I 7 x 8 K L I N I S C H E W O C t t E N S C H R I F T . 15 . J A H R G A N G . N r . 47 2~. N O V E M B E R x936

0 B E R DIE RICHTIGE AUSWERTUNG VON ERFOLGSSTATISTIKEN.

Von

Pro f . Dr . B . L. vA ~ D ~ W A ~ D ~ , Le ipz ig .

Das Fo lgende sell e in a l l geme inve r s t~nd t i che r Auszug aus e iner m a t h e m a t h i s c h e n U n t e r s u c h n n g f iber die s t a t i s t i s cbe A n s w e r t u n g de r M o r t a l i t g t y o n I~ rankhe i t en , O p e r a t i o n e n usw. sein. Ff i r die m a t h e m a t i s c h e B e g r t i n d u n g de r E r g e b - nisse ve rwe i se ich au f me ine O r i g i n a l p u b l i k a t i o n i n ' d e n S i tzungsber . sS.chs. Akad. WSss., iVIath.-physik. K1. 88 (1936), 2 I - - 3 ~ .

W e n n m a n eine O p e r a t i o n i o o m a l ausgef f ihr t h a t u n d d a b e i h Todesf~lle zu ve r ze i chnen ha t , so is t es fa lseh zu sagen, die M o r t a l i t ~ t set h%. W a r u m das fa lsch ist, s i eh t m a n a m bes ten , w e n n m a n den E x t r e m f a l l b e t r a c h t e t , in d e m yon ioo P a t i e n t e n ke iner ge s to rben ist. I n d i e s e m Fal l is t die M e r t a l i t ~ t g~ns t igs tenfa l l s o % ; sie k a n n abe r auch wesen t l i ch gr6Ber seth. Es k a n n doch sehr gu t seth, d a b m a n bet we i t e r en ioo P a t i e n t e n 2 oder 3 Todesf~lle f i nden wird . M a n d a r t also n i c h t o % als w a h r e n oder geschl t tz ten W e r t de r Mor ta l i tXt angeben .

Es d a r t b i e r als b e k a n n t v o r a n s g e s e t z t werden , dal3 m a n in den e x a k t e n W i s s e n s c h a f t e n n iemals Ms E r g e b n i s e ther Messnng den k le ins tmSgl i chen oder den grSf3tm6glichen \rVert ang ib t , d e n eine gemessene GrSBe h a b e n k a n n , s o n d e r n i m m e r n u r e inen fdi t tdwer~, n m den h e r n m der wahxe W e r t s chwan- ken k a n n . Die gemessene GrSBe i s t in u n s e r e m Fal l die S t e rb l i chke i t (oder a n c h die He i lungswahr sche in l i chke i t ) bet e iner b e s t i m m t e n Krank lae i t ode r e inem b e s t i m m t e n E in - gri l l . Der M i t t e l w e r t dieser Morta]i tf is i s t nun , wie m a n a n d e m E x t r e m f a l l h~-o ganz k la r s ieht , keineswegs h%, s o n d e r n er wi rd n a c h fo tgender Regel b e s t i m m t :

2[st ein yon zu/~lIigen Umsti inden abhdngiges Erelgnis, dessert Wahrscheinliehlceit x yon vornherei,n ganz Unbelcannt ist, i n n Versuchen z-real eingetreten, 8o iet der Durehsehnit ts-

Z Z -~ I weft diese~ Wahrscheinliehlceit x nieht -~ ~ sondern :~:~L2~"

Das he iBt also, b e v o r m a n die Zah l de r Erfo lge oder Mi/3- erfolge d u r c h die G e s a m t z a h l de r Fglle d iv id ier t , h a t m a n die Zah l de r Er fo lge und de r MiBerfolge je n m Eins, die Ge- s a m t z a h l der FMle d e m n a c h u m Zwei zu e rh6hen . Mul t ip l i z ie r t m a n d e n so e r h a l t e n e n Q u o t i e n t e n d a n n n o e h w i e fiblich m i t ioo, so e r h a l t m a n den ProzentsaZz p der Er fo lge oder MiBerfolge:

Z -~- I p = - - �9 zoo%.

,r, -1- 2

Beisp ie l 1. H a t m a n be t ~00 P a t i e n t e n 2 Todesf~Ite, so is t die M o r t a l i t ~ t d u r c h s c h n i t t l i e h n i c h t 2 %, sonde rn

2 @ I 2,3 . . . . . . z o o % = 3%.

I00 -~ 2

~v\ras b e s a g t n u n ein solches Rechene r gebn i s ? \ u k a n n de r w a h r e \Ve r t de r Mo~aff i tg t (d. h . also de r \Vert , d en m a n be t n n b e s c h r g n k t e r For t se • de r Ver suchs re ihe schlieBlich sehr genau l i n d e n wtirde) s ieh y o n d e m D u r c h - s c h n i t t s w e r t p un t e r s che i den?

U m sich d a v o n eine Vor s t e l l nng zu machen , b e n u t z t m a n den Begr l f f de r Schwanlcung oder des mitt leren Fehlers ( s t a n d a r d error) , de r Ms Q u a d r a t w u r z e l aus d e m Mi t t e lwer t de r Feh le r - q u a d r a t e de f in ie r t ist. Diese Def in i t ion is t j edoch n e b e n - s~chl ich; wich t ig is t n u r die p r a k t i s c h e Regel, d a b de r w a h r e W e f t x sich yon d e m gemessenen M i t t e l w e r t (in u n s e r e m Fal l also v o n d e m P r o z e n t s a t z p) p r a k t i s c h n iemals n m rnehr als n m den 3 f a c h e n m i t t l e r e n Feh le r u n t e r s c h e i d e n k a n n . I s t z. B. 2,9 de r gemessene W e r t (Mit te lwer t ) e iner Gr6Be x u n d I, 7 der m i t t l e r e Fehler , so pf leg t m a n das E r g e b n i s de r N[essung in de r F o r m

x = 2 , 9 : k 1,7 anzugeben . De r w a h r e ~Vert x . l iegt d a n n n a h e z u s icher zwischen

2 , 9 - - 5 , ! = - - 2 , 2 u n d 2 , 9 " - r 5 , I ~ ' 8 ,o . (Fal ls n a c h de r N a t u r yon x n u r pos i t ive W e r t e mSgl ich sind, i s t die u n t e r e Grenze - - 2 , 2 na t i i r l i ch d u r c h o zu ersetzen.)

F t i r die I3erechnung des m i t f l e r e n Feh le r s m. e iner P r o z e n t - zahl p pf legte m a n b i s h e r i m m e r die F o r m e l n

- - Z (t) m~ = p(too P) ; p = - - . IOO% (Falsch!)

zu b e n u t z e n . Diese s ind j e d o c h n u t d a n n ann~thernd r ich t ig , w e n n e r s t ens n seh r groB is t u n d zwei tens p n i e h t zu n a h e a n o % oder zoo % h e r a n r e i c h t . I m Fa l l p == o e rgeben sie das a b s u r d e E r g e b n i s r e = o , u n d w e n n p n a h e bet o % oder I o o % liegt, t~tuschen sie e ine viel zu g r e b e G e n a u i g k e i t ve t .

Besonde r s bet c h i r u r g i s c h e n S t a t i s t i k e n ]iegt die Mor- t a l i t~ t (glficklieherweise) h~uf ig sehr n a h e bet o%. D a h e r h a b e n POLL u n d WIEPKING 1 ein anderes V e r f a h r e n ffir diese Grenzf~l le a n g e g e b e n ; j edoch s che in t m i r das V e r f a h r e n m a t h e m a t i s c h n i c h t e inwandfre i , was ich a b e t an dieser Stel le n i c h t nXher b e g r ~ n d e n will. Die r i ch t ige Regel, die ich a. a. O. bewiesen babe , heil3t so:

I s t das Ereignix E, dessen Wahr.scheinlichkeit x vo~ vorn- here~n unbekannt ist, in n Versuchen z-real eingetreten, so werden. der Mit te lwert p yon x und der mitt lere .Fehler m dieses Mi t te l - wertes du tch die FormeIn

(2) p = - - . ioo%; m ~ = P ( I o o - - p ) n + 2 n + 3

gegeben. Lieg t p n i c h t al lzu n a b e bei o % oder be i xoo% (z. B.

p zwischen Io % u n d 90 %, bet gr613eren S t a t i s t i k e n p zwischen 5 % u n d 95 %), so gi l t ganz s t r e n g die RegeI, d a b der wahre W e f t x prakt isch sicher zwischen p - - 3 m u n d p + 3 m liegt. I s t abel: z seh r k le in im Verg te ich zu n , so r u t m a n g u t d a r a n , p + 3~/2m s t a t t p + 3 m als obere S c h r a n k e zu n e h m e n (die u n t e r e S c h r a n k e wi rd in dJesen F~l ten me i s t ens Null) . I s t ga r z = o, so m u g m a n p + 4 ~ als obe re S c h r a n k e n e h m e n . In a l ien d iesen FXllen k a n n m a n I48 gegen I we t t en , d a b die t t~u f igke i t x wi rk l ich i n n e r h a l b de r a n g e g e b e n e n Sch ran - ken liegt.

Beispie l 2. 2o0 Versuche, I Todesfal l . n = 200, z ~ . 2

D u r c h s c h n i t t l i c h e ~or ta l i t f i . t : p = - . ~ �9 IOO % ~ I,o %. 2 0 2 I �9 99

Mi t t l e re r Feh le r : m 2 -- --0, 5, also r e = o , 7. 2 0 3

Mor ta l i t~ t d e m n a c h i ,o • o, 7 %. F o l g e r u n g : Die M o r t a l i t ~ t l iegt zwischen o % und p + 3 ~/2 m.

= 3,4 %. Wie ve r sch iedene a n d e r e Autoren~ ebenfa l ls b e t o n t h a b e n ,

sol l te m a n als E r g e b n i s e iner E r f o l g s s t a t i s t i k n i ema t s e ine blol?e P r o z e n t z a h l angeben , weil diese a l le in ga r n i c h t s be- sagt , s o n d e r n i m m e r e r s tens die A n z a h l e n de r Er fo lge u n d Mi[3erfolge, zwei tens den P r o z e n t s a t z p de r Er fo lge oder Mif3- erfolge u n d d r i t t e n s d e n m i t t l e r e n Feh le r m.

E ine f u n d a m e n t a l e F r a g e bet de r A u s w e r t u n g e iner E r - fo Igss ta t i s t ik is t d iese: Welches K r i t e r i u m h a t m a n daffir , d a b eine v o r g e f u n d e n e D i f f e r e n z zwischen zwei g e f u n d e ~ e n P r o z e n t z a h l e n n i c h t zuf~llig, s o n d e r n tee11 is t?

M a n h a b e e t w a aus zwei v e r s c h i e d e n e n M o r t a l i t ~ t s - s t a t i s t i k e n die M o r t a l i t ~ t s - P r o z e n t z a h l e n Pl u n d p~ u n d die m i t t l e r e n Feh le r m~, m 2 ge funden . D a n n grit fo lgende Regel : W e n n die Di / /erenz P l - P2 grSfier ist a, ls der drei/aehe mittlere Fehler n~ dieser Di/ /erenz, so is t sie sieher reell und nicht zu- /dllig. Dabei wird der mittlere Fehler m der Di / /erenz P l - P2 nach der ~'ormel

Pl( Ioo - - p~) - - p~.) m 2 = m~ + m.~ = - F p~(Ioo nl + 3 n~ + 3

berechnet. Beisp ie l 3. Bet e iner E p i d e m i e seien yon 200 P a t i e n t e n

26 ges to rben . N a c h A n w e n d u n g eines n e u e n I I e i lmi t t e i s s t i r b t yon 4 ~ P a t i e n t e n n u r noch einer , t I a t das H e i l m i t t e l gewi rk t ode r k a n n de r Er fo lg auch re in zuf~llig sein?

Unse re F o r m e l n e rgeben :

27 p~ = - - - Ioo% ~ 13,4% (J:3,o)

2 0 2

2 p~ . . . . Ioo% = 4,8% (2,5)

42 Pl - - P2 ~ 8,6% (lO,5)

2 L N O V E M B E R I936 K L I N I S C H E W O C H E N S C H R I F T . ~5- J A H R G A N G . Nr. 47 1719

[In Klammern sind immer diejenigen l~Terte angegeben, die man nach der aIten Formel (I) erhalten wfirde.]

m~ = I3,4.76,6 = 5,1 (5,o) 2o3

~'~ -- 4'8 " 95'2 Io,6 (6,I) 43

m 2 ~ 5,I + io,6 = I5,7 (~,~)

m = 4,o (3,3).

Die Differenz p~--p~ fibersteig~ demnach kaum die doppelte Streuung. Es ist also nicht sicher, dab das Heil- mittel gewirkt hat. Nach der alten Formel wfirde man p~--p~ > 3n~ linden, also auf die Wirksamkeit des Hell- mi~tels schlieBen.

Bei~piel g. Die Mortalit~t einer Operation sei dutch frfihere Beobachtungeli an etwa 2oo Personen festgesteltt und betrage 2 5 ~ 3%- Nun wird eine neue Operations- methode erfunden, nach deren Anwendung yon 2o Personen keine mehr gestorben ist. Ist das neue Verfahren besser als das frfihere ?

Gegeben ist: Pl---- 25 %, m,~ = 3- Die Formeln (2) ergeben:

I ~,~ ~ - - . lOO% = 4,6%, also i ~ l - - ~ ) ~ ~1,4;

22

,, 4,6 �9 95 ~ I9; ~r~ ~ 9;

23

~n 2 = 9 + 19 = 28, also m = 5,3.

Es ~st demnach p ~ - - p ~ > 4 m, daher bedeutet das neue Verfahren ganz sicher eine Verbesserung.

Aus diesem Beispiel sieht man, dal3 man unter gfinstigen Umst~inden auch aus einer kleilien Statistik 2uverl~tssige Schtfisse ziehen kann. Die aIte Formel (I) wfirde in diesem Falle keine Entscheidung geben, da sie im Fatle z = o v611ig versag~.

Zur praktischen Berechnung der Prozentzahl f nnd des mitderen Fehlers bedient man sich am bequemsten des Rechenschiebers. Wer aber dieses Instrumen{ nicht genfigend beherrscht, kann die sehr bequeme FlnchtIinientafel benutzen, die in der unter ~ zitierten Arbeit yon POLL abgedruekt i s t Bei der Aiiwendulig der Pollschen Fluchtlinientafel hat man aber auf der linken Geraden nicht, wie dort angegeben, die Personenzahl n, sonderli die um 3 vermehrte Personen- zahl n + 3 zu markieren, entsprechend der verbesserten Formel (2). Auf der rechten Geraden markiert man die nach (2) berechnete Prozentzahl p, verbindet die beiden markierten Punkte durch eine gerade Liliie und liest dann auf der mitt- leren senkrechteli Geradeli direkt den mitt leren Febler m sowie den 3fachen mitt leren Fehler 3 m ab.

Ha~ man 2 Statistiken zu vergleichen und ha~ man ihre Prozen~zahien ~1 und p~ sowie deren mitflere Fehler r~, ulid ~z mit Hilfe der Fluchtlinientafet geflinden, so kann mall den mitfleren Fehler~z der Differenz ~h--P2 sehr be- qnem geometrisch dutch eine einfache Anwendung des Pythagoreischen Lehrsatzes finden, indem man auf den beiden Schenkeln eines rechten "vVinkels (z. B: an der Ecke eines Stfickes Papier) die Strecken ~ und ~z cmn abtr~gt und d ie Entfernung der beiden so erhalter~en Pankte mit einem Zentimetermal3 ausmiBt Ist m diese Entfernung, so is~ nach PYTHAGORAS in der Tat m~=m~ +~re~ .

Zusammen/assung: Es wird eine verbesserte Methode zur Berechnung des Prozentsatzes Erfolge oder Mil3erfolge in einer &rztlichen S~atistik sowie des mittleren Fehlers dieses Prozen~satzes angegeben, welche auch im FaIle kleiner Statistiken oder sehr kleilier Prozentzahten ihre Richtigkeit beh~l<

Li't e ra t u r: H. POLL, Kiln. XNschr. 1928, 1777-- 1782 -- H. POLL 1.I. W2 ]~VIEPKING ] Ned. YVelt 7, Nr 38 (1933). -- ~ Vgl. L. HEIDEN- HAIN, Dtsch. Z. Chir. 232; 92 (i93i).

CHEMOTHERAPIE, FLUORESCENZ UND KREBS. yon

Dr. M. OESTERLIN. Aus der Chemischen Abteilung des Instituts ffir Schiffs- und Tropenkrankheiter~

(Direktor: Prof. Dr. P. M~3HLENS. Abteiiungsvorstand: Dr. W. WEISE).

Die Fortschritte auf dem Gebiete wissenschaftlicher Chemo- therapie in den letzten Jahren verdankeli wir weliiger einer Vervollkommnung apparativer Kolistruktiolieli lind verfei- nerter analytischer Methoden, als einer zweckdienlichen An~ wendung schon bekannter Technik. Die von N.v. JANcso eingeffihrte Dulikelfeldfluorescenzmikroskopie zum Studium wirksamer chemotherapeufischer Acridilifarbstoffe h~tte, wie der verstorbene Chemotherapeut FISCEL meint, auch schon yon PAUL }~HRLICH angewel~det werdeli k6nnen und w~re in seiner Hand sicherlich eine gewichtige Stfitze seiner Theorie der direkten Wirkung geworden. Gerade dies e Untersuchungs- technik hat sieh - - in geringer Abwandlulig - - beim Studium der Acridine und Styrylehinoline als auBerordenflich fruchtbar erwiesen (OESTERLIN 1) nnd zu der Theorie geftihr% dab bei den metallfreien Produkten die FXhigkeit der Fluorescenz all dieser Stoffe ffir ihre Wirkung in irgendeiner Weise mal3gebend sein mui3. Die daraus abgeleitete ~hnlichkeit der Energie- verteilung in den spektral aufgel6sten Fluorescenzemissionen ftir trypanocide Stoffe einerseits nnd malaricide andererseits bedeutete zwar einen Fortschritt , lieB abet gteichzeitig er- kennen, dab der Faktor Fluorescenz nicht allein ffir die Wir- kung maBgebend seili konn~e. So wurde die zweite Forderung gestellt, dab alle malariciden Stoffe starke Baseli, alle trypano- ciden Produkte amphotere K6rper darstetlen (OEsTEaLIN2), und die weitere Vermutung ausgesprochen, dal3 bei eben diesen trypanociden Pr~paraten der Stickstoff in Form der Ammo- IIiumbase, atso ftinfwertig, eine nich~ uliwesentliche Rolle ats haptophore Valenz eilinimmt.

Diese klare UmreiBung eines 'Haptophors, welche am Bei- spiel Rivanol-Rivanolmethylsulfat ihre erste Best~tigung land und ffir welche inzwischen noch weitere Belege gefunden werdelt konnten, hat dieses vielseifige Probtem anf Beziehungen hin- gelenkt, welehe atlgemeineres Interesse beanspruchen werden.

Der jahrelange Streit fiber den Wirkungsmechaliismus der Chemotherapeutiea - - ob direk~ oder indirekt - - hat bis heute keine eindeutige IZl~rung erfahren und wird diese wohl aueh nie erfahren, well der direkte Mechanismus den indirekten nicht ausschliel3t und ohne gegenseitige Bel~stigung beide Vorg~nge denkbar sind und sicher auch ablaufen. In beiden F~llen ist es jedoch IIotwendig, dab eilie wenli auch minimale Substanzmenge yon den Erregern gebunden wird. Diese Bin- dung wurde als wesentlichster Faktor zur Entwicklung der Wirknng immer wieder betont nnd konnte in zaMreichen F~Lllen durch eine Verschiebung der Fluorescenzlage alich nach- gewiesen werden (OESTERLINS).

Diese beiden Momente, B~ndulig an hocbmolekulares Mate- rim der Zelle und Fluoresceliz der verankerungsf~higen Sub- stanz, also anregungsfXhiger MMekfilbau, dr~ngt unwillkfirlich zu einem Vergleich mi t anderen biologischen Systemen ana- loger Struktur, dell Fermenten. Auch bei dieser Substanz- klasse kommt die Wirkung nut zum Ausdruck, wenn die nieder- molekulare \u an hochmolekulares MateriaI ge- bunden wird ulid auch dort filiden wit eine Nnderung der Fluorescenzverh~ltnisse durch eine solche Bindung vor (KuH~) . Wir wissen heute, dab die Bindung beider Kompo- nenten in den Fermenten sehr verschieden grol3 sein kann, sehr labil im Falle der Esterasen, sehr stabil im Falle der eiweiB- spaltenden Fermelite, und dab demgemXB alle m6glichen lJber- g~nge denkbar sind. l~bertr~gt man diese Ergebnisse der Fermentforschung auf die Chemotherapeutica, so w~ren in den Erregerli die jeweiligen EiweiBtr~ger vorhaliden (Apo- fermente), w~hrend die verabreich~en Produkte die spezi- fischen \u (Co-Fermelite) darstellten. Vv-elche Obereinstimmling zwischen bekaliiiten Co-Fermenten nnd chemotherapeutischen Produkten ist nun vorhanden?

Die Lactoflavinphosphors~ure (FormeI I), das Co-Fermelit des Warburgschen Atmuligsfermelites, fnngiert bekalintlich als XYasserstofffibertr&ger. Es l~gt sich durch besfimmte