G. MALORNY': Ergotamin- und Calciumeffek~ am LA~OENDORFF-Herzen. 139

G. M~LORNY (Kiel): Uber einen neuen Ergotamin- und Caleiumeffekt am L~GENDORFF-Herzen.

Mit 2 Textabbildungen.

Vor einigen Jahren prfifte ich mit ALBERTSEN (1951) natiirliehe und synthetische XanthinkSrper auf ihre Coronargef~wirksamkeit am LA~- GENDORFF-Herzen. Aus Sparsamkeitsgriinden w~hlten wir damals auch Herzen von Tieren, an denen wir vorher Blutdruckversuche mit anderen Stoffen angestellt hatten. Dabei konnten wir zwei neuartige Befunde er- heben. W~hrend die Mehrzahl der Herzen auf Coffein mit der fiblichen Coronardilatation ansprach, verhielten sich die Herzen, bei denen wir dem Tier vorher Ergotamin oder Calciumsalze verabfolgt hatten, dem Coffein gegeniiber vSllig refrakt~r.

Befassen wir uns zuni~chst mit dem Ergotamineffekt (Abb. 1). Durch- strSmt man ein nach LANGENDORFF isoliertes Kaninchen- oder Katzen- herz mehrere Male hintereinander mit einer coffeinhaltigen Tyrode- 15sung (0,4.10-4), so trRt regel- mi~Lfig die gewohnte Coronardila- tation auf. Eine Tachyphylaxie t r i t t nicht ein. Wenn man aber naeh der Prfifung der Coffein- ansprechbarkeit das Herz fiir 2--3 min mit einer LSsung, die Ergotamintartrat in einer Kon- zentration yon 1 . 1 0 -e enth~lt, durehstr5mt, so stellt man fast, dab die Coffeinwirkung naeh der Ergotaminbehandlung erloschen ist. Dieser Befund ist gesichert.

Es lag nahe, weitere Sympa- thicolytica gegen Coffein zu prfifen und andere eoronarerweiternde

c~

75

% %

70

Abb. 1. Beseitigung der Coffein-Ansprechbarkeit an den Kranzgef~iBen nach Ergotamindurch-

strSmung. Mittelwerte aus 20 Versuchen.

] Tyrode- Tyrode m i t Coffein W~ DurchstrSmung. ~.~ 0,4 • 10 -4

[ ] Ergotamintar t ra t 1 • 10 -e

Stoffe gegen die Sympathicolytica zu untersuchen. Dabei zeigte sich, dab auch DHE 45 den Coffeineffekt beseitigt, ebenso Hydergin, 933 F, Dibenamin und Yohimbin. Durch Ergotamia wirdferner die Adrenalin- und Nor-Adrenalinwirkung stark abgeschw~cht; sie wird abet nicht ganz beseitigt. Effortil und Veritol werden wirkungslos. Wir haben dann auch solche coronarerweiternde Stoffe gew~hlt, denen man im allgemeinen keine sympathicomimetisehen Wirkungen nachsagt. Bemerkenswerter- weise werden die Wirkungen des Papaverin, des Kallikrein und des Histamin stark abgeschw~eht. Nur die Coronardilatation nach ATP 0,5. 10 -5 wird dureh die sympathie01ytische Zwischenbehandlung wenig

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betroffen. Es sei noch darauf hingewiesen, dab die Sympathicolytica selbst gewisse Eigenwirkungen besitzen. Sie rufen in den angewandten Kon- zentrationen eine deutliche Vasoconstriction der Kranzarterien hervor, die sich allerdings nach Auswaschen mit TyrodelSsung wieder weit- gehend zuriiekbildet.

Die Deutung der Befunde bereitet einige Schwierigkeiten. Zun/ichst taucht die Frage auf, ob die Coffein-Vasodilatation vielleicht als sympa- thicomimetischer Effekt zu deuten sei, der durch die Sympathicolytica unterdriickt werde. Gegen eine solche Hypothese sprechen mehrere Grfinde, vor allem aber die Tatsache, dab auch die Coronardilatation nach Papa- verin, Kallikrein und Histamin durch die Zwischenbehandlung mit Sym- pathicolyticis stark vermindert wird.

Man kSnnte ferner 4aran denken, dab durch die Sympathicolytica die Gefi~Btonuslage ver/~ndert oder die Membranpermeabilit/~t vermindert werde. Gegen beide Auffassungen lassen sich Einw/~nde erheben.

Die beste Erkli~rung ist wohl darin zu sehen, dab Ergotamin und die anderen Sympathicolytica bestimmte Receptoren an den Gef/iBen, die auf Reizung mit Dilatation antworten, bloekieren. In diesem Zusammen- hange mSchte ich auf unsere mit ORZEC~OWSKI (1940) entwickelte Theorie der Receptorblockade dureh Sympathicolytica und andere Stoffe hin- weisen.

Wie schon angedeutet, wird die durch Coffein bedingte Coronar- dilatation durch Ca ++ vSllig aufgehoben. Es genfigt hierzu, den Ca ++- Gehalt der normaleu TyrodelSsung, der 1,802 mMol betri~gt, um 0, 57 mMol zu erhShen. Die Ca++-haltige N/~hrlSsung selbst wirkt coronarerweiternd, und trotzdem ist die Coffeinwirkung verschwunden. Andere Ionen im OberschuB, wie K + oder Mg ++, lassen die Coffein-Dilatation fast unver- /indert. Dies ist bemerkenswert, da K + den CoronardurchfluB vermindert, w/~hrend Mg ++ ihn erhSht.

Es gelingt nicht, den Ca++-Effekt durch h/~ufiges Auswaschen mit einfacher TyrodelSsung zu beseitigen. Das Calcium sitzt auBerordentlich lest. Benutzt man zum Auswaschen hingegen eine TyrodelSsung, in der der K+-Gehalt um 30% erh6ht ist, so kehrt die Coffeinanspreehbarkeit ziemlich schnell wieder (Abb. 2). Betrug die Vermehrung der Durch- str6mungsmenge nach Coffein zu Beginn des Versuchs H-16,1%, so kehrt sic nach tier wiederholten K+-DurchstrSmung auf -k9,5~o zuriick. Dieser Befund ist deswegen wichtig, well beim Umschalten auf die mit K + an- gereicherte LSsung regelm/~Big eine Vasoconstriction zu beobachten ist.

Es 1/iBt sich ferner zeigen, dab auch eine Erh6hung der Mg++-Konzen - tration in der Tyrodel6sung die Coffeinwirkung wiederbringt. Der /~quimolare Zusatz yon Mg ++ und K + zur DurchstrSmungsfifissigkeit durchbricht den hemmenden Ca++-Effekt am eindrucksvollsten.

Ober einen neuen Ergotamin- und Calciumeffekt am LANGENDORFF-Herzen. 141

N u n einige W o r t e zur Deu tung des Calciumeffektes! Es l iegt zu- ni~chst nahe, die Bese i t igung der Coffe inansprechbarkei t an den Coronar- gefgBen 4urch die m e m b r a n d i c h t e n d e W i r k u n g des Calciums zu erkl~ren; dies u m so eher, als schon vor langer Zei t S. WEBF.R (1911) nachgewiesen hat , dab Coffein die Capi l lardurchl~ss igkei t erh6ht . Die Coronard i l a ta t ion nach Coffein mfiBte danach als sekund~re Rf ickwirkung einer Stoff- wechsels teigerung erkl~r t werden. Andererse i t s is t aber gerade vom

cTrt 3

25 ÷/6,7%

-1,5% + #,/% 2O

"~ +5,,8% + ~5°k

75 =- = :

z , '

z

=

i Abb. 2. Versuche zur Aufhebung des Ca++-Effektes dutch wiederholtes Auswaschen mit K+-an-

gereicher ter TyrodelSsung.

] Tyrode- Tyrode mit 0,57 mMoll aC ++ Tyrode mit Coffein Ausgangswertc. 0,4 • 10 -t . ~ angereichert.

] Zusatz yon 0,57 mMoll K + zur Tyrode-Lfsung.

Calcium bekann t , dab es eine hohe Aff ini t~t zu den vege ta t iv -nervSsen Recep to ren bes i tz t und hier k o m p e t e t i v h e m m e n d wirken kann. W i r h a b e n vor einiger Zei t den Nachweis e rbracht , daB Ca-Ionen im ~ber schuB ein universel les A n t i d o t gegen die LKhmungszus t~ande nach d -Tubo- curarin, Mg-Ionen und D e k a m e t h o n i u m dars te l len (MALoRNY, 1953). Es wird d a r u m die H y p o t h e s e ver t re ten , dab die Ca-Ionen ims t ande sind, auch die spezifischen Recep to ren an den Gef~Ben bzw. an den S t ruk- tu ren der Muske lmcmbran zu besetzen.

L i te ra tur .

ALBERTSEN, J. : Inaug.-Diss. Kiel 1951. - - MALORNY, G. : Arch. exper. Path. u. Pharmakol. 218, 147 (1953). - - MALOaNY, G., u. G. ORZECHOWSKI: Arch. exper. Path. u. Pharmakol. 196, 245 (1940). - - WEBER, S. : Arch. exper. Path. u. Phar- makot. 65, 389 (1911).

Diskwssion. OELSSSER (Leipzig) : GRAVPNE~ konnte am Horzmuskelstreffenpr~- parat der Ratte die yon MALOR~r beschriebenen Effekte ebenfalls nachweisen. Der

142 H. MERCKER, E. L. FOLTZ und J. W. WEST:

positiv inotrope Coffein-Effekt (10 -4) wird durch Ergotamhl (10 -5) vollstiindig aufgehoben. Gleichsinnig wirken Calcium-Ionen. Kalium sensibilisiert ffir den Coffein-Effekt.

Schluflwort. MALORNY ZU OELSSNER: Am elektrisch gereizten tterzstreffen- praparat des Frosches wird nach Versuchen mit H. F. BENTHE durch Ergotamin (10 -~) die positiv inotrope Wirkung des Coffeins (0,2.10 -a) stark abgeschw~cht, w~hrend Ca++-~berschuB keinen EinfluB zeigt. Demgegentiber wird der positiv dromotropo Coffein-Effekt sowohl durch Ergotamin als auch durch Ca ++ beseitigt. K + wirkt auf die Coffeinwirkung sensibilisierend. Die Beeinflussung der Erregungs- leitung ist als Membraneffekt zu deuten. Auch hier scheinen spezifische Receptoren eine Rolle zu spielen.

H. MERCKER (Giittingen), E. L. FOLTZ und J. W. WEST (Philadelphia) : Durchblutung, Energetik und Sauerstoffversorgung des Herzmuskels bei renaler Hypertonie.

Bei Hunden wurde mit der Cellophan-Perinephritis-Methode von PAGE eine renale Hypertonie hervorgertffen. Experimentell wurden ge- messen bzw. aus gemessenen Daten errechnet : Die Coronardurehblutung pro 100 g Herzrhuskel des linken Ventrikels mit der N~O,Methode (KETY U. SCHMI])T; GOODALE und Mitarbeiter), der 02-Verbrauch des Herz- muskels, 4er mittlere arterielle Blutdruek, das Herz-Minuten-Volumen (FIoxsches Prinzip), die Herzarbeit , die Pulsfrequenz, der Str6mungs- widerstand im peripheren Kreislauf und im Coronargebiet, die coronare AVDo2 und die 02-S~ttigung des venSsen Blutes im Coronarsinus. Die Versuche wurden in Narkose durchgefiihrt (Morphin, Dial, Urethan und Pentobarbital). Unter den Bedingungen der renalen Hypertonie sind die Werte der Coronardurehblutung pro 100 g Gewebe und der 02-Verbrauch des Herzmuskels pro 100 g von 4em Wert f/Jr normale Hunde nicht signifikant verschieden. (Mittelwerte: 90 ~= 4,6 ccm/100 g rain ffir 20 Hunde mit renaler t typertonie; 85 i 8,7 cm3/100 g rain fiir normale Hunde). Die Bereehnung des StrSmungswiderstandes im Coronargebiet fiir 100 g Gewebe zeigt bei der renalen Hypertonie eine leiehte ErhShung. Dieser Befund ist jedoch nicht ohne weiteres auf anatomische Ver~nderungen der Gef~Be zuriiekzuf/ihren, da folgende Faktoren urs~chlich daran be- tefligt sein kSnnen:

a) Die Kontrakt ionskraf t des Herzmuskels mul~ als Folge der Hyper- tonie erhSht werden. Dadurch kann rein mechanisch der StrSmungs- widerstand beeinfluBt werden.

b) Die Zahl der Capillaren pro Gewichtseinheit des Herzmuskels ist bei der Hypertrophie (infolge der Hypertonie) vermindert (Literatur bei GRA~T). Dadurch kann der StrSmungswiderstand erh6ht sein. Vor kur- zem haben auch BROS-. u. SCHAE~F.R auf die Bedeutung der capill~ren Strombahn ffir den Widerstand im Coronargebiet hingewiesen.