indern bzw. aufheben.

Tabelle 4. Grenzkonzentratiouen /i~r die Abschwdch~j der Testreaktionen am isolierte~ 1)arm. ( Wegen der groflen lnkonstanz der verschiedenen Darmsti$ckchen A~ngherungs-

oder Mittdwerte)

Pervitin . . . . . . (Hemmung sehr un- regelmM3ig und nie vollst~ndig)

2-Benzylpiperidin . . 1-Benzyltetryhydro- .

isochinolin . . . . ])romoran . . . . . ,

Acetylcholin Bariumchlorid His tamin

8 × 10 -6 8 x 10 -6 4 - - 8 x 10 -6

4 × 10 - 6 _ 10 -~ 4 × 10 - ~ - 10 -5

4 × 10 - 6 - 1 0 -5 10-5

bis 10 -4 keine Wirkung 2-Benzylpyridin . . . 1,6 X 10 -5 1,2--1,6 X 10~[ Papaverin . . . . . . 2 × 10 -6 2 - - 4 × 10 -6 1-Benzylisochinolin 8 × 10 -6 I 8 X 10 -e N-Allylpapaverin . . bis 2 × 10 -4 keine Wirkung

4 X I0 -e- 10 -5 6 X 10 -6

1 , 2 - 1,6 × 10 -6 2 - - 4 × 10 -e 4 - - 8 x 10 -e

4 x I 0 -~ v e r s t ~ r k e n die H i s t - a m i n w i r k u n g u m

e t w a 100%.

138 F. LEUSCHNER, A LEUSCHNER und F. HEIM:

Die spezifische Beeinflussung der Darmper is ta l t ik durch Analget ika mi t der 4 -Phenylp iper id ins t ruk tur veranlaBte entspreehende Unter - suchungen. Sie wurden am isolierten Meerschweinchendarm in der Ver- suchsanordnung nach TR~NDELENBUl~ vorgenommen. Wahrend nach

Tabelle 5. Grenzkonzentrationen ]i~r die Abschwdchung der Peristaltik am isolierten Meerschweinchendi~nndarm nach TRENDELENBURG (Mittelwerte)

Pervitin . . . . . . . . . . . . . . 2-Benzylpiperidin . . . . . . . . . . 1 - Benzyltetryhydroisoehinolin . . . . Dromoran . . . . . . . . . . . . . 2-Benzylpyridin . . . . . . . . . . . . Papaverin . . . . . . . . . . . . . . 1-Benzylisochinolin . . . . . . . . . I N-Allylpapaverin . . . . . . . . . .

2,5 × 10 -5 1,6 × l0 -5

10-5 1,6 × 10 -6 2,5 × 10 -5 4,0 × 10 -6 6,0 X 10 -~ 1,6 X 10 -4

SCHAUMANN bei den 4-Phenylpiper idhlder iva ten eine Paral lel i tgt zur analget ischen Wirksamkei t besteht , muB eine Abhgngigkei t yon der moti l i tg tsbeeinf lussenden Wi rkung der un te rsuch ten Subs tanzen verne in t werden (Tab. 5).

III. Wi rkung auf den Blutdruek der Katze

Am Ka tzenb lu td ruck verhiel ten sich die s tarker gesgtt igten Verbin- dungen unterschiedl ich zu den unges/~ttigten. 2-Benzylpiperidin und 1-Benzyl te t rahydroisochinol in ffihrten bei in t raven6ser Verabreichung zu einer wenige Minuten dauernden pressorischen Phase, der abh~ngig vom ini t ia len Blu td ruck eine kurze Blu td rucksenkung vorausgehen kann . Durch E rgo tamin wurde die pressorische Phase n icht umgekehrt , sondern n u t abgeschw/£cht. Die unges/~ttigten Verb indungen ffihrten dagegen zu einer ausgeprggten Blu tdrucksenkung, die durch Ergo tamin verst~rkt wurde. Die Grenzkonzent ra t ionen sind in Tab. 6 zusammengefaBt (An- n/~herungswerte).

Tabelle 6. Grenzkonzentrationen /i~r die Beein/lussung des Blutdruc]ces (Katze, Chloralose-Narkose, intraven6se Verabreichung)

2 -Benzylpiperidin . . . . . . . . . 1 -Benzyltetrahydroisoehinolin . . . . 2-Benzylpyridin . . . . . . . . . . . 1-Benzylisochinolin . . . . . . . . . Papaverin . . . . . . . . . . . . . N-Allylpapaverin . . . . . . . . . .

IV. T o x i c i t ~ t

Grenzdosis mg/kg Wirkungsrichtung

0,25 0,5 0,6 0,1 0,05 0,3

pr(~ss. press. depress. depress. depress. depress.

Die LDs0 wurde un te r gleichen ~ul]eren Bedingungen an weil~en M~usen (~ = 20--25, 24 Std-Grenze) bei s. c. Ver~breichung bes t immt u n d nach KXRBm¢ ausgewertet (Tab. 7).

Die Phenylisopropylamingruppe in einigen heterocyclischen Verbindungen 139

Tabelle 7

LDso in mg/g ~aus

2-Benzylpiperidin . . . . . . . 0,195

1-Benzyltetrahydroisochinolin 0,140

2-Benzylpyridin . . . . . . . . 1,500

1-Benzylisochinolin . . . . . . >0,700 Papaverin . . . . . . . . . . 0,170 N-Allylpapaverin . . . . . . . 0;038

Vergif~ungsbild

Lebhafte Motorik, Unruhe, fast pausenloses Hemmlaufen, Zitterbe- wegungen, Exophthalmus, Kr~mp- re, bei einzelnen Tieren Schwanz- ph~nomen. (LSslichkeitsbegrenzung)

Atmungsverlangsamung, komatS- ser Zustand, der Tod tritt nach Stunden ein.

Besprechung der Ergebnisse 2-Benzylpiperidin und 1-Benzyltetrahydroisochinolin kSnnen sowohl

nach der Anordnung der PIA-Gruppe als auch nach der Art der Ring- systeme als Glieder zwischen Morphin und Benzedrin aufgefal]t werden. Die BereChtigung, yon diesen KSrpern eine mit Benzedrin gleichgeriehtete zentr~le Beeinflussung zu erwarten, ergab sich aus Untersuchungen, in denen gezeigt werden k0nnte, dal~ die 0ffnung oder SchlieBung hydrierter Ringe ohne wesentliche Anderung der pharmakologischen Eigenschaften erfolgen kann. MUTCH U. PEMBREY fanden z. B. zentralerregende Wirkung bei Schlie~ung des PIAs zum fl-Tetrahydronaphthylamin und K?3LZ beobachtete d i e Erhaltung der Eigenschaften yon Tetra- hydropapaverin und Lobelin bei 0ffnung der hydrierten Ringe. Ent- sprechende Derivate des PIAs, die zum Piperidhlringschlut3 geeignet sind, prfifte tIAtTSCHILD erfolgreich auf ihre zentralerregende Wirk- samkeit.

In den vorgelegten Untersuchungen wurde gezeigt, dal] durch den RingschluB die pharmakologische Wirkungsrichtung erhalten bleibt. Das yon HAUSCttILD untersuchte Di-N-n-propyl-~-methyl-fl-phenyl~thylamin, das in Teilstrukturen einem ge6ffneten 2-Benzylpiperidin entspricht, fiihrt bei einer Dosierung yon 0,005 mg/g Maus zur Erregung. Die ent- sprechende Dosis beim 2-Benzylpiperidin betr~gt 0,015 mg/g. In den vergangenen Jahren wurden bei mehreren heterocyclischen Verbindun- gen, die bei Anwendung der aufgeffihrten Gesichtspunkte ebenfalls als PIA-AbkSmmlinge bezeichnet werden k5nnen, zentralerregende Eigen- schaften gefunden. So beobachteten B~ow~ undWER~E~ beim 2-(Di- phenyloxymethyl)-piperidin eine zentralerregende Wirkung, T~n-eoD, Su~Y u. HOFFMANN beim 2(-Diphenylmethyl)-piperidin (s. nachstehende Formel I) und MEIER, GROSS und TRIPOD beim Phenyl-piperidyl(2)- essigs~uremethylester (Ritalin, II). Eine sehr verwandte Ringbildung liegt im 2-Methyl-3-phenylmorpholin (Preludin, III) yon T H O ~ und WIcx

140 F. LEUSCHNER, A. LEUSCHNER und F. HEIM :

vor. Unsere Befunde tragen zum VerstEndnis der zentralerregenden Wia'- kung dieser Stoffe bei.

I /7 ~ r

Werden Morphinderivate ~ls K6rper mit dem Grundskelet des 1-Benzylisochhlolins aufgefaBt, so muBte die Priifung hydrierter Benzyl- isochinolinderivate ffir eine Verknfipfung mit dem 2-Benzylpiperidin und Benzedrin aufschluBreich sein. Den hydrierten Benzylisochinolin- abk6mmlingen fehlt yore Morphin-C-Atomgerfist lediglich noch eine zweite, yon der PIA-Gruppe unabhEngige Bindung des Benzolkerns mit dem hydrierten Isochinolin. Diese Struktur entspricht der bedeutsamen Anordnung im Dolantin, der aber nach SCHAVM_~N~ Motilit~tssteigerung nur sehr unregelm~ig und in toxischen Dosen anhaftet. Abb. 3 und Tab. 6 zeigen, dal~ 1-Benzyltetrahydroisochinolin in einigen pharma- kologischen Eigenschaften dem 2-Benzylpiperidin und Dromoran ver- wandter ist als den unges~ttigten 1-Benzylisochinolinderivaten.

Die Spezifit~t der PIA-Konfiguration wird durch die Wirksamkeits- ~nderungen deutlich, die mit der Einfiihrung yon Doppelbindungen und unges~ttigten Radikalen verbunden sind. Die chemischen Abwandlungen fiihren nicht zu einem Eingriff in das C-Atomgeriist, modifizieren jedoch die Wirkungsradien der betroffenen Molekiilteile so, dab die r~umliche Beziehung des N-Atoms zum Benzolkern wesentlich veri~ndert wird. Die motflit~tssteigernde Wirkung schl~gt dabei in eine sedative, zum Per- vitin und 1-Benzyltetrahydroisochinolin antagonistische Wirksamkeit urn. Auch in der Wirkung auf den Blutdruek unterscheiden sich die ge- s~ttigten bzw. teilges~ttigten yon den unges~ttigten Substanzen. Das 2-Benzylpyridin, ein zwar unges~ttigtes, aber ri~umlich verh~ltnism~Big eng gepacktes Molekiil, verh~lt sich wie die unges~ttigten Verbindungen in seiner Wirkung auf den Blutdruck, wie die ges~ttigten in seiner Wir- kung auf die Motilit~t.

Beziehungen zwischen chemischer Konstitution und quantitativer pharmakologischer Wirkung lassen sich bei Benzedrin- und ~hnlich bei MorphinabkSmmlingen nur mit gewissen Vorbehalten aufzeigen. Bedeu- tenden EinfluB iibt die Substitution auf den Wirkungsgrad aus. Sie kann den quantitativen Vergleich yon Verbindungen besonders bei komplexer Substitution erschweren oder auch zu einer vSlligen Maskierung der

Die Phenylisopropylamingruppe in einigen heterocyclisehen Verbindungen 141

pharmakologischen Wirksamkei t fiihren. Die geringe Motilit~Ltssteigerung des 2-Benzylpiper idins u n d des 1-Benzyl te t rahydroisochinol ins be ruh t so teilweise auf dem Fehlen f6rdernder Hi l fsgruppierungen (Methylierung am N) u n d dem Vorliegen eines Gemisches wahrscheinlich unterschiedl ich wirksamer optischer Ant ipoden .

Z u s a m m e n f a s s U n g

1. Die hydr ie r ten heterocyelisehen Verbindungen, 2-Benzylpiper idin u n d 1-Benzyl tetrahydroisochinol in , die als Te i l s t ruk tur die Phenyliso- p ropy lamingruppe besitzen, o rdnen sich durch ihre zwar sehw~chere, aber ausgepr~gte moti l i t~tss teigernde Wi rkung bei der Maus als Glieder zwischen Benzedr in u n d der Morphingruppe ein.

2. Von den unges~t¢igten analogen Verb indungen ruf t lediglich 2-Ben- zylpyr id in eine geringe Motil i t~tssteigerung hervor, 1-Benzylisochinolin, Papaver in und N-Al ly lpapaver in hemmen dagegen die spon tane Motilitt~t u n d beeinflussen Perv i t in antagonist isch.

3. Die hydr ie r ten Verb indungen ffihren zu einer ku rzdaue rnden Blut- drucksteigerung, die durch E rgo tamin nu r abgeschw~cht wird, die unge- st~ttigten zur Blu tdrucksenkung .

4. Es wird eine Methode zur quan t i t a t i ven Messung der Motil i t~t yon Mt~usen u n d R a t t e n beschrieben. Sie benu t z t die StoBwaage als Be- wegungsiibertrt~ger. Die Ausschl~ge der Waage werden annt~hernd integr ierend fiber eine Photozelle gemessen.

L i t e r a t u r

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Dr. FRED LEUSClr~ER, Erlangen, Pharmako]. Inst. d. Univ.

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